ES2276784T3

ES2276784T3 - Formulaciones estabilizadas de 6-hidroxi-3-(4-(piperidin-1-il)etoxi)fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo(b)tiofeno y sus sales.

Info

Publication number: ES2276784T3
Application number: ES01928454T
Authority: ES
Inventors: Fadia Najjar Bashore; Kerry John Hartauer; Michael Dean Minnett; Eugene Clark Rickard; Cheryl Ann Tingle
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-05-08
Filing date: 2001-04-30
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2021-04-30
Also published as: KR20030009477A; IL152699A0; AR028401A1; AU2001255310B8; AU2001255310B2; CA2408563A1; DE60125416T2; HUP0302190A3; PL365472A1; NZ521393A; CN1283250C; HK1061349A1; CA2691739A1; ZA200207651B; SK15652002A3; WO2001085147A2; CN1545413A; EP1357903A2; TWI225787B; EG24223A

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal mismo; un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismas en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización frente a la descomposición; y excipientes aceptables farmacéuticamente.

Description

Formulaciones estabilizadas de 6-hidroxi-3-(4-[piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno y sus sales.

Antecedentes de la invención

El clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno (clorhidrato de arzoxifeno) fue descrito genéricamente por primera vez en la Patente de EE.UU. No. 5.510.357 (`357) y fue descrito específicamente en la Patente de EE.UU. No. 5.723.474 (`474). El arzoxifeno, tanto en su forma de base libre o de sal, es un antagonista/agonista del estrógeno mezclado no esteroideo, útil, inter alia, para bajar el colesterol en suero y para la inhibición de la hiperlipidemia, osteoporosis, cánceres dependientes del estrógeno incluyendo el cáncer de mama y uterino, endometriosis, trastornos del CNS incluyendo la enfermedad de Alzheimer, proliferación de células del músculo liso aórtico, y restenosis. El compuesto está actualmente sometido a evaluación clínica para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y el tratamiento del cáncer endometrial y de mama en mujeres. Específicamente, el arzoxifeno es útil, y está siendo evaluado clínicamente, para el tratamiento del cáncer de mama metastático receptor positivo; el tratamiento adyuvante de pacientes receptores positivos después de la terapia local o sistémica apropiada; la reducción de la recurrencia de cáncer de mama invasivo y no invasivo; la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo y carcinoma ductal in situ ("DCIS"). El arzoxifeno es igualmente útil en combinación con radioterapia; inhibidores de aromatasa, tales como Aminoglutemida (CYTANDREN®), Anastrazol (ARIMIDEX®), Letrozol (FEMARA®), Formestano (LENATRON®), Exemestano (AROMASIN®), y similares; análogos de LHRH, tales como Goserlina (ZOLADEX®), Leuprolida (LUPRON®), y similares; e inhibidores de
acetilcolinesterasa.

El arzoxifeno es sabido que se descompone con el tiempo tal como se evidencia por la formación de productos de degradación, particularmente un producto de degradación N-óxido y un producto de degradación de escisión. La formación de productos de degradación de un ingrediente farmacéutico activo es típicamente no deseable. Dichos productos de degradación tienen el potencial de efectos secundarios adversos y de exposición innecesaria de los pacientes. El control de los productos de degradación o de impurezas está regulado por las directrices de la International Conference on Harmonisation (ICH) tal como han sido implementadas por autoridades reguladoras nacionales tal como la United States Food and Drug Administration (FDA). Las directrices de la ICH trazan niveles de dichos productos de degradación o de impurezas por encima de los cuales debe llevarse a cabo la identificación y calificación estructural mediante estudios clínicos o toxicológicos apropiados.

Los intentos iniciales para la reducción de la formación de productos de degradación del arzoxifeno en una composición farmacéutica han sido insatisfactorios. La incorporación de la molécula antioxidante clásica (ácido ascórbico) ha aumentado realmente la formación de producto de degradación N-óxido de arzoxifeno, así como la formación de otros productos de degradación, con niveles más altos inmediatamente después de la fabricación y una proporción mayor de incremento durante el almacenamiento. Tal como se ha indicado en la bibliografía farmacéutica (véase Akers M.J., Journal of Parenteral Science and Tecnology, vol. 36, (no. 5), págs. 222-227 (1982)), no existe procedimiento fiable para predecir la eficacia de la actividad antioxidante en productos farmacéuticos.

Los presentes autores han descubierto ahora que la adición de un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de las mismas como parte de la composición farmacéutica de comprimidos de arzoxifeno reduce grandemente la formación de productos de degradación durante el procedimiento de fabricación y/o el almacenamiento del producto fármaco.

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Breve descripción de la figuras

La Figura 1 es un trazado representativo mediante calorimetría de escaneado diferencial (DSC)/análisis termogravimétrico (TGA) de S-II.

La Figura 2 es un trazado representativo mediante DSC/TGA de F-I.

La Figura 3 es un trazado representativo mediante DSC/TGA de F-III.

La Figura 4 representa un diagrama de difracción de energía de rayos X (XRD) para F-III tomado a 25\pm2ºC y 35\pm10% de humedad relativa, y los diagramas de XRD para S-II y F-I.

La Figura 5 representa las isotermas de adsorción de humedad para F-I y F-III.

La Figura 6 representa los cambios, como una función de la humedad relativa, en el diagrama de XRD para
F-III.

La Figura 7 representa los cambios, como una función de la humedad relativa, en el diagrama de XRD para
F-I.

La Figura 8 representa la desolvatación de S-II como una función del tiempo y la temperatura de secado.

La Figura 9 representa diagramas de XRD para puntos de tiempo seleccionados en la desolvatación de S-II.

La Figura 10 es una representación del trazado mediante TGA de F-V.

La Figura 11 es una representación del trazado mediante DSC de F-V.

La Figura 12 es una representación del diagrama de XRD para F-V.

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Breve sumario de la invención

La presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica que comprende 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]-tiofeno o una sal del mismo; un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de las mismas en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización frente a la descomposición; y excipientes aceptables farmacéuticamente.

Igualmente, se describe un procedimiento de estabilización de una formulación farmacéutica de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo frente a la descomposición durante el procedimiento de fabricación o almacenamiento del producto fármaco. El procedimiento comprende la incorporación dentro de dicha formulación farmacéutica, además de una cantidad eficaz terapéuticamente de dicho 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticos, de un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de las mismas en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización frente a la descomposi-
ción.

Además, se describe el uso de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica aquí descrita para la inhibición de una afección patológica seleccionada entre el grupo que consiste en: fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de células del músculo liso aórtico, restenosis, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer prostático o hiperplasia prostática benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del CNS, y enfermedad de Alzheimer.

Adicionalmente, se describen formulaciones farmacéuticas estabilizadas que contienen las formas cristalinas F-I, F-III o F-V de clorhidrato de arzoxifeno.

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Descripción detallada de la invención

El arzoxifeno (es decir, 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno) y sales del mismo puede prepararse tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 5.510.357 (`357) y la Patente de EE.UU. No. 5.723.474 (`474).

El clorhidrato de arzoxifeno a granel preparado mediante el procedimiento expuesto en la `474 (Ejemplo 41, cristalización a partir de una mezcla de etanol y acetato de etilo, filtración y secado de la torta del filtro in vacuo hasta un peso constante a temperatura ambiente) se caracterizó mediante XRD y se encontró que era pobremente cristalino. El ^{1}H NMR confirmó que el material a granel contenía 6% de acetato de etilo.

El procedimiento de cristalización expuesto en la `474 fue posteriormente modificado de manera tal que el etanol se agregó a una suspensión de clorhidrato de arzoxifeno bruto en acetato de etilo a reflujo. Después de enfriamiento y filtración en vacío, el sólido que resulta de este procedimiento modificado es un solvato de acetato de etilo/agua mezclado altamente cristalino de clorhidrato de arzoxifeno (denominado aquí en adelante como S-II), el cual se descubrió posteriormente que era el material de partida para F-I (otra forma cristalina de clorhidrato de
arzoxifeno).

El F-I se preparó mediante la separación del acetato de etilo procedente de la red de cristales de S-II mediante secado en vacío/recocido de S-II a temperaturas elevadas. El tiempo y temperatura requeridos para recocer el S-II con el fin de preparar el F-I variará de lote a lote pero, típicamente, está dentro del orden de 5 días a alrededor de 100ºC. Son necesarias temperaturas elevadas para efectuar la conversión de S-II a F-I, puesto que la formación de una suspensión de S-II en agua a temperatura ambiente o el almacenamiento de una muestra al 98% de humedad relativa (H.R.) durante 3 semanas no proporcionó la conversión a F-I. Además, el secado de S-II en una estufa de convección a altas temperaturas no desolvató tampoco el material, lo que sugiere que se requiere también un vacío para sacar el acetato de etilo de la red del S-II.

Una forma preferida de clorhidrato de arzoxifeno es el F-III. El F-III se prepara y asila fácilmente a temperatura ambiente. Una ventaja del F-III es que únicamente se requieren condiciones de secado moderadas para eliminar bajos niveles de disolvente de cristalización residuales. Estas condiciones de secado moderadas dan como resultado constantemente un sólido de alta pureza y cristalinidad y, por ello, el uso de F-III elimina consecuencias toxicológicas asociadas con el disolvente orgánico residual y de la red cristalina. Además, la preparación de F-III es sencilla y eficaz, es decir, es adecuada para fabricación a granel.

