ES2276955T3 - Benzofuranos y benzotiofenos sustituidos, procedimientos de fabricacion y procedimientos de utilizacion como antagonistas de integrinas. - Google Patents
Benzofuranos y benzotiofenos sustituidos, procedimientos de fabricacion y procedimientos de utilizacion como antagonistas de integrinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2276955T3 ES2276955T3 ES02766847T ES02766847T ES2276955T3 ES 2276955 T3 ES2276955 T3 ES 2276955T3 ES 02766847 T ES02766847 T ES 02766847T ES 02766847 T ES02766847 T ES 02766847T ES 2276955 T3 ES2276955 T3 ES 2276955T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- acid
- hydrogen
- haloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto que presenta la **fórmula** o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo; R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo; Y es oxígeno o azufre.
Description
Benzofuranos y benzotiofenos sustituidos,
procedimientos de fabricación y procedimientos de utilización como
antagonistas de integrinas.
La presente invención se refiere a nuevos
benzofuranos y benzotiofenos sustituidos que son antagonistas de
integrinas alfa V (\alpha_{v}), por ejemplo integrinas
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}, a sus
sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas
de los mismos.
Las integrinas son receptores de glucoproteína
de superficie celular que se unen a proteínas de matriz
extracelulares y median interacciones célula-célula
y célula-matriz extracelular (denominados de forma
general como eventos de adhesión celular) (Hynes, R.O. Cell 69:
11-25 (1992)). Estos receptores están compuestos
de cadenas alfa (\alpha) y beta (\beta) asociadas no
covalentemente que se combinan para dar una serie de proteínas
heterodiméricas con distintas especificidades celulares y adhesivas
(Albeda, S.M. Lab. Invest. 68: 4-14 (1993)).
Estudios recientes han determinado la participación de integrinas en
la regulación de la adhesión, migración, invasión, proliferación,
apoptosis y expresión genética celular (Albeda, S.M. Lab. Invest.
68: 4-14 (1993); Juliano, R., Cancer Met.
Rev. 13: 25-30 (1994); Ruoslahti, E., and Reed, J.C.
Cell 77:477-478 (1994); y Ruoslahti,
E. and Giancotti, F.G. Cancer Cells 1:
119-126 (1989)).
Un miembro de la familia de las integrinas que,
según se ha demostrado, desempeña un importante papel en una serie
de estados patológicos es la integrina \alpha_{v}\beta_{3},
o receptor de vitronectina (Brooks, P.C. DN&P
10(8): 456-461 (1997)). Dicha integrina se
une a una serie de componentes de matriz extracelulares y otros
ligandos, incluyendo fibrina, fibrinógeno, fibronectina,
vitronectina, laminina, tromobospondina y colágeno proteolizado o
desnaturalizado (Cheresh, D.A. Cancer Met. Rev.
10:3-10 (1991) y Shattil, S.J. Thromb.
Haemost. 74: 149-155 (1995)). Las dos
integrinas \alpha_{v} relacioandas, \alpha_{v}\beta_{5}
y \alpha_{v}\beta_{1} (también receptores de vitronectina)
son más específicas y se unen a vitronectina
(\alpha_{v}\beta_{5}) o fibronectina y vitronectina
(\alpha_{v}\beta_{1}) (Horton, M. Int. J. Exp. Pathol.
71: 741-759 (1990)). \alpha_{v}\beta_{3}
y las demás integrinas reconocen y se unen a sus ligandos a través
de la secuencia de tripéptido
Arg-Gly-Asp ("RGD") (Cheresh,
D.A.,Cancer Met. Rev. 10:3-10
(1991) y Shattil, S.J. Thromb. Haemost. 74:
149-155 (1995)) que se encuentra en todos los
ligandos que se han mencionado.
La integrina \alpha_{v}\beta_{3} ha sido
relacionada con una serie de procesos y estados patológicos,
incluyendo metástasis y crecimiento de tumor, angiogénesis
patológica y restenosis. Por ejemplo, varios estudios han
relacionado claramente \alpha_{v}\beta_{3} con la cascada
metastática (Cheresh, D.A. Cancer Met. Rev. 10:3-10 (1991);
Nip. J. y cols. J. Clin. Invest. 95:
2096-2103 (1995); y Yun Z. y cols. Cancer Res.
56:3101-3111 (1996)). Las lesiones verticalmente
invasivas en melanomas también se asocian comúnmente con altos
niveles de \alpha_{v}\beta_{3}, mientras que las lesiones no
invasivas de crecimiento horizontal presentan escasa
\alpha_{v}\beta_{3}, si es que la presentan (Albeda, S.M. y
cols., Cancer Res. 50:6757-6764 (1990)). Por
otra parte, Brooks y cols. (en Cell
79:1157-1164 (1994)) han demostrado que la
administración sistémica de antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} interrumpe la angiogénesis en curso en
la membrana corioalantóica de pollos ("CAM"), conduciendo a la
rápida regresión de tumores humanos histiológicamente distintos
transplantados en CAM. Estos resultados indican que los antagonistas
de \alpha_{v}\beta_{3} pueden proporcionar un método
terapéutico para el tratamiento de neoplasia (crecimiento de tumor
sólido).
Asimismo, se ha relacionado
\alpha_{v}\beta_{3} con la angiogénesis, que es el
desarrollo de nuevos vasos a partir de los vasos que existen ya, un
proceso que desempeña un importante papel en una serie de eventos
biológicos normales y patológicos. Se ha demostrado que
\alpha_{v}\beta_{3} se regula ascendentemente en los vasos
sanguíneos activamente proliferantes que experimentan angiogénesis
durante la cicatrización de heridas, así como en el crecimiento de
tumor sólido. Por otra parte, se ha demostrado que los antagonistas
de \alpha_{v}\beta_{3} inhiben significativamente la
angiogénesis inducida por citoquinas y fragmentos de tumor sólido
(Brooks, P.C. y cols., Science 264-569-571
(1994); Enenstein, J. and Kramer, R.H. J. Invest.
Dermatol. 103:381-386 (1994); Gladson, C.L.
J. Neuropathol. Exp. Neurol.
55:1143-1149 (1996); Okada, Y. y cols., Amer. J.
Pathol. 149:37-44 (1996); y Brooks, P.C. y cols., J.
Clin. Invest. 96: 1815-1822 (1995)). Dichos
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3} serían útiles para el
tratamiento de estados que están asociados con angiogénesis
patológica, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética,
degeneración macular y psoriasis (Nicosia, R.F. and Madri, J.A.
Amer. J. Pathol. 128:78-90 (1987);
Boudreau, N. and Rabinovitch, M. Lab. Invest.
64:187-99 (1991); y Brooks, P.C. Cancer
Met. Rev. 15:187-194 (1996)).
Existen también pruebas de que
\alpha_{v}\beta_{3} desempeña un papel en la hiperplasia
neointimal tras angioplasia y restenosis. Por ejemplo, se ha
demostrado que los antagonistas de péptido y los anticuerpos
monoclonales dirigidos tanto a \alpha_{v}\beta_{3} como al
receptor de plaquetas \alpha\pi_{v}\beta_{3} inhiben la
hiperplasia neointimal in vivo (Choi, E.T. y cols., J.
Vasc. Surg. 19:125-134 (1994); y Topol, E.J. y
cols., Lancet 343: 881-886 (1994)), y pruebas
clínicas recientes con un anticuerpo monoclonal dirigido tanto a
\alpha\pi_{v}\beta_{3} como \alpha_{v}\beta_{3}
han tenido como resultado una significativa reducción de la
restenosis, dando así evidencia clínica de la utilidad terapéutica
de antagonistas \beta3 (Topol., E., y cols., Lancet 343:
881-886 (1994)).
Asimismo, se ha descrito que
\alpha_{v}\beta_{3} es la principal integrina en los
osteoclastos responsables de la unión ósea. Los osteoclastos causan
la reabsorción ósea. Cuando la actividad de reabsorción ósea excede
la actividad de formación ósea, el resultado es la osteoporosis, un
estado que conduce a un mayor número de fracturas de huesos,
incapacitación y mayor mortalidad. Se ha demostrado que los
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3} son potentes
antagonistas de la actividad osteoclástica tanto in vitro
(Sato, M. y cols., J. Cell Biol. 111:
1713-1723 (1990) como in vivo (Fisher, J. E.
y cols., Endocrinology 132: 1411-1413
(1993)).
Finalmente, White (en Current Biology
3(9):596-599 (1993) ha descrito que el
adenovirus utiliza \alpha_{v}\beta_{3} para entrar en las
células huésped. Parece ser que la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} es necesaria para la endocitosis de la
partícula de virus y puede ser necesaria para la penetración del
genoma viral en el citoplasma celular huésped. Por lo tanto, los
compuestos que inhiben \alpha_{v}\beta_{3} podrían ser
útiles como agentes antivirales.
La integrina \alpha_{v}\beta_{5} ha sido
relacionada también con procesos patológicos. Friedlander y cols.,
han demostrado que un anticuerpo monoclonal para
\alpha_{v}\beta_{5} puede inhibir la angiogénesis inducida
por VEGF en córnea de conejo y membrana corioaloantóica de pollo, lo
que indica que la integrina \alpha_{v}\beta_{5} desempeña
un papel de mediación de la antiogénesis inducida por factor de
crecimiento (Friedlander, M.C. y cols., Science 270:
1500-1502 (1995)). Los compuestos que actúan como
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{5} podrían utilizarse para
inhibir la angiogénesis patológica en tejidos del cuerpo,
incluyendo tejido ocular sometido a neovascularización, tejido
inflamado, tumores sólidos, metástasis o tejidos sometidos a
restenosis.
El descubrimiento de la participación de
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5} en dichos
procesos y estados patológicos ha conducido a un interés en estas
integrinas como potenciales dianas terapéuticas, tal como se ha
sugerido anteriormente. Se ha desarrollado una serie de antagonistas
específicos de \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5} que pueden bloquear la actividad de
estas integrinas. Un grupo principal de dichos antagonistas incluye
miméticos no péptido y compuestos de tipo orgánico. Por ejemplo, se
ha desarrollado una serie de miméticos no peptídicos orgánicos que
parecen inhibir la adhesión de célula de tumor a una serie de
ligandos \alpha_{v}\beta_{3}, incluyendo vitronectina,
fibronectina y fibrinógeno (Greenspoon, N, y cols.,
Biochemistry 32: 1001-1008 (1993); Ku. T.W. y
cols., J. Amer. Chem. Soc.
115:8861-8862 (1993); Hershkoviz, R., y cols.,
Clin. Exp. Immunol. 95: 270-276
(1994); y Hardan, L. y cols., Int. J. Cancer 55:
1023-1028 (1993)).
Asimismo, en diversas publicaciones recientes se
han descrito otros compuestos orgánicos específicamente
desarrollados como antagonistas de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} o \alpha_{v}\beta_{5} o como
compuestos útiles para el tratamiento de estados mediados por
\alpha_{v}.
Por ejemplo, en la patente EE.UU. Nº 5.741.796,
publicada el 21 de abril de 1998, se describen compuestos de
piridilo y naftiridilo para inhibir la reabsorción ósea mediada por
osteoclastos.
En la solicitud publicada PCT WO 97/45137,
publicada el 9 de octubre de 1997, se describen derivados de
sulfotirosina no péptido, así como ciclopéptidos, proteínas de
fusión y anticuerpos monoclonales que son útiles como antagonistas
de antiogénesis mediada por integrina
\alpha_{v}\beta_{3}.
En la solicitud publicada PCT WO 97/36859
publicada el 9 de octubre de 1997, se describen derivados de ácido
fenilpropanoico sustituidos en para. La publicación describe también
el uso de compuestos como antagonistas de integrina
\alpha_{v}\beta_{3}.
En la solicitud publicada PCT WO 97/06791,
publicada en febrero de 1997, se describen métodos para la
inhibición de antiogénesis en tejido utilizando antagonistas
\alpha_{v}\beta_{5} de vitronectina.
Más recientemente, en la solicitud publicada PCT
WO 97/23451, publicada el 3 de julio de 1997, se describen
derivados de tirosina que son antagonistas de integrina
\alpha_{v} (especialmente antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3}) útiles en el tratamiento de tumores,
osteoporosis y trastornos osteolíticos y para la supresión de
antiogénesis.
La solicitud publicada PCT WO 98/00395,
publicada el 8 de enero de 1998, describe nuevos derivados de
tirosina y fenilalanina como antagonistas de integrina
\alpha_{v} y GPIIb/IIIa.
La publicación describe el uso de los compuestos
en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de trombosis,
infarto, enfermedad cardiaca coronaria, tumores, arteriosclerosis,
infección e inflamación.
