ES2277152T3 - Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas. - Google Patents

Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas. Download PDF

Info

Publication number
ES2277152T3
ES2277152T3 ES03808700T ES03808700T ES2277152T3 ES 2277152 T3 ES2277152 T3 ES 2277152T3 ES 03808700 T ES03808700 T ES 03808700T ES 03808700 T ES03808700 T ES 03808700T ES 2277152 T3 ES2277152 T3 ES 2277152T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
represent
benzotriazoles
ring
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03808700T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Petry
Karl-Heinz Baringhaus
Norbert Tennagels
Guenter Mueller
Hubert Heuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2277152T3 publication Critical patent/ES2277152T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Benzotriazoles de la fórmula general I, en la cual los significados son: R1 a R8 H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: Br, Cl, CH3, CN, NH2, NO2, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; o dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3 o R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero de 0, 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3, CF3, Br, Cl, bencilo o CO-OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado o, caso de que n =0, pueden representar también ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH2 o NO2 o una a dos veces con OCH3; y R7 y R8 juntos son, ciclopentilo, diazepina o =CH2; donde están excluidos los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n= 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado y R1, R3-R8 = H, R2 = CH3 y n = 1.

Description

Nuevos inhibidores bicíclicos de la lipasa sensible a hormonas.
Los benzotriazoles son ya conocidos en una amplia serie de campos, tales como, por ejemplo, la fotoquímica (US 4.225.510, Kodak) o como antagonistas de la orexina (WO 02/090355, SKB). También, la síntesis para preparar benzotriazoles ha sido descrita por Katrizky et al. en J. Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158 y en J. Chem. Research (s) 1999, 230-231. También son conocidos los carbamatos para uso como inhibidores de la lipasa, según, por ejemplo, Shemkant Patkar et al. en Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227 o WO 03/051842.
Sorprendentemente, ha sido posible ahora demostrar que los benzotriazoles de la presente invención presentan actividad con respecto a la HSL, lipasa sensible a hormonas.
La invención se refiere a benzotriazoles de la fórmula I,
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, los significados son:
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
Br, Cl, CH_{3}, CN, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH_{3};
o
dos sustituyentes de esta serie son:
R1 = Cl y R3 = CF_{3} o
R2 = F y R3 = Cl;
n
es un número entero entre 0, 1 ó 2; y
uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CF_{3}, Br, Cl, bencilo o CO-OC_{2}H_{5}; o
R6 y R7 son ambos CH_{3}; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o
R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo benzocondensado o, en el caso de que n = 0, pueden representar también ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH_{2} o NO_{2} o una o dos veces con OCH_{3}; y
R7 y R8 juntos son, ciclopentilo, diazirina o =CH_{2};
donde están excluidos los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado y R1, R3-
R8 = H, R2 = CH_{3} y n = 1.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Los radicales alquilo pueden ser o de cadena lineal o ramificados. Halógeno representa flúor, cloro o bromo, en particular flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferibles los benzotriazoles de la fórmula I,
en la cual los significados son:
R1 a R8 H;
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH_{3};
R3
CH_{3}, CN, Br, Cl, NH_{2}, NO_{2}, benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos los benzotriazoles de la fórmula general I en la cual los significados son:
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, Cl, NO_{2}, OCH_{3}, fenoxi, CO-OCH_{3};
R3
NH_{2}; o
dos sustituyentes de esta serie son:
R2 = F y R3 = Cl;
n
un número entero de 1 ó 2; y
uno de los sustituyentes R5 o R6 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, CF_{3}, o Br; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o
R6 y R7 pueden combinarse con los átomos de C que los portan para representar un anillo benzocondensado que puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH_{2} o individualmente o doblemente con OCH_{3}; y
R7 y R8 juntos, son ciclopentilo, o
n
es un número entero de 0; y
R6 y R7 junto con los átomos de carbono que los portan, pueden representar un anillo benzocondensado o ciclohexanodiilo; o
benzotriazoles de la fórmula general I, en la cual significan
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, CN, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo;
R3
CN, Br, Cl, NO_{2}, benzoilo; o
dos sustituyentes de esta serie son:
R1 = Cl y R3 = CF_{3};
n
es un número entero a partir de 1; y
uno de los sustituyentes R6 y R7 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, bencilo o CO-OC_{2}H_{5}; o
R6 y R7 son ambos CH_{3}; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o
R5 y R6 o R6 y R7, junto con los átomos de C que los portan, pueden representar un anillo benzocondensado;
donde están excluidos los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son muy particularmente preferidos los benzotriazoles de las siguientes estructuras:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\newpage
o los benzotriazoles de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, se da una preferencia muy particular a los benzotriazoles de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
y a los benzotriazoles de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas las sales farmacéuticamente aceptables debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácido adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, y tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada aquí se refiere a cualquier derivado de un compuesto de acuerdo con la fórmula I fisiológicamente tolerado, por ejemplo un éster, que después de la administración a un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos.
