ES2277082T3 - Derivados del acido n-benzoil-ureido-cinamico, procedimiento para su produccion y su uso. - Google Patents
Derivados del acido n-benzoil-ureido-cinamico, procedimiento para su produccion y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la cual significan R7, R8, R9, R10, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), O-SO2-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o Br;así como sus sales fisiológicamente toleradas.
Description
Derivados del ácido
N-benzoil-ureido-cinámico,
procedimiento para su producción y su uso.
La invención se refiere a derivados del ácido
N-benzoil-ureido-cinámico,
así como a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados
fisiológicamente funcionales.
En el documento EP 0.193.249 (Duphar) se
describen derivados de
acil-carboxifenil-urea que poseen
actividad antitumoral. El documento WO 01/94300 da a conocer
derivados de acilfenilurea para el tratamiento de la diabetes de
tipo II. El documento US 3435116 describe compuestos de
fenilsulfonilurea para el tratamiento de Diabetes mellitus.
La invención se basó en el objeto de
proporcionar compuestos con los que sea posible una prevención y un
tratamiento de la diabetes tipo 2. Para ello, los compuestos deben
reducir considerablemente el nivel de azúcar en sangre.
La invención se refiere, por lo tanto, a
compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
significan
R7, R8, R9, R10, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{2}-C_{6}),
O-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) o alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en donde alquilo, alquenilo y
alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o
Br;
R1, R2, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo
puede estar sustituido con OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH o
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, O-R12,
S-R12, COOR12, N(R13)(R14),
N(R13)COR15, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo,
alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de
una vez, con F, Cl, Br, OR12, COOR12 o
N(R16)(R17);
- R11
- OR12 o N(R18)(R19);
- R12
- H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R13, R14, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R13 y R14 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R16, R17, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R16 y R17 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R18, R19, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R18 y R19, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R22, R23, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R22 y R23, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) u O-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOR12, CON(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F o Cl;
R20, R21, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la
cual uno o más radicales tienen los siguientes significados:
R7, R8, R9, R10, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{2}-C_{6}),
O-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en donde alquilo, alquenilo y
alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o
Br;
R1, R2
H;
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, O-R12,
S-R12, COOR12, N(R13)(R14),
N(R13)COR15, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo,
alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de
una vez, con F, Cl, Br, OR12, COOR12 o
N(R16)(R17);
- R11
- OR12 o N(R18)(R19);
- R12
- H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R13, R14, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R13 y R14 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R16, R17, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R16 y R17 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R18, R19, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R18 y R19 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R22 y R23, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R22 y R23 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) u O-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOR12, CON(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F o Cl;
R20, R21, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Se prefieren, de forma muy particular,
compuestos de la fórmula I en los que uno o más radicales tienen los
siguientes significados:
R7, R8, R9. R10, independientemente
entre sí, H, F o
Cl;
R1, R2, R6
H;
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, Cl, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
NHCOR15;
- R11
- OR12, N(R18)(R19);
- R12
- H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R18, R19 H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido con COOH, o COOH;
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16,
R17, R18, R19, R20, R21, R22 o R23 pueden ser de cadena lineal o
ramificada.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer
más de una vez en los compuestos de la fórmula I, tal como, por
ejemplo, O-R12, entonces todos ellos pueden,
independientemente entre sí, tener los significados indicados y ser
idénticos o diferentes.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, y a sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Debido a su superior solubilidad en agua, en
comparación con los compuestos de partida o compuestos de base, las
sales farmacéuticamente toleradas son particularmente adecuadas para
aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o un catión
farmacéuticamente tolerado. Sales de adición de ácidos adecuadas y
farmacéuticamente toleradas de los compuestos según la invención
son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido
nítrico y ácido sulfúrico, así como también de ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido
glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido
lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico,
ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido
tartárico. Sales básicas adecuadas y farmacéuticamente toleradas
son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales
sódicas y de potasio), sales de metales
alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y
sales de calcio), trometamol
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol),
dietanolamina, lisina o etilendiamina.
También pertenecen al marco de la invención
sales que contienen un anión que no sea farmacéuticamente tolerado,
tal como trifluoroacetato, como productos intermedios útiles para
preparar o purificar sales farmacéuticamente toleradas y/o para
utilizar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in
vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente
funcional" que se utiliza en esta memoria indica cualquier
derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto según la
invención de la fórmula I, por ejemplo un éster que es capaz, al
ser administrado a un mamífero tal como un ser humano, de formar
(directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un
metabolito activo del mismo.
