PT1513800E - Derivados de ácido n-benzoilureido-cinâmico, processo para a sua preparação e sua utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO N-BENZOILUREIDO-CINÂMICO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" A invenção refere-se a derivados de ácido N-benzoilureido-cinâmico, bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis e derivados fisiologicamente funcionais.

No documento EP 0193249 (Duphar) descrevem-se derivados de acil-carboxifenil-ureia com actividade antitumoral. O documento WO 01/94300 publica derivados de acilfenilureia para o tratamento da diabetes tipo II. O documento US 3435116 descreve compostos de fenilsulfonilureia para o tratamento da diabetes melitus. A invenção teve como objectivo disponibilizar compostos com os quais seja possivel uma prevenção e tratamento da diabetes tipo 2. Para tal, os compostos devem provocar um abaixamento acentuado da concentração de açúcar no sangue. A invenção refere-se por isso a compostos de Fórmula I, 1 ο R11 ο ο [^¾. \9 R10 I R6 R2 R4 R5 em que significam: R7, R8, R9, R10 independentemente entre si, Η, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Οχ-Οε) , O-alcenilo (C2-C6) , O-alcinilo (C2-C6) , 0-S02-alquilo (C1-C4) , alquilo (Οχ-Οε) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (02~0ε) , em que

Rl, R2 alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl ou Br; independentemente entre si, H, alquilo(Οχ- Cε) , em que alquilo pode estar substituído por OH, O-alquilo (Cx-C4) , NH2, NH-alquilo (Cx~ C4) , N [alquilo (Οχ-Οε) ] 2/ ou O-alquilo (Οχ-Οε) , CO-alquilo (Οχ-Οε) , COO-alquilo (Οχ-Οε) , alquileno (Οχ-Οε) -COOH, alquileno (Οχ-Οε) -COO-alquilo (Οχ-Οε) ; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, C00R12, N(R13)(R14), N(R13)COR15, alquilo (Οχ-Οε) , alcenilo (02_0ε) , alcinilo (02_0ε) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7)-alquileno (0χ-04) , em que 2 alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, OR12, COOR12 ou N(RI 6) (R17);

Rll R12 0R12 ou N(R18)(R19); H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias R13, R14 vezes por F, Cl, Br, OH ou O-alquilo (C1-C4) ; independentemente entre si, H, alquilo-(Ci-C8) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02_fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Cê) , O-alquilo (Ci-C6) , CF3, OCF3, COOH, COO- alquilo (Οχ-Οβ) ou CONH2; ou os residuos R13 e R14 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, RI6, R17 N(R20)(R21) ou alquilo-(C1-C4) ; independentemente entre si, H, alquilo(Ci-C8) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-Cs) r cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até 3 duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo-(Ci-Ce) , O-alquilo (Ci-Ce) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os resíduos R16 e R17 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R18, R19 independentemente entre si, H, alquilo(Ci- C3) , alcenilo (C2-C3) , alcinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οι-Οε) , O-alquilo (Ci-Cô) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οι-Οε) ou CONH2; ou os resíduos R18 e R19 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R22, R23 independentemente entre si, H, alquilo(Ci- C3) , alcenilo (C2-C3) , alcinilo (C2-C3) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- 4 alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (C1-C6) , O-alquilo (Οχ-Οε) , CF3, OCF3, COOH, C00-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os resíduos R22 e R23 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R15 alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-

Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno(C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, NH2, NH-alquilo (C1-C4) , N [alquilo (C1-C4) ] 2, OH, O-alquilo (C1-C4) , O-alcenilo (C2-C4) , 0-C0- alquilo (C1-C4) , ou C00R12, CON(R13) (R14), heteroarilo, arilo (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) -alquileno (C1-C4) , em que heteroarilo e arilo podem estar substituídos por O-alquilo(Ci-C4) , F ou Cl, em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F; R20, R21 independentemente entre si, H, alquilo(Ci-

Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até 5 duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Cê) , ο-alquilo (Ci-C6) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-Cô) ou CONH2; bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis. São preferidos compostos de Fórmula I em que um ou vários residuos têm o seguinte significado: R7, R8, R9, RIO independentemente entre si, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Ci-Ce) , O-alcenilo (C2-C6) , O-alcinilo (C2-C6) , 0-S02-alquilo (C1-C4) , alquilo {Ci~Ce) , alcenilo (C2-Ce) , alcinilo (C2-Ce), em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl ou Br;

Rl, R2 H; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, C00R12, N(R13)(R14), N(R13)C0R15, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, 0R12, C00R12 ou N(Rl6)(R17);

Rl 1 R12 0R12 ou N(Rl8)(R19); H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , em que alquilo, alcenilo e H, alquilo(Ci-alcinilo (C2-C8) , R13, R14 alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, OH ou O-alquilo (C1-C4) ; independentemente entre si, C8) , alcenilo (C2-C8) , 6 cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Ce) r O-alquilo (Ci-C6) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os resíduos R13 e R14 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, O ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R16, R17 independentemente entre si, H, alquilo(Ci-

Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) ~ alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Cô) r O-alquilo (Ci-C6) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οβ) ou CONH2; ou os resíduos RI6 e R17 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20)(R21) ou alquilo (C1-C4) ; 7 RI 8, RI 9 independentemente entre si, H, alquilo(Ci-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οχ-Οε) , O-alquilo (Ci-Cô) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os residuos R18 e R19 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterociclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R22, R23 independentemente entre si, H, alquilo(Ci-

Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οι-Οε) , O-alquilo (Οι-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os residuos R22 e R23 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterociclico pode estar substituído até 8 três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; R15 alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-

Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno(C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, NH2, NH-alquilo (C1-C4) , N [alquilo (C1-C4) ] 2, OH, O-alquilo (C1-C4) , O-alcenilo (C2-C4) , O-CO-alquilo (C1-C4) , ou COOR12, CON(R13) (R14), heteroarilo, arilo (Οε-Οιο) , aril (Οε-Οιο) -alquileno (C1-C4) , em que heteroarilo e arilo podem estar substituídos por O-alquilo(Ci-C4) , F ou Cl, em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F; R20, R21 independentemente entre si, H, alquilo(Ci-

Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , C00- alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Οι-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οι-Οε) ou CONH2; bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis. São preferidos muito em especial compostos de Fórmula I em que um ou vários resíduos têm o seguinte significado: R7, R8, R9, RIO independentemente entre si, H, F ou Cl;

Rl, R2, R6 H; 9 R3, R4, R5, R6 independentemente entre si, H, Cl, COOH, COO-alquilo(Ci-C4) ou NHCOR15; RI 1 R12 RI 8, RI 9 R15 bem como os seus OR12, N(RI 8) (RI 9) ; H ou alquilo (C1-C4) ; H ou alquilo (C1-C4) ; alquilo (C1-C4) ou COOH, em que alquilo pode estar substituído por COOH; sais fisiologicamente toleráveis.

Os resíduos alquilo nos substituintes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 ou R23 podem ser tanto de cadeia linear como ramificados.

Quando resíduosou substituintes podem ocorrer várias vezes nos compostos de Fórmula I, como por exemplo OR12, então todos eles, independentemente uns dos outros, podem ter os significados indicados e ser iguais ou diferentes. A invenção refere-se a compostos de Fórmula I na forma dos racematos, misturas racémicas e enanteómeros puros, bem como aos seus diastereómeros e misturas destes.

Os sais farmaceuticamente toleráveis, devido à sua maior solubilidade em água em relação aos compostos de partida ou básicos, são particularmente adequados para aplicações médicas. Estes sais têm que apresentar um anião ou catião farmaceuticamente tolerável. Sais de adição de ácido adequados, farmaceuticamente toleráveis, dos compostos de acordo com a invenção são sais de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, matafosfórico, nítrico e sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos, como por exemplo ácido acético, 10 benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico e tartárico. Sais básicos adequados, farmaceuticamente toleráveis, são sais de amónio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e de potássio), sais alcalinoterrosos (como sais de magnésio e de cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

Os sais com um anião não farmaceuticamente tolerável, como por exemplo trifluoroacetato, também pertencem ao âmbito da invenção como produtos intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente toleráveis e/ou para a utilização em aplicações não terapêuticas, por exemplo aplicações in vitro. A designação aqui utilizada "derivado fisiologicamente funcional" designa qualquer derivado fisiologicamente tolerável de um composto de Fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo um éster, que por administração a um mamífero, como por exemplo ao ser humano, está em condições de (directa ou indirectamente) dar origem a um composto de Fórmula I ou a um metabolito activo deste.

Entre os derivados fisiologicamente funcionais contam-se também pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção, como por exemplo descritos em H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo a um composto de acordo com a invenção. Estes pró-fármacos podem ser eles próprios activos ou não. 11

Os compostos de acordo com a invenção podem existir também em diferentes formas polimórficas, por exemplo como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a invenção pertencem ao âmbito da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.

Em seguida, todas as indicações a "composto(s) de acordo com a Fórmula I" referem-se a composto(s) de Fórmula I como acima descritos, bem como aos seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descritos. 0(s) composto(s) de Fórmula (I) podem administrar-se também em combinação com outros ingredientes activos. A quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I que é necessária para atingir o efeito biológico desejado depende de uma série de factores, por exemplo do composto especifico escolhido, da utilização em vista, do tipo da administração e do estado clinico do doente. Em geral, a dose diária situa-se na gama de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo 3 a 10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode situar-se por exemplo na gama de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser administrada adequadamente como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções para infusão adequadas para estes fins podem conter por exemplo de 0,1 ng a 10 ng, tipicamente de 1 mg a 10 ng por mililitro. As doses individuais podem conter por exemplo de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Assim, ampolas para injecções podem conter por exemplo de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose unitária para administração oral, como por exemplo comprimidos ou cápsulas, podem conter por exemplo de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Para a terapia dos estados acima referidos podem 12 empregar-se os próprios compostos de acordo com a Fórmula I como composto, encontrando-se estes contudo de um modo preferido na forma de uma composição farmacêutica com um veiculo adequado. 0 veiculo deve naturalmente ser tolerável, no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não ser prejudicial à saúde do doente. 0 veiculo pode ser um sólido ou um liquido ou ambos, e formula-se de um modo preferido com o composto como dose unitária, por exemplo como comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso de ingrediente activo. Podem também estar presentes outras substâncias farmaceuticamente activas, incluindo outros compostos de acordo com a Fórmula I. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem preparar-se de acordo com um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente em misturar os componentes com veiculos e/ou aditivos farmacologicamente toleráveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as que são adequadas para administração oral, rectal, tópica, perorai (por exemplo sublingual) e parentérica (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), dependendo a forma de administração adequada em cada caso contudo do tipo e da gravidade do estado a tratar e do tipo do composto de acordo com a Fórmula I empregue em cada caso. Pertencem também ao âmbito da invenção formulações em drageia e formulações retardadas em drageia. São preferidas formulações resistentes ao meio ácido e ao suco gástrico. Os revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados incluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos do ácido metacrilico e do éster metilico do ácido metacrilico. 13