A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo para formar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser por sí mismos activos o no.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "compuesto(s) conforme a la fórmula I" de aquí en adelante indican el o los compuestos de la fórmula I como se ha descrito antes, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen aquí.
El o los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar también en combinación con otros principios activos.
La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula I, necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso a que se destina, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilo y por minuto. Soluciones adecuadas para perfusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis únicas que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados mencionados antes, los compuestos conforme a la fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente se presentan en forma de una composición farmacéutica con un vehículo compatible. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis unitaria, por ejemplo como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar igualmente presentes, incluyendo otros compuestos conforme a la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los componentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente
compatibles.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada también pertenecen al marco de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.
Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto conforme a la fórmula I; como polvos o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones pueden ser preparadas, como ya se ha mencionado, por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede constar de uno o más componentes adicionales). Las composiciones se producen generalmente mezclando de forma uniforme y homogénea el ingrediente activo con un vehículo líquido y/o un vehículo sólido finamente dividido, tras lo cual se moldea el producto si fuera necesario. Así, por ejemplo, un comprimido se puede producir por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, como sea apropiado, con uno o más componentes adicionales. Los comprimidos se pueden producir comprimiendo el compuesto en una forma de libre fluidez, tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, eventualmente mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración per-oral (sublingual) comprenden los comprimidos para chupar que contienen un compuesto conforme a la fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto conforme a la fórmula I, que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor propuesto. Estas preparaciones se administran preferiblemente intravenosamente, aunque la administración también puede tener lugar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden producir preferiblemente mezclando el compuesto con agua y esterilizando la solución resultante y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en la forma de supositorios de dosis unitarias. Estos se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en la forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Como vehículos se pueden usar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplastos unitarios que son adecuados para un estrecho contacto a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales emplastos contienen adecuadamente el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, disueltos y/o dispersados en un adhesivo o dispersados en un polímero. Una concentración adecuada del principio activo es aproximadamente de 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el principio activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Como principios activos adicionales para los productos de combinación son adecuados: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001, Capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo puede realizarse por administración separada de los principios activos al paciente o en forma de preparados de combinación en los que una pluralidad de ingredientes activos están presentes en una preparación farmacéutica. La mayor parte de los principios activos listados más adelante están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces.
Los ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, agonistas de GLP-1, abridores de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, mejoradores de la sensibilidad a la insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la absorción de la glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico, tales como los ingredientes activos antihiperlipidémicos y los ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR y principios activos que actúan sobre los canales de potasio ATP-dependientes en las células beta.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR-alfa/gamma, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describen en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de los ácidos biliares (véase, por ejemplo, documento US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como, por ejemplo, HMR 1741.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705.
\newpage
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de los ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimiba.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de la lipoproteína(a), tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.
En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glimipirida.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy’s Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre los canales de potasio ATP-dependientes en las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glimepirida o repaglinida.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al., M,: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY (por ejemplo hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (WO 01/91752)), antagonistas de la orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propanona con ácido oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de la urocortina, agonistas de \beta3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético, sal con ácido trifluoroacético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), mezcla de compuestos sertoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina con ácido oxálico (documento WO 01/09111), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, la hormona del crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster terc-butilico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, documento EP 0 462 884), moduladores del no acoplamiento de las proteínas 2 ó 3, agonistas de la leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.
En una forma de realización de la invención, el otro principio activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En una forma de realización, el otro principio activo es dexamfetamina o amfetamina.
En una forma de realización, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización, el otro principio activo es sibutramina.
En una forma de realización, el otro principio activo es orlistat.