La solicitud publicada PCT WO 99/30713,
publicada el 24 de junio de 1999 describe derivados de ácido
carboxílico que tienen una estructura de núcleo cíclica. Los
derivados se describen como antagonistas de integrina útiles para
la inhibición de la reabsorción ósea, el tratamiento y la prevención
de la osteoporosis y la inhibición de restenosis vascular,
retinopatía diabética, degeneración macular, antiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, cicatrización de heridas, enfermedad
viral, crecimiento de tumor y metástasis.
La patente EE.UU. Nº 6.066.648 publicada el 23
de mayo de 2000, describe derivados de ácido carboxílico de
compuestos que tienen un sistema de anillo mono- o bicíclico
aromático o no aromático de 5 eslabones que tiene un heteroátomo.
Se describen compuestos como antagonistas de receptores de
vitronectina y son útiles para inhibir la reabsorción ósea, el
tratamiento y prevención de osteoporosis y la inhibición de
restenosis vascular, retinopatía diabética, degeneración macular,
angiogénesis, aterosclerosis, inflamación, enfermedad viral y
crecimiento de tumor.
La solicitud publicada PCT WO 2000/02874,
publicada el 20 de enero de 2000, describe derivados de benzofurano
que son antagonistas de integrina útiles en el tratamiento de una
serie de estados patológicos mediados por integrina.
Sigue existiendo la necesidad de contar con
compuestos no péptido que sean antagonistas de integrina potentes y
selectivos, y que posean una mayor biodisponibilidad o menos efectos
secundarios que los antagonistas de integrina disponibles
actualmente.
La presente invención se refiere a benzofuranos
y benzotiofenos sustituidos que presentan la fórmula I (a
continuación).
Asimismo, se proporciona un proceso para la
preparación de compuestos de fórmula I.
Los nuevos compuestos de la presente invención
presentan la inhibición de la unión a receptor de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}. Asimismo,
se proporciona un método para el tratamiento de estados patológicos
mediados por integrina \alpha_{v}\beta_{3} e integrina
\alpha_{v}\beta_{5} como crecimiento de tumor, metástasis,
osteoporosis, restenosis, inflamación, degeneración macular,
retinopatía diabética y artritis reumatoide en un mamífero que
necesite dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho
mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.
Por otra parte, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno o más
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1:
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos; en la
que
R^{1} representa hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, arilo o aralquilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o
aralquilo;
Y es oxígeno o azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclo que tiene de 5
a 14 eslabones de anillo, sustituidos opcionalmente con uno o más
entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo
o arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, mono- o
di-alquilamino, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo,
carboxialquilo; asimismo, en la que arilo o el grupo arilo de
cualquiera de las fracciones que contienen arilo puede estar
sustituido opcionalmente por uno o más entre halógeno, hidroxi,
ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi,
ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, mono-
o di-alquilamino, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo,
carboxialquilo;
o R^{5} y R^{7} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{s}-, siendo s 0 (una unión) o 1 a 4, y
definiéndose R^{6} y R^{8} como se han definido
anteriormente;
o R^{10} y R^{11} se toman juntos para
formar -(CH_{2})_{t}-, siendo t de 2 a 8, y siendo
R^{5} y R^{7} tal como se han definido anteriormente; o R^{7}
y R^{8} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-
siendo u de 2 a 8, y siendo R^{5} y R^{6} tal como se han
definido anteriormente;
i es de 0 a 4;
j es de 0 a 4; y
k es 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno o una funcionalidad que
actúa como profármaco (es decir, se convierte a la especie activa a
través de un proceso biológico endógeno como una estearasa, lipasa u
otra hidrolasa) como alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo,
dialquilaminoalquilo, 1-morfolinoalquilo,
1-piperidinilalquilo, piridinilalquilo,
alcoxi(alcoxi) alcoxialquilo, o
(alcoxicarbonil)oxietilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
representan independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, arilo o aralquilo;
o R^{10} y R^{11} se toman juntos para
formar -(CH_{2})_{p}- siendo p de 2 a 8, mientras que
R^{12} y R^{13} se definen como se han definido anteriormente;
o R^{12} y R^{13} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{q}- siendo q de 2 a 8, mientras que R^{10}
y R^{11} son como se han definido antes; o R^{10} y R^{12} se
toman juntos para formar -(CH_{2})_{r}- mientras que r es
cero (una unión), 1 ó 2, siendo R^{11} y R^{13} tal como se han
definido anteriormente;
X representa oxígeno, azufre, CH_{2}, ó
NH;
n es de 0 a 4;
m es de 0 a 4;
W es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
A, G y M son independientemente oxígeno, azufre,
CH_{2}, CHR^{a}, C(R^{a})(R^{b}), NH o
N-R^{a}, seleccionándose R^{a} y R^{b}
independientemente entre alquilo, haloalquilo o arilo;
Y' es NH, azufre o CH;
Z es N ó CH;
R^{15} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo o arilalquilo; y
R^{14} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o
halógeno.
Cuando se da una variable más de una vez en
cualquiera de los constituyentes o en la fórmula I, la definición
cada vez que aparece es independiente de su definición en las demás
veces que aparece. Asimismo, sólo son permisibles las combinaciones
de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones tienen como
resultado compuestos estables.
El término "alquilo" se emplea en el
presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo y se
refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12
carbonos, preferiblemente, de 1 a 8 carbonos, como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo. Es sobre todo preferible el alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; siendo sobre todo preferible un alquilo que tenga
de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se utiliza en el
presente documento para referirse a un radical de cadena lineal o
ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de
la cadena se limite a ellos, incluyendo, sin limitarse sólo a
ellos, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y similares.
Preferiblemente, la cadena alquenilo es de 2 a 10 átomos de carbono
de longitud, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono de
longitud, siendo sobre todo preferible de 2 a 4 átomos de carbono de
longitud.
El término "alcoxi" se utiliza en el
presente documento para referirse a un radical de cadena lineal o
ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a no ser que la longitud de
cadena se limite sólo a ellos, unida a un átomo de oxígeno,
incluyendo, sin limitarse sólo a ellos metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi y similares. Preferiblemente,
la cadena alcoxi es de 1 a 10 átomos de carbono de longitud, más
preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono de longitud. Es sobre
todo preferible alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" tal como se emplea aquí
por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 14 átomos
de carbono en la porción del anillo, preferiblemente de 6 a 10
átomos de carbono en la porción del anillo, como fenilo, naftilo o
tetrahidronaftilo.
El término "ariloxi" tal como se emplea
aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 14
carbonos en la porción del anillo, preferiblemente de 6 a 10 átomos
de carbono en la porción de anillo, unidos a un átomo de oxígeno.
Entre los ejemplos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos fenoxi,
naftoxi y similares.
El término "heteroarilo" tal como se emplea
aquí se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo; 6,
10 ó 14 \pi electrones compartidos en la disposición cíclica; y
que contienen átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre (siendo los ejemplos de grupos heteroarilo:
grupos tienilo, benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo,
furilo, piranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo,
cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridacinio, indolicinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
4H-quinolicinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalacinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
4aH-carbazolilo, carbazolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, isotiazolilo,
fenotiacinilo, isoxazolilo, furacinilo y fenoxacinilo).
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
tal como se emplea aquí por sí mismo, o como parte de otro grupo,
se refiere a grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, tal
como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente
arilo, como bencilo, feniletilo o 2-natilmetilo.
El término "cicloalquilo" tal como se
emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a
grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Los
ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "heterociclo" o
"heterociclilo" tal como se utiliza aquí, excepto cuando se
señale de otra forma, representa un sistema de anillo heterocíclico
mono- o bicíclico de 5 a 7 eslabones o bicíclico de 7 a 10
eslabones, pudiendo estar cualquier anillo del mismo saturado o
insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a tres
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y
pudiendo estar oxidados los heteroátomos de nitrógeno y azufre
opcionalmente, y pudiendo estar cuaternizado el heteroátomo de
nitrógeno opcionalmente, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en
el que cualquiera de los anillos heterocíclicos que se han definido
está condensado con un anillo de benceno. Son especialmente útiles
los anillos que contienen un oxígeno o azufre, uno a tres átomos de
nitrógeno, o un oxígeno o azufre combinados con uno o dos átomos de
nitrógeno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una
estructura estable. Entre los ejemplos de dichos grupos
heterocíclicos se incluyen piperidinilo, piperacinilo,
2-oxopiperacinilo,
2-oxopiperidinilio,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo,
piridacinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, bencimidazolilo,
tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, benzo[2,3-c]
1,2,5-oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo,
furanilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tioamorfolinilo sulfona y oxadiazolilo. Morfolino es lo mismo que
morfolinilo.
El término "halógeno" o "halo", tal
como se emplea en el presente documento, como tal o como parte de
otro grupo, (v.g., haloalquilo) se refiere a cloro, bromo, flúor o
yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
El término "monoalquilamino", tal como se
emplea en el presente documento como tal o como parte de otro
grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo
alquilo, preferiblemente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "dialquilamino" tal como se
emplea en el presente documento, como tal o como parte de otro
grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido por dos
grupos alquilo, teniendo cada uno de ellos preferiblemente de 1 a 6
átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo", tal como se
emplea en el presente documento, se refiere a cualquiera de los
grupos alquilo mencionados sustituido por una o más fracciones
hidroxi.
El término "carboxialquilo" tal como se
emplea en el presente documento, se refiere a cualquiera de los
grupos alquilo que se han mencionado sustituido por una o más
fracciones ácido carboxílico.
El término "haloalquilo", tal como se
emplea en el presente documento, se refiere a cualquiera de los
grupos alquilo mencionados sustituido por uno o más entre cloro,
bromo, flúor o yodo, prefiriéndose flúor y cloro, como por ejemplo
clorometilo, yodometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y
2-cloroetilo.
El término "haloalcoxi" tal como se utiliza
en el presente documento se refiere a cualquiera de los grupos
haloalquilo mencionados unido a un átomo de oxígeno, como
trifluorometoxi, triclorometoxi y similares.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos de fórmula I, en los que R^{1} representa
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10}, o
aralquilo(C_{1}-C_{6}), preferiblemente
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fluorometilo,
fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutil fenilo, bencilo o
feniletilo.
Son preferibles también los compuestos de
fórmula I, en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10}, o
aralquilo(C_{1}-C_{6}), preferiblemente
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o fluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}.
Se prefieren los compuestos de fórmula 1, en los
que R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o fluoroalquilo de
C_{1}-C_{4}.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en los
que X es oxígeno o CH_{2}.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
I, en los que W es:
en la
que:
R^{15} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o aralquilo
(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10};
R^{14} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4};
A y G se seleccionan independientemente entre
CH_{2}, CH-R^{a} o C(R^{a})(R^{b}),
seleccionándose independientemente R^{a} y R^{b} entre alquilo,
haloalquilo o arilo; y
M se selecciona independientemente entre
CH_{2}, CH-R^{a} o C(R^{a})(R^{b}),
siendo R^{a} y R^{b} como se han definido antes, u oxígeno.
Además, se prefieren los compuestos de fórmula
I, en los que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{6}; haloalquilo de
C_{1}-C_{6}; alcoxi de
C_{1}-C_{6}; haloalcoxi de
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}; arilo de
C_{6}-C_{14}; o quinoleílo, benzofuranilo,
benzodioxolilo o piridilo, estando sustituidos opcionalmente cada
uno de ellos con uno o más entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo
de C_{1}-C_{6}; haloalquilo de
C_{1}-C_{6}; alcoxi de
C_{1}-C_{6}; arilo de
C_{6}-C_{14} o arilalquil
(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14};
aril(C_{1}-C_{6})alcoxi de
C_{6}-C_{14}, ariloxi de
C_{6}-C_{14}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo de
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{14})
mono o dialquilamino (C_{1}-C_{6)},_{}
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo de C_{1}-C_{6},
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}); además
donde arilo o el grupo arilo de cualquier fracción que contiene
arilo puede estar sustituida opcionalmente por uno o más entre
halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}; haloalquilo de
C_{1}-C_{6};
aril(C_{6}-C_{14})alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14}, ariloxi de
C_{6}-C_{14}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo de
C_{1}-C_{6},
alquilalcoxi(C_{1}-C_{6})arilo(C_{6}-C_{14}),
mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoílo, o
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}).