El F-III se prepara y asila fácilmente a temperatura ambiente mediante cristalización de clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polimorfo/solvato del mismo) a partir de una mezcla de alcohol isopropílico (IPA) y agua. Típicamente, el clorhidrato de arzoxifeno puede suspenderse en una mezcla de IPA y agua y calentarse con el fin de efectuar la disolución del material de partida de clorhidrato de arzoxifeno. Una vez lograda la disolución, la solución se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente y, a continuación, adicionalmente (con la ayuda de un baño de hielo o refrigeración) hasta entre 0ºC y 5ºC. Después de que ha transcurrido un tiempo suficiente para que se produzca la cristalización, los cristales pueden recogerse mediante filtración en vacío y secarse hasta un peso constante en vacío para obtener F-III.

El material de partida de clorhidrato de arzoxifeno adecuado para la cristalización anterior incluye, pero sin limitarse a ellos, S-II, F-I, clorhidrato de arzoxifeno preparado mediante los procedimientos expuestos en la `474, o cualquier mezcla de los mismos. No es importante a partir de qué forma de clorhidrato de arzoxifeno se parte, dado que la cristalización a partir de IPA y agua, de acuerdo con los procedimientos aquí descritos, da como resultado cristales de F-III. La relación de agua a IPA (v:v) es generalmente aproximadamente 1:1 hasta 5:1. Más preferiblemente, la relación está entre 2,5 y 3,5:1. Lo más preferiblemente, la relación está entre 2,9 hasta 3,1:1. La relación de IPA a agua no es crítica para efectuar la cristalización de F-III pero afecta al rendimiento. Preferiblemente, durante la recogida de los cristales mediante filtración en vacío, la torta húmeda de F-III se lava con agua desionizada fría antes de secarla en vacío. Además, se prefieren temperaturas de secado ligeramente elevadas (aproximadamente 50ºC durante 12 hasta 24 horas). Para una síntesis a escala comercial de F-III, puede ser ventajoso sembrar la cristalización con
F-III.

En un procedimiento preferido, el F-III se prepara, aisla, y purifica juntamente con la eliminación química del grupo de protección 6-isopropil hidroxi procedente del clorhidrato de 6-isopropoxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (precursor A). La reacción de desprotección se controla para una eliminación completa del grupo de protección isopropilo y, una vez que se ha determinado que la eliminación se ha completado de manera substancial, la manipulación de la reacción incluirá preferiblemente una cristalización bajo las condiciones que proporcionen el F-III tal como se ha expuesto anteriormente y más adelante. Los procedimientos para la preparación del precursor A y para la eliminación del grupo isopropilo pueden encontrarse en la Patente de EE.UU.
No. 5.723.474.

En otro procedimiento preferido, el F-III se prepara, aisla, y purifica juntamente con la reducción química del S-óxido y la eliminación química del grupo de protección bencilo procedente del 6-hidroxilo en 6-benciloxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-(S-óxido) (precursor B). Las reacciones de reducción y desprotección se controlan para la completa reducción del sulfóxido al sulfuro y la completa eliminación del grupo de protección bencil hidroxi. Una vez que se ha determinado que la reducción/eliminación se ha completado de manera substancial, la manipulación de la reacción incluirá preferiblemente una cristalización bajo las condiciones que proporcionen el F-III tal como se ha expuesto aquí. Los procedimientos para la preparación del precursor B, para la eliminación del grupo bencilo, y para la reducción del 1-sulfóxido al sulfuro correspondiente, pueden igualmente encontrarse en la Patente de EE.UU. No. 5.723.474.

Independientemente de la química usada en las etapas de desprotección y reducción, la cristalización del clorhidrato de arzoxifeno a partir de una solución de alcohol isopropílico/agua produce constantemente cristales de F-III de alta pureza.

Otra forma preferida de clorhidrato de arzoxifeno es el F-V. El F-V puede prepararse mediante secado, tanto a temperatura ambiente como a temperatura ligeramente elevada, del sólido cristalino aislado a temperatura ambiente procedente de la cristalización de clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polimorfo/solvato del mismo) a partir de metanol, etanol o isopropanol o mezclas acuosas de metanol. Cuando se usa etanol o isopropanol, el contenido en agua en dichos disolventes es preferiblemente menor del 0,2% (calidad espectrofotométrica A.C.S.). Preferiblemente la composición acuosa en metanol contiene menos del 30% en volúmen de agua. Más preferiblemente el F-V se prepara mediante secado, tanto a temperatura ambiente como a temperatura ligeramente elevada, del sólido aislado procedente de la cristalización a partir de metanol acuoso, en el que el volúmen de agua está entre 20% y 5%. Lo más preferiblemente el F-V se prepara mediante secado a 50ºC hasta 70ºC, bajo vacío, del sólido aislado a temperatura ambiente procedente de la cristalización de clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polimorfo/solvato del mismo) a partir de metanol acuoso, en el que el contenido en agua en volúmen es del 15%.

Típicamente, el clorhidrato de arzoxifeno puede disolverse en metanol (aproximadamente 1 g de soluto/20 ml de disolvente) y opcionalmente calentarse con el fin de efectuar la disolución del material de partida de clorhidrato de arzoxifeno. Una vez lograda la disolución, la solución puede opcionalmente concentrarse hasta aproximadamente 1 g de soluto/5 ml de disolvente, por ejemplo, mediante destilación, antes de dejar enfriar la solución lentamente a temperatura ambiente. Una vez a temperatura ambiente, la solución puede opcionalmente enfriarse adicionalmente (con la ayuda de un baño de hielo o refrigeración) hasta entre 0ºC y 5ºC. Una vez que ha transcurrido un tiempo suficiente para que se produzca la cristalización, los cristales de F-V pueden recogerse mediante filtración en vacío y lavarse con metanol frío (aproximadamente 0ºC) antes de secarlos hasta un peso constante en vacío. Se prefieren temperaturas de secado ligeramente elevadas (aproximadamente 50ºC durante 12 hasta 48 horas) en la presencia de una purga de nitrógeno. Para la síntesis a escala comercial de F-V, puede ser ventajoso sembrar la cristalización con F-V.

El material de partida de clorhidrato de arzoxifeno adecuado para la cristalización anterior incluye, pero sin limitarse a ellos, S-II, F-I, F-III (formas cristalinas solvatadas e hidratadas no estequiométricas del clorhidrato de arzoxifeno descrito en las Solicitudes de Patentes PCT PCT/US00/16332 y PCT/US00/16333), cloruro de arzoxifeno preparado mediante los procedimientos expuestos en la `474, o cualquier mezcla de los mismos. No es importante a partir de qué forma de clorhidrato de arzoxifeno se parte, dado que la cristalización a partir de metanol anhidro, de acuerdo con los procedimientos aquí descritos, dan como resultado cristales de F-V.

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Caracterización y diferenciación de S-II, F-I, F-III, y F-V

Se usaron los procedimientos de DSC/TGA, de adsorción/desorción de humedad, y de XRD para caracterizar el S-II, F-I, F-III y F-V. El TGA es frecuentemente muy útil para distinguir entre formas sólidas diferentes de un material dado que la temperatura(s) a la cual se produce un cambio físico en un material es usualmente característica del polimorfo o solvato. La DSC es una técnica que frecuentemente se usa para rastrear compuestos con el fin de determinar la formación de polimorfismos y solvatos. Las isotermas de adsorción de humedad proporcionan una evaluación del grado de higroscopicidad asociada con un material dado y la caracterización de no hidratos e hidratos. Por último, la XRD es una técnica que detecta disposiciones de gran magnitud en un material
cristalino.

El clorhidrato de arzoxifeno preparado mediante los procedimientos expuestos en la `474, proporcionó diagramas de XRD con relaciones señal-ruido pobres y una línea basal elevada, indicativa de material pobremente cristalino. De acuerdo con ello, se hicieron comparaciones de F-I y F-III con el material (S-II) producido mediante el procedimiento de cristalización de clorhidrato de arzoxifeno modificado expuesto anteriormente (adición de etanol a una suspensión de clorhidrato de arzoxifeno en acetato de etilo a reflujo).

Los trazados de DSC/TGA representativos de S-II, F-I y F-III se muestran en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente. El trazado de DSC para S-II muestra una amplia endotermia a 62ºC, la cual corresponde a la pérdida de acetato de etilo y agua procedente de la red. La endotermia a 152ºC representa una fusión. La pérdida de peso del TGA de aproximadamente el 2,5% se produce simultáneamente con la primera transición, en tanto que la pérdida de peso del 0,5% restante se produce al inicio de la fusión, lo cual sugiere que algunas moléculas de disolvente son retenidas más fuertemente en la red.

El trazado de la DSC de F-I muestra una amplia endotermia a 75ºC, seguido de una segunda endotermia a 155ºC, la cual corresponde a un fusión. El trazado de la TGA de F-I muestra una pérdida de peso gradual del 0,3% seguido de una pérdida aguda del 1,5%, lo cual en conjunto representa la deshidratación de la red. El inicio de la primera transición de la DSC y la pérdida de peso correspondiente del TGA se compensan ligeramente debido a la diferencia en las relaciones de calentamiento. La pérdida de peso inicial representa aguas de hidratación débilmente retenidas, en tanto que la segunda pérdida de peso está de acuerdo con los aproximadamente 0,5 moles agua presentes en la red a humedades relativas muy bajas (por debajo del 5%; véanse datos de adsorción de hume-
dad).