En una forma de realización, el otro principio activo es mazindol o fentermina.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes aumentadores del volumen, preferiblemente agentes aumentadores de volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/
Caromax® (Zunft H. J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba fabricado por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de los compuestos de la fórmula I y Caromax®. Caromax® puede, a este respecto, ser administrado también en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
Se entiende que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente con una o mas de otras sustancias farmacológicamente activas se consideran incluidas dentro de la protección conferida por la presente invención.
75 
\vskip1.000000\baselineskip
76
77
78
La preparación de los benzotriazoles de acuerdo con la invención de la fórmula general I se efectúa por métodos que son conocidos per se, por ejemplo por acilación del benzotriazol 2 sustituido o sin sustituir, con cloruros de carbamoilo 3 (método A) o en dos etapas haciendo reaccionar los benzotriazoles con fosgeno y posterior reacción del cloruro de benzotriazolcarbonilo resultante con aminas (método B).
79 
\vskip1.000000\baselineskip
80
Puesto que usualmente se liberan ácidos en estas reacciones, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, lejía de sosa o carbonatos de metales alcalinos para aumentar la velocidad. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperatura. Usualmente se ha demostrado que es ventajoso operar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, éter dietílico.
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I poseen un sorprendente efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL, una enzima alostérica de los adipocitos, que es inhibida por la insulina y es responsable de la degradación de las grasas en las células grasas y, en consecuencia, de la transferencia de los constituyentes de las grasas al torrente sanguíneo. Por tanto, una inhibición de esta enzima corresponde a un efecto tipo insulina de los compuestos de acuerdo con la invención que, en última instancia, conduce a una reducción de los ácidos grasos libres en la sangre y de la glucosa en la sangre. Se pueden emplear por tanto estos compuestos en desviaciones del metabolismo tales como, por ejemplo, en la diabetes mellitus no insulino-dependiente, en el síndrome diabético, en el síndrome X y en las lesiones pancreáticas directas.
Una inhibición de HSL en las células beta debería conducir a una recuperación directa de la liberación de insulina (M. Winzell et al., Diabetes, Vol. 52, Agosto 2003, 2057-2065). Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser usados también para la liberación de insulina.
El efecto de los compuestos conforme a la invención de la fórmula I fue ensayado con el siguiente sistema de ensayo enzimático.
Preparación del sustrato Preparación del sustrato de NAG (NBD monoacil-glicérido)
Se disolvieron 6 mg de fosfatidilcolina y 6 mg de fosfatidilinositol, cada uno en 1 ml de cloroformo. Se disolvieron 10 mg de NAG en 1 ml de cloroformo. Se pipetearon conjuntamente dos partes de la solución de fosfatidilinositol (por ejemplo, 83,5 \mul) y una parte de la solución de fosfatidilcolina (por ejemplo, 41,5 \mul) y 100 \mul de la solución de NAG a viales de centelleo de plástico (concentración final en el ensayo: 0,0375 mg de fosfolípidos/ml; 0,05 mg de NAG/ml). Se separa completamente el cloroformo (volumen total de 225 \mul) haciendo pasar una corriente de N_{2}. El sustrato seco se puede mantener a 4ºC durante un máximo de 3 días. Para preparar las vesículas/micelas de fosfolípido con NAG intercalado (el día del ensayo), se recoge el sustrato seco en 20 ml del tampón de ensayo (Tris/HCl 25 mM, pH 7,4; NaCl 150 mM) y se llevan a cabo dos tratamientos por ultrasonidos con una sonda ultrasónica (Branson Sonifier Type II, micropipeta estándar); 1^{er} tratamiento, ajuste 2, 2 x 1 min, con 1 min de tiempo en hielo en medio de cada tiempo; 2º tratamiento, ajuste 4, 2 x 1 min, con 1 min de tiempo en hielo en medio de cada tiempo. Durante este proceso, el color de la solución del sustrato cambia de amarillo (máximo de extinción a 481 nm) a rojo (máximo de extinción a 550 nm) debido a la intercalación de NAG entre las moléculas de fosfolípido en las vesículas/micelas. Antes del uso como sustrato (dentro de las 2 h siguientes), se incuba la solución sobre hielo durante 15 minutos adicionales.
