ES2276774T3 - Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante. - Google Patents

Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante. Download PDF

Info

Publication number
ES2276774T3
ES2276774T3 ES01916044T ES01916044T ES2276774T3 ES 2276774 T3 ES2276774 T3 ES 2276774T3 ES 01916044 T ES01916044 T ES 01916044T ES 01916044 T ES01916044 T ES 01916044T ES 2276774 T3 ES2276774 T3 ES 2276774T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvate
metoprolol
beta blocker
salt
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01916044T
Other languages
English (en)
Inventor
Goran Bondjers
Olov Wiklund
John Wikstrand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0001188A external-priority patent/SE0001188D0/xx
Priority claimed from SE0002352A external-priority patent/SE0002352D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2276774T3 publication Critical patent/ES2276774T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el betabloqueante es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]- pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente acep-table o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.

Description

Nueva combinación de un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante, particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como a un kit de partes, y al uso de las formulaciones para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, particularmente en pacientes que sufren hiperlipidemia, incluyendo hipercolesterolemia.
Antecedentes de la invención
Hay una necesidad constante de nuevas medicaciones para reducir adicionalmente el riesgo de ateroscleropatía. Esto es especialmente cierto para poblaciones de pacientes con un riesgo mayor que la mayoría de la población, por ejemplo pacientes que sufren hipercolesterolemia e hiperlipoproteinemia.
Se sabe que diversos fármacos, tales como el grupo conocido como estatinas, reducen la concentración de colesterol sérico total, así como también influyen en la relación entre la concentración del colesterol lipídico de alta densidad (HDL) positivo y el colesterol lipídico de baja densidad (LDL) negativo.
Por otro lado, se sabe que los betabloqueantes tienen una influencia positiva sobre diversas enfermedades cardiovasculares, principalmente hipertensión, mientras que los médicos han evitado generalmente la prescripción de betabloqueantes para pacientes con hipercolesterolemia.
El uso de una combinación de betabloqueantes y de agentes hipocolesterolemiantes, para el tratamiento profiláctico y terapéutico de pacientes que sufren o son susceptibles a aterosclerosis, hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia, no se ha descrito previamente.
La administración de combinaciones de bloqueantes selectivos de \beta_{1} y fármacos hipolipidemiantes a voluntarios sanos, a fin de observar los efectos sobre el metabolismo de las grasas, los niveles de amoníaco y la percepción de esfuerzo durante el ejercicio, se describió en Br. J. Clin Pharmacol 1997, vol. 43, nº 3, páginas 291-300. Las combinaciones estudiadas fueron 1) metoprolol (liberación controlada) y fluvastatina, 2) metoprolol (liberación controlada) y bezafibrato, 3) atenolol (liberación normal) y fluvastatina, y 4) atenolol (liberación normal) y bezafibrato. Este documento concluyó que estas cuatro combinaciones provocaron, cada una, producciones significativas del metabolismo de las grasas, un aumento de las concentraciones de amoníaco en plasma, y una elevación de la percepción del ejercicio. La combinación 1) tuvo el efecto adverso más pequeño, pero se pensó que la diferencia de formulación era un factor significativo a la hora de explicar las diferencias observadas con respecto a la combinación 3).
Los efectos de una combinación de pravastatina y atenolol en pacientes hipertensivos e hipercolesterolémicos se dieron a conocer en Scand. J. Print Health Care 1999, vol. 17, 122-127. La conclusión fue que el efecto de atenolol no se vio influido por la administración concurrente de pravastatina, y viceversa. Sin embargo, la intervención del estilo de vida fue también una característica de este estudio, y por lo tanto no están claras las conclusiones que se pueden sacar de este estudio.
En Hypertension, 1992, Vol. 19, 3 242 se dio a conocer un análisis post hoc de pacientes que habían sido tratados con lovastatina y que también estuvieron recibiendo medicación antihipertensiva, incluyendo bloqueantes de receptores adrenérgicos \beta_{1}. El documento concluyó que, sujeto a un número de limitaciones, no había signos de una atenuación de los cambios, inducidos por lovastatina, en lípidos y lipoproteínas, o una alteración en el perfil de seguridad de lovastatina cuando se administró concurrentemente con agentes antihipertensivos usados habitualmente.