Os compostos farmacêuticos adequados para a administração oral podem encontrar-se em unidades separadas, como por exemplo cápsulas, cápsulas de oblata, comprimidos para chupar ou comprimidos, que contêm em cada caso uma determinada quantidade do composto de acordo com a Fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições, como já referido, podem ser preparadas de acordo com qualquer método farmacêutico adequado, que inclui um passo em que o ingrediente activo e o veiculo (que pode ser constituído por um ou mais componentes adicionais) são postos em contacto. Em geral, preparam-se as composições por mistura regular e homogénea do ingrediente activo com um veiculo liquido e/ou sólido finamente dividido, enformando-se em seguida o produto caso seja necessário. Pode preparar-se assim por exemplo um comprimido prensando-se ou enformando-se um pó ou granulado do composto, conforme o caso com um ou mais componentes adicionais. Os comprimidos prensados podem preparar-se por prensagem do composto em forma fluida livre, como por exemplo um pó ou granulado, conforme o caso misturado com um agente ligante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente tensioactivo/dispersor, numa máquina adequada. Os comprimidos enformados podem preparar-se por enformação do composto pulverulento e humedecido com um diluente liquido inerte, numa máquina adequada.

As composições farmacêuticas que são adequadas para uma administração perorai (sublingual) compreendem comprimidos para chupar, que contêm um composto de acordo com a Fórmula I com um corrector de sabor, habitualmente sacarose e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas que incluem o composto numa base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica. 14

As composições farmacêuticas adequadas para a administração parentérica incluem de um modo preferido preparações aquosas estéreis de um composto de acordo com a Fórmula I que são de um modo preferido isotónicas com o sangue do receptor previsto. Estas preparações administram-se de um modo preferido por via intravenosa, podendo no entanto a administração efectuar-se também por via subcutânea, intramuscular ou intradérmica como injecção. Estas preparações podem preparar-se de um modo preferido misturando o composto com água e tornando a solução obtida estéril e isotónica com o sangue. As composições injectáveis de acordo com a invenção contêm em geral de 0,1 a 5% em peso de composto activo.

As composições farmacêuticas adequadas para a administração rectal encontram-se de um modo preferido como supositórios de dose unitária. Estes podem preparar-se misturando um composto de acordo com a Fórmula I com um ou mais veiculos sólidos usuais, por exemplo manteiga de cacau, e dando forma à mistura resultante.

As composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica sobre a pele encontram-se de um modo preferido como pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Como veiculo podem empregar-se vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O ingrediente activo encontra-se presente em geral numa concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%. É também possivel uma administração transdérmica. Composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem encontrar-se como pensos individuais, que 15 são adequados para um contacto íntimo prolongado com a epiderme do doente. Tais pensos contêm adequadamente o ingrediente activo numa solução aquosa conforme o caso tamponizada, dissolvido e/ou disperso num meio adesivo ou disperso num polímero. Uma concentração de ingrediente activo adequada é de cerca de 1% a 35%, de um modo preferido cerca de 3% a 15%. Como possibilidade especial, o ingrediente activo pode ser libertado por electrotransporte ou iontoforese, como descrito por exemplo em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Como outros ingredientes activos para os preparados de combinação são adequados: todos os antidiabéticos que se encontram referidos na Rote Liste 2001, capítulo 12. Podem ser combinados com os compostos de Fórmula I de acordo com a invenção, em especial para o melhoramento do efeito sinergístico. A administração da combinação de ingredientes activos pode efectuar-se tanto por administração separada dos ingredientes activos ao doente como na forma de preparados de combinação, em que se encontram vários ingredientes activos numa preparação farmacêutica. A maior parte dos ingredientes activos a seguir referidos encontra-se publicada no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Os antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, como por exemplo: Lantus® (ver www. lantus. com) ou HMR 1964, insulinas de acção rápida (ver documento US 6221633), derivados de GLP-1 como por exemplo os que foram publicados no documento WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, bem como ingredientes activos hipoglicémicos de acção oral. 16

Os ingredientes activos hipoglicémicos de acção oral incluem de um modo preferido sulfonilureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidinedionas, inibidores de glucosidase, antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1, agentes de abertura do canal de potássio, como por exemplo os que foram descritos nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas do figado que estão envolvidos na estimulação da gluconeogénese e/ou da glicogenólise, moduladores da incorporação de glucose, compostos que alteram o metabolismo de gorduras como ingredientes activos anti-hiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compostos que diminuem a assimilação de alimentos, agonistas de PPAR e PXR e ingredientes activos que actuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de HMGCoA-reductase como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor da ressorpção da colesterina, como por exemplo ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um agonista de PPAR gama, como por exemplo rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570. 17