Los compuestos preferibles de la presente
invención son también aquellos en los que uno entre R^{5} y
R^{6} es hidrógeno y el otro se selecciona entre
quinol-3-ilo;
benzofuran-6-ilo;
benzodioxol-5-ilo;
orpirid-3-ilo, pudiendo estar
sustituido cada uno de ellos opcionalmente por uno o más entre
halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{6}; haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}; arilo de
C_{6}-C_{14} o aril
alquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14},
arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14}, ariloxi de
C_{6}-C_{14}, ariloxi, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{6}; alquilsulfinilo de
C_{1}-C_{6};
alquil(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{6}-C_{14})alcoxiarilo
de C_{1}-C_{6}; mono- o
di-alquilamino(C_{1}-C_{6});
aminoalquilo(C_{2}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
alcanoílo de C_{1}-C_{6}, carboxialquilo
(C_{1}-C_{6}); asimismo donde: arilo o el grupo
arilo o cualquier fracción que contenga arilo puede estar sustituido
opcionalmente por uno o más entre: halógeno, hidroxi, ciano,
alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}; ariloalquilo
(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14},
arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14}, ariloxi de
C_{6}-C_{14}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{6}; alquilsulfinilo de
C_{1}-C_{6};
alquil(C_{1}-C_{6})alcoxiarilo(C_{6}-C_{14})
mono- o
di-alquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
monoalquila(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo o
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}).
Adicionalmente, los compuestos preferibles según
este aspecto de la invención son aquellos en los que uno entre
R^{5} y R^{6} es hidrógeno, y el otro es
pirid-3-ilo, que está sustituido
opcionalmente con arilo, siendo el arilo fenilo, y estando el
fenilo sustituido opcionalmente por uno o más entre: halógeno,
hidroxi, ciano, alquilo de C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{14}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6},
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{14},
aril(C_{6}-C_{14})alcoxi(C_{1}-C_{6}),
ariloxi de C_{6}-C_{14}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo de
C_{1}-C_{6}, alquilalcoxi de
(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}), mono- o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
monoalquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo o
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}).
También se prefieren aquellos compuestos de
fórmula I, en los que R^{5} y R^{7} se toman juntos para formar
-( CH_{2})_{s}- siendo s cero o 1 a 4, y R^{6} y
R^{8} son cada uno de ellos hidrógeno.
Son compuestos preferibles aquellos compuestos
de fórmula I en los que R^{5} y R^{6} se toman juntos para
formar -(CH_{2})_{t}, siendo t de 2 a 5 y R^{7} y
R^{8} son cada uno de ellos hidrógeno.
Son además preferibles los compuestos de fórmula
I en los que i y j son 0.
Los compuestos preferibles son aquellos
compuestos de fórmula I, en los que k es 1.
Son preferibles también los compuestos de
fórmula I, en los que R^{9} es hidrógeno.
Son preferibles los compuestos de fórmula I en
los que i y j son cada uno de ellos cero; k es uno; R^{5},
R^{6} y R^{7} son cada uno de ellos hidrógeno; y R^{8} es
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10} o
aralquilo(C_{1}-C_{4}) de
C_{6}-C_{10}.
Los compuestos preferibles de la presente
invención son aquellos de fórmula I en los que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente hidrógeno,
metilo o fluorometilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4} o haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente hidrógeno,
metilo o fluorometilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
preferiblemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente hidrógeno,
metilo o fluorometilo;
X es oxígeno o CH_{2};
n es 0 ó 1;
m es 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6} ó
aralquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10},
o una de las combinaciones de R^{5} ó R^{6},
R^{7} ó R^{8}, R^{5} y R^{7} se toman juntos forman -(
CH_{2})_{s}- siendo s 1 ó 2, mientras que el resto
R^{5}-R^{8} son como se han definido antes;
i es 0 ó 1;
j es 0 ó 1;
k es 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o bencilo;
W es:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{15} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6} ó
aralquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10} como bencilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de
C_{1}-C_{4}; y
A y G se seleccionan independientemente entre
CH_{2}, CH-R^{a} o C(R^{a})(R^{b}),
seleccionándose independientemente R^{a} y R^{b}, entre alquilo
de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, o arilo de
C_{6}-C_{10}; y
M se selecciona entre CH_{2},
CH-R^{a} o C(R^{a})(R^{b}) u oxígeno,
siendo R^{a} y R^{b} como se han definido antes.
Los compuestos preferibles de la presente
invención incluyen:
ácido
3-(6-{2-[6-metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)
propanoico;
ácido
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]furan-3-il)propanoico;
ácido
3-quinolin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-3-quinolin-3-il-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
oxazin-6-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}propió-
nico;
nico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-piridin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}propiónico;
ácido
3-(5-fenil-piridin-3-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-quinolin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}propiónico;
ácido
3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-3-quinolin-3-il-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)etoxi]-benzofuran-3-il}pro-
piónico;
piónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]-oxazin-6-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-
propiónico;
propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi-benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-piridin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzofuran-3-il}propiónico
y
ácido
3-(5-fenil-piridin-3-il)-3-({-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzofuran-3-il}propiónico;
o una sal, hidrato, solvato o profármaco de los
mismos farmacéuticamente aceptable.
Debe entenderse asimismo, que se consideran
incluidos en la presente invención los estereoisómeros así como los
isómeros ópticos, v.g., mezclas de enantiómeros, así como los
enentiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como
consecuencia de la asimetría estructural en compuestos seleccionados
de las series de la presente invención.
La presente invención se refiere también al
método de preparación de los compuestos de fórmula I, que
comprende:
La reacción de un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, i, j y k son como se han
definido antes, con un compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, siendo R^{14} tal como se ha definido antes, para formar el
compuesto de fórmula
I.
La presente invención se refiere también a un
método para la preparación de compuestos de fórmula I, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{4}, i, j y k son como
se han definido antes, con un compuesto de fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en el que R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, m
y n son como se han definido antes, para formar el compuesto de
fórmula
I.
La presente invención se refiere también a un
método para preparar compuestos de fórmula I, que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, i, j, k, m y n son como se han definido en la
reivindicación 1, con R^{15}NCO, siendo R^{15} como se ha
definido en la reivindicación 1, para formar un compuesto de
benzofurano o benzotiofeno sustituido según la reivindicación
1.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar a través de los procedimientos generales, señalados
en los esquemas I, II y III (a continuación), en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
n, m, i, j, X y W son como se han definido antes.
Adicionalmente, para cada uno de los esquemas
que se muestran más adelante, R_{16}, R_{17}, R_{18},
R_{19}, R_{20} y R_{27} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6},
haloalquilo de C_{1}-C_{6} o arilo de
C_{6}-C_{10}.
Los esquemas Ia, Ib, Ic, Id y Ie señalan las
etapas de síntesis para producir los compuestos de la presente
invención.
Para cada uno de los esquemas que se representan
a continuación, se pretende que los grupos R que tienen números de
referencia como subíndices no representen una pluralidad de dicho
grupo R, sino más bien, sirve para distinguir entre los diferentes
grupos R a lo largo de la solicitud. Por consiguiente, los números
de referencia con subíndice en cada uno de los grupos R deberán
interpretarse como si fueran superíndices.
\newpage
Esquema
Ia
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema Ia, se desprotege el compuesto
protegido 1 (P es un grupo protector), como acetato de
3-[1,1-bis-(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]fenilo,
en condiciones conocidas en la especialidad (Greene, T.W. y Wuts,
P.G.M., anterior). Por ejemplo, se puede llevar a cabo la
desprotección de los ésteres de acetilo por hidrólisis básica,
utilizando hidróxido sódico acuoso como base en un disolvente
adecuado, como metanol o tetrahidrofurano. Se acopla fenol 2 con el
compuesto 3 utilizando un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu
(Mitsunobu, O, Synthesis, 1 (1981)) para dar el compuesto 4.
Entre las condiciones de acoplamiento preferibles se incluyen el
uso de una trialquilfosfina o triarilfosfina, como trifenilfosfina
ortri-n-butilfosfina, en un
disolvente adecuado, como tetrahidrofurano o cloruro de metilo, y un
reactivo de azodicarbonilo, como azodicarboxilato de dietilo,
azodicarboxilato de diisopropilo o
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Se hace reaccionar el
compuesto 4,
[6-(2-13-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]fenoxi}etil)2-piridil)]metilamina
con una \beta-halógeno cetona 5, como
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo, en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, en
presencia de un fluoruro de tetrabutilamonio, para producir el
compuesto 6. La formación del anillo pseudoaromático de cinco
eslabones se puede llevar a cabo disolviendo el compuesto 6, en un
ácido fuerte, como ácido sulfúrico o ácido polifosfórico. La
reacción se puede llevar a cabo a un amplio intervalo de
temperaturas comprendidas entre -5ºC y 120ºC, con o sin un
co-disolvente, como tolueno o clorobenceno.
Alternativamente, se puede obtener el compuesto 6 utilizando
BF_{3}OEt_{2} (Kim S. y cols., Tetrahedron Letters, 40, 1999,
2909-2912). Se podría obtener el compuesto 8 a
través de hidrólisis simple del éster 7, utilizando hidróxido sódico
acuoso como una base en un disolvente adecuado, como metanol o
tetrahidrofurano.
\newpage
Esquema
Ib
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema Ib, se hace reaccionar el
compuesto 1, por ejemplo acetato de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]fenilo
con una \beta-halógeno cetona 5, como
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo, en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, en
presencia de fluoruro de tetrabutilamonio, para producir el
compuesto 8. La formación del anillo pseudoaromático de cinco
eslabones se puede llevar a cabo disolviendo el compuesto 8 en un
ácido fuerte, como ácido sulfúrico o ácido polifosfórico para
producir el compuesto 9. La reacción se puede llevar a cabo a un
amplio intervalo de temperaturas comprendidas entre -5ºC y 120ºC,
con o sin un co-disolvente, como tolueno o
clorobenceno. Alternativamente, se puede obtener el compuesto 9
utilizando BF_{3}OEt_{2} (Kim S. y cols., Tetrahedron Letters,
40, 1999, 2909-2912). Se acopla fenol 9 con el
compuesto 3 utilizando un procedimiento de acoplamiento Mitsunobu
(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)) para dar el compuesto
7. Entre las condiciones de acoplamiento preferibles se incluyen el
uso de una trialquilfosfina o triarilfosfina, como trifenilfosfina
o tri-n-butilfosfina, en un
disolvente adecuado, como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y
un reactivo de azodicarbonilo, como azodicarboxilato de dietilo,
azodicarboxilato de diisopropilo o
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
Asimismo, es posible alquilar el compuesto 9
utilizando el agente de alquilación 10 en presencia de una base
adecuada, como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, como
N,N-dimetilformaida.
El agente de alquilación 10 podría sintetizarse
a partir del compuesto 3, transformando el alcohol a un grupo vivo,
como halógeno o metilsulfonato.
\newpage
Esquema
Ic
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema IC, se broma un fenol protegido
adecuado con modo regioespecífico de
N-bromosuccinimida (García Ruano, J. L. y cols., J.
Org. Chem., 1995, 60, 5328-5331) para llegar al
compuesto 11. A continuación, se puede llevar a cabo la reacción de
acoplamiento cruzado con el tiol o alcohol apropiado utilizando un
catalizador de paladio adecuado, un ligando adecuado y una base
para obtener el compuesto 12. En el caso del tiol, las condiciones
de acoplamiento preferibles son tris(dibencilidenoacetona)
dipaladio (0) como catalizador,
1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno como
ligando, trietilamina como base y
N-N-dimetilformamida como disolvente
(Ortar, G. y cols. Tetrahedron Letters, 1995, 36(23),
4133-4136). En el caso del alcohol, las condiciones
de acoplamiento preferibles son acetato de paladio(II) como
catalizador,
[1,1']binaftalenil-2-il-di-terc-butil-fosfano
como ligando y carbonato de cesio como base (Stephen Buchwald,
personal communication). Se puede hacer reaccionar el compuesto 12
en otra reacción de tipo acoplamiento cruzado, en este caso con un
acetileno terminal 13. Entre las condiciones de acoplamiento
preferibles se incluyen
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) como
catalizador, yoduro de cobre (I) como
co-catalizador y trietilamina como base (Larock,
R.C. y cols., J. Org. Chem. 2002, 67, 1905-1909).
Una serie de electrófilos pueden llevar a cabo la ciclación del
compuesto 14. Entre las condiciones preferibles se incluyen yodo,
bromo o N-bromosuccinimida (Larock, R.C. y cols.
Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6011-6013; Larock,
R.C. y cols. J. Org. Chem. 2002, 67, 1905-1909;
Flynn B.L. y cols., Organic Letters, 2001, 3(5),
651-654). La introducción del éster borónico se
puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto 15 con
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
16. Las condiciones de acoplamiento preferibles son dicloro
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) como catalizador, acetato de potasio como base y
dimetilsulfóxido como disolvente (Miyaura N. y cols., J. Org. Chem.