El trazado de la DSC del F-III presenta una amplia endotermia a baja temperatura a 30ºC, seguido de una segunda amplia y relativamente débil endotermia a 70ºC, y una transición final a 146ºC, la cual corresponde a una fusión. La pérdida de peso aguda del 1,5% (\sim0,5 moles) en el TGA coincidente con la primera endotermia, corresponde a la pérdida de moléculas de agua débilmente retenidas, en tanto que la pérdida de peso adicional de \sim1,6% por encima de 60ºC representa la pérdida de más moléculas de agua fuertemente retenidas, es decir, aquellas que están presentes a humedades relativas muy bajas. La pérdida de peso observada después de 170ºC corresponde a la descomposición de F-III.

En la Figura 4 se muestra un diagrama de XRD para F-III tomado a 25\pm2ºC y 35\pm10% de H.R. y los diagramas de XRD para S-II y F-I. Los diagramas de XRD de F-I y F-III representan picos agudos y una línea basal plana, indicativa de materiales altamente cristalinos. El espaciamiento de la línea d y los datos l/l_{o} correspondientes están tabulados en la Tabla 1. Aunque muchas de las reflexiones intensas son generalmente a ángulos de difracción similares, cada una de las formas proporciona un diagrama de energía diferente, lo cual permite una clara distinción entre S-II, F-I y
F-III.

Es bien sabido en la técnica cristalográfica que, para cualquier polimorfo dado, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultante de factores tales como la morfología del cristal. En los casos en que los efectos de la orientación preferida están presentes, las intensidades de los picos están alteradas, pero las posiciones de los picos característicos del polimorfo se mantienen sin cambiar. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, (1995). Además, es igualmente bien sabido en la técnica crsitalográfica que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a una variación en la temperatura a la cual se analiza una muestra, a desplazamiento de la muestra, o a la presencia o ausencia de un patrón interno. En el caso presente, una variabilidad de la posición del pico de \pm0,2 en 2\theta considera estas variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca de F-I, F-III o
F-V.

De acuerdo con ello, en base a las intensidades de los picos así como la posición del pico, el F-III puede identificarse mediante la presencia de picos a 4,63\pm0,2, 7,82\pm0,2, 9,29\pm0,2, 13,97\pm0,2, 17,62\pm0,2, 20,80\pm0,2, y 24,31\pm0,2º en 2\theta; cuando el patrón se obtiene a 25\pm2ºC y 35\pm10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de
cobre.

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TABLA 1

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TABLA 1 (continuación)

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Caracterización adicional de F-I, F-III, y F-V

Se realizaron estudios de higroscopicidad sobre F-I y F-III. En la Figura 5 se muestran las isotermas de adsorción de humedad para F-I y F-III. Con la exposición inicial de las muestras a una H.R. de aproximadamente el 5%, se obtuvo una ganancia de peso inmediata del 1,5% y 1,7% de humedad para F-I y F-III, respectivamente, equivalente a aproximadamente 0,5 moles de agua. Ambas formas muestran una adsorción completa de humedad a lo largo del intervalo completo de humedad, lo cual es probablemente debido a la incorporación de moléculas de agua en las
redes.

La diferencia en la fijación de humedad de las dos formas refleja probablemente la cantidad de agua que puede ser incorporada dentro de las dos redes (es decir, la cantidad de espacio disponible en la red que puede acomodar moléculas de agua). La falta de histéresis en las isotermas de adsorción-desorción de F-I y F-III indica que las formas del cristal se equilibran rápidamente a cualquier humedad dada.

Los perfiles de adsorción de humedad para F-I y F-III revelan que estas formas son esencialmente hidratos no estequiométricos. A las humedades relativas ambientes (aproximadamente 50% de H.R.), el F-I contiene aproximadamente 2,2% de agua, ligeramente más que un "semihidrato" verdadero (1,7% teóricamente), en tanto que F-III ha absorbido suficiente humedad (aproximadamente 3,7%) para ser considerado un "monohidrato" (3,4% teóricamente). Las formas a granel de F-I y F-III se equilibran rápidamente con la atmósfera, de manera tal que el contenido en agua observado mediante técnicas analíticas es un reflejo de la humedad relativa en el momento de la recogida de datos. Las diferencias de lote a lote observadas en los datos de DSC resultan probablemente de las muestras que han sido hidratadas a diferentes grados debido a diferentes condiciones de almacenamiento.

Los diagramas de XRD se obtuvieron para muestras de F-I y F-III almacenadas a diferentes humedades relativas. La Figura 6 representa los cambios observados cuando el F-III se equilibró a humedades relativas (H.R.) de aproximadamente 0, 22, 50 y 80%. Existe un desplazamiento gradual de los picos iniciales (0% de H.R.) a aproximadamente 13,8, 17,6, 18,0, 20,5 y 24,0º en 2\theta, así como un ligero desplazamiento de picos menos intensos, conforme aumenta la humedad relativa. Los cambios observados en los diagramas de XRD de F-III indica que las dimensiones de la célula unidad están cambiando, presumiblemente para acomodar las moléculas de agua débilmente retenidas conforme aumenta la humedad relativa. El desplazamiento continuo de los picos con la humedad se correlaciona bien con los datos de adsorción de humedad que mostraron una ganancia de peso gradual dentro de este intervalo de H.R., lo que proporciona la evidencia de la formación de un hidrato variable.

Se llevó a cabo un experimento similar sobre F-I para determinar si la variación de la humedad relativa tendría un efecto similar sobre su red. La Figura 7 muestra los diagramas de XRD para muestras de F-I que se equilibraron a una H.R. de aproximadamente 0, 25, 52, 73 y 95%. Las reflexiones intensas a aproximadamente 8,8 y 26,8º en 2\theta representan un patrón interno. Se observaron desplazamientos muy ligeros de los picos de H.R. a 0% a aproximadamente 7,7, 18,3, 18,5, 29,5, 20,8º en 2\theta conforme se aumentó la humedad relativa. Los picos de aproximadamente 7,7, 20,8, y 24,1 parecen igualmente ser ligeramente más amplios y menos resueltos a humedades relativas más altas, lo que indica que el agua está siendo absorbida dentro de componentes amorfos ((o plastifica el sólido), particularmente a 73 y 95% de H.R. (véase Figura 5). El desplazamiento de los picos en los diagramas de XRD de F-I es menos dramático que los desplazamientos de picos observados cuando el F-III se expuso a diferentes humedades relativas. Esto sugiere que la red del F-I no experimenta la misma expansión y/o contracción que la red del
F-III.

Se encontró que el F-I y F-III eran físicamente estables dentro del intervalo completo de humedad relativa, a pesar de la capacidad de la forma III para absorber casi dos veces más agua. Se encontró que las dos formas tienen tamaño de cristal, morfología, solubilidades acuosas y proporciones de disolución comparables.

Se llevó a cabo un estudio de secado para controlar la desolvatación de S-II como una función del tiempo y temperatura de secado (véase Figura 8). Los diagramas de XRD para puntos de tiempo seleccionados se muestran en la Figura 9. Los diagramas de XRD demuestran los cambios que se producen conforme disminuye el nivel de acetato de etilo en la red del cristal. La muestra usada en el estudio de secado puede haber sido parcialmente desolvatada dado que se usó la filtración en vacío para aislar el sólido.

Muchos picos de difracción procedentes del estudio de desolvatación de S-II aparecen a ángulos similares, lo que confirma que las redes de S-II y F-I son muy similares. La desaparición de picos de difracción a aproximadamente 6,8, 7,2 y 14,0º en 2\theta después de un solamente un secado mínimo (punto de tiempo B), sugiere que estas reflexiones pueden ser atribuidas a planos cristalográficos que contienen una densidad de electrones parcial de moléculas de acetato de etilo.

El recocido ampliado del material solvatado bajo vacío a altas temperaturas proporcionó F-I. El F-I preparado de esta forma mostró un alto grado de cristalinidad mediante XRD. De acuerdo con ello, el material generado mediante cristalización a partir de una solución de etanol y acetato de etilo seguido de secado en vacío durante solamente unas pocas horas tal como se expuso en la `474, mostró muy pobre cristalinidad dado que un procedimiento de este tipo da como resultado S-II parcialmente desolvatado.

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En la Figura 10 se muestra un trazado de TGA representativo de F-V. El análisis termogravimétrico de F-V no mostró pérdida de peso, lo que indica el aislamiento de una forma de cristal no solvatada. El análisis de DSC de F-V mostró una endotermia de fusión aguda a 174-175ºC tal como se muestra en la Figura 11, que es significativamente más alta que la observada para F-III.

La isoterma de adsorción/desorción de humedad obtenida para F-V mostró un incremento de peso del 0,11% dentro del intervalo de H.R. de 0-95%, lo que indica una forma de cristal anhidro estable con pequeña propensión a adsorber agua o convertirse a una forma hidratada de clorhidrato de arzofixeno.