A los derivados fisiológicamente funcionales
pertenecen también profármacos de los compuestos según la invención,
tal como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem.
Pharm. Bull., 1994, 42, 57-61. Estos profármacos se
pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto según la
invención. Estos profármacos pueden ser activos o no por sí
mismos.
Los compuestos según la invención pueden estar
presentes, también, en diferentes formas polimórficas, por ejemplo
como formas polimorfas amorfas o cristalinas. Todas las formas
polimórficas de los compuestos según la invención pertenecen al
marco de la invención y constituyen otro aspecto de la misma.
A continuación, todas las referencias a
"compuesto(s) según la fórmula I" lo serán a
compuesto(s) de la fórmula I según se han descrito
anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales, según se describen en este
documento.
El o los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar también en combinación con otros compuestos activos.
La cantidad de un compuesto según la fórmula I
que se requiere para alcanzar el efecto biológico deseado depende
de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico que
se seleccione, del uso previsto, del tipo de administración y del
estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se
encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente, de 3 mg
a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo
3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede, por
ejemplo, encontrarse en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, dosis
que se puede administrar oportunamente en forma de una infusión de
10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones de infusión
adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, desde
0,1 ng hasta 10 mg, típicamente desde 1 ng hasta 10 mg, por
mililitro. Dosis individuales pueden contener, por ejemplo, desde 1
mg a 10 g del compuesto activo. De este modo, las ampollas para
inyección pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg a 100 mg y las
formulaciones de dosis de administración oral, tales como
comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde 1,0 a
1000 mg, típicamente desde 10 a 600 mg. Mientras que para el
tratamiento de las patologías anteriormente mencionadas, los
compuestos según la fórmula I se pueden utilizar en sí mismos como
compuestos, preferentemente se encuentran presentes, junto con un
excipiente tolerado, en forma de una composición farmacéutica.
Evidentemente, el excipiente debe ser tolerado en el sentido de que
sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea
perjudicial para la salud del paciente. El excipiente puede ser
sólido o líquido, o ambos, y se formula preferentemente junto con
el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como un
comprimido, que puede contener desde 0,05% a 95% en peso del
compuesto activo. También pueden estar presentes otras sustancias
farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos según la
fórmula I. Las composiciones farmacéuticas según la invención se
pueden preparar utilizando alguno de los métodos farmacéuticos
conocidos que consisten, básicamente, en mezclar los componentes
con excipientes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente
tolerados.
Composiciones farmacéuticas según la invención
son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal,
tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aun cuando
el modo de administración más adecuado depende, en cada caso
individual, de la naturaleza y gravedad de la patología a tratar y
del tipo de compuesto según la fórmula I que se emplea en cada
caso. También pertenecen al marco de la invención formulaciones
recubiertas y formulaciones recubiertas de liberación retardada. Se
prefieren formulaciones que sean resistentes a los ácidos y a los
jugos gástricos. Recubrimientos adecuados, resistentes a los jugos
gástricos, incluyen acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos de
ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración oral pueden estar presentes en unidades separadas,
tales como, por ejemplo, cápsulas, sobres, comprimidos para chupar o
comprimidos que, en cada caso, contienen una cantidad definida del
compuesto según la fórmula I; como polvos o gránulos; como solución
o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión
de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado,
estas composiciones se pueden preparar utilizando cualquier método
farmacéutico adecuado que comprenda una etapa en la que se ponga en
contacto el compuesto activo con el excipiente (que puede estar
formado por uno o más componentes adicionales). En general, las
composiciones se preparan mezclando de forma uniforme y homogénea
el compuesto activo con un excipiente líquido y/o sólido finamente
dividido, tras lo cual el producto se moldea si es necesario. De
esta forma, por ejemplo, un comprimido se puede preparar
comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, cuando
sea apropiado, con uno o más constituyentes adicionales. Los
comprimidos se pueden preparar comprimiendo el compuesto en forma
fluida libre, tal como un polvo o granulado, eventualmente mezclado
con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o
varios) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada.
Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando el compuesto
pulverulento, que se humedece con un diluyente líquido inerte, en
una máquina adecuada.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para una
administración peroral (sublingual) incluyen comprimidos para
chupar, que contienen un compuesto según la fórmula I, junto con una
sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración parenteral incluyen, preferentemente, preparaciones
acuosas estériles de un compuesto según la fórmula I que son,
preferentemente, isotónicas con la sangre del receptor previsto.