1995, 60, 7508-7510). Se puede acoplar el compuesto
17 con un haluro de vinilo adecuado 18 para producir el compuesto
19. Las condiciones de acoplamiento preferibles son
tris(dibenciliden-acetona)dipaladio
(0) como catalizador,
tri-t-butilfosfina como ligando,
fluoruro de potasio como base y tetrahidrofurano como disolvente
(Fu, G.C. y cols., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,
4020-4028). Se puede transformar el compuesto 19 al
compuesto 20 a través de reducción o adición de conjugado con el
enlace doble. Entre las condiciones de reducción preferibles se
incluyen paladio (0) sobre carbono activo como catalizador bajo una
atmósfera de hidrógeno y metanol como disolvente. En el caso de la
adición de conjugado, entre las condiciones preferibles se incluyen
acetilacetonatobis(1,5-ciclooctadieno)rodio
(I) como catalizador, en presencia de un ácido o éster alquil o
aril borónico adecuado y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
(Miyaura N. y cols., J. Org. Chem. 2000, 65,
5951-5955) o en presencia de un reactivo de
organoestaño (Li, C-J. y cols., Tetrahedron Letters,
2001, 42, 4459-4462). Se puede desproteger el
compuesto 19 para producir el compuesto 20. Cuando el grupo de
protección es metilo, entre las condiciones de desprotección
preferibles se incluyen borotribromuro en cloruro de metileno. Se
puede transformar el compuesto 9 al compuesto final siguiendo los
esquemas
Ia y Ib.
Ia y Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Id
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema Id, se puede hacer reaccionar el
compuesto 15 con un alqueno 21 para producir el compuesto 19
aplicando una reacción de Heck. Entre las condiciones de
acoplamiento preferibles se incluyen
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) como
catalizador, tri-t-butilfosfina como
ligando, carbonato de cesio como base y dioxano como disolvente (Fu
G.C. y cols., J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11; Hartwig
y cols., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2677-2678).
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el compuesto 15 con
3,3,3-trietoxi-propina 22 para
producir el compuesto 23. Entre las condiciones de acoplamiento
preferibles se incluyen
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) como
catalizador, yoduro de cobre (I) como co-catalizador
y trietilamina como base. Se puede transformar el compuesto 23 al
compuesto 19 por reducción o adición de conjugado con la unión
triple. Las condiciones de reducción preferibles son
clorotris(trifenilfosfina)rodio (I) como catalizador
bajo una atmósfera de hidrógeno. En el caso de la adición de
conjugado, las condiciones preferibles son
acetilaceteonatobis(1,5-ciclooctadieno)rodio(I)
como catalizador, en presencia de un ácido o éster alquilo o aril
borónico adecuado y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
(Hayashy T. y cols., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
9918-9919). Se puede transformar el compuesto 19 al
compuesto final siguiendo el esquema Ic:
\newpage
Esquema
Ie
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema Ie, se puede acilar el compuesto
24 por reacción de Fiedel-Crafts. Los compuestos
preferibles consisten en el uso de un anhídrido en presencia de un
ácido de Lewis como por ejemplo tricloruro de aluminio para obtener
el compuesto 25. A continuación, se puede llevar a cabo la reacción
de acoplamiento cruzado con el tiol o alcohol apropiado 26
utilizando un catalizador de paladio adecuado, un ligando adecuado y
una base para obtener el compuesto 27. En el caso del tiol, las
condiciones de acoplamiento preferibles son
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) como
catalizador,
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno como
ligando, trietilamina como base y
N,N-dimetilformamida como disolvente (Ortar, G., y
cols., Tetrahedron Letters, 1995, 3'6(23),
4133-4136). En el caso del alcohol, las condiciones
de acoplamiento preferibles son acetato de paladio (II) como
catalizador,
[1,1']binaftalenil-2-il-di-terc-butil-fosfano
como ligando y carbonato de cesio como base (Stephen Buchwald,
personal communication). Se disuelve el compuesto 27 con un haluro
de alquilo o un haluro de arilo, 28 y 29, en presencia de una base
para producir el compuesto 30. En el caso de los haluros de arilo,
las reacciones tienen lugar a través de una reacción de acoplamiento
cruzado. Las condiciones de acoplamiento preferibles son acetato de
paladio (II) como catalizador,
bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano
como ligando, y terc-butóxido sódico como base
(Buchwald y cols., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,
1360-1370). Se alquila el compuesto 30 con el
haluro de alquilo 31 para producir el compuesto 32 en condiciones
normales. La reacción de Wittig del compuesto 32 con fosfano 33
produce el compuesto 34. La desprotección y la reacción de
acoplamiento cruzado del compuesto 34 da lugar al compuesto 20.
El esquema IIa, IIb, IIc, IId y IIe perfilan las
etapas de síntesis para la producción del compuesto 3 según la
presente invención, siendo W uno entre:
siendo A, gGy M tal como se han
definido anteriormente, y siendo R^{10} a R_{16} y R_{27} tal
como se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Iia
En el esquema IIa, se somete a reflujo un
derivado de N-óxido de 2-cloropiridina 35 con
alcohol aminoalquílico 36 en presencia de una base, como
bicarbonato sódico, y un disolvente adecuado, como alcohol
terc-amílico, para dar el compuesto 37. A
continuación, se convierte el compuesto 37 al alcohol piridinil
aminoalquílico 38 aplicando condiciones de reducción normales.
Entre las condiciones preferibles se incluyen el tratamiento del
compuesto 37 con ciclohexeno en presencia de un catalizador como
paladio sobre carbono, y un disolvente, como etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IIb
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema II, en primer lugar se protege
análogo de
2-amino-5-metilpiridina
39 con un grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc)
aplicando condiciones conocidas en la especialidad (Greene, T.W. y
Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
edición, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)), seguido del
tratamiento con un haluro de alquilo, como yodometano, en presencia
de una base, como hidruro sódico, y un disolvente, como
tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) para dar el
compuesto 40. La conversión del compuesto 40 a 41 se lleva a cabo
por reacción del compuesto 40 con una base, como diisopropilamida de
litio (LDA), y carbonato de dietilo en un disolvente, como
tetrahidrofurano (THF). Se elimina el grupo protector Boc del
compuesto 41 a través de procedimientos normales conocidos en la
especialidad (Green, T.W. y Wuts, P.G.M. supra), como por
ejemplo ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. A
continuación, se reduce el éster en condiciones normales, como por
ejemplo hidruro de aluminio y litio (LAH) en tetrahidrofurano (THF),
para dar el compuesto 42. Alternativamente, se puede tratar el
compuesto 41 con un agente de reducción como borohidruro de litio
en un disolvente como tetrahidrofurano para dar el compuesto 43.
Esquema
IIc
En el esquema IIc, se trata el compuesto 44
(Miller, H., Manley, P.J., PCT Int. Appl. Nº WO 00/33838) con un
agente de reducción como borohidruro de litio, en un disolvente como
tetrahidrofurano, para dar el compuesto 45.
Esquema
IId
En el esquema IId, se reduce un derivado de
3-hidroxi-6-metil
2-nitropiridina 46 en condiciones adecuadas, como
por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador de
paladio, con un disolvente como etanol, para dar el compuesto 47.
La reacción del compuesto 47 (L. Savelon, y cols., Biorganic and
Medicinal Chemistry, 6, 133, (1998)) con cloruro de
2-haloácido 48, como por ejemplo cloruro de
cloroacetilo, en presencia de una base como bicarbonato sódico, en
disolventes adecuados, como agua y 2-butanona, da el
compuesto 79. La reducción del compuesto 49 con un reactivo
adecuado como hidruro de aluminio y litio en un disolvente adecuado,
como THF, da el compuesto 50. Se protege el compuesto 50 utilizando
condiciones adecuadas, para introducir un grupo protector, como por
ejemplo Boc, para dar el compuesto 51 (Greene, T.W. y Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John
Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)). Se alquila el compuesto 51
en condiciones adecuadas, como la desprotonación con una base, como
por ejemplo LDA, seguido de la reacción con un reactivo alquilante,
como dialquilcarbonato, para producir el compuesto 52. Se obtiene la
reducción del compuesto 53 con un reactivo de reducción adecuado,
como borohidruro de litio en un disolvente, como tetrahidrofurano
para dar el compuesto 53.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr
\cr}
\newpage
Se copula fenol 54 en alcohol amino protegido
con benciloxicarbonilo (Cbz) 55 utilizando un procedimiento de
acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis, 1 (1981))
para dar el compuesto 56. Entre las condiciones de acoplamiento
preferibles se incluyen el uso de trialquilfosfina o triarilfosfina,
como trifenilfosfina o
tri-n-butilfosfina, en un disolvente
adecuado, como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y un reactivo
azodicarbonilo, como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato
de diisopropilo o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
La desprotección del grupo protector Cbz se
lleva a cabo por hidrogenación catalítica, utilizando paladio sobre
carbono como catalizador, en disolventes como etanol o
tetrahidrofurano. Se trata la amina 57 con isocianato 58 en un
disolvente como acetonitrilo para dar el compuesto 59.
Opcionalmente, se puede convertir el éster de urea 59 en ácido 60 a
través de un procedimiento normal, como por ejemplo hidróxido
sódico en un disolvente, como metanol y agua.
Los compuestos de la presente invención se
pueden someter a ensayo para determinar su capacidad para inhibir o
antagonizar receptores de superficie celular
\alpha_{v}\beta_{3} ó \alpha_{v}\beta_{5} a través
de ensayos conocidos entre las personas especializadas en la
técnica. Dichos ensayo se describen en el ejemplo 4 del presente
documento.
La presente invención proporciona también un
método de tratamiento de estados mediados por integrina
\alpha_{v}\beta_{3} ó integrina \alpha_{v}\beta_{5}
a través de la inhibición o antagonización selectiva de receptores
de superficie celular \alpha_{v}\beta_{3} ó
\alpha_{v}\beta_{5}, comprendiendo dicho método la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto seleccionado de la clase de compuestos representados por
la fórmula I, administrándose uno o más compuestos de fórmula I en
asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o auxiliares
farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y si se desea, otros
ingredientes activos.
Más específicamente, la presente invención
proporciona un método para la inhibición del receptor de superficie
celular \alpha_{v}\beta_{3}. De forma más preferible, la
presente invención proporciona un método para inhibir la
reabsorción ósea, tratar la oesteoporosis, inhibir hipercalcemia
humoral de malignidad, tratar enfermedad de Paget, inhibir
metástasis de tumor, inhibir neoplasia (crecimiento de tumor
sólido), inhibir angiogénesis, incluyendo angiogénesis tumoral,
reducir retinopatía diabética, la degeneración macular relacionada
con la edad, retinopatía de premadurez y otras enfermedades oculares
neovasculares, inhibir artritis, psoriasis y enfermedad periodontal
e inhibir el desplazamiento celular del músculo liso incluyendo
hiperplasia neoíntima y restenosis.
La presente invención proporciona también un
método para inhibir el receptor de superficie celular
\alpha_{v}\beta_{5}. De forma más preferible, la presente
invención proporciona una método para inhibir angiogénsis asociada
con estados patológicos como trastornos inflamatorios como
inflamación inmune y no inmune, reumatismo articular crónico y
psoriasis, trastornos asociados con invasión inapropiada o
inoportuna de vasos como restenosis, proliferación capilar en
placas ateroscleróticas y osteoporosis, y trastornos asociados con
el cáncer, como tumores sólidos, metástasis de tumor sólido,
angiofibromas, fibroplasia retrolental, hemangiomas, sarcoma de
Kaposi y cánceres similares que requieren neovascularización para
soportar el crecimiento de tumor. La presente invención proporciona
asimismo un método para el tratamiento de enfermedades oculares
caracterizadas por angiogénsis, como retinopatía diabética,
degeneración macular relacionada con la edad, presunta
histoplasmosis ocular, retinopatía de premadurez y glaucoma
neovascular.
neovascular.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de cáncer, incluyendo crecimiento de
tumor, metástasis y angiogénesis. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención se pueden emplear para tratar cáncer de mama y
cáncer de próstata.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de anemia de célula falciforme.
Recientemente se ha relacionada la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} con el mecanismo de adhesión de glóbulos
rojos falciformes (RBC) a estructuras vasculares dentro del sistema
circulatorio de los que padecen de anemia de célula falciforme. La
adhesión de RBS es la responsable de los episodios recurrentes de
crisis vasooclusivas dolorosas y daños orgánicos múltiples. Kaul y
cols., Blood 95(2):368-373 (2000). Se ha
demostrado que los anticuerpos monoclonales que se unen a
\alpha_{v}\beta_{3} inhiben la adhesión de RBS falciformes
a la vasculatura del mesociego ex vivo en ratas. Id. Al
bloquear la integrina \alpha_{v}\beta_{3} que ayuda a la
adehsión de células falciformes a componentes vasculares, se realiza
una reducción de los efectos dañinos de la anemia de célula
falciforme.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con
el sistema nervioso central (SNC). El tratamiento de dichos
trastornos relacionados con el SNC incluye, sin limitarse sólo a
ellos: tratamiento o prevención de pérdida neuronal asociada con
ataque apoplético, isquemia, trauma del SNC, hipoglucemia y cirugía
así como tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, tratamiento o
prevención de consecuencias negativas de la sobreestimulación de
los aminoácidos excitatorios, así como tratamiento de esquizofrenia,
ansiedad, convulsiones, dolor crónico, psicosis, incluyendo
anestesia y prevención de tolerancia opiácea.