El diagrama de XRD de F-V presenta picos agudos y una línea basal plana, indicativa de materiales altamente cristalinos. Las posiciones de los picos angulares en 2\theta y los datos I/I_{o} correspondientes para todos los picos con intensidades iguales o superiores al 10% del pico más largo para F-V está tabulada en la tabla 1A. Todos los datos en la Tabla 1A están expresados con una exactitud de \pm2º. Aunque muchas de las reflexiones intensas son generalmente a ángulos de difracción similares a los reportados para S-II, F-I y F-III, cada una de las formas proporciona un diagrama de energía diferente, lo que permite una clara distinción entre S-II, F-I, F-III y F-V.

El análisis de difracción de energía de rayos X a temperatura variable de F-V no mostró cambio significativo en el diagrama de difracción por encima de 125ºC, lo que está de acuerdo con el perfil de la DSC que indica una forma de cristal estable.

TABLA 1A

3

El F-I y F-III tienen diversas ventajas sobre la forma de la técnica anterior de clorhidrato de arzoxifeno descrito anteriormente. Con relación al clorhidrato de arzoxifeno producido mediante los procedimientos expuestos en la `474, el F-I y F-III son más estables físicamente a temperatura ambiente y, de acuerdo con ello, son más adecuados para desarrollo farmacéutico, es decir, desarrollo de una formulación de dosificación. Además, el F-I y F-III son mucho más cristalinos que la forma descrita en la `474. Los materiales cristalinos son, generalmente, menos higroscópicos y más estables (es decir, menos propensos a la degradación química) que los materiales amorfos y, de acuerdo con ello, son más deseables para la transformación de la formulación. Además, a diferencia de la forma de clorhidrato de arzoxifeno producido por los procedimientos expuestos en la `474, que contenían acetato de etilo y agua en su red, el F-I y F-III contienen únicamente agua.

El F-V tiene diversas ventajas sobre la forma de la técnica anterior de clorhidrato de arzoxifeno descrita en `474 y sobre el F-I y F-III descritos en la Patente PCT/U500/16332 y PCT/U500/16333. Con relación al clorhidrato de arzoxifeno producido mediante los procedimientos expuestos en la `474, el F-V es más estable a temperatura ambiente y, de acuerdo con ello, es más adecuado para desarrollo farmacéutico, es decir, desarrollo de una formulación de dosificación. Además, a diferencia de la forma descrita en `474, el F-V es altamente cristalino. Los materiales cristalinos son, generalmente, menos higroscópicos y más estables (por ejemplo, menos propensos a la degradación química, manteniendo una potencia constante) que los materiales amorfos y, de acuerdo con ello, son más deseables para la transformación de la formulación. Además, a diferencia de la forma de clorhidrato de arzoxifeno producido por los procedimientos expuestos en la `474, que contenían acetato de etilo y agua en su red, el F-V no contiene
nada.

A diferencia del S-II, F-I y F-III, el F-V es verdaderamente una forma anhidra de clorhidrato de arzoxifeno que no muestra propensión a adsorber agua con los cambios en la humedad relativa. Además, la red cristalina de F-V es estable hasta su temperatura de fusión. Más aún, el F-V tiene aproximadamente un 10% más de solubilidad acuosa con respecto al F-III y es la forma conocida más estable termodinámicamente de clorhidrato de arzoxifeno a las condiciones de almacenamiento ambientes.

Procedimientos de caracterización para S-II, F-I y F-III

Las mediciones de DSC se realizaron sobre un TA Instruments 2920 Modulated DSC unido a un Thermal Analyst 3100 y equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado. Las muestras (3-5 mg) se calentaron en bandejas de aluminio arrugadas desde 10ºC hasta 240ºC a una velocidad de calentamiento de 2ºC/min.

Los análisis de TGA se realizaron sobre un TA Instruments 2050 Thermogravimetric Analyzer unido a un Thermal Analyst 3100. Las muestras (5-10 mg) se calentaron en bandejas abiertas desde 25ºC hasta 250ºC a una velocidad de calentamiento de 5ºC/min.

Los diagramas de XRD se obtuvieron sobre un difractómetro de energía de rayos X Siemens D5000, equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 \ring{A}) y un detector de estado sólido Kevex, operando a 50 kV y 40 mA. Cada muestra se escaneó entre 4º y 35º en 2\theta. Las muestras se dejaron equilibrar durante al menos 30 minutos a la temperatura y/o humedad relativa deseada antes de la recogida de datos.

Las mediciones de higroscopicidad se hicieron para F-I y F-III usando el procedimiento VIT tal como sigue. Cada muestra se secó bajo vacío a 60ºC hasta que no se detectó más pérdida de peso, en cuyo momento la cámara de la muestra se situó a una humedad del 0%. Las isotermas de adsorción de humedad se obtuvieron a 25ºC usando una balanza de humedad en vacío VTI con las siguientes condiciones: tamaño de muestra 10-15 mg; intervalo de adsorción/desorción 0-95% de humedad relativa, intervalo de etapas 5%, intervalo de muestras 10 minutos.

Procedimientos de caracterización para F-V

El análisis de DSC se realizó usando un TA Instruments 2920 equipado con un toma muestras automático y un dispositivo de enfriamiento refrigerado. La muestra se encerró en una bandeja de aluminio arrugada y se analizó frente a una bandeja de referencia vacía. El flujo de calor se midió después de equilibrado a 30ºC. La velocidad de calentamiento fue de 5ºC por minuto a 300ºC. Con el fin de identificar cualquier episodio endotérmico o exotérmico se integró un gráfico de flujo de calor frente a la temperatura.

El análisis de TGA se realizó usando un TA Instruments 2950 equipado con un toma muestras automático. La muestra se cargó en una bandeja de aluminio tarada y la temperatura se incrementó desde la ambiente hasta 300ºC a una velocidad de 5ºC por minuto. Con el fin de determinar el por ciento de pérdida se integró un gráfico de por ciento de peso frente a la temperatura.

Las isotermas de adsorción de humedad se generaron usando un instrumento de flujo VTI SGA-100. Las muestras se analizaron a 25ºC a partir de una humedad relativa (R.H.) de 0-95% para la adsorción y a partir de una R.H. de 95-5% para la desorción en etapas de 5% de R.H. Las isotermas de adsorción y desorción se generaron en forma de un gráfico del % de cambio de peso frente al % de H.R.

Los diagramas de difracción de energía de rayos X se obtuvieron sobre un difractómetro de energía de rayos X Siemens D5000 que estaba equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 \ring{A}) operado a 50 kV y 40 mA con un detector de estado sólido Si(Li) Kevex. Las muestras se escanearon desde 4º hasta 35º en 2\theta a 2,5 segundos por tamaño de etapa de 0,04º. Los polvos en seco se empaquetaron dentro de soportes de muestra cargados hasta arriba ranurados, obteniéndose una superficie lisa usando un portaobjetos de vidrio.

Los diagramas de difracción de energía de rayos X a temperatura variable se obtuvieron sobre un difractómetro de energía de rayos X Siemens D5000 que estaba equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 \ring{A}) operado a 50 kV y 40 mA con un detector de centelleo y filtro de níquel. El polvo se empaquetó dentro de un soporte de temperatura controlada ranurado cargado hasta arriba, obteniéndose una superficie lisa para la difracción. La muestra se escaneó desde 2º hasta 35º en 2\theta a 2,5 segundos por tamaño de etapa de 0,04º comenzando a 25ºC después de un tiempo de equilibrado de 5 minutos. Los escaneados posteriores se obtuvieron a incrementos de temperatura crecientes de 25ºC hasta un máximo de 125ºC.

Los ejemplos preparativos siguientes ilustran con más detalle procedimientos para la preparación de las formas cristalinas de clorhidrato de arzoxifeno usadas en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención.

Preparación 1

F-III a partir de clorhidrato de 6-isopropoxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno

A una solución en cloruro de metileno (100 ml) de 6-isopropoxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (10 g, 18 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a -10ºC hasta -20ºC, se agregó BCl_{3} (g) (4,23 g, 34 mmol) a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la reacción por debajo de -10ºC. Una vez completada la adición, la reacción se dejó en agitación durante un período adicional de 2 horas. A a reacción, se agregó alcohol isopropílico (IPA, 12,35 ml, 167 mmol) lentamente a menos de -10ºC y la agitación se continuó durante 30 minutos. Por otra parte, se cargó un matraz con 100 ml de agua y se enfrió con un baño de hielo hasta aproximadamente 0ºC. La solución del producto se transfirió al agua mediante una cánula, manteniéndose una agitación vigorosa. La suspensión de color blanco resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 1 hora. El producto se recuperó mediante filtración y se lavó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2} al 40%/agua y, a continuación, con 25 ml de agua fría. El producto se suspendió en 60 ml de IPA y 60 ml de agua y se calentó a 60ºC. Se obtuvo una solución a 48ºC. Se agregó agua adicional (120 ml). La solución se dejó enfriar a 35ºC y la suspensión se enfrió adicionalmente lentamente hasta 0-5ºC y se agitó durante varias horas. El producto se aisló mediante filtración y se lavó con agua desionizada fría (25 ml). La torta húmeda de F-III se secó hasta un peso constante in vacuo a 50ºC durante 12 hasta 24 horas para proporcionar F-III.