Ensayo indirecto en NAG
El ensayo se realiza en tubos Eppendorf de 1,5 ml o en placas de 96 pocillos a 36ºC durante 60 min. Para encontrar los inhibidores de HSL, se introducen 10 \mul de la sustancia de ensayo en tampón de ensayo (Tris/HCl 25 mM, pH 7,4; NaCl 150 mM) en presencia de DMSO al 16,6%. Se añaden 180 \mul de la solución del sustrato (20 \mug/ml de fosfatidilcolina, 10 \mug/ml de fosfatidilinositol, 50 \mug/ml de NAG en tampón de ensayo). Después de una preincubación a 30ºC durante 15 min, se añaden con pipeta 20 \mul de la solución de la enzima en tampón de ensayo (diluida de 1 a 4 veces) y se mide inmediatamente la extinción a 480 nm en un fotómetro con cubeta (cubeta de 0,5 ml) o en un lector de placas de microtitulación. Después de incubación a 30ºC durante 60 min, se mide de nuevo la extinción. El aumento de la extinción a 480 nm es una medida de la actividad enzimática. En condiciones estándar, 20 \mug de HSL parcialmente purificada produce un cambio en la extinción de 0,4 = 4000 unidades arb.
Ensayo directo en NAG
Como alternativa a la medida del cambio en la extinción de la solución del sustrato, se investigan los productos de la reacción con HSL por separación de fases y cromatografía en capa fina. Para este propósito, se añaden 1,3 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y después 0,4 ml de NaOH 0,1 M a la tanda de incubación (volumen total 200 \mul, véase el ensayo indirecto en NAG) en tubos Eppendorf de 2 ml. Después de mezclar intensamente (10 s), se inicia la separación de fases por centrifugación (800 x g, 20 min, temperatura ambiente). Se toman volúmenes equivalentes (por ejemplo 0,4 ml) de la capa superior acuosa, y se determina la extinción a 481 nm en un fotómetro. Para la cromatografía en capa fina, se seca la capa acuosa (SpeedVac) y se recoge después en 50 \mul de tetrahidrofurano. Se aplican muestras de 5 \mul a placas de gel de sílice Si-60 (Merck). La cromatografía se realiza con 78 ml de éter dietílico/22 ml de éter de petróleo/1 ml de ácido acético glacial como fase móvil. La cantidad de ácido graso con NBD fluorescente liberada se determina por Phosphorimaging (Molecular Dynamics, Storm 840 y Software ImageQuant) a una longitud de onda de excitación de 460 nm y una longitud de onda de emisión de 540-560 nm.
Preparación de la enzima Preparación de la HSL parcialmente purificada
Se obtienen células grasas aisladas de rata a partir del tejido adiposo epidídimo de ratas machos no tratadas (Wistar, 220-250 g), por tratamiento con colagenasa de acuerdo con los métodos publicados (por ejemplo, S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Las células grasas de 10 ratas se lavan tres veces por flotación con 50 ml de tampón de homogeneización (Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de antipaína, 20 \mug/ml de pepstatina) cada vez y finalmente se recogen en 10 ml de tampón de homogenización. Las células grasas se homogenizan en un homogenizador de Teflon y vidrio (Braun-Melsungen) mediante 10 carreras a 1500 rpm y 15ºC. Se centrifuga el homogeneizado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4ºC). Se separa el sobrenadante que hay entre la capa de grasa en la parte superior y el sedimento y se repite la centrifugación. El sobrenadante resultante de ésta, se centrifuga de nuevo (tubos Sorvall SM24, 20.000 rpm, 45 min, 4ºC). Se separa el sobrenadante, y se añade 1 g de heparina-sefarosa (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x con Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM). Después de incubación a 4ºC durante 60 min (agitando a intervalos de 15 min), se centrifuga la mezcla (tubitos Sorvall SM24, 3.000 rpm, 10 min, 4ºC). El sobrenadante se ajusta a pH 5,2 añadiendo ácido acético glacial y se incuba a 4ºC durante 30 min. Se recogen los precipitados por centrifugación (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 min, 4ºC) y se suspenden en 2,5 ml de Tris/HCl 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, sacarosa al 13%, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina/pepstatina/antipaína. Se dializa la suspensión frente a Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, glicerol al 50%, DTT 1 mM, 10 \mug/ml de leupeptina, pepstatina, antipaína a 4ºC durante la noche y después se carga en una columna de hidroxiapatito (0,1 g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfato de potasio 10 mM, pH 7,0, glicerol al 30%, DTT 1 mM). Se lava la columna con cuatro volúmenes de tampón de equilibrio con un caudal de 20 a 30 ml/h. La HSL se eluye con un volumen de tampón de equilibrio que contiene fosfato de potasio 0,5 M, y después se dializa (véase anteriormente) y se concentra de 5 a 10 veces por ultrafiltración (Amicon Diaflo PM 10 Filter) a 4ºC. La HSL parcialmente purificada se puede mantener a -70ºC durante 4 a 6 semanas.