Estas preparaciones se administran, preferentemente, por vía
intravenosa, aunque la administración se puede efectuar también
como inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica.
Preferentemente, estas preparaciones se pueden preparar mezclando
el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea
estéril e isotónica con la sangre. En general, las composiciones
inyectables según la invención comprenden desde 0,1 a 5% en peso
del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración rectal están presentes, preferentemente, como
supositorios de dosis individual. Se les puede preparar mezclando un
compuesto según la fórmula I con uno o más excipientes sólidos
convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla
resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso
tópico sobre la piel están presentes, preferentemente, como
ungüentos, cremas, lociones, pastas, nebulizadores, aerosoles o
aceites. Como excipientes se pueden utilizar vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. El principio activo se encuentra
generalmente presente en una concentración desde 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0,5 a 2%.
generalmente presente en una concentración desde 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0,5 a 2%.
También es posible una administración
transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicaciones transdérmicas pueden estar presentes como parches
individuales que son adecuados para un contacto íntimo y prolongado
con la epidermis del paciente. Estos parches contienen, de forma
conveniente, el compuesto activo en una solución acuosa
eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o
dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto
activo es desde aproximadamente 1% hasta 35%, preferentemente desde
aproximadamente 3% hasta 15%. Como posibilidad particular, y como se
describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318
(1986), el compuesto activo puede liberarse por medio de
electro-transporte o iontoforesis.
Como otros principios activos para los
preparados de combinación son adecuados:
Todos los antidiabéticos enumerados en la Rote
Liste 2001, Capítulo 12. Se les puede combinar con los compuestos
de la fórmula I según la invención, en especial para mejorar el
efecto de forma sinérgica. La administración de la combinación de
principios activos se puede llevar a cabo administrando al paciente
los principios activos por separado, o en forma de preparaciones de
combinación en las que varios principios activos están presentes en
un preparado farmacéutico. La mayor parte de los principios activos
mencionados a continuación aparece descrita en el Diccionario USP
de USAN y Denominaciones Internacionales de Medicamentos, Farmacopea
de EE.UU., Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y
derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase
www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase
el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1
tales como los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk
A/S, así como compuestos activos hipoglucémicos que son eficaces
por vía oral.
Los compuestos activos hipoglucémicos que son
eficaces por vía oral incluyen preferentemente sulfonilureas,
biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas,
inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de
GLP-1, compuestos que abren los canales de calcio
tales como los descritos, por ejemplo, por Novo Nordisk A/S en los
documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, sensibilizadores de insulina,
inhibidores de enzimas hepáticas que intervienen en la estimulación
de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la
captación de glucosa, compuestos tales como principios activos
anti-hiperlipidémicos y principios activos
antilipidémicos, que alteran el metabolismo de los lípidos,
compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y
PXR, y principios activos que actúan sobre el canal de potasio,
dependiente del ATP, de las células beta.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de HMGCoA-reductasa tal como simvastatina,
fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina,
cerivastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de colesterol tal como, por ejemplo,
ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona,
pioglitazona, JTT-501 o GI 262570.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista de PPAR alfa tal como GW 9578, GW 7647.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como GW 1536, AVE 8042, AVE
8134 o AVE 0847, o como se describe en los documentos
PCT/US00/11833, PCT/US00/11490 o DE10142734.4.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
fibrato tal como fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida,
BMS-201038, R-103757.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, el
documento US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como, por ejemplo, HMR
1741.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de CETP tal como, por ejemplo,
JTT-705.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo,
colestiramina o colesevelam.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inductor de receptores LDL (véase el documento US 6.342.512) tal
como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antioxidante tal como, por ejemplo, OOPC-14117.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo,
NO-1886.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la ATP-citrato-liasa
tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de la escualeno-sintetasa tal como, por
ejemplo, BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
antagonista de lipoproteína(a) tal como, por ejemplo,
Cl-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un
inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con
insulina.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una
sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipicida o glimepirida.