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um agonista de PPAR alfa, como por exemplo GW 9578, GW 7647.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama, como por exemplo GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como descrito nos documentos PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um fibrato, como por exemplo fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de MTP, como por exemplo implitapide, BMS-201038, R-103757.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de ressorpção de ácido biliar (ver por exemplo documentos US 6245744 ou US 6221897), como por exemplo HMR 1741.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de CETP, como por exemplo JTT-705.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar, como por exemplo colestiramina, colesevelam. 18

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um indutor de receptor de LDL (ver documento US 6342512), como por exemplo HMR1171, HMR1586.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de ACAT, como por exemplo avasimibe.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um antioxidante, como por exemplo OPC-14117.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de lipoproteina-lipase, como por exemplo NO-1886.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de ATP-citrato-liase, como por exemplo SB-204990.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, como por exemplo BMS-188494.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um antagonista de lipoproteina (a), como por exemplo Cl-1027 ou ácido nicotinico.

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de lipase, como por exemplo orlistato. 19

Numa forma de concretização da invenção administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com insulina.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma sulfonilureia, como por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma biguanida, como por exemplo metformina.

Ainda numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma meglitinida, como por exemplo repaglinida.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com uma tiazilidinediona, como por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou com os compostos publicados no documento WO 97/41097 pela Dr. Reddy's Research Foundation, em especial 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidino-diona.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um inibidor de α-glucosidase, como por exemplo miglitol ou acaebose.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com um ingrediente activo que actue sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, como por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida. 20

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados, por exemplo em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovostatina, etc.

Numa outra forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554- 558), antagonistas de NPY, por exemplo cloridrato de ácido naftaleno-l-silfónico-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclo-hexilmetil}-amida (CGP 71683A), agonistas de MC4 (por exemplo ácido 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2- carboxílico [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-amida; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)—3-[1,5]naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A)), agonistas de H3 (3-ciclo-hexil-l-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan- 1- ol, sal do ácido oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropilamina ( documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por exemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de β3 (p or exemplo cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)- 2- [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanócitos), agonistas de CCK-A (por exemplo ácido {2— [4— (4 — cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo-hexiletil)-tiazol-2-il- 21 carbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-acético, sal do ácido trifluoroacético (documento WO 99/15525)), inibidores da reincorporação da seretonina (por exemplo dexfenfluramina), compostos mistos de seretonina e noradrenérgicos (por exemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina, sal do ácido oxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crescimento (por exemplo hormona do crescimento humano), compostos que libertam a hormona do crescimento (éster terc-butílico do ácido β-benziloxi-l-(2-diisopropilamino- etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver por exemplo documento EP 0462884) modeladores de desacoplamento de proteína 2 ou 3, agonistas de leptina (ver por exemplo Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873- 881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inibidores de lipase/amilase (por exemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo documento WO 00/78312), moduladores de RXR ou agonistas de TR-β.

Numa forma de concretização da invenção o outro ingrediente activo é a leptina; ver por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é dexanfetamina ou anfetamina. 22

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é fenfluramina ou dexfenfluramina. Ainda numa forma de concretização o outro ingrediente activo é sibutramina.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é orlistato.

Numa forma de concretização o outro ingrediente activo é mazindol ou fentermina.

Numa forma de concretização administram-se os compostos de Fórmula I em combinação com fibras alimentares, de um modo preferido fibras alimentares insolúveis (ver por exemplo Carob/Caromax® (Zunft H J et al., Carob pulp preparation for tratment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo alfarroba da firma Nutrinova, Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® pode efectuar-se numa preparação, ou por administração separada de compostos de Fórmula I e de Caromax®. O Caromax® pode neste caso também ser administrado na forma de bens alimentares, como por exemplo em bolachas ou barras de muesli.

Deve entender-se que cada combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos acima referidos e, opcionalmente, com uma ou mais outras substâncias farmacologicamente activas, é considerada como abrangida pela área de protecção da presente invenção. 23