Los estudios han demostrado que existe una
correlación entre la actividad de integrina \alpha_{4} y el
establecimiento de lesiones inflamatorias en el SNC. Brocke, S., y
cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
96:6896-6901 (1999). Específicamente, los
anticuerpos dirigidos contra CD44 e integrina \alpha_{4}
podrían interferir de diversos modos con el establecimiento de
lesiones inflamatorias en el SNC y prevenir de este modo la
encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), una enfermedad
inflamatoria del SNC similar a la esclerosis múltiple. Brocke en
6899.
Relton y sus colaboradores han demostrado que la
inhibición de la actividad de integrina \alpha_{4} protege el
cerebro contra lesión cerebral isquémica, y por tanto han
relacionado la integrina \alpha_{4} como factor de la lesión
cerebral aguda. Relton, y cols., Stroke
32(1):199-205 (2001).
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en una cantidad efectiva dentro del intervalo de
dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg,
preferiblemente entre 1,0 mg//kg y 100 mg/kg de peso corporal. Los
compuestos de la presente invención se pueden administrar en una
dosis diaria única, o se puede administrar el total de la dosis
diaria en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda
experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la
invención. Se incluye sobre todo entre dichos animales el ser
humano, si bien no se pretende que la presente invención quede
limitada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar a través de cualquier medio con el
que se consiga el propósito pretendido. Por ejemplo, la
administración puede ser por vía parenteral, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u
ocular. Alternativamente, o de forma paralela, la administración
puede llevarse a cabo a través de una vía oral. La dosis que se
administre dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor,
así como el tipo de tratamiento concurrente, si existe, la
frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente
activos, los preparados farmacéuticos de los compuestos pueden
contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que
comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesado de
los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse
farmacéuticamente. Los preparados farmacéuticos de la presente
invención se fabrican según un modo conocido por sí mismo, como por
ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado,
granulado, obtención de grageas, disolución, o liofilizado. Por lo
tanto, los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener
combinando los compuestos activos con excipientes sólidos,
opcionalmente, triturando la mezcla resultante y procesando la
mezcla de gránulos, tras la adición de auxiliares adecuados, si se
desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de
grageas.
Entre los excipientes adecuados se incluyen en
particular, cargas como sacáridos, como por ejemplo, lactosa o
sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos de
calcio, como por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogen fosfato
cálcico, así como aglutinantes, como pasta de almidón, mediante el
uso por ejemplo de almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa,
hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y/o
polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes
disgregantes, como por ejemplo los almidones que se han mencionado y
también carboximetilo-almidón, polivinil
pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los
mismos, como alginato sódico. Los auxiliares son, sobre todo,
agentes reguladores del flujo y lubricantes, como por ejemplo
sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como
estearato de magnesio o estearato cálcico y/o polietilen glicol. Se
proporcionan a los núcleos de grageas recubrimientos adecuados y,
siendo deseable, que sean resistentes a los jugos gástricos. Para
este fin, se pueden emplear soluciones de sacárido concentradas que
pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil
pirrolidona, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones
de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes.
Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se
usan soluciones de preparados de celulosa adecuados, como ftalato de
acetil celulosa o fatlato de hidroxipropil metil celulosa. Se
pueden añadir sustancias colorantes o pigmentos a los recubrimientos
de tabletas o grageas, como por ejemplo, para su identificación o
con el fin de caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto
activo.
Otros preparados farmacéuticos que se pueden
utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de
gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un
plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste
suave pueden contener compuestos activos en formas de gránulos que
pueden mezclarse con cargas como lactosa, aglutinantes como
almidones, y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y,
opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, preferiblemente,
se disuelven o suspenden los compuestos activos en líquidos
adecuados como por ejemplo aceites grasos o parafina líquida.
Adicionalmente, se pueden añadir estabilizantes.
Entre las formulaciones adecuadas para
administración parenteral se incluyen soluciones acuosas de
compuestos activos en forma hidrosoluble, como por ejemplo, sales
hidrosolubles y soluciones alcalinas. Las sales alcalinas incluyen
sales de amonio preparadas por ejemplo con Tris, hidróxido de
colina, bis-tris propano,
N-metilglucamina o arginina. Por otra parte, se
pueden administrar suspensiones de compuestos activos, como
suspensiones de inyección oleosa apropiadas. Entre los disolventes o
vehículos lipófilos se incluyen aceites grasos, como por ejemplo
aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintético, como por
ejemplo oleato de etilo o triglicéridos o polietilen
glicol-400 (los compuestos son adecuados en
PEG-400). Las suspensiones para inyección acuosas
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión, como por ejemplo carboximetil celulosa sódica, sorbitol
y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también
estabilizantes.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en el ojo de animales y seres humanos en forma
de gota, o incorporados en pomadas, geles, liposomas o discos
poliméricos biocompatibles, pelets o soportados dentro de lentes de
contactos. La composición intraocular también puede contener un
vehículo oftálmico fisiológicamente compatible que podrá
seleccionar la persona especializada en la técnica aplicando los
criterios convencionales. Los vehículos se pueden seleccionar a
partir de vehículos oftálmicos conocidos que incluyen, sin
limitarse sólo a ellos agua, poliéteres como polietilen glicol 400,
polivinilos como polialcohol vinílico, povidona, derivados de
celulosa como carboximetil celulosa, metil celulosa e hidroxipropil
metil celulosa, derivados del petróleo como aceite mineral y
petrolato blanco, grasas animales como lanolina, grasas vegetales
como aceite de cacahuete, polímeros de ácido acrílico como gel de
carboxilpolimetileno, polisacáridos como dextranos y
glucosaminoglucanos como cloruro sódico y cloruro potasio, cloruro
de zinc y tampón como bicarbonato sódico o lactato sódico. Se
pueden emplear también moléculas de alto peso molecular. Los
conservantes fisiológicamente compatibles que no inactivan los
compuestos de la presente invención en la composición incluyen
alcoholes como clorobutanol, cloruro de benzalconio y EDTA, o
cualquier otro conservante apropiado conocido entre las personas
especializadas en este
campo.
campo.
Los ejemplos que se exponen a continuación,
sirven para ilustrar, sin limitar, el método y las composiciones de
la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas
de las distintas condiciones y parámetros que se encuentren
normalmente y sean evidentes para las personas especializadas en la
técnica entran dentro del marco y espíritu de la invención.
Se agitó una solución de
3-yodofenol (3 g, 13,6 mmoles), cloruro de acetilo
(2,9 ml, 40,9 mmoles) y carbonato potásico (9,42 g, 68,2 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (75 ml) durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre agua y acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con NaOH 1N, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó al vacío. Se cromatografió el producto
bruto sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de
etilo/hexanos para producir 2,3 g (65%) de acetato de
3-yodofenilo.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,57 (1H, m),
7,46 (1H, m), 7,08 (2H, m), 2,29 (3H, s).
Se añadió triisopropilsilanotiol (2,91 ml, 13,5
mmoles), gota a gota, a una suspensión de hidruro sódico (325 mg,
13,5 mmoles) en THF (10 ml). Una vez que cesó el desprendimiento de
hidrógeno, se añadió una solución de acetato de
3-yodofenilo (2,37 g, 9,0 mmoles) y
tetralcis(trifeniolfosfina)paladio (0) (1,04 g, 0,9
mmoles) en tolueno (90 ml). Después del reflujo durante 16 horas
bajo argon, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se
evaporó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo resultante en
acetato de etilo, se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó con
sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. Se cromatografió
el producto bruto sobre gel de sílice para producir 1,53 g (52%) de
acetato de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-l-silapropiltio]fenilo.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,34 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 2,4
Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,25 (m, 3H),
1,08 (d, 18 H, J = 7,2 Hz).
Se añadió (trimetilsilil)diazometano (34
ml, 67 mmoles, solución 2,0 M en hexanos), gota a gota, a una
solución de cloruro de etil succinilo (5 g, 30,3 mmoles) en
acetonitrilo (60 ml) durante un período de 30 minutos. Después de
agitar durante 2 horas, se añadió lentamente bromuro de hidrógeno
(14 ml, solución al 30% en ácido acético) durante 15 minutos.
Después de agitar la reacción durante 1 hora más, se evaporó el
disolvente al vacío. Se disolvió el residuo con acetato de etilo y
se lavó con NaOH 1N y salmuera. Se secó la capa orgánica con
sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para producir 4,3 g
(64%) de
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo. RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 4,13 (c, 2H, J = 7,2
Hz), 3,96 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,4
Hz), 1,24 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (7 ml,
7,0 mmoles, 1M en THF) a una solución de acetato de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]fenilo
(1,53 g, 4,7 mmoles) THF (10 ml) bajo árgon a temperatura ambiente.
Se agitó la reacción durante 15 minutos seguido de la adición de
una solución de
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo (1,15 g, 5,17 mmoles) en THF (5 ml). Después de agitar
durante 3 horas, se eliminó el disolvente al vacío y se
cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para producir
920 mg (73%) de
5-(3-acetiloxifeniltio)-4-oxapentanoato
de etilo. RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,29 (t, 1H, J = 8,0
Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,94
(dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 4,12 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,75 (s, 2H),
2,89 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,24
(t, 1H, J = 7,2 Hz).
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) en
un baño de agua con hielo a 0ºC y se añadió a un matraz que
contenía
5-(3-acetiloxifeniltio)-4-oxopentanoato
de etilo (920 mg, 3,4 mmoles) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción
a 0ºC durante 15 minutos y a continuación se vertió sobre hielo. Se
extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó, se filtró y se
evaporó al vacío para producir 700 mg (82%) de
3-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo. RMN ^{1}H DMSO-d_{6} \delta: 9,59
(s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,08
(s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 4,06 (c, 2H, J = 7,2 Hz),
2,99 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 1H, J
= 7,2 Hz).
Se calentaron
2-amino-6-picolina
(10 g, 92,2 mmoles) y dicarbonato de diterc-butilo
(22 g, 100,8 mmoles) a 50ºC bajo argon durante 16 horas. Se enfrió
la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se
extrajo la reacción con acetato de etilo, se secó con sulfato
sódico, se filtró y se evaporó al vacío. Se niveló el aceite
resultante a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con 20%
acetato de etilo/hexanos para producir 20,2 g (100%) de
(terc-butoxi)-N-(6-metil(2-piridil))
carboxamida. RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,70 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 2,42 (s,
3H), 1,53 (s, 9H).
Se añadió lentamente
(terc-butoxi)-N-(6-metil(2-piridil)carboxamida
(20,2 g, 102 mmoles) disuelto en en
N,N-dimetilformamida (75 ml) a una suspensión de
hidruro sódico (3,67 g, 153 mmoles) en DMF (150 ml) a 0ºC. Se
templó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. Se añadió yodruro de metilo (9,5 ml, 153 mmoles),
gota a gota, a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante
16 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó al
vacío. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para
producir 15,3 (66%) de
(terc-butoxi)-N-metil-N-(6-metil(2-piridil)carboxamida.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,50 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,38 (s, 3H), 2,48 (s,
3H), 1,50 (s, 9H).
Se añadió gota a gota a una solución de
diisopropilamina (6,16 ml, 44 mmoles) y THF (50 ml) a -78ºC bajo
argon, butil litio (27 ml, 44 mmoles, 1,6 M en hexano). Se templó la
mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se
enfrió la reacción a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de
(terc-butoxi)-N-metil-N-(6-metil(2-piridil))carboxamida
(5,0 g, 22 mmoles) en THF (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 15 minutos a -78ºC, seguido de la adición de carbonato de
dietilo (4,25 ml, 35 mmoles). Se templó la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la reacción con
cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo.