En Presse Med Volume 1996, vol. 25, nº 40, 2013-2016 se concluyó que el efecto del bloqueante del receptor adrenérgico \beta_{1} atenolol no se vio disminuido en la combinación con pravastatina. Sin embargo, el efecto de pravastatina sobre el metabolismo de lípidos fue más favorable cuando la pravastatina se combinó con el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina captopril, que cuando se combinó con atenolol.
El documento WO 98/02357 describe un bote para que contenga sustancias farmacéuticamente activas, o sus combinaciones. Una de tales combinaciones mencionada es la combinación de un betabloqueante, tal como metoprolol o mononitrato de isosorbida, y una sustancia hipolipidemiante, tal como fluvastatina. Esta Solicitud no describe ningún dato que se refiera a los efectos de tal combinación.
El documento WO 99/11260 describe una combinación de atorvastatina y un agente antihipertensivo. En esta Solicitud no se describen datos.
El documento WO 97/38694 describe una combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) en combinación con ácido fólico en combinación con un fármaco seleccionado de un intervalo de otros tipos de fármacos, incluyendo betabloqueantes.
El documento WO 00/38725 describe combinaciones de un inhibidor del transporte biliar del íleon y un intervalo de otros tipos de fármacos, incluyendo fármacos antihipertensivos, por ejemplo betabloqueantes. No se presentan datos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que contienen un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante, a formulaciones farmacéuticas que contienen un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como al uso de las formulaciones para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, hipercolesterolemia e hiperlipoproteinemia, en el que el betabloqueante es metoprolol, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La invención se refiere además a un kit de partes de vasijas que contienen el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante, e instrucciones para la administración del betabloqueante y del agente hipocolesterolemiante a un paciente para el cual tal administración es necesaria o ventajosa.
La invención también se refiere a un kit de partes de formulaciones que contienen el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante, cada uno en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que, comparada con el uso de un agente hipocolesterolemiante como una monoterapia, la presente invención, que comprende una combinación de un agente hipocolesterolemiante y un betabloqueante, tiene un efecto antiaterosclerótico potenciado, particularmente en pacientes que sufren de hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia.
En un aspecto, la presente invención se refiere así a combinaciones farmacéuticas que comprenden un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en las que el betabloqueante es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroacihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el betabloqueante es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-b-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a kit de partes que comprenden:
(i)
una vasija que contiene metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y
(ii)
una vasija que contiene un inhibidor de HMG-CoA reductasa, que es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio o calcio, o solvato de la misma, o un solvato de tal sal,
e instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea del betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa a un paciente para el cual tal administración es necesaria o ventajosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a kit de partes que comprenden:
(i)
una formulación farmacéutica que contiene metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(ii)
una formulación farmacéutica que contiene ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
en los que el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjunta con el otro.
Por "administración conjunta con" se incluye que las formulaciones respectivas, que comprenden un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante, se administran, simultánea, separada o secuencialmente, durante el transcurso del tratamiento de la enfermedad pertinente, enfermedad la cual puede ser aguda o crónica. Particularmente, la expresión incluye que las dos formulaciones se administran (opcionalmente de forma repetida) de forma suficientemente próxima en el tiempo para que haya un efecto beneficioso para el paciente, esto es, mayor, durante el transcurso del tratamiento de la enfermedad pertinente, que si cualquiera de las dos formulaciones se administra (opcionalmente de forma repetida) sola, en ausencia de la otra formulación, durante el mismo transcurso de tratamiento. Sin embargo, se debe de enfatizar que los betabloqueantes no se han usado nunca previamente para dar un efecto antiaterosclerótico, por ejemplo en pacientes que sufren hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia. La determinación de si una combinación proporciona un efecto beneficioso mayor con respecto a, y durante el transcurso del tratamiento de, una enfermedad particular, dependerá de la enfermedad a tratar o a prevenir, pero se puede lograr de forma normal por la persona experta en la técnica.
De este modo, la expresión "conjuntamente con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede administrar (opcionalmente de forma repetida) antes, después o al mismo tiempo que la administración con el otro componente. Cuando se usan en este contexto, las expresiones "administrar simultáneamente" y "administrar al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales de un betabloqueante y de un agente hipocolesterolemiante se administran entre sí en un plazo dentro de las 48 horas, por ejemplo 24 horas.
