ES2277085T3 - Nuevos esteres de etonogestrel. - Google Patents
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Abstract
Undecanoato de etonogestrel o decanoato de etonogestrel.
Description
Nuevos ésteres de etonogestrel.
La presente invención se refiere al campo de la
anticoncepción (femenina y masculina), a la terapia de sustitución
hormonal (TSH) (masculina y femenina) y al tratamiento/prevención de
trastornos ginecológicos.
Los métodos anticonceptivos para hombres y
mujeres son importantes para la salud reproductiva en todo el
mundo.
Sin embargo, no hay todavía disponibles métodos
eficaces y eficientes de anticoncepción masculina.
La anticoncepción masculina busca la supresión
de la espermatogénesis a través de la supresión de las
gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del
folículo (FSH). Esto tiene como resultado una disminución de la
testosterona intratesticular y el cese de la espermatogénesis.
La administración de progestágenos tiene como
resultado una supresión dependiente de la dosis de las
gonadotropinas hipofisarias y, por consiguiente, una disminución de
los niveles de testosterona y una inhibición reversible de la
espermatogénesis. Se requiere un andrógeno exógeno para compensar
los niveles reducidos de testosterona. De la misma forma puede
llevarse a cabo una TSH masculina, teniendo como resultado la
sustitución de la testosterona por un andrógeno exógeno que sea más
seguro para la próstata que la testosterona endógena.
Se conoce el empleo de progestágenos junto con
andrógenos para utilización como anticonceptivos masculinos (Guerin
y Rollet (1988), International Journal of Andrology 11,
187-199).
DE 19613698 describe ésteres de etonogestrel
para anticoncepción.
Sin embargo, no se ha sugerido la utilización de
ésteres específicos de etonogestrel para la anticoncepción masculina
y la TSH masculina.
Además, se conoce el empleo de progestágenos
junto con estrógenos para utilización en anticoncepción femenina (M.
Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus,
"Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
1986).
Los progestágenos son ampliamente utilizados
para la anticoncepción femenina y en la TSH femenina. En la
anticoncepción, los anticonceptivos orales que son una combinación
de progestágeno-estrógeno son los más ampliamente
utilizados. La administración de tal combinación tiene como
resultado varios efectos: bloquea la ovulación, interfiere con el
desarrollo fásico del endometrio que disminuye la probabilidad de
una implantación con éxito y hace que el mucus cervical sea tan
viscoso que impide la penetración del esperma. La mayoría de las
píldoras de sólo progestágeno (POPs) están dirigidos únicamente al
último efecto mencionado.
La TSH femenina está dirigida a suplementar los
estrógenos endógenos para el tratamiento de los trastornos peri y
postmenopáusicos (sofocos, sequedad vaginal) y a la prevención de
los síntomas de la deficiencia de estrógenos a largo plazo. Estos
últimos incluyen osteoporosis, enfermedad arterial coronaria,
incontinencia urogenital y posiblemente también enfermedad de
Alzheimer y cáncer colorrectal. Un inconveniente de la
administración de estrógenos de larga duración sin oposición es el
incremento asociado de la proliferación del endometrio, que a su vez
puede incrementar el riesgo de cáncer endometrial. Por esa razón,
los progestágenos son coadministrados en los regímenes de larga
duración, debido a su capacidad para reducir la actividad
proliferativa del epitelio endometrial y para inducir la conversión
secretora.
Sin embargo, no se ha sugerido la utilización de
ésteres específicos de etonogestrel para la anticoncepción femenina,
la TSH femenina y el tratamiento/prevención de trastornos
ginecológicos.
La presente invención describe nuevos ésteres de
etonogestrel, a saber decanoato de etonogestrel, undecanoato de
etonogestrel y dodecanoato de etonogestrel, que se ha encontrado
sorprendentemente que tienen un perfil farmacocinético mejor que los
demás ésteres de etanogestrel. Estos ésteres permiten la
administración de una única dosis de progestágeno con una larga
duración de acción.