Gl 262570

Os Exemplos a seguir apresentados destinam-se a ilustrar a invenção. 25

Tabela 1: Exemplos de Fórmula I R8\ , R9 R3 0 0 M R7| I ΛΛν^ RI R2R6 rio 0 Vrii -R4 R5 Exemplo R7, R8, R9 RIO RI R2 R3 R4 R5 R6 Ligação Rll MS1 1 4-CI,2-F,H,H H H H H H H C-2 OH ok 2 2-CI,4F,5-F,H H H H H H H C-2 OH ok 3 2-CI,4F,5-F,H H H H3-H 4-H 5-NHCOCH3 6-H C-2 OH ok 4 2-CI,4F,5-F,H H H H3-H 4-H 5-NHCOCOOH 6-H C-2 OH ok 5 2-CI,4F,5-F,H H H H3-H 4-H 5-NHCOCH2COOH 6-H C-2 OH ok 6 2-CI,4F,5-F,H H H H3-H 4-H 5-NHCO(CH2)2COOH 6-H C-2 OH ok 1 2-CI,4F,5-F,H H H H3-H 4-COOH 5-H 6-H C-2 OH ok 8 2-CI,4F,5-F,H H H 2-CI 3-H 4-H 6-H C-2 OH ok 9 4-CI,2-F,H,H H H 2-CI 3-H 4-H 6-H C-2 OH ok 10 2-CI,4F,5-F,H H H 3-H 4-H 5-H 6-H C-2 OCH3 ok 11 2-CI,4F,5-F,H H H 3-H 4-COOOCH3 5-H 6-H C-2 OCH3 ok 12 2-CI,4F,5-F,H H H 3-H 4-COOH 5-H 6-H C-2 OCH3 ok 13 2-CI,4F,5-F,H H H H H H 6-H C-2 N(CH3)2 ok 14 2-CI,4F,5-F,H H H H H H H C-2 nh2 ok 1

Pela indicação "MS está ok" entende-se que foi registado um espectro de massa ou HPLC/MS e que neste foi detectado o pico molecular (massa molar I fí)

Os compostos de Fórmula I distinguem-se por efeitos favoráveis sobre o metabolismo dos açúcares, baixando em especial a concentração de açúcar no sangue e são adequados para o tratamento da diabetes tipo 2. Os compostos podem empregar-se por isso isoladamente ou em combinação com outros ingredientes activos que baixam o açúcar no sangue (antidiabéticos).

Os compostos de Fórmula I são ainda apropriados para o tratamento de lesões tardias da diabetes, como por exemplo nefropatia, retinopatia, neuropatia, bem como infarte cardiaco, infarte do miocárdio, doenças de obstrução arterial periférica, tromboses, arteriosclerose, sindroma X, obesidade, inflamações, doenças imunitárias, doenças autoimunitárias, como por exemplo SIDA, asma, osteoporose, cancro, psoríase, Alzheimer, esquizofrenia e doenças infecciosas. A eficácia dos compostos testou-se do seguinte modo:

Teste de actividade de glicogenofosforilase a O efeito dos compostos sobre a actividade da forma activa da glicogenofosforilase (GPa) mediu-se no sentido inverso, seguindo-se a síntese de glicogénio a partir de glucose-1-fosfato, com base na determinação da libertação de fosfato inorgânico. Todas as reacções foram efectuadas como determinações duplas em placas de microtitulação com 96 orifícios (Half Area Plates, Costar N° 3696), medindo-se a alteração da absorção devido à formação do produto da reacção, no comprimento de onda abaixo especificado, num Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finlândia). Para medir a actividade enzimática de GPa no sentido inverso, mediu-se a transformação de glucose-l-fosfato em glicogénio e fosfato inorgânico, de 27 acordo com o método geral de Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754), com as seguintes modificações: diluiu glicogenofosforilase a humana (por exemplo com 0,76 mg de proteína / mL (Aventis Pharma Deutschland GmbH), dissolvida em solução tampão E (25 mM β-glicerof osf ato, pH 7,0, 1 mM EDTA e 1 mM ditiotreitol) , com

tampão T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KC1, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM

MgCÍ2.6H20) e adição de 5 mg/mL de glicogénio, até uma concentração de 10 μg de proteína / mL. Prepararam-se as substâncias a testar como solução 10 mM em DMSO e diluíram-se a 50 μΜ com solução tampão T. A 10 μΕ desta solução adicionaram-se 10 μΕ de glucose 37,5 mM, dissolvida em solução tampão T e 5 mg/mL de glicogénio, bem como 10 μΕ de uma solução de glicogenofosforilase a humana (10 μg/mL) e 20 μΕ de glucose-1-fosfato 2,5 mM. Determinou-se o valor basal da actividade de glicogenofosforilase a na ausência da substância a testar por adição de 10 μΕ de solução tampão T (0,1 % DMSO). Incubou-se a mistura durante 40 minutos à temperatura ambiente e mediu-se o fosfato inorgânico libertado pelo método geral de Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1055 Set 1/ 230(1):173-177), com as seguintes modificações: adicionam-se 50 μΕ de uma solução stop de 7,3 mM molibdato de amónio, 10,9 mM acetato de zinco, 3,6% ácido ascórbico, 0,9% SDS, a 50 μΕ da mistura de enzimas. Após 60 minutos de incubação a 45 °C mediu-se a absorção a 820 nm. Para a determinação da absorção de fundo adicionou-se, num recipiente reaccional separado, a solução stop imediatamente após a adição da solução de glucose-l-fosfato. Este teste efectuou-se com uma concentração de 10 μΜ da substância a testar, para determinar a inibição respectiva da glicogenofosforilase a in vitro pela substância a testar. 28

Tabela 2: Actividade Biológica

Exemplo % inibição a 10 μΜ Exemplo % inibição a 10 μΜ 1 100 8 96 2 101 9 84 3 95 10 83 4 95 11 91 5 96 12 104 6 92 13 91 7 96 14 90 A partir da tabela conclui-se que os compostos de Fórmula I inibem a actividade da glicogenofosforilase a, sendo por isso muito apropriados para a diminuição da concentração de açúcar no sangue. São assim especialmente adequados para a prevenção e tratamento da diabetes tipo 2.