En una forma de realización de la invención, los
compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una
biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
De nuevo en una forma de realización de la
invención, los compuestos de la fórmula I se administran en
combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo,
repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona
tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona o los compuestos que describe Dr. Reddy's Research
Foundation en el documento WO 97/41097, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol
o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con un compuesto activo
que actúa sobre el canal de potasio, dependiente de ATP, de las
células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida,
glipicida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los
compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con
una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa,
repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y
metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina,
etc.
En otra forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART
(véase
"Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric
emptying in mice", Asakawa, A. et al., M.: Hormone and
Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de la
{4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)-metil]ciclohexilmetil}amida
del ácido naftalin-1-sulfónico (CGP
71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo,
[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida
del ácido
1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico;
(documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo,
hidrocloruro de
1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]-naftiridin-4-il-urea
(SB-334867-A)), agonistas de H3
(sal del ácido oxálico de la
(3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazol[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona
(documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF
(por ejemplo,
[2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina
(documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo,
urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3 (por
ejemplo, hidrocloruro de
1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol
(documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de
melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal
de ácido trifluoroacético del ácido
{2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil[-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético
(documento WO 99/15525)); inhibidores de la recaptación de
serotonina (por ejemplo, dexfenfluraminas), compuestos de
serotonina y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO
00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal de ácido oxálico de
1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina
(documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de
galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del
crecimiento humana), compuestos que liberan hormona del crecimiento
(éster butílico terciario del ácido
6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoíl)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
(documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el
documento EP 0.462.884), moduladores 2 ó 3 de la proteína
desacopladora, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel
W.: Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;
Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the
treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9),
873-881), agonistas de DA (bromocriptina,
doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento
WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO
00/78312), moduladores de RXR o \beta-agonistas
de TR.
En una forma de realización de la invención, el
principio activo adicional es leptina; véase, por ejemplo,
"Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador,
Javier; Gómez-Ambrosi, Javier; Frühbeck, Gema,
Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10),
1615-1622.
En una forma de realización, el principio activo
adicional es dexanfetamina o anfetamina.
En una forma de realización, el principio activo
adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En todavía otra forma de realización, el
principio activo adicional es sibutramina.
En una forma de realización, el principio activo
adicional es orlistat.
En una forma de realización, el principio activo
adicional es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de
la fórmula I se administran en combinación con sustancias de
relleno, preferentemente sustancias de relleno insoluble (véase, por
ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H.J. et al, Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN
THERAPY (2001 Sept-Oct), 18(5),
230-6), Caromax es un producto de Nutrinova
Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark
Hoechst, 65926 Frankfurt/Main), que contiene algarroba. La
combinación con Caromax® se puede efectuar en una preparación, o
administrando compuestos de la fórmula I y Caromax® por separado. En
este sentido, Caromax® se puede administrar también en forma de
alimentos tales como productos de panadería o barras de muesli.
Se entiende que toda combinación adecuada de los
compuestos según la invención con uno o más de los compuestos
anteriormente mencionados y, si se desea, una o más sustancias
farmacéuticamente activas, se incluye dentro del alcance de
protección de la presente invención.
Los ejemplos que se exponen a continuación
sirven para explicar la invención.
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por
ejercer efectos ventajosos sobre el metabolismo del azúcar; en
particular reducen el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para
tratar la diabetes tipo 2. Por lo tanto, los compuestos se pueden
utilizar solos o en combinación con otros compuestos activos que
disminuyen el azúcar en sangre (antidiabéticos).
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I
son adecuados para tratar las lesiones tardías de la diabetes tales
como, por ejemplo, nefropatía, retinopatía, neuropatía e infarto
cardiaco, infarto de miocardio, enfermedades de oclusión arterial
periférica, trombosis, arteriosclerosis, síndrome X, obesidad,
inflamaciones, enfermedades inmunológicas, enfermedades
autoinmunológicas tales como SIDA, asma, osteoporosis, cáncer,
psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades
infecciosas.