La presente invención proporciona nuevos ésteres
de progestágeno, a saber decanoato de etonogestrel, undecanoato de
etonogestrel y dodecanoato de etonogestrel, y utilizaciones de los
mismos para la anticoncepción masculina y femenina y para la TSH
masculina y femenina.
\newpage
Además, se contempla también la utilización de
estos ésteres para el tratamiento y la prevención de trastornos
ginecológicos femeninos tales como endometriosis, menorragia,
meno-metrorragia, síndrome premenstrual y
dismenorrea.
Figura 1. Estructuras químicas de heptanoato de
etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel,
decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato
de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel y pentadecanoato de
etonogestrel.
Figura 2a. Efecto de una inyección intramuscular
(IM) de etonogestrel, heptanoato de etonogestrel (enantato de
etonogestrel), nonanoato de etonogestrel y undecanoato de
etonogestrel sobre los niveles plasmáticos de etonogestrel en
conejos macho intactos. Medias y ESM de N=3.
Figura 2b. Efecto de una inyección intramuscular
(IM) de heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel),
nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de
etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de
etonogestrel, sobre los niveles plasmáticos de etonogestrel en
conejos macho intactos. Medias y ESM de N=3.
La presente invención proporciona los compuestos
decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel y dodecanoato
de etonogestrel.
La presente invención contempla un kit
anticonceptivo y/o para TSH que contiene una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de decanoato de
etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de
etonogestrel para anticoncepción y TSH masculina y femenina.
La presente invención proporciona además la
utilización de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel
y/o dodecanoato de etonogestrel para la preparación de un
medicamento para anticoncepción y/o TSH. En una realización
preferida, el medicamento es para anticoncepción masculina y/o TSH
masculina. En otra realización, el medicamento es para
anticoncepción femenina y/o TSH femenina.
La presente invención contempla además un método
de anticoncepción y/o TSH que comprende la administración a un
sujeto de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel
y/o dodecanoato de etonogestrel. En una realización preferida, el
sujeto es un sujeto masculino. En otra realización, el sujeto es un
sujeto femenino.
La presente invención proporciona adicionalmente
la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de decanoato
de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de
etonogestrel para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos ginecológicos femeninos
tales como endometriosis, menorragia,
meno-metrorragia, síndrome premenstrual y
dismenorrea.
La presente invención contempla además un método
de tratamiento y/o prevención de trastornos ginecológicos femeninos
tales como endometriosis, menorragia,
meno-metrorragia, síndrome premenstrual y
dismenorrea, que comprende la administración a un sujeto femenino de
una cantidad terapéuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel
y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a través de cualquier vía adecuada disponible para
las personas expertas.
En el caso de administración oral, se contempla
una unidad de dosificación sólida tal como una tableta o una
cápsula. Los compuestos de la invención pueden ser formulados con un
vehículo farmacéuticamente aceptable tal como los descritos en la
referencia estándar, Gennaro y col., Remmington: The Science and
Practice of Pharmacy, (20ª ed., Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing). Los compuestos de la invención y el vehículo
farmacéuticamente aceptable pueden ser comprimidos para dar lugar a
unidades de dosificación sólidas tales como píldoras, tabletas, o
bien ser procesados para producir cápsulas o supositorios. Por medio
de líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos pueden ser
también aplicados como una preparación para inyección en forma de
solución, suspensión, emulsión, o como una pulverización, por
ejemplo pulverización nasal. Para producir las unidades de
dosificación, por ejemplo tabletas, se contempla la utilización de
aditivos convencionales tales como agentes de carga, colorantes,
aglutinantes poliméricos, lubricantes, intensificadores del flujo,
deslizantes, etcétera. En general, puede utilizarse cualquier
aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función
de los compuestos activos. Los compuestos de la invención pueden ser
también incluidos en un implante, un anillo vaginal, un parche, un
gel, etcétera.
