RS97604A - Novi estri etonogestrela - Google Patents
Novi estri etonogestrelaInfo
- Publication number
- RS97604A RS97604A YU97604A YUP97604A RS97604A RS 97604 A RS97604 A RS 97604A YU 97604 A YU97604 A YU 97604A YU P97604 A YUP97604 A YU P97604A RS 97604 A RS97604 A RS 97604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- etonogestrel
- tzh
- women
- undecanoate
- decanoate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazazak daje nove estre progestogena i njihovu upotrebu.
Description
NOVIESTRI ETONOGESTRELA
Predmet ovog pronalaska se odnosi na oblast kontracepcije (muške i ženske), terapije zamene hormona (TZH) kod muškaraca i žena i na lečenje /prevenciju ginekoloških poremećaja.
Kontraceptivne metode za muškrace i žene su svetski značajne za reproduktivno zdravlje.
Međutim, dostupne su uspešne i efikasne metode za kontracepciju muškaraca.
Kontracepcija muškaraca zahteva suzbijanje spermatogeneze preko suzbijanja gonadotropina luteinizućeg hormona (LH) i hormona za stimulaciju folikula (FSH). Ovo dovodi do smanjenja intratestikularnog testoisterona i prekida spermatogeneze.
Ordiniarnje progestagena dovodi do suzbijanja pituitarnih genadotropina zavisnog od doze, a kao posledica toga do smanjenja sadržaja testosterona i reversibilne inhibicije spermatogeneze. Za kompenzovanje smanjenih sadržaja testosterona potreban je egzogeni androgen. Na isti način, može se regulisati TZH što dovodi do zamene testosterona egzogenim androgenom, koji je sigurniji za prostatu od endogneog testosterona.
Upotreba progestogena sa androgenima, za upotrebu kao kontraceptiva za muškarce, je već poznata (Guerin i Rollet,International Journal of Andrology,1988, U, 187-199).
Međutim, nije bila predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji muškaraca i TZH muškaraca.
Pored toga, poznata je upotreba prostagena, zajedno sa estrogenima, u kontracepciji žena (M. Tausk, J.H.H. Thijsen, Tj.B. van VVimersma Greidanus, u "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Suttgart, 1986).
Progestageni se široko koriste u kontracepciji žena i TZH žena. U kontracepciji najšire se koriste oralni kontraceptivi koji predstavljaju kombinaciju progestagen-estrogen. Ordiniranje ovakve kombinacije dovodi do brojnih efekata: blokira se ovulacija, interferira sa faznim razvojem endometrijuma, što smanjuje šansu za uspešnu implantaciju, i izaziva se cervikalna sluz da postane toliko viskozna da sprečava penetraciju sperme. Većina pilula samo od progestagena (POP) ima za cilj samo poslednji pomenuti efekat.
Ženska TZH ima za cilj snabdevanje endogenim estrogenom, kod lečenja teškoća peri- i postmenupaze (valunzi, suvoća vagine) i za prevenciju simptoma dugotrajnog nedostatka estrogena. Ovo poslednje obuhvata osteoporozu, bolest koronarne arterije, urogenitalnu inkontineciju, a moguće takođe i Alzheimer-ovu bolest i kolorektalni kancer. Nedostatak 'dugotrajnog administracije estrogena bez suprotstavljanja povezan je sa povećanom proliferacijom u endometrijumu, što za uzvrat može da poveća rizik od kancera endometrijuma. Iz tog razloga kod dugotrajnih režima ordiniraju se progestageni, zbog njihove sposobnosti da smanjuju proJiferativnu aktivnost epitela endometrijuma i izazivaju konverziju izlučivanja.
Međutim, do sada nije predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji žena, ženskoj TZH i lečenju/prevenciji ginekoloških poremećaja.
Predmet ovog pronalaska je opis novih estara etonogestrela, tj. etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata i etonogestrel dodekanoata, za koje je sa iznenađenjem nađeno da imaju bolji farmakokinetički profil nego drugi estri etonogestrela. Ovi estri omogućavaju ordiniranje jedne doze progestogena, sa dugotrajnim dejstvom.
Opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska je davanje novih estara progestagena, tj. etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata i etonogestrel dodekanoata, i njihova upotreba u kontracepciji i žena i mušakaraca i TZH kod muškaraca i žena.
Pored toga, podrazumeva se upotreba ovih estara za lečenje i prevenciju ginekoloških poremećaja kod žena, kao što su endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.
Slika 1. Hemijske strukture etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata i etonogestrel pentadekanoata.
Slika 2a. Efekat jedne intramuskularne injekcije (IM) etonogestrela, etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata i etonogestrel undekanoata, na sadržaje etonogestrela u plazmi kod intaktnih mužjaka zečeva.
Srednje vrednosti i SEM za N=3.
Slika 2b. Efekat jedne intramuskularne injekcije (IM) etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata na sadržaje etonogestrela u plazmi kod intaktnih mužjaka zečeva. Srednje vrednosti i SEM za N=3.
Detaljan opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska je obezbeđivanje jedinjenja etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata i etonogestrel dodekanoata.
Predmet ovog pronalaska obuhvata konraceptivni i/ili HTZ komplet koji sadrži kontraceptivne i/ili terapeutski efikasne količine etonogestrel dekanoata i/ili etonogostrel undekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata za kontracepciju muškaraca i žena i za TZH.
Pedmet ovog pronalaska daje još i upotrebu kontraceptivne i/ili terapeutski efikasne količine etonogestrel dekanoata i/ili etonogostrel undekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata za dobijanje leka za kontracepciju i/ili TZH. U poželjnoj realizaciji, ovaj medikament je za kontracepciju muškaraca i/ili TZH kod muškaraca. U drugoj realizaciji ovaj medikament je za kontracepciju žena i/ili TZH kod žena.
Predmet ovog pronalaska podrazumeva još i postupak kontracepcije i/ili TZH, koji se sastoji u ordiniranju subjektu kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata. U poželjnoj realizaciji subjekt je muškarac. U drugoj realizaciji subjekt je žena.
Predmet ovog pronalaska pored toga daje upotrebu terapeutski efikasne količine etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata za dobijanje leka za lečenje i/ili prevenciju ginekoloških poremećaja kod žena, kao što su endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.
Predmet ovog pronalaska još podrazumeva postupak za lečenje i/ili prevenciju ginekoloških poremećaja kod žena, kao što su endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-emnstrualni sindrom i dismenoreja, koji se sastoji u ordiniranju tom ženskom subjektu terapeutski efikasne količine etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata.
Podrazumeva se da se jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska mogu ordinirati bilo kojim pogodnim putem koji je dostupan prosečnom stručnjaku.
U slučaju oralne administracije razmatra se čvrsti dozni oblik kao što je tableta ili kapsula. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je opisano u standardnoj referentnoj literaturi, npr. Gennaro et al., "Remington: The Science and Practice of Pharmacv" (20. izdanje, Lippincott VViliams and VVilkins, 2000, videti naročito 5. deo: Pharmaceutical Manufacturing). Jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač se mogu presovati u čvrste jedinične doze, kao što su pilule, tablete, ili se mogu proizvoditi kao kapsule ili supozitorije. Uz pomoć farmaceutski pogodnih tečnosti ova jedinjenja se mogu takođe primenjivati kao preparati za injekcije, u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, ili kao sprej, npr. nazalni sprej. Za pravljenje jediničnih doza, npr. tableta, podrazumeva se upotreba konvencionalnih aditiva, kao što su punioci, bojene materije, polimerna veziva, lubrikanti, poboljšivači tečljivosti, glidanti i slično. Obično se mogu koristiti farmaceutski prihvatljivi aditivi koji ne interferiraju sa funkcijom aktivnih jedinjenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu implantat, vaginalni prsten, transdermalni flaster, gel i slično.