La actividad de los compuestos se ha analizado
de la forma siguiente:
El efecto de los compuestos sobre la actividad
de la forma activa de glucógeno-fosforilasa (GPa) se
midió en dirección inversa, controlando la síntesis de glucógeno a
partir de glucosa-1-fosfato,
determinando la liberación de fosfato inorgánico. Todas las
reacciones se llevaron a cabo como determinaciones por duplicado en
placas de microtitulación de 96 pocillos (Half Area Plates, Costar
Nº 3696), con el cambio de absorción causado por la formación del
producto de reacción que se mide, a la longitud de onda especificada
más adelante, en un Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems,
Finlandia). Para medir la actividad enzimática de GPa en la
dirección inversa, se midió la conversión de
glucosa-1-fosfato en glucógeno y
fosfato inorgánico de acuerdo con el método general de Engers et
al. (Engers HD, Shechosky S., Madsen NB, Can J Biochem 1970
Jul;48(7): 746-754), pero con las siguientes
modificaciones: Se diluyó glucógeno-fosforilasa a
humana (que contenía, por ejemplo, 0,76 mg de proteína/ml (Aventis
Pharma Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E
(\beta-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y
diclorotreitol 1 mM), con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KCl 100 mM,
EDTA 2,5 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 2,5 mM) y la adición de 5
mg de glucógeno/ml, hasta una concentración de 10 \mug de
proteína/ml. Las sustancias de ensayo se diluyeron a 50 \muM con
solución tampón T. Se agregaron 10 \mul de glucosa 37,5 mM,
disuelta en solución tampón T y 5 mg/ml de glucógeno, así como 10
\mul de una solución de glucógeno-fosforilasa a
humana (10 \mug de proteína/ml) y 20 \mul de
glucosa-1-fosfato, 2,5 mM, a 10 ml
de la solución. El valor basal de la actividad de la
glucógeno-fosforilasa a en ausencia de sustancia de
ensayo se determinó añadiendo 10 \mul de solución tampón T (DMSO
al 0,1%). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40
minutos y se midió el fosfato inorgánico liberado utilizando el
método general de Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R,
Palm D, Anal Biochem 1995 Sept.
1;230(1):173-177), pero con las siguientes
modificaciones: Se añaden 50 \mul de una solución de detención de
molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de cinc 10,9 mM, ácido
ascórbico al 3,6%, SDS al 0,9% a 50 \mul de la mezcla de enzimas.
Después de 60 minutos de incubación a 45ºC, se midió la absorción a
820 nm. Para determinar la absorción de fondo, la solución de
detención se añadió inmediatamente después de agregar la solución de
glucosa-6-fosfato en un ensayo
separado. Este ensayo se llevó a cabo usando una concentración 10
\muM de la sustancia de ensayo para determinar la respectiva
inhibición de glucógeno-fosforilasa a por la
sustancia de ensayo in vitro.
De la tabla anterior se puede ver que los
compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de
glucógeno-fosforilasa a y son, por tanto, muy
adecuados para reducir el nivel de azúcar en sangre. De esta forma,
son especialmente apropiados para la prevención y el tratamiento de
la diabetes tipo 2.
A continuación se describe de manera detallada
la preparación de algunos Ejemplos, los restantes compuestos de la
fórmula I se obtuvieron de forma análoga:
Ejemplo
2
Se disolvió
2-cloro-4,5-difluorobenzamida
en diclorometano, se mezcló con 1,5 eq. de cloruro de oxalilo y la
mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción
se concentró a continuación bajo alto vacío y se utilizó en la
etapa b sin posterior purificación.
Se mezclaron 0,76 g (3,5 mmol) de isocianato de
2-cloro-4,5-difluorobenzoílo
de la etapa a en 6 ml de acetonitrilo con 0,41 g (2,5 mmol) de
ácido 3-(2-aminofenil)-acrílico y la
mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a 40ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtra con
succión, se lava dos veces con acetonitrilo, se seca con succión y
se seca. Se obtienen 0,72 g (76%) del producto deseado.
P.f.: 188,5, descomposición.
Los Ejemplos 1, 8, 9 y 10 se prepararon a partir
de los correspondientes ácidos amino-acrílicos y los
correspondientes isocianatos de manera análoga al Ejemplo 2.
Ejemplo
3
Se hizo reaccionar 1,0 g (4,5 mmol) de éster
metílico de ácido
3-(2-amino-4-nitrofenil)acrílico
(preparado por nitración de éster metílico de ácido
3-(2-aminofenil)-acrílico con
nitrato de urea en ácido sulfúrico conc.) con 0,98 g (4,5 mmol) de
isocianato de
2-cloro-4,5-difluorobenzoílo
(Ejemplo 2a) en 6 ml de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se
filtró con succión, se lavó con éter dietílico y se secó. Se
obtuvieron 1,9 g (96%) del producto deseado.