Preparación 2

F-III a partir de 6-benciloxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno-(S-óxido)

A una botella de Parr de 250 ml se agregó agua desionizada (5,25 ml), HCl 1 M (7,74 ml, 7,75 mmol), Pd al 10%/C (tipo A32110, 1,37 g, 1,29 mmol), 6-benciloxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno-(S-óxido) (3 g, 5,16 mmol), y alcohol isopropílico (32 ml) a temperatura ambiente. La botella ajustó a un sacudidor Parr, se la hizo el vacío y se gasificó secuencialmente con nitrógeno dos veces, y posteriormente se la hizo el vacío y se rellenó con hidrógeno gaseoso hasta una presión de 0,21 N/mm^{2}. Se puso en marcha el sacudidor y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Mediante análisis de HPLC se determinó que la reacción se había completado después de aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, y el lecho se lavó con HCl 0,1 M (2x10 ml). El disolvente se eliminó en vacío a aproximadamente 50ºC. El residuo resultante se disolvió en alcohol isopropílico/agua desionizada al 50% (30 ml) y se calentó suavemente sobre un baño de vapor hasta que se obtuvo una solución. A la solución se agregó agua desionizada (22 ml) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión del producto se enfrió adicionalmente a 0ºC. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con agua desionizada fría (2x15 ml), y se secó in vacuo a 50ºC hasta peso constante para proporcionar
F-III.

Preparación 3

F-I a partir de S-II

El S-II se secó en una estufa de vacío (0,583 N/mm^{2} (\sim635 mm Hg)) a 100ºC durante 118 horas para proporciona F-I.

Preparación 4

F-V: Cristalización a partir de metanol sin concentración

Una muestra de 20,00 g de clorhidrato de arzoxifeno se combinó con 500 ml de metanol anhidro (calidad HPLC) y se calentó a reflujo. Todos los sólidos se disolvieron para proporcionar una solución de color amarillo pálido homogénea. La solución se enfrió hasta por debajo de reflujo y se agregaron 5,00 g de clorhidrato de arzoxifeno adicional. La solución se volvió a calentar hasta reflujo para lograr la disolución de todos los sólidos. La solución se dejó enfriar lentamente con agitación. A 50ºC, la solución se sembró con varios miligramos de sal de F-V previamente preparada. La suspensión cristalina se dejó enfriar desde 50ºC hasta 30ºC a lo largo de un período de 1,25 horas. Al llegar a este punto, se encontraba presente una gran cantidad de sólidos de color blanco. La suspensión agitada se sumergió en un baño de hielo y se agitó durante 3 horas más. La suspensión se filtró usando papel de filtro Whatman #1 y el sólido de color blanco se lavó con 50 ml de metanol previamente enfriado a 0ºC. La torta húmeda se secó durante aproximadamente 48 horas a 50ºC bajo vacío con una ligera purga de N_{2}, Rendimiento 15,94 g (63,8% de rendimiento). Potencia de la HPLC 89,4% (como base libre), substancias relacionadas totales (TRS) 0,28%. La comparación del peso del producto antes y después del secado mostró que la torta húmeda inicial contenía un 65% de
disolvente.

Preparación 5

F-V: Cristalización a partir de metanol con concentración

Una muestra de 25,00 g de clorhidrato de arzoxifeno se combinó con 500 ml de metanol anhidro (calidad HPLC) y se calentó a reflujo. Todos los sólidos se disolvieron para proporcionar una solución de color amarillo pálido homogénea. La solución se concentró mediante la eliminación de 375 ml de destilado mediante destilación atmosférica. Al llegar a este punto, la mezcla de reacción era una solución de color amarillo claro homogénea. El reflujo se interrumpió y la solución se sembró con varios miligramos de F-V previamente preparada. Después del sembrado, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación lenta a lo largo de un período de 1 hora. Durante este tiempo se formó una gran cantidad de precipitado de color blanco. La suspensión se sumergió en un baño de hielo y se agitó durante 3 horas más. La suspensión se filtró usando papel de filtro Whatman #1 y el sólido de color blanco se lavó con 50 ml de metanol previamente enfriado a 0ºC. La torta húmeda se secó durante aproximadamente 48 horas a 50ºC bajo vacío con una ligera purga de N_{2}, Rendimiento 22,44 g (89,8% de rendimiento). Potencia de la HPLC 91,3% (como base libre), TRS 0,26%. La comparación del peso del producto antes y después del secado mostró que la torta húmeda inicial contenía un 31,5% de disolvente.

Preparación 6

F-V: Recristalización a escala de 113,55 litros a partir de metanol

Una muestra de 3,08 kg de clorhidrato de arzoxifeno se combinó con 60 l de metanol anhidro (calidad HPLC) y se calentó a reflujo. Todos los sólidos se disolvieron para proporcionar una solución de color amarillo pálido homogénea. La solución se concentró mediante la eliminación de 40 l de destilado mediante destilación atmosférica. Al llegar a este punto, la mezcla de reacción era una solución de color amarillo claro homogénea. La reacción se enfrió al interrumpir el reflujo y el agujero de hombre se abrió a aproximadamente 40ºC para comprobar la cristalización. Se observaron los cristales y se continuó el enfriamiento a una velocidad de 12ºC por minuto hasta una temperatura final de 0ºC. La suspensión de cristalización se agitó durante una noche a 0ºC y, a continuación, se filtró a través de una prensa de filtro de un solo plato. Con el fin de eliminar todo el producto procedente del tanque de cristalización, el licor madre se usó como un lavado del tanque y, a continuación, se envió a través de la prensa. A continuación, la torta húmeda se lavó con 11,3 l de metanol anhidro previamente enfriado a 0ºC. La torta húmeda se secó aplicando vacío a la prensa y se haciendo correr agua a 55ºC a través de la camisa de la prensa. Después de aproximadamente 24 horas se aplicó una ligera purga de N_{2}, El tiempo total de secado fue aproximadamente de 36 horas. El rendimiento fue de 2,588 kg (86,27%); potencia de la HPLC 92,7 (como base libre); TRS
0,39%.

Preparación 7

F-V: Cristalización a partir de metanol

Se combinaron etanol etiquetado (250 ml) y clorhidrato de arzoxifeno (10,0 g) y se calentaron a reflujo para lograr la disolución. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente a lo largo de un período de 3 horas, al cabo de cuyo tiempo se formó un precipitado cristalino de color blanco. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron al vacío durante una noche a 50ºC con una purga ligera de N_{2}. Rendimiento 5,5 g; p.fus.: 173ºC (mediante DSC). Se obtuvo un espectro de difracción de energía de rayos X para esta muestra, el cual fue substancialmente idéntico al del diagrama de F-V descrito en la Figura 12.

Preparación 8

F-V: Cristalización a partir de isopropanol

Se combinaron isopropanol anhidro (250 ml) y clorhidrato de arzoxifeno (10,0 g) y se calentaron a reflujo para lograr la disolución. Se retiró el calor y la solución se sembró con varios miligramos de F-V. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, al cabo de cuyo tiempo se formó un precipitado de color blanco. Los sólidos se aislaron mediante filtración proporcionando 12,11 g de torta húmeda. Una muestra de 4,01 g de la torta húmeda se secó a 60ºC bajo vacío con una purga ligera de N_{2}. Rendimiento 2,72 g; p.fus.: 171,5ºC (mediante DSC). Se obtuvo un espectro de difracción de energía de rayos X para esta muestra, el cual fue substancialmente idéntico al del diagrama de F-V descrito en la Figura 12.

Preparación 9

F-V: Preparación a partir de base libre de arzoxifeno

Se formó una suspensión de base libre de arzoxifeno (5,07 g) en 65,0 ml de metanol. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 1,41 ml de ácido clorhídrico concentrado y 10,0 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 15 minutos para lograr la disolución. La mezcla de reacción se enfrió a 30ºC y se sembró con 50 mg de F-V. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC a una velocidad de 1ºC/hora y se agitó a dicha temperatura durante 8 horas. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con metanol previamente enfriado a 10ºC y se secaron en vacío a 50ºC durante una noche con una purga ligera de N_{2}. Rendimiento 4,42 g (87,7% de rendimiento); potencia (HPLC) 99,7%; TRS 0,32%. Se obtuvo un espectro de difracción de energía de rayos X para esta muestra, el cual fue substancialmente idéntico al del diagrama de F-V descrito en la Figura 12.

El término "sal" tal como se usa en las reivindicaciones, se refiere generalmente a "sal aceptable farmacéuticamente" y representa formas de sales de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno y los agentes estabilizantes nombrados que son adecuados fisiológicamente para uso farmacéutico. Las sales aceptables farmacéuticamente pueden existir conjuntamente con el 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno como sales de adición de amonio primario, secundario, terciario o cuaternario, metal alcalino o metal alcalinotérreo. Generalmente, las sales de adición de ácido se preparan mediante la reacción de un ácido con 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno. Las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo se preparan, generalmente, mediante la reacción del hidróxido de metal de la sal deseada con 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)-etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.

El término "farmacéutico" cuando se usa como un adjetivo, significa substancialmente no tóxico y substancialmente no perjudicial para el receptor.

Por "formulación farmacéutica" se entiende además que la combinación de disolventes, excipientes, y sal debe ser compatible con el ingrediente activo de la formulación.