Pogodni nosači, sa kojima se mogu ordinirati ovi preparati, su laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove smeše, upotrebtjeni u odgovarajućim kioličinama.
Doza i režim administracije jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njihovih farmaceutskih preparata koji treba da se ordiniraju, zavisiće od terepeutskog efekta koji treba da se postigne, a variraće sa putem administracije i starošću i stanjem pojedinog subjekta kome se medikament ordinira, i/ili određenim kontraceptivom ili TZH režimom koji se koristi. Tipične doze su mase od 0,001 - 5 mg po kilogramu telesne mase.
Ovaj pronalazak opisuje još i primer koji sledi, koji ni na koji način ne ograničava obim ovog pronalaska kako se isti štiti.
Primer
Kinetika estara etonogestrela C7.C9.C10, C11.C12 i C13 kod zečeva
Dobijeni su i testirani na zečevima sledeći estri etonogestrela:
- etonogestrel heptanoat
- etonogestrel nonanoat
- etonogestrel dekanoat
- etonogestrel undekanoat
- etonogestrel dodekanoat
- etonogestrel tridekanoat
Dobijen je takođe i etonogestrel pentadekanoat.
Slika 1 pokazuje hemijsku strukturu ovih jedinjenja.
Kao referentni uzorak obuhvaćen je takođe i etonogestrel.
Pobijanje estara etonogestrela
Opšta metodologija dobijanja estara iz alkohola može se naći npr. u Greene T.W. et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, NY, 1999 (treće izdanje). Dobijanje estara iz tercijarnih alkohola (kao što je etonogestrel) može se obaviti pomoću nekoliko tehnika, na primer:
1) tercijarni alkohol, karboksilna kiselina, anhidrid trifluorosirćetne kiseline, DE 1013284 (1956); 2) tercijarni alkohol, hlorid kiseline, piridin, VVatson T.G. et al.,Steroids,1983, 41, 255; 3) tercijarni alkohol, hlorid kiseline, TIOEt, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 41, 349; 4) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, TsOH, benzen, Johnson A.L. ,Steroids,1972, 20, 263; i 5) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, DMAP, CH2CI2, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 41, 349.
Pobijanje ( 17a )- 13 - etil - 11 - metilen - 17 -[ f ( 1 - oksononil ) oksi ]- 1 8, 19 - dinorpregn - 4 - en -
20 - in - 3 - ona ( etonogestrel nonanoat )
a) Rastvor nonanoinske kiseline (1,95 g) u suvom toluenu (8 ml_) se ohladi na 0°C, pa se tretira anhidridom trifluorosirćetne kiseline (2,6 g). Posle 30 min
mešanja doda se (17a)-13-etil-17-hidroksi-11-metilem-18,19-dinorpregn-4-en-30-in-3-on (etonogestrel, 2,0 g) u suvom toluenu (15 ml_), pa se reakciona smeša 17 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom, zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, vodom, i rastvorom soli. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (toluen/etilacetat, 95:5). Proizvod (2,08 g) se rastvori u etilacetatu (40 ml_), ohladi na 0°C, pa se 2 h meša sa natrijum-hidroksidom u vodi (1 M, 13 ml_). Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom, kombinovane organske faze operu natrijum-hidroksidom (1 M, rashlađen u ledu), vodom i rastvorom soli, pa se koncentrišu pod sniženim pritiskom. Hromatografija na koloni daje (17a)-13-etil-11-metilen-17-[[(1-oksononil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (1,25 g).
<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,8 Hz), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>465,3358. Izračunata masa [M+H]<+>465,3363.
Analogno gore opisanoj proceduri dobijeni su etonogestrel heptanoat, etonogestrel dekanoat, etonogegstrel undekanoat, etonogestrel tridekanoat i etonogestrel pentadekanoat. b) (17a)-13-etil-11-metilen-17-[[(1-oksoheptil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel heptanoat).
<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>437,3027. Izračunata masa [M+H]<+>437,3050. c) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksodecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel dekanoat).