Se secó la capa orgánica con sulfato sódico, se filtró y se evaporó
al vacío. Se cromatografió el aceite amarillo resultante sobre gel
de sílice para producir 2,45 g (38%) de
2-(6-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]-2-piridil}acetato
de etilo. RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,57 (m, 2H), 6,97 (m,
1H), 4,18 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,51 (s,
9H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se añadió a una solución de
2-{6-[(terc-butoxi)-N-metilcarbonilamino]-2-piridil}acetato
de etilo (3,56 g, 12,1 mmoles) en diclorometano (15 ml) ácido
trifluoroacético (8 ml). Se agitó la reacción durante 16 horas. Se
eliminó el disolvente al vacío y se cromatografió el producto bruto
sobre gel de sílice para producir 2,2 g (100%) de
2-[6-(metil-amino)-2-piridil]acetato
de etilo.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,41 (t, 1H, J
= 8,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,15
(c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,64 (s, 2H), 2,88 (d, 3H, J = 5,2 Hz), 1,26
(t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se añadió una solución de
2-[6-(metilamino)-2-piridil]acetato
de etilo (2,2 g, 12,5 mmoles) en THF (30 ml), gota a gota, a una
suspensión de hidruro de aluminio y litio (1,24 g, 31,2 mmoles) en
THF (25 ml) bajo argon a 0ºC. Se agitó la reacción durante 30
minutos y se enfrió cuidadosamente con agua (4 ml) y NaOH 1N (4
ml). Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se
lavó varias veces con acetato de etilo. Se secó el filtrado con
sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. Se cromatografió el
producto bruto sobre gel de sílice para producir 1,50 g (79%) de
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etan-1-ol.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,35 (dd, 1H, J = 7,6, 8,4 Hz),
6,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J
= 5,2 Hz), 2,90 (d, 3H, J = 3,2 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 5,2 Hz).
Se agitó una mezcla de
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etan-1-ol
(300 mg, 1,9 mmoles), trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmoles), cloruro de
metanosulfonilo (0,17 ml, 2,2 mmoles) y diclorometano (15 ml) a 0ºC
durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con
diclorometano y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica con
sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite
amarillo. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice
para producir 300 mg (69%) de metilsulfonato de
2-[6-(metilamino)-2-piridiletilo.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,45 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4 Hz),
6,51 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,65 (t, 2H, J
= 6,4 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,92 (m, 6H).
Se añadió a una solución en agitación de
3-yodofenol (1,11 g, 5,1 mmoles),
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etan-1-ol
(700 mg, 4,6 mmoles), trifenilfosfina (1,3 g, 5,1 mmoles) y THF (20
ml) azodicarboxilato de dietilo (0,80 ml, 5,1 mmoles) a 0ºC.
Después de agitar durante toda la noche bajo argon, a temperatura
ambiente, se evaporó el disolvente al vacío. Se cromatografió el
producto bruto sobre gel de sílice para producir 1,2 g (74%) de
{6-[2-(3-yodofenoxi)etil](2-piridil)}metilamina.
RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,40 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,26 (m,
2H), 6,96 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 6,25 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,51 (ancho s, 1H), 4,29 (t, 2H, J
= 6,8 Hz), 3,07 (t, 2H,
J = 6,8 Hz), 2,90 (d, 3H, J = 8 Hz).
J = 6,8 Hz), 2,90 (d, 3H, J = 8 Hz).
Se añadió a una suspensión de hidruro sódico
(128 mg, 5,1 mmoles) en THF (30 ml) triisopropilsilanotiol (1,1 ml,
5,1 mmoles) gota a gota. Una vez que cesó el desprendimiento de
hidrógeno, se añadió una solución de
{6-[2-(3-yodofenoxi)etil](2-piridil)}metilamina
(1,2 g, 3,4 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (390 mg,
0,3 mmoles) en tolueno (30 ml). Después del reflujo durante 16 horas
bajo argon, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente
y se evaporó al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y
se lavó con NaOH 1N y salmuera. Se secó la capa orgánica con
sulfato sódico, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el
producto bruto sobre gel de sílice para producir 1,34 g (95%) de
[6-(2-{3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]fenoxi}
etil(2-pridil)]metilamina. RMN ^{1}H
Cl_{3}CD \delta: 7,38 (dd, 1H, J = 7,2, 8,0 Hz), 7,04 (m, 3H),
6,77 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
4,29 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,90 (d, 3H, J
= 8 Hz), 1,85 (m, 3H), 1,09 (m, 2H).
Se añadió a una solución de
[6-(2-(3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropiltio]
fenoxi}etil)(2-piridil)]metilamina (1,34 g, 3,2
mmoles) en THF (25 ml) bajo argon, fluoruro de tetrabutilamonio (3,5
ml, 3,5 mmoles, 1M en THF) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo (0,79 g, 3,5 mmoles) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla
durante 3 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y se
cromatografió el resto del residuo sobre gel de sílice para producir
830 mg (64%) de
5-[3-{2-[6-(metilamino)(2-piridil)]etoxi}feniltio)-4-oxopentanoato
de etilo. RMNH Cl_{3}CD \delta: 7,38 (dd, 1H, J = 7,2, 8,0
Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,54
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,30 (t, 2H, J =
6,8 Hz), 4,13 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J =
6,8 Hz), 2,91 (m, 5H), 2,59 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J =
7,2 Hz).
Método
o-1
Se disolvió
3-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo (100 mg, 0:4 mmoles) en una cantidad mínima de DMF y se
añadió cuidadosamente a una suspensión de hidruro sódico (10 mg, 0,4
mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC bajo argon. Después de agitar durante
15 minutos, se añadió una solución de metilsulfonato de
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etilo
(84 mg, 0,36 mmoles) en DMF (1 ml). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas y se vertió sobre agua con
hielo. Se extrajo el producto con acetato de etilo y se lavó con
NaOH 1N y salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico, se
filtró y se evaporó al vacío. Se cromatografió el producto bruto
sobre gel de sílice para producir 5,8 mg (4%) de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo.
Método
o-2
Se disolvieron
3-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)-propanoato
de etilo (100 mg, 0,4 mmoles) y 4-metilmorfolina
(0,05 ml, 0,44 mmoles) en THF (5 ml) y se agitó durante 5 minutos.
Se añadieron
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etan-1-ol
(91 mg, 0,6 mmoles), trifenilfosfina (210 mg, 0,8 mmoles) y
azodicarboxilato de diisopropilo (0,16 ml, 0,8 mmoles) a la mezcla
sucesivamente. Después de agitar durante toda la noche bajo argon,
se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se
secó la capa orgánica con sulfato sódico, se filtró y se evaporó al
vacío. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para
producir 30 mg (19%) de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo.
Método
o-3
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) en
un baño de agua con hielo a 0ºC y se añadió a un matraz que
contenía
5-(3-{2-[6-(metilamino)(2-piridil)]etoxi}feniltio)-4-oxopentanoato
(830 mg, 2,1 mmoles) a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 15
minutos y después se vertió sobre hielo. Se neutrlaizó la solución
con hidrogencarbonato sódico sólido (pH = 7) y se extrajo con
acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico, se
filtró y se evaporó al vacío para producir 250 mg (30%) de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo. RMN ^{1}H Cl_{3}CD \delta: 7,60 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,2, 8,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,01
(dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,93 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz),
6,25 (d, 1H), J = 8,0 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,15 (c, 2H, J
= 7,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,90 (m, 5H), 2,74 (t, 2H, J =
6,4 Hz), 1,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz).
Se añadió NaOH 1N (10 ml) a una solución de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)
propanoato y THF (10 ml). Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y acetato
de etilo. Se neutralizó la capa acuosa separada con NCl 1N a un pH =
6,5. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua
destilada y se secó para producir 74 mg (55%) de ácido
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}
benzo[b]tiofen-3-il)propanoico,
como un sólido blanco. RMN ^{1}H DMSO-d_{6}
\delta: 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,31
(dd, 1H, J = 7,2, 8,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0
Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,37 (m, 1H), 6,27 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,90 (d,
3H, J = 8,0 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz). Espectro de masa (LCMS,
ESI) calculado para C_{19}H_{21}N_{2}O_{3}S 357,1 (M+H)
encontrado: 357,3.
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
7-etoxicarbonilmetil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(metodología de síntesis descrita en WO 00/33838) (16,11 g, 19,0
mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) a temperatura ambiente. Se
colocó la solución bajo argon. Se añadió cuidadosamente borohidruro
de litio [2M en tetrahidrofurano] (22,8 mmoles, 11,43 mL) y se
sometió a reflujo a la reacción durante toda la noche (16 horas). Se
vertió la mezcla en una solución de cloruro de amonio saturado y se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para dar una
mezcla bruta, que se purificó por cromatografía de columna para dar
éster terc-butílico de ácido
7-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridina-1-carboxílico
(49% de rendimiento). ^{1}H RMN (Cl_{3}CD) \delta: 7,30 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,98 (m, 2H), 3,78 (m,
2H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Se disolvieron
3-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)propanoato
de etilo (207 mg, 82,6 mmoles), éster terc-butílico
de ácido
7-(2-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(276 mg, 99,2 mmoles) y trifenilfosfina (435 mg, 165 mmoles) en THF
(15 ml) y se agitó durante 15 minutos bajo una atmósfera de árgon a
0ºC. A continuación, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo
(0,325 ml, 165 mmoles) a la mezcla. Después de agitar durante toda
la noche bajo argon, se repartió la mezcla de reacción entre acetato
de etilo y agua. Se secó la capa orgánica con sulfato sódico, se
filtró y se evaporó al vacío. Se cromatografió el producto bruto
sobre gel de sílice para producir 338 mg (80%) de éster
terc-butílico de ácido
7-{2-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33
(m, 2H), 7,00 (dd, 1H; J = 2,3, 8,8 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,42 (t, 2H,
J = 6,7 Hz), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 2H),
2,73 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,26 (m, 3H).
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
7-{2-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(338 mg, 0,66 mmoles) en THF (5 ml). A continuación, se añadió una
solución de hidróxido sódico (132 mg, 3,30 mmoles) en agua (1 ml).
Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas.
Transcurrido ese período, se evaporó el disolvente al vacío y se
extrajo el producto bruto con acetato de etilo y ácido clorhídrico
(1M). Se recogió la capa orgánica, se secó con sodio anhídro, se
sulfato, se filtró y se evaporó al vacío para producir 268 mg (84%)
de éster terc-butílico de ácido
7-{2-[3-(2-carboxi-etil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi-etil}-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 7,01 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J =
6,5 Hz), 3,73 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,72 (m, 2H),
2,66 (m, 2H), 188 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
7-{2-[3-(2-carboxi-etil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(168 mg, 0,35 mmoles) en THF (10 ml). Se formaron burbujas de gas
cloruro de hidrógeno a través de la solución hasta que desapareció
el material de partida según TLC. A continuación, se evaporó el
disolvente al vacío y se cromatografió el producto bruto sobre gel
de sílice utilizando 5% de metanol/cloruro de metileno como
disolvente para producir 32 mg (24%) de ácido
3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico.
RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25
(m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H,
J = 7,2 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,45 (m, 2H), 3,10 (m, 4H),
2,71 (m, 4H), 1,88 (m, 2H). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado
para C_{21}H_{23}N_{2}O_{3}S 383,14 (M+H) encontrado
383,3.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
de litio (73 ml, 73, ml, 1M solución en THF), gota a gota, a una
solución de monoacetato de resorcinol (10 g, 65,7 mmoles) en THF
(100 ml) a 78ºC bajo argon. Se agitó la solución durante 10 minutos
y a continuación, se añadió cloruro de triisopropilsililo (15,5 ml,
73 mmoles), a través de una jeringuilla. Después de agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche, se repartió la mezcla
entre agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y
se evaporó al vacío para producir 13 g de acetato de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropoxi]fenilo
bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior
purificación. RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,19 (t, 1H, J = 8
Hz), 6,75 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 4 Hz), 2,29 (s,
3H), 1,25 (m, 3H), 1,11 (d, 18 H, J = 7,0 Hz).
Se añadió una solución acuosa (50 ml) de NaOH
(3,25 g, 81 mmoles) a una solución de acetato de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropoxi]fenilo
(5 g, 16,2 mmoles) en THF (50 ml). Después de agitar durante toda
la noche a temperatura ambiente, se repartió la mezcla de reacción
entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con
salmuera, se secó, se filtró y se evaporó al vacío. Se
cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para producir
3,89 g (90%) de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropoxi]fenol.
RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,06 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,42
(m, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,10 (d, 18 H, J = 7,0 Hz).
Se añadieron a una solución en agitación de
3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropoxi]fenol
(200 mg, 0,75 mmoles),
2-[6-(metilamino)-2-piridil]etan-1-ol
(104 mg, 0,68 mmoles), trifenilfosfina (199 mg, 0,75 mmoles) y THF
(25 ml) azodicarboxilato de dietilo (0,12 ml, 0,75 mmoles) a 0ºC. Se
agitó la reacción durante toda la noche bajo argon. Se eliminó el
disolvente al vacío y se cromatografió el producto bruto sobre gel
de sílice para producir 76 mg (28%) de
[6-(2-{3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silaopropoxi]fenoxi}etil)
(2-piridil)]metilamina. RMN ^{1}H (Cl_{3}CD)
\delta: 7,39 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,5 (m, 3H), 6,25
(d, 1H, J = 8 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 2,90 (d, 3H, J = 8 Hz), 1,28 (m, 3H), 1,10 (d, 18 Hz, J = 7,0
Hz).