El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o los agentes estabilizantes de cisteína, acetilcisteína o metionina preparados mediante la reacción de dicho compuesto con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticas véase, por ejemplo, Berge, S.M., Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., vol. 66, pág. 1, (1977). Los ácidos comúnmente usados para formar dichas sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico, y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. De acuerdo con ello, dichas sales aceptables farmacéuticamente incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, metafosfato, pirifosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprolato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, oxalato, malonato, succinato, subarato, sebacato, fumarato, hipurato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y las sales similares.

El término "producto de degradación de arzoxifeno N-óxido" se refiere a un compuesto de la fórmula:

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El término "producto de degradación de escisión de arzoxifeno" se refiere a un compuesto de la fórmula:

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5

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Se ha encontrado que las formulaciones farmacéuticas de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo, pueden estabilizarse frente a la descomposición durante el procedimiento de fabricación o durante el almacenamiento mediante la adición a dicha formulación de un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de las mismas. Estos compuestos son aminoácidos o derivados de aminoácidos comercialmente disponibles, cada uno de los cuales puede existir como el racemato o las formas D o L puras. Preferiblemente el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína; lo más preferiblemente monohidrato de clorhidrato de L-cisteína.

Para los fines de la presente invención, uno o más (preferiblemente uno) de los agentes estabilizantes aquí descritos está presente en la formulación farmacéutica en una cantidad suficiente como para lograr la estabilización frente a la descomposición de la formulación. La cantidad de estabilizador puede variar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición total y, preferiblemente, es desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición total. Generalmente, la cantidad de estos agentes estabilizantes será desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1,00 veces la cantidad de ingrediente activo en la formulación. La cantidad precisa de agente estabilizante usada en una formulación particular variará, por supuesto, dependiendo del tamaño final de la forma de dosificación, la forma de dosificación específica seleccionada, la cantidad de ingrediente activo presente en la forma de dosificación, el nivel cuantitativo de excipientes, y similares. Es suficiente con saber que la formulación contendrá el agente estabilizante en una cantidad suficiente como para efectuar la estabilización frente a la degradación de dicha formulación. Es decir, la formulación será menos fácilmente descompuesta cuando uno de los agentes estabilizantes aquí descritos esté incorporado con dicha formulación. La cantidad de agente estabilizante suficiente para efectuar la estabilización puede ser determinada fácilmente por un experto normal en la técnica de acuerdo con procedimientos de ensayo rutinarios bien establecidos. En particular, si una cantidad del estabilizador es o no eficaz puede averiguarse ensayando la formulación contra unas formulaciones que carecen de un estabilizador tal como se establece en los Ejemplos más adelante.

Las formulaciones farmacéuticas estabilizadas tal como se describen aquí contienen una cantidad eficaz terapéuticamente de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo. Tal como se usa aquí, el término "eficaz terapéuticamente" se refiere a dicha cantidad de ingrediente activo o sal del mismo suficiente para suministrar, en dosis únicas o divididas, desde aproximadamente 1 hasta 100 mg de ingrediente activo por día al sujeto a ser administrado. En una realización preferida, cuando el clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno es el ingrediente activo en la formulación, está presente en una cantidad suficiente para suministrar en dosis únicas o divididas, 0,1 hasta 100 mg del ingrediente activo por día al sujeto a ser administrado. Preferiblemente, el ingrediente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 40 mg; o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 30 mg. Lo más preferiblemente, aproximadamente 21,53 mg de una sal de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno, especialmente la sal clorhidrato, que es equivalente a aproximadamente 20 mg de la base libre, se administra en dosis únicas o divididas a un paciente a aproximadamente 20 mg por día. El técnico experto reconocerá fácilmente que la cantidad eficaz terapéuticamente puede variar ampliamente en los casos en que entra en consideración la vía de administración y la sal particular o la base libre que se está usando. Por supuesto, otros factores tales como el peso o la edad del sujeto que está siendo tratado así como el tiempo, frecuencia y formulación farmacéutica específica usada en la administración han de ser considerados en la determinación de la cantidad eficaz terapéuticamente en una situación dada. Esta cantidad puede ser fácilmente determinada en un caso particular por el técnico experto que use técnicas de valoración de dosis convencionales.

Las formulaciones farmacéuticas de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]-fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo estabilizada frente a la descomposición son, preferiblemente, formulaciones para administración oral. Dichas formulaciones incluyen cualquiera de las formas de dosificación sólida o líquida convencionales, tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, suspensiones, y similares, incluyendo cualquier preparación de liberación sostenida de las mismas. Además del 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]-fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal del mismo y agente estabilizante, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral usan excipientes aceptables farmacéuticamente incluyendo, pero sin limitarse a ellos, diluyentes, ligantes, desintegrantes, tensioactivos, lubricantes, polímeros de recubrimiento en película, y similares tales como glucosa, lactosa (lactosa anhidra y monohidrato de lactosa), sacarosa, fosfato dicálcico, almidón de maíz y patata, celulosa microcristalina, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma tragacanto en polvo, metilcelulosa, crospovidona, glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, polisorbato 80, lauril sulfato sódico, ácido esteárico, estearatos de sodio, calcio y magnesio entre otros; así como diversos agentes tamponantes, emulsificadores, agentes dispersantes, agentes aromatizantes, colorantes, plastificantes y
similares.

La preparación de las formulaciones farmacéuticas aquí descritas se lleva a cabo fácilmente por un experto en la técnica. Además, el técnico experto apreciará que la formulación farmacéutica final pueda ser proporcionada en una forma de dosis unitaria, múltiple o discreta, siendo esta última la preferida. Además de la información aquí proporcionada referente a la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención, puede obtenerse referencia adicional de tratados clásicos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, Seventeenth Edition, Mack
Publishing Co., Easton, Pa. (1985).

La invención se ilustrará a continuación mediante los ejemplos siguientes.

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Ejemplos de clorhidrato de cisteína como un estabilizador A. Formulaciones de arzoxifeno de 10 mg y 20 mg

Se prepararon comprimidos de núcleo con pesos de aproximadamente 250 mg y conteniendo aproximadamente 10 mg o 20 mg de arzoxifeno en forma de clorhidrato de arzoxifeno generalmente tal como sigue. En un granulador de alto cizallado, se mezclaron clorhidrato de arzoxifeno, diluyentes solubles en agua (monohidrato de lactosa y lactosa anhidra), y una porción del desintegrante (crospovidona). A continuación, esta mezcla se amasó en húmedo en el granulador de alto cizallado con una solución acosa de povidona y polisorbato 80. En aquellas formulaciones que contienen el estabilizador (clorhidrato de cisteína), el clorhidrato de cisteína se disolvió igualmente en la solución de granulación y se agregó durante la etapa de masa húmeda a través de la solución de granulación. Preferiblemente el clorhidrato de cisteína se agregó a la solución de granulación después de la adición de la povidona y el polisorbato 80. Con el fin de mantener un peso de llenado constante de comprimido, la cantidad de lactosa (monohidrato de lactosa y lactosa anhidra) se redujo de manera correspondiente a la cantidad agregada de clorhidrato de cisteína. Después de una etapa de dimensionado en húmedo a través de un molino impulsor rotatorio, los gránulos se secaron usando un secador de lecho fluido. Los gránulos secos se redujeron a un tamaño adecuado con un molino impulsor rotatorio. Los ingredientes restantes (celulosa microcristalina, estearato magnésico, y el resto de la crospovidona) se agregaron a los gránulos secos y se mezclaron. A continuación, esta mezcla se comprimió en comprimidos de forma redonda usando una prensa de compresión rotatoria convencional. Para los comprimidos de los lotes A, B, y C, la cantidad de arzoxifeno activo por comprimido fue de 10 mg, siendo la cantidad de clorhidrato de cisteína (por comprimido) para cada lote de, respectivamente, 0,0 mg, 0,1 mg y 0,5 mg. Para los comprimidos de los lotes D, E y F, la cantidad de arzofifeno activo por comprimido fue de 20 mg, siendo la cantidad de clorhidrato de cisteína (por comprimido) para cada lote de, respectivamente, 0,0 mg, 0,5 mg y 0,75 mg. Las fórmulas por unidad para cada uno de estos lotes se resumen en la Tabla 2, la cual incluye las cantidades (mg/comprimido) y tipo de excipiente usado en cada caso. Tal como se observa a partir de cada tabla, los núcleos de comprimidos para los lotes D, E, y F incluyeron la aplicación de un recubrimiento de película que se aplicó a través de una dispersión acuosa en una bandeja de recubrimiento abierta lateralmente provista de una unidad de manipulación por aire
comercial.