<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,84 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,67-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>479,3508. Izračunata masa [M+H]<+>479,3519. d) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksoundecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel undekanoat).
<1>H NMR (CDCI3): 6 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12.6 Hz), 2.68-2.18(m), 2.11(m, 1H), 1.90-1.21(m), 1.06(t, 3H, J=7.5), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>493,3664. Izračunata masa [M+H]<+>493,3667. e) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1-oksododecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel dodekanoat).
<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>507,3829. Izračunata masa [M+H]<+>507,3832. f) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1-oksotridecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel tridekanoat).
<1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>521,4007. Izračunata masa [M+H]<+>521,3989. g) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksopentadecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel pentadekanoat).
<1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>549,4278. Izračunata masa [M+H]<+>549,4302.
Farmakokinetička ispitivanja na zečevima
Za ispitivanje farmakokinetičkog profila raznih estara etonogestrela, posle primene i m. parenteralnog administracije , umesto s.c, odabran je model kastriranog zeca. Ukratko, zečevi se injektiraju jedanput (dan 1.) sa naznačenim estrom etonogestrela, sa 20 mg/kg u kikirikijevom ulju (sa koncentracijom od 40 mg/mL). U dane: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 i 133 uzimana je krv iz arterije uveta, u epruvete koje su sadržale EDTA. Pripremi se EDTA plazma (1500 g, 15 min), pa se čuva na -20°C. U ovim uzorcima se pomoću LC-MSMS određuje količina matičnog jedinjenja (etonogestrel). Donja granica ovog novog testa je 0,5 nmol/L, dobijena iz linearnog grafika 0-250 nmol/L, sa koeficijentom korelacije od 0,9998.
Kao što pokazuje Slika 2a, sam etonogestrel daje sadržaje sa vrlo visokim pikom (200 nmol/L), koji opadaju tokom 28. dana na sadržaj etonogestrela ispod 1 nmol/L. Etonogestrel heptanoat takođe daje visoke početne sadržaje sa pikom etonogestrela (120 nmol/L). Etonogestrel nonanoat daje niže saržaje pika, ali produženo trajanje sadržaja etonogestrela u serumu, iznad 1 nmol/L. U poređenju sa druga dva estra na Slici 2a, etonogestrel undekanoat daje optimalni balans između sadržaja u početnom piku (maksimum 13 nmol/L, posle osam dana) i trajanja delovanja (više od 92 dana iznad 1 nmol/L).
Kao što pokazuje Slika 2b, etonogestrel dekanoat daje sadržaj početnog pika od 24 nmol/L posle 5 dana, dok etonogestrel dodekanoat daje sadržaj početnog pika od 9 nmol/L posle 8 dana. Kod etonogestrel tridekanoata nisu opaženi početni sadržaji etonogestrela.
Sa Slika 2a i 2b može se videti da su poželjni estri etonogestrela etonogestrel dekanoat, etonogestrel undekanoat i etonogestrel dodekanoat.
Claims (16)
1. Jedinjenje, naznačeno time, što predstavlja etonogestrel undekanoat.
2. Jedinjenje, naznačeno time, što predstavlja etonogestrel dekanoat.
3. Kontraceptivni i/ili TZH komplet, naznačen time, što sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata.
4. Komplet prema Zahtevu 3, naznačen time, što je za kontracepciju muškaraca i/ili TZH kod muškaraca.
5. Komplet prema Zahtevu 3, naznačen time, što je za kontracepciju žena i/ili TZH kod žena.
6. Primena kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata za dobijanje leka za kontracepciju i/ili TZH.
7. Primena prema Zahtevu 6, naznačena time, što je lek za kontracepciju muškaraca i/ili TZH kod muškaraca.
8. Primena prema Zahtevu 6, , naznačena time, što je lek za kontracepciju žena i/ili TZH kod žena.
9. Postupak kontracepcije i/ili TZH, naznačen time, što se sastoji od administracije subjektu kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata.