Un aspecto aún adicional de la invención se refiere al uso de formulaciones farmacéuticas, que comprende:
(i)
un betabloqueante, que es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y
(ii)
un agente hipocolesterolemiante, que es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal
en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis.
En la presente invención, el betabloqueante es metoprolol, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, o solvatos de tales sales. Particularmente, el betabloqueante es succinato de metoprolol (descrito en el documento US 5.001.161), tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
Los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de dos enantiómeros de un betabloqueante están dentro del alcance de la presente invención. Se debería de entender también que todas las formas diastereómeras posibles están dentro del alcance de la invención.
En la presente Solicitud, el término "betabloqueante" también incluye modificaciones químicas de los betabloqueantes, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos.
Agentes hipocolesterolemiantes
Los agentes hipocolesterolemiantes citados en esta Solicitud se limitan a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa), particularmente ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, [también conocido como ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico], o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y sodio, se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora con su nombre genérico rosuvastatina.
Formulaciones farmacéuticas
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante como ingredientes activos.
Las combinaciones preferidas de un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante son aquellas en las que el betabloqueante es metoprolol, particularmente succinato de metoprolol o tartrato de metoprolol, y el agente hipocolesterolemiante es una estatina, con el nombre químico ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente las sales de calcio y de sodio, o un solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Una combinación más preferida comprende metoprolol, particularmente succinato de metoprolol o tartrato de metoprolol, y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente las sales de calcio y de sodio, o un solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
\newpage
En la presente invención, la formulación y/o los kit de partes pueden comprender dos o más betabloqueantes en combinación con un agente hipocolesterolemiante, dos o más agentes hipocolesterolemiantes en combinación con un betabloqueante, o cualquier combinación de ellos.
Para uso clínico, el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se formulan en una formulación farmacéutica para la administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral o algún otro modo de administración. La formulación farmacéutica contiene el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad total de ingredientes activos está de forma adecuada en el intervalo desde alrededor de 0,1% (p/p) hasta alrededor de 95% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde 0,5% hasta 50% (p/p), y particularmente desde 1% hasta 25% (p/p).
La relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante puede estar en el intervalo desde alrededor de 1000:1 hasta alrededor de 1:1000. La relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra adecuadamente en el intervalo desde 300:1 hasta 1:300, y particularmente desde 50:1 hasta 1:50.
En la preparación de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, los ingredientes activos se pueden mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes disgregantes y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se puede procesar entonces en gránulos, o se puede comprimir en comprimidos.
Los ingredientes activos se pueden premezclar separadamente con los otros ingredientes no activos, antes de mezclarlos para formar una formulación. Los ingredientes activos también se pueden mezclar entre sí, antes de mezclarlos con los otros ingredientes no activos para formar una formulación.
Las cápsulas de gelatina blandas se pueden preparar con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blandas. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina duras también pueden contener los ingredientes activos en combinación con ingredientes en polvo sólidos, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para la administración rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que pueden contener la sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina, que contiene la sustancia activa en mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema ya hecho; o (iv) en forma de una formulación de microenema seca, a reconstituir en un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las preparaciones líquidas se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el resto, por ejemplo, en azúcar o alcoholes de azúcares, y una mezcla de etanol, agua, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, sacarina y carboximetilcelulosa, u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también se pueden preparar en forma de un polvo seco a reconstituir con un disolvente adecuado antes del uso.
Las disoluciones para la administración parenteral se pueden preparar como una disolución de una formulación de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas disoluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, conservantes y/o ingredientes tamponantes. Las disoluciones para la administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca a reconstituir con un disolvente adecuado antes del uso.
Las dosis de los compuestos a administrar dependerán de la indicación pertinente, de la edad, peso y sexo del paciente, y se pueden determinar por el médico. La dosis estará particularmente en el intervalo desde 0,01 mg/kg hasta 10 mg/kg.
La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos factores tales como la patología pertinente, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede determinar por un médico. En general, las dosis orales y parenterales estarán en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día de ingredientes activos totales.
Para el agente hipocolesterolemiante, se puede usar, en las formulaciones y kits de partes de la presente invención cualquier dosis usada en la práctica clínica.