Se calentaron 1,9 g (4,3 mmol) de éster metílico
de ácido
3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-4-nitro-fenil}-acrílico
a temperatura de ebullición en 100 ml de acetato de etilo y se
mezclaron con 4,86 g (21,6 mmol) de SnCl_{2} monohidrato. Después
de una hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ajustó a pH
8 usando una solución al 10% de hidrógeno-carbonato
sódico. El precipitado resultante se filtró con succión y se lavó
con metanol. La fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se
secó y concentró al vacío. El producto resultante se utilizó en la
etapa c sin posterior purificación.
Se mezclaron 6 ml de
N-metilpirrolidona, 1,11 g (3,4 mmol) de carbonato
de cesio y 0,27 g (3,4 mmol) de cloruro de acetilo con 0,70 g (1,7
mmol) de éster metílico de ácido
3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico
y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con éster etílico de ácido acético. La fase
orgánica se lavó con H_{2}O, se secó y concentró. Se obtuvieron
0,65 g (85%) del producto deseado.
Se disolvieron 0,65 g (1,4 mmol) de éster
metílico de ácido
3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico
en 8 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 8 ml de H_{2}O y
0,17 g (7,2 mmol) de hidróxido de litio. Después de 15 horas a
temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, concentró y
agitó con éter dietílico. El precipitado resultante se filtró con
succión y rindió 77 mg (13%) del producto deseado.
P.f.: 196ºC, descomposición.
\newpage
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Ejemplo
7
Se disolvieron 0,22 g (0,5 mmol) de éster
metílico de ácido
4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-(2-metoxicarbonilvinil)-benzoico
(Ejemplo 11c) en 10 ml de THF y se mezclaron con 10 ml de H_{2}O
y 0,06 g (2,4 mmol) de hidróxido de litio. Después de 2 horas, se
acidificó con ácido clorhídrico 2N, se extrajo con éster etílico de
ácido acético y se concentró. Después de la HPLC preparativa
(columna: Waters Xterra® MS C_{18}, 5 \mum, 30 x 100 mm, fase
móvil: A: H_{2}O + ácido trifluoroacético al 0,2%, B:
acetonitrilo, gradiente: 2,5 minutos 90% de A/10% de B a 17,5
minutos 10% de A/90% de B), se obtuvieron 0,02 g (10%) del producto
deseado.
P.f.: 99ºC.
Ejemplo
11
Se disolvieron 10,4 g (68,8 mmol) de éster
metílico de ácido 4-aminobenzoico en 100 ml de ácido
acético y se mezclaron con 11,17 g (68,8 mmol) de monocloruro de
yodo en 100 ml de ácido acético. En consecuencia, la temperatura de
reacción aumentó a 30ºC. Después de una hora a temperatura ambiente,
se vertió sobre una solución al 10% de
hidrógeno-carbonato sódico, se extrajo con
diclorometano y la fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvieron
14 g (73%) del producto deseado.
En un horno de microondas a 120ºC y 140 vatios
se calentaron durante 5 minutos, bajo atmósfera de argón, 0,5 g
(1,8 mmol) de éster metílico de ácido
4-amino-3-yodobenzoico,
1,1 eq. de éster metílico de ácido acrílico, 2,5 eq. de carbonato
de cesio, 1 eq. de (^{n}Bu)_{4}NHSO_{4}, 0,1 eq. de
trifenilfosfina, 0,1 eq. de acetato de paladio, 2 ml de
acetonitrilo y 2 ml de H_{2}O. Se combinó con éster etílico de
ácido acético la mezcla de reacción, se lavó con H_{2}O, se secó
y concentró. Se obtuvieron 0,3 g (71%) del producto deseado, que se
hizo reaccionar en la etapa c sin posterior purificación.
En analogía con el Ejemplo 3a, se preparó éster
metílico de ácido
4-amino-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-benzoico
a partir de éster metílico de ácido
4-amino-3-(2-metoxicarbonil-vinil)-benzoico
e isocianato de
2-cloro-4,5-difluorobenzoílo.
P.f.: 183ºC.
Ejemplo
12
Se mezclaron 1,73 g (43,3 mmol) de hidróxido
sódico en 100 ml de metanol y 100 ml de H_{2}O con 6,0 g (21,7
mmol) de éster metílico de ácido
4-amino-3-yodobenzoico,
y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se ajustó a pH
9 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éster etílico de ácido
acético. La fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvieron 5,1 g
(89%) del producto deseado.