Vehículos adecuados con los cuales pueden ser
administradas las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados
de celulosa y similares, o mezclas de los mismos utilizadas en
cantidades adecuadas.
La dosis a administrar y el régimen de
administración de los compuestos de la invención, o de una
composición farmacéutica de los mismos, dependerá del efecto
terapéutico a conseguir y variará con la vía de administración y la
edad y condición del sujeto individual al que se vaya a administrar
el medicamento, y/o con el régimen anticonceptivo o de TSH
particular en el que se utilice. Cantidades de dosificación típicas
son 0,001-5 mg por kg de peso corporal.
La presente invención se describe adicionalmente
en el ejemplo siguiente que no está destinado a limitar de ninguna
manera el ámbito de la invención según es reivindicada.
Ejemplo
Se prepararon los siguientes ésteres de
etonogestrel y se analizaron en conejos:
- \bullet
- Heptanoato de etonogestrel
- \bullet
- Nonanoato de etonogestrel
- \bullet
- Decanoato de etonogestrel
- \bullet
- Undecanoato de etonogestrel
- \bullet
- Dodecanoato de etonogestrel
- \bullet
- Tridecanoato de etonogestrel
Se preparó también pentadecanoato de
etonogestrel.
La Figura 1 muestra la estructura química de
estos compuestos.
Como referencia, se incluyó también
etonogestrel.
La metodología general para la preparación de
ésteres a partir de alcoholes puede encontrarse en, por ejemplo,
Greene, T.W. y col., "Protective groups in organic synthesis",
John Wiley & Sons, NY, 1999 (tercera edición). La preparación de
ésteres a partir de alcoholes terciarios (como etonogestrel) puede
ser realizada mediante varias técnicas, por ejemplo: 1) alcohol
terciario, ácido carboxílico, ácido-anhídrido
trifluoroacético, DE 1013284 (1956); 2) alcohol terciario, cloruro
de ácido, piridina, Watson, T.G. y col., Steroids 41, 255 (1983); 3)
alcohol terciario, cloruro de ácido, T1OEt, Shafiee, A. y col.,
Steroids 41, 349 (1983); 4) alcohol terciario,
ácido-anhídrido carboxílico, TsOH, benceno, Johnson,
A.L., Steroids 20, 263 (1972); y 5) alcohol terciario,
ácido-anhídrido carboxílico, DMAP, CH_{2}Cl_{2},
Shafiee, A. y col., Steroids 41, 349 (1983).
- a)
- Una solución de ácido nonanoico (1,95 g) en tolueno seco (8 ml) fue enfriada hasta 0ºC y tratada con ácido-anhídrido trifluoroacético (2,6 g). Después de 30 minutos de agitación, se añadió (17\alpha)-13-etil-17-hidroxi-11-metilén-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (etonogestrel, 2,0 g) en tolueno seco (15 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua, con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (tolueno/acetato de etilo 95:5). El producto (2,08 g) fue disuelto en acetato de etilo (40 ml), enfriado hasta 0ºC y agitado con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 13 ml) durante 2 horas. La mezcla fue extraída con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio acuoso (1 M) enfriado en hielo, agua y salmuera, secadas y concentradas bajo presión reducida. La cromatografía en columna produjo (17\alpha)-13-etil-11-metilén-17-[[(1-oxononil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (1,25 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 465,3358. Masa calculada [M+H]^{+} 465,3363.
De manera análoga al procedimiento anteriormente
descrito, se prepararon heptanoato de etonogestrel, decanoato de
etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de
etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel y pentadecanoato de
etonogestrel:
- b)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxoheptil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (heptanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 437,3027. Masa calculada [M+H]^{+} 437,3050.
- c)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxodecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (decanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,84 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,67-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 479,3508. Masa calculada [M+H]^{+} 479,3519.