En la presente invención, "una cantidad total terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad total del betabloqueante y del agente hipocolesterolemiante que, cuando se dan en combinación, da un efecto terapéutico, incluso aunque cada cantidad, cuando se dé separadamente, pueda ser menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
Uso médico y farmacéutico
También se proporcionan, según la presente invención, formulaciones y kits de partes para uso en terapia médica, y particularmente para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis; el uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, y métodos de tratamiento médico o profilaxis que comprenden la administración de una cantidad total terapéuticamente eficaz de un betabloqueante y de un agente hipocolesterolemiante a un paciente que sufre o es susceptible a la aterosclerosis.
El betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se pueden administrar como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra la aterosclerosis.
Además, el betabloqueante se puede administrar antes de la administración del agente hipocolesterolemiante, o viceversa.
La expresión "terapia médica", como se usa aquí, pretende incluir los regímenes profiláctico, de diagnóstico y terapéutico llevados a cabo in vivo o ex vivo en seres humanos o en otros mamíferos.
Se espera que las formulaciones de la invención sean útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, particularmente en pacientes que sufren o son susceptibles a la hiperlipoproteinemia, y en particular hipercolesterolemia.
Más particularmente, es de esperar que las formulaciones de la invención sean útiles en la prevención de sucesos clínicos asociados con la progresión de aterosclerosis, y/o accidentes vasculares agudos relacionados con la enfermedad aterosclerótica y la placa, incluyendo, pero sin limitarse a, apoplejía, infarto de miocardio (MI), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), deterioro cognitivo, insuficiencia venosa periférica, y disfunción renal.
Además, es de esperar que las formulaciones de la invención sean útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de complicaciones cardiovasculares en general, incluyendo, pero sin limitarse a, hipertensión, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), infarto de miocardio (MI), incluyendo infarto agudo de miocardio (AMI), apoplejía, y mortalidad.
El siguiente Ejemplo pretende ilustrar pero en ningún modo limitar el alcance de la invención.
Ejemplo
Se diseñó un estudio piloto de tres años, controlado por placebo, para investigar el efecto del betabloqueante metoprolol sobre aterosclerosis evaluada mediante ultrasonidos, en pacientes con un agente hipocolesterolemiante. Más particularmente, el ensayo fue un estudio bienmascarado, aleatorizado; el betabloqueante fue una formulación de liberación controlada de succinato de metoprolol (metoprolol CR/XL), y el efecto se evaluó midiendo el grosor de la íntima-media (IMT) en la arteria carótida de los pacientes.
El grosor de la íntima-media de la arteria carótida común se usa habitualmente como una variable sustituta para la aterosclerosis generalizada, incluyendo aterosclerosis coronaria (Wikstrand J, Wiklund O. Frontiers in cardiovascular science: Quantitative measurements of atherosclerotic manifestations in humans. Arteroscl Thromb. 1992; 12:114-119, y Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Int Med. 1994; 236:567-573). En consecuencia, se seleccionó el IMT de la arteria carótida común como el criterio principal de valoración del estudio. Las imágenes de buena calidad de la pared alejada de la parte recta de la arteria carótida común son fáciles de obtener, y el IMT se puede medir en casi todos los sujetos con una buena reproducibilidad (Schmidt C, Wendelhag I. How can the variability in ultrasound measurement of intima-media thickness be reduced) Studies of interobserver variability in carotid and femoral arteries. Clin Phys. 1999; 1:45-55).
Los criterios de inclusión fueron: el deseo de participar, 20-70 años de edad, colesterol en suero > 6,5 mmoles/l, colesterol lipídico de baja densidad (LPL) > 5,0 mmoles/l, y triglicéridos en suero < 4,5 mmoles/l.
Los pacientes con hipercolesterolemia (n = 129) se distribuyeron al azar en un experimento con placebo en 62 pacientes asignados al tratamiento con metoprolol CR/XL (AstraZeneca, MöIndal, Suecia) (100 mg o.d.) y 67 pacientes asignados al grupo de placebo. Durante las dos semanas de la serie con placebo, 15 sujetos procedentes del grupo de metoprolol CR/XL y 11 sujetos procedentes del grupo del placebo se retiraron debido a los exámenes negativos con ultrasonidos (n = 3 y n = 1, respectivamente), niveles bajos de colesterol total, niveles bajos de colesterol LDL o niveles elevados de triglicéridos (n = 6 y n = 4, respectivamente), infarto de miocardio (n = 1 y n = 0, respectivamente), nauseas (n = 1 y n = 2, respectivamente), falta de ganas para participar (n = 4 y n = 2, respectivamente), y otras causas (n = 0 y n = 2, respectivamente).