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TABLA 2

6

Después de la preparación de las formulaciones respectivas, los comprimidos se ensayaron para determinar sus niveles de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total). El análisis para el producto de degradación de arzoxifeno N-óxido, el producto de escisión de arzoxifeno y las sustancias relacionadas totales (impurezas relacionadas con el procedimiento más los productos de degradación) se llevó a cabo usando un procedimiento de HPLC de gradiente. La separación se llevó a cabo usando una columna Inertsil® C8 de 5 \mum, y 250x4,6 mm de diámetro interno. Para el gradiente de elución se usó acetonitrilo y un tampón de fosfato de pH 3,0 (6 g de KH_{2}PO_{4}/l). La composición de la fase móvil inicial fue de acetonitrilo al 30%/tampón al 70% (fase móvil A) y la composición de la fase móvil final fue de acetonitrilo al 70%/tampón al 30% (fase móvil B). La fase móvil B se inició al 0% incrementándose linealmente a una velocidad de 1,8% por minuto durante 20 minutos hasta B al 36%. Se mantuvo al 36% durante 25 minutos, incrementándose a 6,4% por minuto durante 10 minutos hasta B al 100% y manteniéndose en B al 100% durante 2 minutos. La temperatura de la columna se mantuvo a 40ºC, la velocidad de flujo de la fase móvil fue de 1,0 ml/minuto y se usaron 10 \mul de inyección de muestra. Las sustancias relacionadas para el arzoxifeno se controlaron mediante detección UV a una longitud de onda de 310 nm y se cuantificaron como por ciento del área del pico
total.

Adicionalmente, se almacenaron comprimidos procedentes de cada lote en vidrios de reloj abiertos a temperaturas controladas (40ºC) durante 6 meses. Durante este período de almacenamiento los comprimidos se ensayaron (tal como se ha descrito anteriormente) para determinar los productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total). Los datos procedentes de estos estudios se resumen en forma tabular en la Tabla 3 y la Tabla 4 para las cantidades de 10 mg (A, B y C) y 20 mg (D, E y F) respectivamente. Los datos indican que la presencia de clorhidrato de cisteína a un nivel de 0,5 mg/comprimido en ambas cantidades de comprimidos de arzoxifeno, dieron como resultado un orden de magnitud de reducción en el nivel de N-óxido después de 6 meses de almacenamiento a 40ºC con relación a la formulación sin estabilizador. Igualmente, los incrementos en el nivel de producto de escisión se redujeron significativamente por un factor de aproximadamente dos en la presencia de clorhidrato de cisteína comparado con los lotes que no contenían el establizador.

TABLA 3

7

TABLA 3 (continuación)

8

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TABLA 4

9

TABLA 4 (continuación)

10

B. Formulación de arzoxifeno de 5 mg

Se fabricaron comprimidos de núcleo con pesos de aproximadamente 125 mg y conteniendo aproximadamente 5 mg de arzoxifeno en forma de clorhidrato de arzoxifeno y se ensayaron de la misma manera que las formulaciones de 10 mg y 20 mg descritas directamente anteriormente. La cantidad de clorhidrato de cisteína es de 0,25 mg por comprimido tal como se muestra en la Tabla 5. Los comprimidos se almacenaron en un vidrio de reloj abierto a temperatura controlada (40ºC) durante tres meses. Durante este período de almacenamiento, los comprimidos se ensayaron (tal como se ha descrito anteriormente) para determinar la formación de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión, y total). Los datos procedentes de este estudio se resumen en la Tabla 6.

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TABLA 5

11

TABLA 6

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12

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Ejemplo de metionina como un estabilizador

Se prepararon comprimidos de núcleo con pesos de aproximadamente 250 mg y conteniendo aproximadamente 1 mg de arzoxifeno en forma de clorhidrato de arzoxifeno generalmente tal como sigue. En un granulador de alto cizallado, se mezclaron el clorhidrato de arzoxifeno, diluyentes solubles en agua (monohidrato de lactosa y lactosa anhidra), y una porción del desintegrante (crospovidona). A continuación, esta mezcla se amasó en húmedo en el granulador de alto cizallado con una solución acosa de povidona y polisorbato 80. En aquellas formulaciones que contienen los estabilizadores ensayados (ácido ascórbico o metionina), el estabilizador se disolvió igualmente en la solución de granulación y se agregó durante la etapa de masa húmeda a través de la solución de granulación. Con el fin de mantener un peso de llenado constante de comprimido, la cantidad de lactosa (monohidrato de lactosa y lactosa anhidra) se redujo de manera correspondiente a la cantidad de estabilizador agregada. Después de una etapa de dimensionado en húmedo a través de un molino impulsor rotatorio, los gránulos se secaron usando un secador de lecho flúido. Los gránulos secos se redujeron a un tamaño adecuado con un molino impulsor rotatorio. Los ingredientes restantes (celulosa microcristalina, estearato magnésico, y el resto de la crospovidona) se agregaron a los gránulos secos y se mezclaron. A continuación, esta mezcla se comprimió en comprimidos de forma redonda usando una prensa de compresión rotatoria convencional. El comprimido del lote H fue un lote de control que no contenía estabilizador, en tanto que los comprimidos de los lotes I y J contenían 0,2% y 0,4% p/p de metionina respectivamente, así como los comprimidos de los lotes K y L contenían 0,2% y 0,4% p/p de ácido ascórbico respectivamente. Las fórmulas por unidad para cada uno de estos lotes se resumen en la Tabla 7, la cual incluye las cantidades (mg/comprimido) y tipo de excipiente usado en cada
caso.

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TABLA 7

14

Después de la preparación de las formulaciones respectivas, los comprimidos se ensayaron para determinar sus niveles de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total). La metodología analítica fue la misma que la expuesta previamente en ejemplos anteriores. Además de ensayar los comprimidos después de completar el procedimiento de fabricación, los comprimidos procedentes de cada lote se almacenaron en vidrios de reloj abiertos a temperaturas controladas (40ºC) durante 1 mes. Después de dos semanas y un mes de almacenamiento en este estado, los comprimidos se ensayaron (tal como se ha descrito anteriormente) para determinar los productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total). Los datos procedentes de estos estudios se resumen en forma tabular en la Tabla 8.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 8

15

Con relación al lote de control, los datos indican que la incorporación de metionina no impartió un efecto estabilizante a la formulación. Después de la fabricación de los comprimidos, los comprimidos con metionina tenían niveles significativamente reducidos de producto de degradación de N-óxido con 0,01% y 0,02% para los lotes con 0,2% y 0,4% p/p de metionina, con relación a los lotes de control que tenían un nivel de N-óxido de 0,29%. Una tendencia similar se observó después de almacenamiento a 40ºC para el N-óxido, con una disminución correspondiente en las sustancias relacionadas totales para los lotes que contenían metionina con relación al lote de control. A diferencia del clorhidrato de cisteína, la metionina pareció tener poco impacto sobre la formación del producto de degradación de escisión con relación al lote de control.

Por el contrario, la incorporación del estabilizador clásico, ácido ascórbico, aumentó realmente la formación del producto de degrade avión de N-óxido, tanto después de la fabricación como después del almacenamiento a 40ºC con relación al lote de control. Después de la fabricación de los comprimidos, el nivel de sustancias relacionadas totales fue superior en los dos lotes de comprimidos que incorporaron ácido ascórbico (0,2% y 0,4% p/p) con relación al lote de control y el producto desarrolló una decoloración de color rosa claro. Aunque el ácido ascórbico tuvo algún efecto beneficioso en la reducción del nivel de producto de degradación de escisión con relación al control después de almacenamiento a 40ºC, el efecto general fue negativo considerando el impacto sobre el N-óxido, sustancias relacionadas totales, y decoloración del producto.

Utilidades

Los términos "inhibición" e "inhibir" incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, prevención, prohibición, restricción, aliviamiento, mejoramiento, retardamiento, interrupción, o reversión de la progresión o severidad de una afección patológica, o secuelas de la misma, aquí descritas.

Los términos "prevención", "prevención de ", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan aquí de manera indistinta y se refieren a la reducción de la probabilidad de que el receptor de la formulación estabilizada incurra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuelas de la misma, aquí descritas.

El término "carente de estrógeno" se refiere a una afección, tanto producida de manera natural como inducida clínicamente, en la cual una mujer no puede producir hormonas estrogénicas suficientes para mantener las funciones dependientes del estrógeno, por ejemplo, menstruos, homeostasis de la masa ósea, función neuronal, afección cardiovascular, etc. Dichas situaciones carentes de estrógeno surgen, pero sin estar limitadas a ellas, de la menopausia y ovarectomía quirúrgica o química, incluyendo su equivalente funcional, por ejemplo, medicación con agonistas o antagonistas de GnRH, ICI 182780, y similares.

Las Patentes de EE.UU. Nos. 5.510.357 y 5.723.474 exponen específicamente que el arzoxifeno es útil, inter alia, para bajar el colesterol en suero y para la inhibición de la hiperlipidemia, osteoporosis, cánceres dependientes del estrógeno incluyendo cánceres de mama y uterino, endometriosis, proliferación de células de músculo liso aórtico, y restenosis. El compuesto está actualmente sometido a evaluación clínica para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y el tratamiento de cáncer endometrial y de mama en mujeres.

Tal como se ha indicado anteriormente, el arzoxifeno es igualmente útil, y está siendo evaluado clínicamente, para el tratamiento de cáncer de mama metastático receptor positivo; el tratamiento adyuvante de pacientes receptores positivos después de la terapia local o sistémica apropiada; la reducción de la recurrencia de cáncer de mama invasivo y no invasivo; la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo y carcinoma ductal in situ ("DCIS"). Las formulaciones estabilizadas de arzoxifeno tal como se describen aquí son igualmente útiles para las indicaciones anteriores.