Em seguida descreve-se detalhadamente a preparação de alguns exemplos; os restantes compostos de Fórmula I obtiveram-se de modo análogo:

Exemplo 2: Ácido 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico a) Isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo

Dissolveu-se 2-cloro-4,5-difluorobenzamida em diclorometano, misturou-se com 1,5 eq. de cloreto de oxalilo e aqueceu-se durante 16 horas a refluxo. Concentrou-se a mistura 29 reaccional em alto vácuo e empregou-se no passo b sem mais purificação. b) Ácido 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico

Misturam-se 0,41 g (2,5 mmole) de ácido 3-(2-aminofenil)-acrílico com 0,76 g (3,5 mmole) de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo do passo a em 6 mL de acetonitrilo e fez-se reagir durante 2 horas a 40 °C. Após arrefecimento à temperatura ambiente filtra-se o precipitado por sucção, lava-se duas vezes com acetonitrilo, filtra-se e seca-se. Obtêm-se 0,72 g (76%) do produto desejado. Ponto de fusão: 188,5 °C, decomposição

De modo análogo ao do Exemplo 2 prepararam-se os compostos dos Exemplos 1, 8, 9 e 10, a partir dos ácidos aminoacrílicos correspondentes e dos isocianatos correspondentes.

Exemplo 3: Ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico a) Éster metílico do ácido 3-{2-[ 3-(2-cloro-4,5- difluorobenzoil)-ureido]-4-nitrofenil}-acrílico

Misturaram-se 1,0 g (4,5 mmole) de éster metílico do ácido 3-(2-amino-4-nitrofenil)-acrílico (preparado por nitração do éster metílico do ácido 3-(2-aminofenil)-acrílico com nitrato de ureia em ácido sulfúrico concentrado) com 0,98 g (4,5 mmole) de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo (Exemplo 2a) em 6 mL 30 de acetonitrilo e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com éter dietilico e secou-se. Obtiveram-se 1,9 g (96%) do produto desej ado. b) Éster metilico do ácido 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico

Aqueceram-se 1,9 g (4,3 mmole) de éster metilico do ácido 3 —{2 —[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-4-nitrofenil}-acrílico em 100 mL de acetato de etilo à temperatura de ebulição e adicionaram-se 4,86 g (21,6 mmole) de mono-hidrato de SnCl2-Após uma hora deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e ajustou-se o pH a 8 com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. Filtrou-se por sucção o precipitado formado e lavou-se com metanol. A fase orgânica lavou-se duas vezes com H2O, secou-se e concentrou-se em vácuo. O produto formado empregou-se no passo c sem mais purificação. c) Éster metilico do ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico

Misturaram-se 0,70 g (1,7 mmole) de éster metilico do ácido 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico com 6 mL de N-metilpirrolidona, 1,11 g (3,4 mmole) de carbonato de césio e 0,27 g (3,4 mmole) de cloreto de acetilo e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Diluiu-se com H2O e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com H2O, secou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 0,65 g (85%) do produto desejado. 31 d) Ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5- difluorobenzoil)-ureido]-fenil}-acrílico

Dissolveram-se 0,65 g (1,4 mmole) de éster metílico do ácido 3-{4-acetilamino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)- ureido]-fenil}-acrílico em 8 mL de tetra-hidrofurano e misturou-se com 8 mL de H2O e 0,17 g (7,2 mmole) de hidróxido de lítio. Após 15 horas à temperatura ambiente acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e agitou-se com éter dietílico. Filtrou-se o precipitado formado por sucção e rendeu 77 mg (13%) do produto desejado. Ponto de fusão: 196 °C, decomposição.

Exemplo 7: Ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-3-(2- metoxi-carbonilvinil)-benzóico

Dissolveram-se 0,22 g (0,5 mmole) de éster metílico do ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-3-(2- metoxicarbonil-vinil)-benzóico (Exemplo 11 c) em 10 mL de THF e misturou-se com 10 mL de H2O e 0,06 g (2,4 mmole) de hidróxido de lítio. Após 2 horas acidificou-se com ácido clorídrico 2 N, extraiu-se com acetato de etilo e concentrou-se. Após HPLC preparativa (coluna: Waters Xterra ™MS Cis, 5 ym, 30x100 mm; eluente: A: H2O + 0,2% ácido trifluoroacético, B: acetonitrilo, gradiante: 2,5 minutos 90% A/10% B 5 a 17,5 minutos 10% A/90% B) obtiveram-se 0,02 g (10%) do produto desejado. Ponto de fusão: 99 °C. 32

Exemplo 11: Éster metílico do ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-3-(2-metoxicarbonilvinil)-benzóico a) Éster metílico do ácido 4-amino-3-iodobenzóico

Dissolveram-se 10,4 g (68,8 mmole) de éster metílico do ácido 4-aminobenzóico em 100 mL de ácido acético e adicionaram-se 11,17 g (68,8 mmolE) de monocloreto de iodo em 100 ml de ácido acético. Com isso a temperatura da reacção subiu a 30 °C. Após uma hora à temperatura ambiente deitou-se a mistura reaccional sobre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, extraiu-se com diclorometano, secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Obtiveram-se 14 g (73%) do produto desejado. b) Éster metílico do ácido 4-amino-3-(2- metoxicarbonilvinil)-benzóico