En un horno de microondas a 120ºC y 140 vatios
se calentaron durante 5 minutos, bajo atmósfera de argón, 0,5 g
(1,9 mmol) de ácido
4-amino-3-yodobenzoico,
0,18 g (2,1 mmol) de éster metílico de ácido acrílico, 1,54 g (4,8
mmol) de carbonato de cesio, 0,64 g (1,9 mmol) de
(^{n}Bu)_{4}NHSO_{4}, 0,05 g (0,2 mmol) de
trifenilfosfina y 0,04 g (0,2 mmol) de acetato de paladio, 1,5 ml de
acetonitrilo y 1,5 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se combinó
con éster etílico de ácido acético, se lavó con H_{2}O, se secó y
concentró. El producto bruto se hizo reaccionar en la etapa c sin
posterior purificación.
En analogía con el Ejemplo 2b, se hizo
reaccionar ácido
4-amino-3-(2-metoxi-carbonil-vinil)-benzoico
con isocianato de
2-cloro-4,5-difluorobenzoílo,
para dar el producto deseado.
P.f.: 216ºC.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual
significan
R7, R8, R9, R10, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{2}-C_{6}),
O-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}) o alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en donde alquilo, alquenilo y
alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o
Br;
R1, R2, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde alquilo
puede estar sustituido con OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
N[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH o
alquilen
(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, O-R12,
S-R12, COOR12, N(R13)(R14),
N(R13)COR15, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o
cicloalquil-(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo,
alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de
una vez, con F, Cl, Br, OR12, COOR12 o
N(R16)(R17);
- R11
- OR12 o N(R18)(R19);
- R12
- H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R13, R14, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R13 y R14 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R16, R17, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R16 y R17 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R18, R19, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R18 y R19, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R22, R23, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R22 y R23, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) u O-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOR12, CON(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F o Cl;
R20, R21, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
significan
R7, R8, R9, R10, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CN, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquinilo
(C_{2}-C_{6}),
O-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), en donde alquilo, alquenilo y
alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl o
Br;
R1, R2
H;
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, F, Cl, Br, NO_{2}, CN, O-R12,
S-R12, COOR12, N(R13)(R14),
N(R13)COR15, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo,
alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de
una vez, con F, Cl, Br, OR12, COOR12 o
N(R16)(R17);
- R11
- OR12 o N(R18)(R19);
- R12
- H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, Cl, Br, OH u O-alquilo (C_{1}-C_{4});
R13, R14, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R13 y R14 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R16, R17, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R16 y R17 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R18, R19, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R18 y R19 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R22 y R23, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
o los radicales R22 y R23 forman,
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, que puede
contener hasta otros 2 heteroátomos del grupo N, O o S, en donde el
anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta tres veces, con
F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) o alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, más de una vez, con F, NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquenilo (C_{2}-C_{4}) u O-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), COOR12, CON(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-alquileno (C_{1}-C_{4}), en donde heteroarilo y arilo pueden estar sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido, más de una vez, con F o Cl;
R20, R21, independientemente entre
sí, H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo
(C_{2}-C_{8}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquileno
(C_{1}-C_{4}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), COO-alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o
SO_{2}-fenilo, en donde el anillo de fenilo puede
estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ella
significan
R7, R8, R9. R10, independientemente
entre sí, H, F o
Cl;
R1, R2, R6
H;
R3, R4, R5, R6, independientemente
entre sí, H, Cl, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
NHCOR15;
- R11
- OR12, N(R18)(R19);
- R12
- H o alquilo (C_{1}-C_{4});
R18, R19 H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
- R15
- alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde alquilo puede estar sustituido con COOH, o COOH;
así como sus sales fisiológicamente
toleradas.
4. Medicamento que contiene uno o más de los
compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Medicamento que contiene uno o más de los
compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o
más principios activos que reducen el azúcar en sangre.
6. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para tratar la
diabetes tipo 2.
7. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para bajar el
azúcar el sangre.
8. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos otro principio
activo reductor del azúcar en sangre, para preparar un medicamento
para tratar la diabetes tipo 2.
9. Uso de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos otro principio
activo reductor del azúcar en sangre, para preparar un medicamento
para bajar el azúcar en sangre.
10. Procedimiento para preparar un medicamento
que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el principio
activo se mezcla con un excipiente farmacéuticamente adecuado y
esta mezcla se lleva a una forma adecuada para su
administración.
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