10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što subjekta predstavlja muškarac.
11. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što subjekta predstavlja žena.
12. Primena terapeutski efikasne količine etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata za dobijanje leka za lečenje i/ili prevenciju ginekološkog poremećaja kod žena.
13. Primena prema Zahtevu 12, naznačena time, što je ginekološki poremećaj kod žena jedan iz grupe koju čine endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.
14. Postupak za tretiranje i/ili prevenciju ginekološkog poremećaja kod žena, naznačen time, što se sastoji od administracije ženskom subjektu terapeutski efikasne količine etonogestrel undekanoata i/ili etonogestrel dekanoata i/ili etonogestrel dodekanoata, koja je efikasna za tretiranje i/ili prevenciju tog poremećaja.
15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je ginekološki poremećaj kod žena jedan iz grupe koju čine endometrioza, menoragija, meno-metroragija, pre-menstrualni sindrom i dismenoreja.
16. Jedinjenje, naznačeno time, što predstavlja etonogestrel dodekanoat.
' t \ ' ? ?:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077119 | 2002-05-30 | ||
| PCT/EP2003/050187 WO2003102012A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | New etonogestrel esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS97604A true RS97604A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=29595014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU97604A RS97604A (sr) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | Novi estri etonogestrela |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7323454B2 (sr) |
| EP (1) | EP1513861B1 (sr) |
| JP (1) | JP4716726B2 (sr) |
| KR (1) | KR20050009723A (sr) |
| CN (2) | CN1314701C (sr) |
| AR (1) | AR040130A1 (sr) |
| AT (1) | ATE349458T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003238081B2 (sr) |
| BR (1) | BR0311254A (sr) |
| CA (1) | CA2487722C (sr) |
| CO (1) | CO5631449A2 (sr) |
| DE (1) | DE60310714T2 (sr) |
| DK (1) | DK1513861T3 (sr) |
| ES (1) | ES2277085T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20041101A2 (sr) |
| IL (1) | IL165087A0 (sr) |
| IS (1) | IS2421B (sr) |
| MX (1) | MXPA04011797A (sr) |
| NO (1) | NO20044898L (sr) |
| NZ (1) | NZ536619A (sr) |
| PE (1) | PE20040068A1 (sr) |
| PL (1) | PL373855A1 (sr) |
| PT (1) | PT1513861E (sr) |
| RS (1) | RS97604A (sr) |
| RU (1) | RU2325910C2 (sr) |
| SI (1) | SI1513861T1 (sr) |
| TW (1) | TW200403065A (sr) |
| UA (1) | UA80126C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003102012A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200410410B (sr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200400041A (en) * | 2002-05-30 | 2004-01-01 | Akzo Nobel Nv | Use of new etonogestrel esters |
| WO2007011707A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
| WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
| CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| MX2010011485A (es) | 2008-04-17 | 2011-03-01 | Micell Technologies Inc | Stents que contienen capas bioadsorbibles. |
| US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2010009335A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2010111232A2 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2010120552A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| CN105307597A (zh) | 2013-03-12 | 2016-02-03 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
| US10272606B2 (en) | 2013-05-15 | 2019-04-30 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| RU2595818C1 (ru) * | 2015-05-25 | 2016-08-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" | Способ комплексного лечения дисфункции яичников при применении гормонального контрацептива имплантата "импланона" |
| CN111057120B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 苏州翔实医药发展有限公司 | 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845442A (en) | 1956-03-22 | 1960-08-24 | Schering Ag | Manufacture of steroid compounds |
| DE1013284B (de) | 1956-03-22 | 1957-08-08 | Schering Ag | Verfahren zur Einfuehrung der Reste wenig reaktionsfaehiger Carbonsaeuren, insbesondere des ª‰-Cyclopentyl-propionylrestes, in die 17ª‡-staendige Oxygruppe solcher Steroide, die am Kohlenstoffatom 17 neben der Oxygruppe eine Acetylgruppe tragen |