Después del comienzo del tratamiento bienmascarado, 12 sujetos del grupo de metoprolol CR/XL y 12 sujetos del grupo de placebo se retiraron debido a infarto de miocardio (n = 2 y n = 1, respectivamente), fibrilación ventricular (n = 2 y n = 0, respectivamente), angina de pecho (n = 1 y n = 1, respectivamente), cáncer (n = 1 y n = 1, respectivamente), pequeños efectos secundarios (n = 1 y n = 5, respectivamente), administración de metoprolol CR/XL por otro médico (n = 0 y n = 1, respectivamente), se mudaron a otra zona (n = 2 y n = 0), cumplimiento (n = 1 y n = 1, respectivamente), y falta de ganas (n = 2 y n = 2, respectivamente).
Subsiguientemente, setenta y nueve pacientes completaron el estudio: 35 en el grupo de metoprolol CR/XL, y 44 en el grupo de placebo. La distribución de varones y mujeres en los grupos fue similar, 18 y 22 varones, y 17 y 22 mujeres en el grupo de metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo, respectivamente. De igual forma, la edad media fue 60,6 y 59,6 para el grupo de metoprolol CR/XL y el de placebo, respectivamente. El tiempo medio de seguimiento fue de 2,97 años.
Todos los análisis para los pacientes con hipercolesterolemia en el presente ejemplo se refieren a los 79 sujetos que completaron el estudio. Dos sujetos en cada grupo redujeron la dosis durante el seguimiento, desde 100 mg hasta 50 mg (metoprolol CR/XL o placebo).
El colesterol total, el colesterol HDL y la frecuencia cardíaca disminuyeron más en el grupo de metoprolol CR/XL, en comparación con el grupo de placebo (p < 0,05).
Terapia hipocolesterolemiante en el grupo de metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo durante el seguimiento
Los sujetos se trataron con estatinas antes de la inclusión, 31% en el grupo de metoprolol CR/XL y 27% en el grupo de placebo. Sin embargo, todos los fármacos hipolipidemiantes se retiraron antes del comienzo de la medicación bienmascarada.
La mayoría de los sujetos en el grupo de metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo se trataron con estatinas en el seguimiento de 1 año (91% y 80%, respectivamente), en el seguimiento de los 2 años (88% y 82%, respectivamente), y en el seguimiento de los 3 años (94% y 84%, respectivamente). Noventa y cuatro por ciento de los sujetos en el grupo de metoprolol CR/XL y 89% de los sujetos en el grupo de placebo se trataron, en cualquier momento durante el seguimiento de los 3 años, con estatinas. Los sujetos también se trataron con colestiramina en el seguimiento de 1 año (23% y 30%, respectivamente), en el seguimiento de los 2 años (26% y 23%, respectivamente), y en el seguimiento de los 3 años (26% y 23%, respectivamente). Todos los sujetos en el grupo de metoprolol CR/XL y el 96% de los sujetos en el grupo de placebo se trataron con un fármaco hipolipidemiante durante el seguimiento.
Durante el seguimiento del 3^{er} año, el colesterol LDL se redujo en 44% en el grupo de metoprolol CR/XL, y en 38% en el grupo de placebo (diferencia no significativa entre grupos).
Grosor de la íntima-media (IMT) de la carótida y diámetro de la luz en los tres grupos durante el seguimiento
El grosor de la íntima-media se definió como la distancia entre el borde sobresaliente de la interfaz luz-íntima de la pared alejada al borde sobresaliente de la interfaz de la media-adventicia de la pared alejada. El diámetro de la luz se definió como la distancia entre los bordes sobresalientes de la interfaz de la íntima-luz de la pared próxima y la interfaz de la luz-íntima de la pared alejada.
Los valores medios para LWT de la carótida común en el examen inicial y en el seguimiento del 3^{er} año fueron 0,91 + 0,23 y 0,87 + 0,17 mm, respectivamente, en el grupo de metoprolol CR/XL, y 0,89 + 0,18 y 0,92 + 0,17 mm, respectivamente, en el grupo de placebo (p < 0,05 entre grupos para diferencia en el cambio durante el seguimiento). El coeficiente de regresión para el cambio anual en IMT de la carótida común fue -0,010 \pm 0,06 mm y +0,012 \pm 0,04 para el grupo de metoprolol CR/XL y el grupo de placebo, respectivamente; y el CI de 95% para la diferencia entre el grupo de placebo y el grupo de metoprolol CR/XL fue 0,0004 - 0,0444 mm (p < 0,05).