- d)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxoundecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (undecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,68-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 493,3664. Masa calculada [M+H]^{+} 493,3676.
- e)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxododecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (dodecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 507,3829. Masa calculada [M+H]^{+} 507,3832.
- f)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxotridecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (tridecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 521,4007. Masa calculada [M+H]^{+} 521,3989.
- g)
- (17\alpha)-13-Etil-11-metilén-17-[[(1-oxopentadecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (pentadecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 549,4278. Masa calculada [M+H]^{+}. 549,4302.
Para la determinación del perfil farmacocinético
de los diferentes ésteres de etonogestrel tras aplicación
parenteral, se eligió la aplicación i.m. en el modelo de conejo
castrado en lugar de la aplicación s.c. Brevemente, se inyectaron
conejos una vez (día 1) con los ésteres de etonogestrel indicados a
20 mg/kg en aceite de cacahuete (con una concentración de 40 mg/ml).
Los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77,
92, 106, 120 y 133 se extrajo sangre de la arteria de la oreja en
tubos que contenían EDTA. Se preparó plasma EDTA (1500 g, 15
minutos) y se almacenó a -20ºC. Se determinó en estas muestras la
cantidad de compuesto parental (etonogestrel) con
LC-MSMS. El límite inferior de este nuevo ensayo es
de 0,5 nmoles/l; se obtuvo una curva lineal desde 0 hasta 250
nmoles/l con un coeficiente de correlación de 0,9998.
Según se muestra en la Figura 2a, el propio
etonogestrel tuvo como resultado niveles máximos muy elevados (200
nmoles/l), que disminuyeron en 28 días hasta niveles de etonogestrel
inferiores a 1 nmol/l. El heptanoato de etonogestrel dio lugar
también a niveles máximos iniciales elevados de etonogestrel (120
nmoles/l). El nonanoato de etonogestrel produjo niveles máximos
inferiores y una duración prolongada, con niveles séricos de
etonogestrel por encima de 1 nmol/l. En comparación con los otros
dos ésteres de la Figura 2a, el undecanoato de etonogestrel dio
lugar al equilibrio más óptimo entre los niveles máximos iniciales
(un máximo de 13 nmoles/l después de ocho días) y la duración de la
acción (más de 92 días por encima de 1 nmol/l).
Según se muestra en la Figura 2b, el decanoato
de etonogestrel produjo un nivel máximo inicial de 24 nmoles/l
después de 5 días, mientras que el dodecanoato de etonogestrel
produjo un nivel máximo inicial de 9 nmoles/l después de 8 días. Con
tridecanoato de etonogestrel, no se observaron niveles iniciales de
etonogestrel.
En las Figuras 2a y 2b puede observarse que los
ésteres de etonogestrel preferidos son decanoato de etonogestrel,
undecanoato de etonogestrel y dodecanoato de etonogestrel.
Claims (9)
1. Undecanoato de etonogestrel o decanoato de
etonogestrel.
2. Un kit anticonceptivo y/o de TSH que contiene
una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de
undecanoetano de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o
dodecanoato de etonogestrel.
3. El kit de acuerdo con la reivindicación 2
para anticoncepción masculina y/o TSH masculina.
4. El kit de acuerdo con la reivindicación 2
para anticoncepción femenina y/o TSH femenina.
5. La utilización de undecanoato de etonogestrel
y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etanogestrel para
la preparación de un medicamento para anticoncepción y/o TSH.
6. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el medicamento es para anticoncepción
masculina y/o TSH masculina.
7. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el medicamento es para anticoncepción
femenina y/o TSH femenina.
8. La utilización de undecanoato de etonogestrel
y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etanogestrel para
la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la
prevención de un trastorno ginecológico femenino.
9. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 8 en la que el trastorno ginecológico femenino es
seleccionado del grupo que consta de endometriosis, menorragia,
meno-metrorragia, síndrome premenstrual y
dismenorrea.
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