Aqueceram-se 0,5 g (1,8 mmole) de éster metílico do ácido 4-amino-3-iodobenzóico, 1,1 equivalentes de éster metílico do ácido acrílico, 2,5 equivalentes de carbonato de césio, 1 equivalente de (n-Bu) 4NHSO4, 0,1 equivalentes de trifenilfosfina, 0,1 equivalentes de acetato de paládio, 2 ml de acetonitrilo e 2 ml de H20, sob atmosfera de árgon, durante 5 minutos no microondas a 120 °C a 140 Watt. Misturou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com H20, secou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 0,3 g (71%) do produto desejado, que se fez reagir no passo c sem mais purificação. c) Éster metílico do ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-3-(2-metoxicarbonilvinil)-benzóico 33

Preparou-se o éster metílico do ácido 4-amino-(2-metoxicarbonilvinil)-benzóico, de modo análogo ao do Exemplo 3 a, a partir do éster metilico do ácido 4-amino-3-(2-metoxicarbonilvinil)-benzóico e do isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo.

Ponto de fusão: 183 °C.

Exemplo 12: a) Ácido 4-amino-3-iodobenzóico

Misturaram-se 6,0 g (21,7 mmole) de éster metilico do ácido 4-amino-3-iodobenzóico com 1,73 g (43,3 mmole) de hidróxido de sódio em 100 mL de metanol e 100 mL de H2O e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH a 9 com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Obtiveram-se 5,1 g (89%) do produto desejado. b) Ácido 4-amino-3-(2-metoxicarbonilvinil)-benzóico

Aqueceram-se LO O g d, 9 mmole) de ácido 4-amino-3- iodobenzóico, 0,18 g (2,1 mmo 1 e) de éster metílico do ácido acrílico, 1,54 g (4,8 mmole) de carbonato de césio, 0,64 g (1,9 mmole) de (n-Bu) 4NHSO4, 0,05 g (0,2 mmole) de trifenilfosfina e 0,04 g (0,2 mmole) de acetato de paládio, 1,5 mL de acetonitrilo e 1,5 mL de H2O, sob atmosfera de árgon, durante 5 minutos no microondas a 120 °C a 140 Watt. Misturou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com H2O, secou-se e concentrou-se. O produto bruto fez-se reagir no passo c sem mais purificação. 34 -3- (2 c) Ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido] metoxicarbonilvinil)-benzóico inil) de 2

Transformou-se o ácido 4-amino-3-(2-metoxicarbonilv benzóico, de modo análogo ao Exemplo 2 b, com isocianato cloro-4,5-difluorobenzoilo, no produto desejado.

Ponto de fusão: 216 °C.