Los valores medios para IMT del bulbo de la carótida en el examen inicial y en el seguimiento del 3^{er} año fueron 1,42 \pm 0,46 y 1,34 \pm 0,41 mm, respectivamente, en el grupo de metoprolol CR/XL, y 1,26 \pm 0,45 y 1,30 \pm 0,41 mm, respectivamente, en el grupo de placebo (p = 0,12 entre grupos para diferencia en el cambio durante el seguimiento).
Los valores medios para el diámetro de la luz en la arteria carótida en el examen de referencia y en el seguimiento del 3^{er} año fueron 6,30 \pm 0,78 y 6,15 \pm 0,85 mm, respectivamente, en el grupo de metoprolol CR/XL, y 6,23 \pm 0,71 y 6,14 \pm 0,69 mm, respectivamente, en el grupo de placebo (no existen diferencias significativas entre grupos).
Los valores medios para IMT de carótida común de línea de referencia en sujetos que se retiraron de la medicación bienmascarada durante el seguimiento fueron 0,86 \pm 0,11 y 0,89 \pm 0,17 mm en el grupo de metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo, respectivamente (no existen diferencias significativas entre grupos).

Claims (14)

1. Una combinación farmacéutica que comprende un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el betabloqueante es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
2. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el betabloqueante es succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
3. La combinación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es la sal sódica o cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o un solvato de las mismas.
4. La combinación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que la relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el intervalo de 1000:1 a 1:1000.
5. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el intervalo de 300:1 a 1:300.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el betabloqueante es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La formulación farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el betabloqueante es succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
8. La formulación farmacéutica según la reivindicación 6 o reivindicación 7, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es la sal sódica o cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o un solvato de las mismas.
9. La formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el intervalo de 1000:1 a 1:1000.
10. La formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la relación molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el intervalo de 300:1 a 1:300.
11. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para uso en terapia médica.
12. El uso de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que el paciente sufre o es susceptible a hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia.
14. El uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un paciente que sufre o es susceptible a la aterosclerosis.
ES01916044T 2000-04-03 2001-03-27 Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante. Expired - Lifetime ES2276774T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001188 2000-04-03
SE0001188A SE0001188D0 (sv) 2000-04-03 2000-04-03 New combination
SE0002352A SE0002352D0 (sv) 2000-06-22 2000-06-22 New combination
SE0002352 2000-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2276774T3 true ES2276774T3 (es) 2007-07-01

Family

ID=26655059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01916044T Expired - Lifetime ES2276774T3 (es) 2000-04-03 2001-03-27 Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20030060477A1 (es)
EP (1) EP1272219B1 (es)
JP (1) JP2003528928A (es)
KR (1) KR20020086749A (es)
CN (1) CN1422161A (es)
AR (1) AR030414A1 (es)
AT (1) ATE347909T1 (es)
AU (2) AU4298501A (es)
BR (1) BR0109753A (es)
CA (1) CA2403160A1 (es)
DE (1) DE60125159T2 (es)
EE (1) EE200200570A (es)
ES (1) ES2276774T3 (es)
HU (1) HUP0300332A3 (es)
IL (1) IL151589A0 (es)
IS (1) IS6554A (es)
MX (1) MXPA02009705A (es)
MY (1) MY136386A (es)
NO (1) NO20024732D0 (es)
NZ (1) NZ521351A (es)
PL (1) PL357813A1 (es)
RU (1) RU2002123591A (es)
SK (1) SK14102002A3 (es)
WO (1) WO2001074394A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
ITMI20040145A1 (it) * 2004-01-30 2004-04-30 Acraf L-moprololo lpiu' tartrato
CA2556220A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
CN1980891B (zh) * 2004-05-03 2011-03-09 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
CN101022791B (zh) * 2004-06-04 2011-11-16 麦兰实验室公司 含奈必洛尔的组合物
WO2008015763A1 (fr) 2006-08-04 2008-02-07 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire
GB0624282D0 (en) * 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
KR20100045344A (ko) * 2008-10-23 2010-05-03 한올바이오파마주식회사 방출성이 제어된 베타 아드레날린 차단제와 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 신규 복합 조성물
MX344885B (es) * 2008-11-10 2017-01-10 Psicofarma S A De C V Proceso para la obtencion de una composicion de rosuvastatina calcica y producto obtenido.