Se añadió a una solución de
[6-(2-{3-[1,1-bis(metiletil)-2-metil-1-silapropoxi]fenoxi}etil)(2-piridil)]metilamina
(1,60 g, 4,0 mmoles) en THF (30 ml) bajo argon a temperatura
ambiente fluoruro de tetrabutilamonio (4,4 ml, 4,4 mmoles, 1M en
THF). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución
de
5-bromo-4-oxopentanoato
de etilo (0,98 g, 4,4 mmoles) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla
durante 3 horas más. Se eliminó el disolvente al vacío y se
cromatografió el residuo restante sobre gel de sílice para producir
860 mg (56%) de
5-(3-{2-[6-(metilamino)(2-piridil)]etoxi}fenoxi)-4-oxopentanoato
de etilo. RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,38 (m, 1H), 7,16 (t,
1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,64 (m, 1H), 6,45 (m,
3H), 6,26 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz), 4,57 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J =
6,8 Hz), 4,13 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,07 (m, 2H), 2,91 (m, 5H), 2,63
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (3 ml) en
un baño de agua con hielo a 0ºC y se añadió a un matraz que
contenía
5-(3-{2-[6-(metilamino(2-piridil)etoxilfenoxi)-4-oxopentanoato
de etilo (190 mg, 0,5 mmoles) a 0ºC. Se agitó la reacción durante
15 minutos y después se vertió sobre hielo. Se neutralizó la
solución con hidrogencarbonato sódico sólido (pH = 7) y se extrajo
el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se
filtró y se evaporó al vacío para producir 104 mg (57%) de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]furan-3-il)propanoato
de etilo. RMN ^{1}H (Cl_{3}CD) \delta: 7,36 (m, 3H), 7,01 (d,
1H, J = 2,1 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,54 (d, 1H, J =
7,2 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,68 (ancho s, 1H), 4,15 (c, 2H,
J = 7,4 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,9 Hz),
2,87 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,26 (t, 1H, J =
7,4 Hz).
Se añadió NaOH 1N (4 ml) a una solución de
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]furan-3-il)propanoato
de etilo en THF (4 ml) y se agitó durante 16 horas. Se repartió la
mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se neutralizó la
capa acuosa con HCl 1N (pH = 6,5). Se filtró el precipitado
resultante, se enjuagó con agua destilada y se secó para producir
70 mg (74%) de ácido
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]furan-3-il)propanoico
como un sólido blanco. RMN ^{1}H DMSO-d_{6}
\delta: 7,54 (dd, 1H, J = 7,3, 8,6 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,99 (d,
1H,
J = 2,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,94 m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para C_{19}H_{21}N_{2}O_{4} 341,1 (M+H) encontrado 341,4.
J = 2,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,94 m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 6,5 Hz). Espectro de masas (LCMS, ESI) calculado para C_{19}H_{21}N_{2}O_{4} 341,1 (M+H) encontrado 341,4.
Este ensayo se basa en el método de Dennis
(Dennis, M.S., y cols., Proteins 15: 312-321
(1993)). Se recubrieron placas para ELISA, de 96 pocillos, de fondo
plano, Costar 9018 durante toda la noche a 4ºC con 100
\muL/pocillo de 10 \mug/mL de fibrinógeno humano (Calbiochem
341578) en Tris-HCl 20 mM pH 7,5, 150 mM de NaCl,
CaCl_{2} 2 mM, 0,02% de NaN_{3} (tampón TAC) y se bloqueó
durante 1 hora a 37ºC con 150 \muL/pocillo de tapón TAC que
contenía 0,05% de Tween 20 y 1% de albúmina de suero bovino (tampón
TACTB). Después de lavar 3 veces con 200 \muL/pocillo de Na_{2}
HPO_{4} 10 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 0,01% de Tween 20 (tampón
PBST), se mezclaron controles o el compuesto de ensayo
(0,027-20,0 \muM) con 40 \mug/mL de GPIIbIIIa
humano (Enzyme Research Laboratories) en tampón TACTB, y se
incubaron 100 \muL/pocillo de estas soluciones durante 1 hora a
37ºC. A continuación, se lavó la placa 5 veces con tampón PBST, y
se incubaron 100 \muL/pocillo de un anticuerpo
anti-GPIIbIIIa monoclonal en tampón TACTB (1
\mug/mL, Enzyme Research Laboratories MabGP2b3a) a 37ºC durante 1
hora. Después del lavado (5 veces con tampón PBST), se incubaron
100 \muL/pocillo de IgG anti-ratón de cabra
conjugada con peróxidasa de rábano (Kirkegaard & Perry
14-23-06) a 37ºC durante 1 hora (25
ng/mL en tampón PBST), seguido de un labado con tampón PBST 6
veces. A continuación, se reveló la placa por adición de 100
\muL/pocillo de 0,67 mg de dihidrocloruro de
o-fenilendiamina por mL de 0,012% de H_{2}O_{2},
citrato sódico 22 mM, fosfato sodico 50 mM, pH 5,0 a temperatura
ambiente. Se detuvo la reacción con 50 \muL/pocillo de
H_{2}SO_{4} 2M, y se registró la absorbancia a 492 nm. Se
calculó el porcentaje (%) de inhibición a partir de la media de tres
determinaciones por separado en relación con los controles de tampón
(sin añadir compuesto de ensayo) y se utilizó un ajuste de cuatro
parámetros (Marquardt, D.W., J. Soc., Industr. Appl. Math.
11: 431-441 (1963)) para estimar la mitad de la
concentración de concentración máxima (IC_{50}).
El ensayo se basó en el método de Niiya (Niiya,
K., y cols., Blood 70:475-483 (1987)). Se
recubrieron placas para ELISA, de 96 pocillos, de fondo plano,
Costar 9018 durante toda la noche, a temperatura ambiente con 100
\muL/pocillo de 0,4 \mug/mL \alpha_{v}\beta_{3} humano
(Chemicon CC1019) en tampón TS (Tris-HCl 20 mM, pH
7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mmM, MnCl_{2} 1
mM). Se realizaron las etapas posteriores a temperatura ambiente.
Se bloquearon las placas durante 2 horas con 150 \muL/pocillo de
tampón TS que contenía 1% de BSA (tampón TSB), y se lavó 3 veces
con 200 \muL/pocillo de tampón PBST. Se mezclaron los controles o
el compuesto de ensayo (0,0001-20,0 \muM) con 1
\mug/mL de vitronectina humana (Chemicon CC080) que se había
biotinilado in situ con
sulfo-NHS-LC-LC-biotina
(Pierce 21338, 20:1 relación molar) y se incubaron 100
\muL/pocillo de estas soluciones (en tampón TSB) durante 2 horas.
A continuación, se lavó la placa 5 veces con tampón PBST, y 100
\muL/pocillo de 0,25 \mug/mL de conjugado de peroxidasa de
rábano - NeutrAvidina (Pierce 31001) en tampón TSB durante 1 hora.
Tras un lavado con tampón PBST 5 veces, se reveló la placa y se
calcularon los resultados tal como se describe en el ensayo
fibrinógeno-IIbIIIa. En la tabla 1 se presentan los
valores IC_{50} para la inhibición de la interacción de
vitronectina \alpha_{v}\beta_{3} con otros compuestos de la
invención.
El ensayo es similar al ensayo de vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3}. Se recubrieron placas para ELISA de 96
pocillos, de fondo redondo, Costar 9018 durante toda la noche a
temperatura ambiente con 100 \muL/pocillo de 1 \mug/mL de
\alpha_{v}\beta_{5} humano (Chemicon CC1023) en tampón TS.
Se bloquearon las placas durante 2 horas a 30ºC con 150
\muL/pocillo de tampón TSB, y se lavó 3 veces con 200
\muL/pocillo de tampón PBST. Se mezclaron controles o compuestos
de ensayo (0,027-20 \muM) con 1 \mug/mL de
vitronectina humana (Chemicon CC080) que había sido biotinilada
in situ con
sulfa-NHS-LC-LC-biotina
(Pierce 21338, 20:1 relación molar) y se incubaron 100
\muL/pocillo de estas soluciones (en tampón TSB), a 30ºC durante 2
horas. A continuación, se lavó la placa 5 veces con tampón PBST, y
se incubaron 100 \muL/pocillo de 0,25 \mug/mL de conjugado de
peroxidasa de rábano-NeruAvidina (Pierce 31001) en
tampón TSB a 30ºC durante 1 hora. Después de un lavado con tampón
PBST 6 veces, se reveló la placa y se calcularon los resultados tal
como se describe para el ensayo de
fibrinógeno-IIbIIIa.
Se prepararon tabletas que contenían 25,0, 50,0
y 100,0 mg, respectivamente, del compuesto del ejemplo 1
("compuesto activo" tal como se ilustra a continuación.
| Cantidad-mg | |||
| Compuesto activo | 25,0 | 50,0 | 100,00 |
| Celulosa microcristalina | 37,25 | 100,0 | 200,0 |
| Almidón de maíz comestible modificado | 37,25 | 4,25 | 8,5 |
| Estearato de magnesio | 0,50 | 0,75 | 1,5 |
Se mezclan el compuesto activo, celulosa y una
porción del almidón de maíz y se granulan para formar una pasta de
almidón de maíz al 10%. Se tamiza el granulado resultante, se seca y
se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de
magnesio. A continuación, se comprime el granulado resultante en
tabletas que contienen 25,0, 50,0 y 100,0 mg, respectivamente, de
ingrediente activo por tableta.
Se prepara una forma de dosis intravenosa del
compuesto del ejemplo 1 ("compuesto activo") del siguiente
modo:
| Compuesto activo | 0,5-10,0 mg |
| Citrato sódico | 5-50 mg |
| Ácido cítrico | 1-15 mg |
| Cloruro sódico | 1-8 mg |
| Agua para inyección (USP) | q.s. para 1 ml |
Empleando las cantidades indicadas, se disuelve
el compuesto activo a temperatura ambiente en una solución
previamente preparada de cloruro sódico, ácido cítrico y citrato
sódico en agua para inyección (USP, ver página 1636 de la
farmacopea de Estados Unidos/Formulario Nacional para 1995,
publicado por United States Pharmacopeial Convention, Inc.,
Rockville, Maryland (1994).
Claims (46)
1. Un compuesto que presenta la fórmula I:
o una sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, arilo o aralquilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o
aralquilo;
Y es oxígeno o azufre;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo o heterociclo que tiene de 5
a 14 eslabones de anillo; sustituidos opcionalmente con uno o más
entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo
o arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, mono- o
di-alquilamino, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo,
carboxialquilo; asimismo, en la que arilo o el grupo arilo de
cualquiera de las fracciones que contienen arilo puede estar
sustituido opcionalmente por uno o más entre halógeno, hidroxi,
ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi,
ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, mono-
o di-alquilamino, aminoalquilo,
monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo,
carboxialquilo;
o R^{5} y R^{7} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{s}-, siendo s 0 o 1 a 4, y definiéndose
R^{6} y R^{8} como se han definido anteriormente;
o R^{10} y R^{11} se toman juntos para
formar -(CH_{2})_{t}-, siendo t de 2 a 8, y siendo
R^{5} y R^{7} tal como se han definido anteriormente; o R^{7}
y R^{8} se toman juntos para formar -(CH_{2})_{u}-
siendo u de 2 a 8, y siendo R^{5} y R^{6} tal como se han
definido anteriormente;
i es de 0 a 4;
j es de 0 a 4; y
k es 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno o una funcionalidad que
actúa como profármaco seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, dialquilaminoalquilo,
1-morfolinoalquilo, 1- piperidinilalquilo,
piridinilalquilo, alcoxi(alcoxi) alcoxialquilo, o
(alcoxicarbonil)oxietilo;
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
representan independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, arilo o aralquilo;
o R^{10} y R^{11} se toman juntos para
formar -(CH_{2})_{p}- siendo p de 2 a 8, mientras que
R^{12} y R^{13} se definen como se han definido anteriormente;
o R^{12} y R^{13} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{q}- siendo q de 2 a 8, mientras que R^{10}
y R^{11} son como se han definido antes; o R^{10} y R^{12} se
toman juntos para formar -(CH_{2})_{r}- mientras que r es
cero 1 ó 2, siendo R^{11} y R^{13} tal como se han definido
anteriormente;
X representa oxígeno, azufre, CH_{2}, ó
NH;
n es de 0 a 4;
m es de 0 a 4;
W es:
en las
que:
A, G y M son independientemente oxígeno, azufre,
CH_{2}, CH-R^{a}, C(R^{a})(R^{b}), NH
o N-R^{a}, seleccionándose R^{a} y R^{b}
independientemente entre alquilo, haloalquilo o arilo;
Y' es NH, azufre o CH;
Z es N ó CH;
R^{15} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo o arilalquilo; y
R^{14} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o
halógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10}, o
aralquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo,
fluorometilo, fluoroetilo, fluropropilo, fluorobutilo, fenilo,
bencilo o fenietilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo
de C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10} o
aralquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de
C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o haloalquilo de
C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es oxígeno o CH_{2}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que W es:
en la
que:
A, G y M son independientemente oxígeno, azufre,
CH_{2}, CH-R^{a}, C(R^{a})(R^{b}), NH
o N-R^{a}, seleccionándose R^{a} y R^{b}
independientemente entre alquilo de C_{1}-C_{6},
haloalquilo de C_{1}-C_{6} o arilo
C_{6}-C_{10};
R^{15} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo o arilalquilo de
C_{1}-C_{6}; y
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, haloalquilo de
C_{1}-C_{4}.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10},
aralquilo(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10}, aminoalquilo de
C_{1}-C_{6},
monoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo(C_{1}-C_{4}),
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{6},
monoalquil(C_{1}-C_{4})amino, o
dialquil(C_{1}-C_{4})amino.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} y R^{7} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{s}- donde s es cero ó 1 a 4, y R^{6} y
R^{8} son cada uno de ellos hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} y R^{6} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{t}-, t es 2 a 5 y R^{7} y R^{8} son cada
uno de ellos hidrógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que i y j son cero.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que k es 1.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{9} es hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que i y j son cada uno de ellos cero; k es uno; R^{5}, R^{6} y
R^{7} son cada uno de ellos hidrógeno; y R^{8} es hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, arilo de
C_{6}-C_{10} o
aralquil(C_{1}-C_{4}) de
C_{6}-C_{10}.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} es hidrógeno o -CH_{3};
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} son hidrógeno;
X es oxígeno o CH_{2};
n es 0 ó 1;
m es 0 ó 1;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, aralquilo de
C_{6}-C_{10};
o uno de la combinación de R^{5} o R^{6},
R^{7} o R^{8}, R^{5} y R^{7} se toman juntos para formar
-(CH_{2})_{s}- donde s es 1, siendo el resto
R^{5}-R^{8} como se han definido antes;
i es 0 ó 1;
j es 0 ó 1; a
k es 0 ó 1;
R^{9} es hidrógeno o alquilo;
W es:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
A, G y M son independientemente oxígeno, azufre,
CH_{2}, CH-R^{a}, C(R^{a})(R^{b}), NH
ó N-R^{a}, seleccionándose independientemente
R^{a} y R^{b} entre alquilo de C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o arilo de
C_{6}-C_{10};
R^{15} es
aralquil(C_{1}-C_{6}) de
C_{6}-C_{10}, y
R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4} o haloalquilo de
C_{1}-C_{4}.