Lisboa, 30 de Janeiro de 2007 35

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de Fórmula I, O

   em que significam: R7, R8, R9, RIO independentemente entre si, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Ci-Ce) , O-alcenilo (C2-C6) , O-alcinilo (C2-C6) , 0-S02-alquilo (C1-C4) , alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl ou Br; Rl, R2 independentemente entre si, H, alquilo (C1-C6) , em que alquilo pode estar substituído por OH, O-alquilo (C1-C4) , NH2, NH-alquilo (C1-C4) , N [alquilo (C1-C6) ] 2/ ou O-alquilo (Οι-Οε) , CO-alquilo (Οι-Οε) , COO-alquilo (Οι-Οε) , 1 alquileno (Οχ-Οε) -COOH, alquileno (Οχ-Οε) -COO-alquilo (Οχ-Οε) ; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(RI3)(RI4), N(RI3)COR15, alquilo (Οχ-Οε) , alcenilo (02-0ε) , alcinilo (02-0ε) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, OR12, COOR12 ou N(R16)(R17); RI1 OR12 ou N(RI8) (R19); R12 H, alquilo (Cx-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-C2) , em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, OH ou O-alquilo (C1-C4) ; R13, R14 independentemente entre si, H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Οχ-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; ou os residuos R13 e R14 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros 2 heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, RI 6, RI 7 ou Br, OH, oxo, alquilo (Ci-C4) ; independentemente alquilo (Ci-Cs) , alcinilo (C2-C8) , N(R2 0) (R21) entre si, H, alcenilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οχ-Οε) , O-alquilo (Οχ-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; ou os resíduos R16 e R17 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R2 0 ) (R2 1) ou RI 8, RI 9 alquilo (C1-C4) ; independentemente alquilo (Ci-Cs) , alcinilo (C2-C8) , entre si, H, alcenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οχ-Οε) , 3 O-alquilo (C1-C6) / CF3, OCF3, COOH, C00-alquilo (C1-C6) ou CONH2; ou os resíduos R18 e R19 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R2 0 ) (R2 1) ou R22, R23 alquilo (C1-C4) ; independentemente alquilo (Ci-Cs) , alcinilo (C2-C8) , entre si, H, alcenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , C00- alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-Cô) , O-alquilo (Οι-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce) ou CONH2; ou os resíduos R22 e R23 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R20) (R21) ou alquilo (C1-C4) ; RI 5 alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C3) , alcinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C7) , em cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, NH2, NH-alquilo(Ci-C4) , N [alquilo (C1-C4) ] 2, OH, O-alquilo (C1-C4) , O-alcenilo (C2-C4) , O-CO-alquilo(C1-C4), ou C00R12, C0N(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C6-C10) , aril- (C6-C10) alquileno- (Οχ-C4) , em que heteroarilo e arilo podem estar substituídos por O-alquilo(C1-C4), F ou Cl, em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F; R20, R21 independentemente entre si, H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (02-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , C00- alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οχ-Οε) , O-alquilo (Ci-C6) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
2. 2. Compostos de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por significarem: R7, R8, R9, RIO independentemente entre si, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Οχ-Οε) , O-alcenilo- (02-Οε) , O-alcinilo (02-Οε) , 0-S02-alquilo (0χ-04) , alquilo (Οχ-Οε) , 5 alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl ou Br; Rl, R3, R2 H; R4, R5, R6 independentemente entre si, H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, C00R12, N(R13) (R14), N (R13) C0R15, alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, 0R12, C00R12 ou N(R16)(R17); Rl 1 R12 0R12 ou N(Rl8) (R19) ; H, alquilo- (Ci-Cs) , alcenilo- (C2-C8) , alcinilo- (C2-C8) , em que alquilo, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, Cl, Br, OH ou O-alquilo- (C1-C4) ; R13 R14 independentemente entre si, H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οι-Οε) , O-alquilo (Οι-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce) ou CONH2; 6 ou os resíduos R13 e R14 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R20) (R21) ou RI 6, RI 7 alquilo (Ci-C4) ; independentemente alquilo (Cx-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , entre si, H, alcenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Οχ-Οε) , O-alquilo (Οχ-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; ou os resíduos R16 e R17 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R2 0 ) (R2 1) ou RI 8, RI 9 alquilo (Cx-C4) ; independentemente alquilo (Cx-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , entre si, H, alcenilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (Cx-C4) , COO- 7 alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Cx-Ce) , O-alquilo (Cx-Ce) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; ou os resíduos R18 e R19 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocí clico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N (R2 0 ) (R2 1) ou R22, R23 alquilo (Cx-C4) ; independentemente alquilo (Cx-Cs) , alcinilo (C2-Cs) , entre si, H, alcenilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (0χ-04) , COO-alquilo (C1-C4) , COO-alcenilo (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (Cx-Ce) , O-alquilo (Cx-Ce) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Οχ-Οε) ou CONH2; ou os resíduos R22 e R23 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, que pode conter até 2 outros heteroátomos de entre o grupo N, 0 ou S, em que o anel heterocíclico pode estar substituído até três vezes por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R20) (R21) ou alquilo(Ci-C4) ; R15 alquilo (CR-Cs) , alcenilo (C2-Cs) , alcinilo (C2~Cg) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C1-C4) , em que alquilo, cicloalquilo, alquileno, alcenilo e alcinilo podem estar substituídos várias vezes por F, NH2, NH-alquilo(Ci-C4) , N [alquilo (C4-C4) ] 2, OH, O-alquilo (C4-C4) , O-alcenilo (C2-C4) , O-CO-alquilo(C4-C4), ou C00R12, C0N(R13)(R14), heteroarilo, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alquileno (C4-C4) , em que heteroarilo e arilo podem estar substituídos por O-alquilo(C4-C4), F ou Cl, em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F; R20 e R21 independentemente entre si, H, alquilo (Ci-Cs) , alcenilo (C2-C8) , alcinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno (C4-C4) , COO-alquilo (C4-C4) , COOalcenilo- (C2-C4) , fenilo ou S02-fenilo, em que o anel fenilo pode estar substituído até duas vezes por F, Cl, CN, OH, alquilo (C4-C6) , O-alquilo (Οι-Οε) , CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C4-C6) ou CONH2; bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
3. 3. Compostos de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por significarem: 9 R7, !xl co R9, RIO independentemente entre si, H, F ou Cl; Rl, R2, R6 H; R3, R4, R5, R6 independentemente entre si, H, Cl, COOH, COO-alquilo(Ci-C4) ou NHCOR15; Rll OR12, N(R18) (R19); R12 H ou alquilo (C1-C4) ; R18, Rl 9 H ou alquilo (C1-C4) ; R15 alquilo (C1-C4) ou COOH, em que alquilo pode estar substituído por COOH; bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.
4. 4. Medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3.
5. 5. Medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3 e um ou vários ingredientes activos que baixam o teor de açúcar no sangue. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para 0 tratamento da diabetes tipo 2. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um medicamento para baixar 0 teor de açúcar no sangue. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3 em combinação com pelo menos um outro ingrediente activo que baixa o teor de açúcar no sangue para a preparação de um medicamento para o tratamento da diabetes tipo 2. 10
6. 9. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3 em combinação com pelo menos um outro ingrediente activo que baixa o teor de açúcar no sangue para a preparação de um medicamento para baixar o teor de açúcar no sangue.
7. 10. Processo para a preparação de um medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se misturar o ingrediente activo com um veiculo farmaceuticamente adequado e se conduzir esta mistura a uma forma adequada para a administração. Lisboa, 30 de Janeiro de 2007 11