Además, el arzoxifeno es igualmente útil en la inhibición de las indicaciones anteriores en combinación con radioterapia apropiada; y/o una cantidad eficaz de inhibidores de aromatasa; análogos de LHRH; y/o inhibidores de acetilcolinesterasa.

Con respecto a los inhibidores de aromatasa, por definición, los ovarios de una mujer postmenopáusica no están en funcionamiento. Su única fuente de estrógeno es a través de la conversión de andrógenos adrenales a estrógenos mediante la enzima aromatasa, la cual se encuentra en tejidos periféricos (incluyendo grasa, músculo y el propio tumor de mama). De acuerdo con ello, los fármacos que inhiben la aromatasa (inhibidores de aromatasa) empobrecen a la mujer postmenopáusica de estrógeno circulante. La carencia de estrógeno mediante la inhibición de aromatasa es una opción de tratamiento importante para pacientes con cáncer de mama metastático. Comercialmente se encuentran disponibles diversos inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa incluyen, por ejemplo, Aminoglutemida (CYTANDREN®) (250-1.250 mg/día, preferiblemente 250 mg cuatro veces al día), Anastrozol (ARIMIDEX®) (1-5 mg/día, preferiblemente 1 mg una vez al día), Letrozol (FEMARA®) (2,5-10 mg/día, preferiblemente 2,5 mg una vez al día), Formestano (LENATRON®) (250-1.250 mg por semana, preferiblemente 250 mg dos veces a la semana, Exemestano (AROMASIN®) (25-100 mg/día, preferiblemente 25 mg una vez al día), y similares.

Al igual que para los análogos de LHRH, la exposición continua a los análogos de LHRH (hormona de liberación de la hormona lutenizante) inhibe la producción de estrógeno en las mujeres postmenopáusicas mediante la desensibilización de la glándula pituitaria, la cual, en ese caso, no estimula ya más los ovarios para producir estrógeno. El efecto clínico es una "oofrectomía médica" que es reversible al cesar el análogo de LHRR. Los análogos de LHRH incluyen, por ejemplo, Goserlina (ZOLADEX®) (3-15 mg/tres meses, preferiblemente 3,6-7,2 mg una vez cada tres meses), Leuprolida (LUPRON®) (3-15 mg/mes, preferiblemente 3,75-7,5 mg una vez cada mes), y
similares.

Procedimientos de ensayo seleccionados Procedimientos de ensayo de fibrosis uterina

Los procedimientos de la presente invención para la inhibición de la fibrosis uterina pueden demostrarse mediante los procedimientos siguientes.

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Ensayo 1

A entre 3 y 20 mujeres que tenían fibrosis uterina se las administró la formulación estabilizada aquí descrita. La cantidad de arzoxifeno administrada fue de desde 1 hasta 100 mg/día, y el período de administración de 3 meses. Las mujeres se observaron durante el período de administración, y hasta 3 meses después de la interrupción de la administración, para determinar los efectos sobre la fibrosis uterina.

Ensayo 2

Se usó el mismo procedimiento que en el Ensayo 1, excepto que el período de administración fue de 6 meses.

Ensayo 3

Se usó el mismo procedimiento que en el Ensayo 1, excepto que el período de administración fue de 1 año.

Procedimientos de ensayo de la enfermedad de Alzheimer

Los procedimientos de la presente invención para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en mujeres postmenopáusicas, puede demostrarse mediante los procedimientos siguientes.

Se seleccionaron diez a cincuenta mujeres para un estudio clínico. Los criterios de selección fueron: al menos un año postmenopáusica, en razonablemente buena salud, y habiendo sido diagnosticadas con fases prematuras de la enfermedad de Alzheimer (AD). Además, estas pacientes estaban progresando en su enfermedad, de manera tal que había una buena expectativa de que durante el transcurso del estudio, la mayoría de las pacientes experimentaran un incremento marcado en la severidad de los síntomas patológicos. Las pacientes se dividieron en dos grupos, a un grupo se le administró un placebo, mientras que al grupo de ensayo se le administró la formulación estabilizada aquí descrita. La cantidad de arzoxifeno administrada fue de 1 hasta 100 mg/día, una vez al día. El estudio se continuó durante seis hasta treinta y seis meses de duración. A todas las pacientes se realizó un perfil mental completo al comienzo, cada seis meses, y a la terminación del estudio. Este perfil, usado para evaluar la extensión de la enfermedad, incluía factores de capacidad tales como memoria, conocimiento, capacidad de razonamiento, auto-suficiencia, y otros. Igualmente, en la evaluación del paciente se incluyeron parámetros objetivos tales como cambios en la estructura del cerebro medidos mediante técnicas de escaneado CAT. Dichas metodologías y evaluaciones mentales pueden encontrarse en muchos textos convencionales sobre el tema. Los resultados se compararon entre ambos grupos en diversos puntos de tiempo y los cambios en cada paciente frente al tiempo. Se demostró un resultado positivo mediante una inhibición en el tipo o la severidad de los síntomas degenerativos en el grupo de ensayo administrado con una formulación de la presente invención, en contraste con las pacientes administradas con placebo.

Claims

1. Una formulación farmacéutica que comprende 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno o una sal mismo; un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismas en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización frente a la descomposición; y excipientes aceptables farmacéuticamente.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 1 en la que el agente estabilizante está presente en dicha formulación en una cantidad de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la formulación total.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 2 en la que el agente estabilizante está presente en dicha formulación en una cantidad de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5,0 por ciento en peso de la formulación total.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en la que el 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno está presente como clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4 en la que dicho clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno es hidrato de clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno cristalino (F-I) que tiene un diagrama de espaciamiento de la línea d de difracción de rayos X que comprende los picos siguientes: 7,91\pm0,2, 10,74\pm0,2, 14,86\pm0,2, 15,92\pm0,2, 18,28\pm0,2, y 20,58\pm0,2º en 2\theta; cuando se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre.

6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4 en la que dicho clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno es hidrato de clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno cristalino (F-III) que tiene un diagrama de espaciamiento de la línea d de difracción de rayos X que comprende los picos siguientes: 4,63\pm0,2, 7,82\pm0,2, 9,29\pm0,2, 13,97\pm0,2, 17,62\pm0,2, 20,80\pm0,2, y 24,31\pm0,2º en 2\theta; cuando se obtiene a una 25\pm2ºC y 35\pm10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4 en la que dicho clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno es hidrato de clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno cristalino (F-V) que tiene un diagrama de difracción de rayos X que comprende al menos uno de los picos siguientes: 7,3\pm0,2, 15,5\pm0,2, 15,9\pm0,2, y 17,6\pm0,2º en 2\theta cuando se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7 en la que dicho diagrama de difracción de rayos X comprende además los picos siguientes: 17,9\pm0,2, 18,2\pm0,2, 18,9\pm0,2, y 21,5\pm0,2º en 2\theta cuando se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 en la que el agente estabilizante es cisteína, o una sal de la misma.

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 en la que el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 en la que el agente estabilizante es monohidrato de clorhidrato de L-cisteína.

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 en la que el agente estabilizante es metionina, o una sal de la misma.

13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 en la que el agente estabilizante es acetilcisteína, o una sal de la misma.

14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 que es un comprimido.

15. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 que es una cápsula.

16. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 4-8 que contiene 20-23 mg, preferiblemente aproximadamente 21,53 mg, de clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno, y 0,2-0,8 mg, preferiblemente aproximadamente 0,5 mg, de clorhidrato de cisteína.

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17. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 16 que es un comprimido que pesa 220-280 mg, preferiblemente aproximadamente 250 mg.

18. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 4-8 que contiene 5,3-5,9 mg, preferiblemente aproximadamente 5,62 mg, de clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxi-fenil)benzo[b]tiofeno, y 0,2-0,3 mg, preferiblemente aproximadamente 0,25 mg, de clorhidrato de cisteína.

19. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 18 que es un comprimido que pesa 120-130 mg, preferiblemente aproximadamente 125 mg.

20. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 16-19 en la que el clorhidrato de cisteína es monohidrato de clorhidrato de L-cisteína.

21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano mediante terapia.

22. Uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de células de músculo liso aórtico, restenosis, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer prostático o hiperplasia prostática benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del CNS o enfermedad de Alzheimer.

23. Un procedimiento de estabilización de una formulación farmacéutica que comprende 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo-[b]tiofeno o una sal mismo frente a la descomposición, cuyo procedimiento comprende la incorporación dentro de dicha formulación farmacéutica, además de una cantidad eficaz de dicho 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofeno o una sal mismo y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, de un agente estabilizante seleccionado entre metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismas en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización frente a la descomposición.

24. Un procedimiento de la Reivindicación 23 en el que el 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno está presente como clorhidrato de 6-hidroxi-3-(4-[2-piperidin-1-il)etoxi]fenoxi)-2-(4-metoxifenil)benzo-[b]tiofeno.

25. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 23 ó 24 en el que el agente estabilizante está presente en dicha formulación en una cantidad de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la formulación total.

26. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 23-25 en el que el agente estabilizante es cisteína.

27. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 23-26 en el que el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína.

28. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 23-27 en el que el clorhidrato de cisteína es monohidrato de clorhidrato de L-cisteína.

29. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 23-25 en el que el agente estabilizante es metionina.

30. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 23-25 en el que el agente estabilizante es acetilcisteína.