CN102462844A (zh) * 2010-11-05 2012-05-23 四川滇虹医药开发有限公司 一种替利洛尔的药物组合物及其制备方法
WO2013157833A1 (ko) * 2012-04-18 2013-10-24 서울대학교산학협력단 베타-차단제를 유효성분으로 포함하는 비만, 비만으로 인한 대사성 질환 및 골감소증 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN103613586B (zh) * 2013-11-01 2016-06-08 北京博爱旺康医药科技有限公司 一种旋光纯s-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用
CN103626750B (zh) * 2013-11-15 2016-02-24 北京博爱旺康医药科技有限公司 一种盐酸阿罗洛尔及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175187A (en) * 1989-03-06 1992-12-29 Soorianarain Baligadoo Synergistic compositions for the treatment of coronary insufficiency and methods of use thereof
US5455269A (en) * 1989-03-06 1995-10-03 Baligadoo; Soorianarain Synergistic compositions of amiodarone and beta blockers
CA2106494A1 (en) * 1991-03-18 1992-09-19 James W. Young Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
NO177455C (no) * 1993-06-04 1995-09-20 Gerrit Elmenhorst Anordning ved apparat for fremstilling av brannslukkende skum
EP0904082A4 (en) * 1996-04-17 2001-09-26 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES
SE9602762D0 (sv) * 1996-07-12 1996-07-12 Astra Ab Carton and blank for forming the same
US5998458A (en) * 1997-06-25 1999-12-07 University Technology Corporation Method of treating heart failure
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
KR20020002367A (ko) * 1998-12-23 2002-01-09 윌리암스 로저 에이 심혈관 징후를 위한 조합물

Also Published As

Publication number Publication date
AR030414A1 (es) 2003-08-20
US20030060477A1 (en) 2003-03-27
US20040192784A1 (en) 2004-09-30
EP1272219A1 (en) 2003-01-08
MY136386A (en) 2008-09-30
MXPA02009705A (es) 2004-02-26
IL151589A0 (en) 2003-04-10
KR20020086749A (ko) 2002-11-18
PL357813A1 (en) 2004-07-26
HUP0300332A2 (hu) 2003-06-28
NZ521351A (en) 2004-08-27
CN1422161A (zh) 2003-06-04
ATE347909T1 (de) 2007-01-15
NO20024732L (no) 2002-10-02
EP1272219B1 (en) 2006-12-13
WO2001074394A8 (en) 2002-05-23
RU2002123591A (ru) 2004-03-20
IS6554A (is) 2002-09-19
DE60125159D1 (de) 2007-01-25
CA2403160A1 (en) 2001-10-11
JP2003528928A (ja) 2003-09-30
HK1051325A1 (en) 2003-08-01
BR0109753A (pt) 2003-02-04
NO20024732D0 (no) 2002-10-02
EE200200570A (et) 2004-04-15
AU4298501A (en) 2001-10-15
SK14102002A3 (sk) 2003-06-03
HUP0300332A3 (en) 2005-03-29
DE60125159T2 (de) 2007-10-25
WO2001074394A1 (en) 2001-10-11
AU2001242985B2 (en) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2276774T3 (es) Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante.
US6982157B1 (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3r,5s) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3A4
US20240189311A1 (en) Combination Therapy of Obicetrapib and Ezetimibe for Use in Statin Intolerant Patients Suffering from Hyperlipidemia or Mixed Dyslipidaemia
EP4376832B1 (en) Obicetrapib for use in treating of cardiovascular disease (cvd) in his hyporesponders
JP2011137023A (ja) コレステロール低下薬の使用
EP2923698B1 (en) Statin compound for use in treating obesity, hypertension and hyperlipaemia by intraosseous administration
ES2274892T3 (es) Uso de un betabloqueante para el tratamiento de aterosclerosis.
RU2233162C2 (ru) Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4
HK1051325B (en) New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
US10632115B2 (en) Use of a statin compound as local drug for treating obesity, diabetes, hypertension and hyperlipemia