17. El compuesto de la reivindicación 1, que es
uno entre:
ácido
3-(6-{2-[6-metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]tiofen-3-il)
propanoico;
ácido
3-(6-{2-[6-(metilamino)-2-piridil]etoxi}benzo[b]furan-3-il)propanoico;
ácido
3-quinolin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-3-quinolin-3-il-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
oxazin-6-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il)-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}propió-
nico;
nico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-piridin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-3-il}propiónico;
ácido
3-(5-fenil-piridin-3-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-3-il}-propiónico;
ácido
3-quinolin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}propiónico;
ácido
3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-3-quinolin-3-il-propiónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)etoxi]-benzofuran-3-il}pro-
piónico;
piónico;
ácido
3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]-oxazin-6-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-
propiónico;
propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi-benzofuran-3-il}-propiónico;
ácido
3-piridin-3-il-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzofuran-3-il}propiónico
y
ácido
3-(5-aril-piridin-3-il)-3-{6-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-etoxi]-benzofuran-3-il}propiónico;
o una sal, hidrato, solvato o profármaco de los
mismos farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 o un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de crecimiento de tumor, metástasis, osteoporosis,
restenosis, inflamación, degeneración macular, retinopatía
diabética, artritis reumatoide y anemia de célula falciforme.
20. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de crecimiento de tumor.
21. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de osteoporosis.
22. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de restenosis.
23. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de inflamación.
24. Uso según la reivindicación 19, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de degeneración macular.
25. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de retinopatía diabética.
26. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de artritis reumatoide.
27. Uso según la reivindicación 19 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de anemia de célula
falciforme.
28. Proceso para la preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, que comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula II:
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, siendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, i, j y k como se han definido en la
reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
III:
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, siendo R^{14} como se ha definido en la reivindicación 1,
para formar un compuesto según la reivindicación
1.
29. Un proceso para la preparación del compuesto
de la reivindicación 1, que comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula II:
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, i, j y k son como
se han definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula IV:
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, siendo R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, m y
n como se han definido en la reivindicación 1, para formar un
compuesto según la reivindicación
1.
30. Un proceso para preparar un compuesto según
la reivindicación 1, que comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula V:
o una sal, hidrato o solvato del
mismo, en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, i, j, k, y n son como se han definido en la reivindicaicón
1,
con R^{15}NCO, donde R^{15} es como se ha
definido en la reivindicación 1, para formar un compuesto según la
reivindicación 1.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un trastorno relacionado con el sistema nervioso
central (SNC), seleccionado entre pérdida neuronal asociada con
ataque apoplético, isquemia, trauma en el SNC, hipoglucemia,
cirugía, una enfermedad neurodegenerativa, una consecuencia
negativa de la sobrestimulación de uno o más aminoácidos
excitatorios, ansiedad, convulsiones, dolor crónico, psicosis,
anestesia o tolerancia a los opiaceos.
32. Uso según la reivindicación 31 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con ataque apoplético.
33. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con isquemia.
34. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con trauma en el SNC.
35. Uso según la reivindicaicón 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con hipoglucemia.
36. Uso según la reivindicaicón 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con el resultado de cirugía.
37. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de pérdida neuronal asociada
con el resultado de una enfermedad neurodegenerativa.
38. Uso según la reivindicación 37 en el que la
enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de
Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
39. uso según la reivindicación 31 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de una consecuencia negativa
de la sobreestimulación de uno o más aminoácidos excitatorios.
40. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de esquizofrenia.
41. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de ansiedad.
42. Uso según la reivindicación 31 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de convulsiones.
43. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de dolor crónico.
44. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de psicosis.
45. Uso según la reivindicación 31, en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de anestesia.
46. Uso según la reivindicación 31 en el que el
medicamento sirve para el tratamiento de tolerancia a los
opiáceos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28653201P | 2001-04-27 | 2001-04-27 | |
| US286532P | 2001-04-27 | ||
| US32451601P | 2001-09-26 | 2001-09-26 | |
| US324516P | 2001-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2276955T3 true ES2276955T3 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=26963889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02766847T Expired - Lifetime ES2276955T3 (es) | 2001-04-27 | 2002-04-29 | Benzofuranos y benzotiofenos sustituidos, procedimientos de fabricacion y procedimientos de utilizacion como antagonistas de integrinas. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6872730B2 (es) |
| EP (1) | EP1390362B1 (es) |
| JP (1) | JP2004527559A (es) |
| KR (1) | KR20040007507A (es) |
| AT (1) | ATE348827T1 (es) |
| CA (1) | CA2445629A1 (es) |
| DE (1) | DE60216910T2 (es) |
| ES (1) | ES2276955T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03009716A (es) |
| NZ (1) | NZ528853A (es) |
| WO (1) | WO2002088118A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05006587A (es) | 2002-12-20 | 2005-12-14 | Pharmacia Corp | Compuestos de tiazol como derivados de antagonistas del receptor de la integrina. |
| EP3050878B1 (en) | 2013-09-24 | 2021-10-27 | FUJIFILM Corporation | Novel nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
| EA201991123A1 (ru) * | 2016-11-08 | 2019-11-29 | ИНДАЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ИНТЕГРИНА αV |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4027278A1 (de) | 1990-08-29 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte indolsulfonamide |
| JPH0764841B2 (ja) | 1990-10-03 | 1995-07-12 | ファイザー製薬株式会社 | インドール誘導体およびその用途 |
| GB9309324D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
| GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| CA2190870A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | George D. Hartman | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
| MX9801228A (es) | 1995-08-14 | 1998-05-31 | Scripps Research Inst | METODOS Y COMPOSICIONES UTILES PARA LA INHIBICION DE ANGIOGENESIS MEDIADA POR ALFAV beta5. |
| DE19548709A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
| PT891325E (pt) | 1996-03-29 | 2002-07-31 | Searle & Co | Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina |
| KR20000016301A (ko) | 1996-05-31 | 2000-03-25 | 빙검 더글라스 에이. | 혈관 형성 억제에 유용한 방법 및 조성물 |
| CA2259224A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors |
| EP0949259B1 (en) | 1996-12-26 | 2001-06-20 | Nikken Chemicals Company, Limited | N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same |
| US6066648A (en) | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| ATE299023T1 (de) | 1997-12-17 | 2005-07-15 | Merck & Co Inc | Integrinrezeptor antagonisten |
| GB9814801D0 (en) | 1998-07-09 | 1998-09-09 | Univ Strathclyde | Integrin dependent cell adhesion inhibitors |
| UA71586C2 (en) | 1998-12-04 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | A vitronectin receptor antagonist |
| CN1398189A (zh) | 1998-12-23 | 2003-02-19 | G.D.西尔公司 | 用于治疗肿瘤形成的放疗与cox－2抑制剂的联合治疗 |
| DE10006139A1 (de) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-Derivate |
-
2002
- 2002-04-26 US US10/132,706 patent/US6872730B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 NZ NZ528853A patent/NZ528853A/xx unknown
- 2002-04-29 MX MXPA03009716A patent/MXPA03009716A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 WO PCT/US2002/013373 patent/WO2002088118A1/en not_active Ceased
- 2002-04-29 CA CA002445629A patent/CA2445629A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 ES ES02766847T patent/ES2276955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 KR KR10-2003-7013955A patent/KR20040007507A/ko not_active Ceased
- 2002-04-29 AT AT02766847T patent/ATE348827T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EP EP02766847A patent/EP1390362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 DE DE60216910T patent/DE60216910T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 JP JP2002585417A patent/JP2004527559A/ja active Pending
-
2004
- 2004-12-06 US US11/005,179 patent/US20050165036A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-06 US US11/005,191 patent/US20050228011A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050228011A1 (en) | 2005-10-13 |
| EP1390362A1 (en) | 2004-02-25 |
| JP2004527559A (ja) | 2004-09-09 |
| US6872730B2 (en) | 2005-03-29 |
| DE60216910T2 (de) | 2007-10-18 |
| EP1390362B1 (en) | 2006-12-20 |
| DE60216910D1 (de) | 2007-02-01 |
| US20030018064A1 (en) | 2003-01-23 |
| US20050165036A1 (en) | 2005-07-28 |
| MXPA03009716A (es) | 2004-03-10 |
| NZ528853A (en) | 2006-03-31 |
| ATE348827T1 (de) | 2007-01-15 |
| WO2002088118A1 (en) | 2002-11-07 |
| CA2445629A1 (en) | 2002-11-07 |
| KR20040007507A (ko) | 2004-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100854424B1 (ko) | 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도 | |
| CA3013850C (en) | Haloallylamine indole and azaindole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof | |
| ES2693247T3 (es) | Derivado de tetrahidrocarbolina | |
| CN100506815C (zh) | 选择性结合整联蛋白的哌啶化合物 | |
| TW200806675A (en) | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use | |
| KR101562347B1 (ko) | 시아노퀴놀린 유도체 | |
| KR20110061573A (ko) | Ｎａｄｐｈ 옥시다아제 억제제로서 피라졸로 피리딘 유도체 | |
| JP2012111777A (ja) | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 | |
| KR20030031483A (ko) | 포스포디에스테라제 억제제로서 유용한 치환된피롤로피리디논 유도체 | |
| KR20130010109A (ko) | Ｎａｄｐｈ 옥시다아제 억제제인 피라졸로 피페리딘 유도체 | |
| JP7750341B2 (ja) | Ａｂｈｄ６アンタゴニスト | |
| JP2013129632A (ja) | Ｅｎｐｐ２阻害化合物 | |
| JP6850361B2 (ja) | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 | |
| JP2008543759A (ja) | Ｆｌｔ−３の阻害剤としてのチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 | |
| JPWO2002074743A1 (ja) | アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CN103476755B (zh) | 化合物和方法 | |
| WO2025093058A1 (zh) | 2-氧代吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US6872730B2 (en) | Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists | |
| WO2021113808A1 (en) | Cftr-modulating arylamides | |
| AU2002338526A1 (en) | Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists | |
| CN108117551B (zh) | 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途 | |
| TW202416956A (zh) | 含有abhd6拮抗劑之醫藥組合物 | |
| JPH11310568A (ja) | ペンタン酸アミド類 | |
| JPWO2001070269A1 (ja) | ケラチノサイトの増殖抑制剤及びヒドロキサム酸誘導体 |