| GB8313921D0 (en) | 1983-05-19 | 1983-06-22 | World Health Org | Contraceptive compositions |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| DE4240806A1 (de) | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol |
| JPH07101884A (ja) | 1993-10-01 | 1995-04-18 | Sanei Gen F F I Inc | 水溶性ヘミセルロースを含有する製剤 |
| AU692504B2 (en) * | 1993-12-27 | 1998-06-11 | Akzo Nobel N.V. | Percutaneously absorbable preparation |
| JPH11509222A (ja) * | 1995-07-17 | 1999-08-17 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 |
| DE19613698A1 (de) | 1995-07-17 | 1997-01-23 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-ons |
| DE19531936A1 (de) * | 1995-08-17 | 1997-02-20 | Schering Ag | Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| HUP0102274A3 (en) | 1998-06-19 | 2002-08-28 | Akzo Nobel Nv | Testosterone derivative and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1999067270A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| US6180682B1 (en) | 1999-01-26 | 2001-01-30 | Virgil A. Place | Buccal drug delivery system for use in male contraception |
| TW200400041A (en) * | 2002-05-30 | 2004-01-01 | Akzo Nobel Nv | Use of new etonogestrel esters |
-
2003
- 2003-05-19 TW TW092113489A patent/TW200403065A/zh unknown
- 2003-05-22 AT AT03735713T patent/ATE349458T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 BR BR0311254-3A patent/BR0311254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 JP JP2004509703A patent/JP4716726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 SI SI200330679T patent/SI1513861T1/sl unknown
- 2003-05-22 RS YU97604A patent/RS97604A/sr unknown
- 2003-05-22 DK DK03735713T patent/DK1513861T3/da active
- 2003-05-22 AU AU2003238081A patent/AU2003238081B2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 MX MXPA04011797A patent/MXPA04011797A/es active IP Right Grant
- 2003-05-22 US US10/516,402 patent/US7323454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 CN CNB038123754A patent/CN1314701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 PT PT03735713T patent/PT1513861E/pt unknown
- 2003-05-22 RU RU2004138807/15A patent/RU2325910C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 PL PL03373855A patent/PL373855A1/xx unknown
- 2003-05-22 CN CNA2007101028610A patent/CN101100480A/zh active Pending
- 2003-05-22 WO PCT/EP2003/050187 patent/WO2003102012A2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 NZ NZ536619A patent/NZ536619A/en unknown
- 2003-05-22 DE DE60310714T patent/DE60310714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 CA CA2487722A patent/CA2487722C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 KR KR10-2004-7019330A patent/KR20050009723A/ko not_active Ceased
- 2003-05-22 HR HRP20041101 patent/HRP20041101A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 UA UA20041109287A patent/UA80126C2/uk unknown
- 2003-05-22 ES ES03735713T patent/ES2277085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 EP EP03735713A patent/EP1513861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 AR ARP030101859A patent/AR040130A1/es unknown
- 2003-05-28 PE PE2003000517A patent/PE20040068A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-08 IL IL16508704A patent/IL165087A0/xx unknown
- 2004-11-10 NO NO20044898A patent/NO20044898L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-15 IS IS7528A patent/IS2421B/is unknown
- 2004-12-22 CO CO04127949A patent/CO5631449A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-23 ZA ZA200410410A patent/ZA200410410B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS97604A (sr) | Novi estri etonogestrela | |
| FI88509B (fi) | 9-alfa,11-beta-nitro-substituerade och 11-beta-nitro-substituerade estraner | |
| RS101004A (sr) | Upotreba novih estara etonogestrela | |
| EP0479867B1 (en) | Compositions useful as contraceptives in males | |
| HK1072609B (en) | New etonogestrel esters | |
| US3790605A (en) | 17 alpha-ethynylestriol 3-cyclopentyl ether | |
| Singh et al. | Effects of oral contraceptives on glycerides and sterol esters of human cervical mucus | |
| HK1072568B (en) | Use of new etonogestrel esters |