Ensayo
Para preparar el sustrato, se mezclan 25-50 \muCi de [^{3}H]trioleoilglicerol (en tolueno), 6,8 \mumol de trioleoilglicerol sin marcar y 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), se secan sobre N_{2} y después de recogen en 2 ml de KPi 0,1 M (pH 7,0) por tratamiento con ultrasonidos (Branson 250, micropunta, ajuste 1-2, 2 x 1 min con un intervalo de 1 min). Después de la adición de 1 ml de KPi y nuevo tratamiento con ultrasonidos (4 x 30 s sobre hielo con intervalos de 30 s), se añade 1 ml de BSA al 20% (en KPi) (concentración final de trioleoilglicerol 1,7 mM). Para la reacción, se pipetean 100 \mul de la solución del sustrato sobre 100 \mul de la solución de HSL (HSL preparada como anteriormente, diluida en KPi 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02%, 20 \mug/ml de pepstatina, 10 \mug/ml de leupeptina) y se incuba a 37ºC durante 30 min. La adición de 3,25 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y de 1,05 ml de K_{2}CO_{3} 0,1 M, ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) es seguida por una mezcladura vigorosa y finalmente por centrifugación (800 x g, 20 min). Después de la separación de fases, se separa un equivalente de la fase superior (1 ml) y se determina la radiactividad por medida del centelleo líquido.
Evaluación
Las sustancias se ensayan normalmente en cuatro tandas independientes. La inhibición de la actividad enzimática de HSL por parte de una sustancia de ensayo se determina comparando con la reacción de un testigo sin inhibir. El valor IC_{50} se calcula a partir del gráfico de inhibición con 10 concentraciones como mínimo de la sustancia de ensayo. Para analizar los datos se usa el software GRAPHIT de Elsevier-BIOSOFT.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 55 mostraron en este ensayo inhibiciones en el intervalo de IC_{50} de 0,04-5 \muM.
Los siguientes ejemplos describen la invención con más detalle, sin limitarla.
Ejemplos
Los ejemplos que siguen se prepararon de acuerdo con los métodos que se describen a continuación:
Método A
A una solución de 2 mmol de 1H-benzotriazol en piridina (5 ml) y diclorometano (10 ml) se añade una solución del correspondiente cloruro de carbamoílo (1 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a TA (temperatura ambiente) durante 16 h, después se mezcla con EtOAc (15 mL) y se filtra a través de gel de sílice y el filtrado se concentra. Se purifica el producto por HPLC preparativa y se liofiliza.
Método B a) Preparación de una solución de cloruro de ácido benzotriazol-1-carboxílico
Se añade gota a gota a una solución de fosgeno (al 20% en tolueno; 90 ml; 182 mmol) una solución de benzotriazol (6 g, 50,4 mmol) en THF (100 ml), a la vez que se enfría en hielo. Se separa el baño de hielo y después se agita la solución a TA durante 2 h más. Se separa el disolvente por destilación y se recoge el residuo en THF para dar un volumen total de 25 mL.
b) Reacción de los cloruros de ácido benzotriazolcarboxílico para dar las correspondientes amidas y anilidas de ácido benzotriazol-1-carboxílico
En cada caso se introducen 10 aminas o anilinas (2 mmol) en THF (1 ml) y se añade piridina (0,2 mLl). Se incuban las muestras con solución de cloruro de ácido benzotriazol-1-carboxílico (1 mL, \sim 2 mmol) y se agita a TA durante 16 h. Se diluyen entonces las tandas con acetato de etilo (5 mL), se filtran a través de gel de sílice y el filtrado se evapora a sequedad en vacío. Los productos brutos se purifican por cromatografía instantánea.
Ejemplo 1 Éster metílico de ácido 3-(4-metil-piperidin-1-carbonil)-3H-benzotriazol-5-carboxílico
81
Ejemplo 2 (8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-benzotriazol-1-il-metanona
82
Ejemplo 3 Benzotriazol-1-il-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
83
Ejemplo 4 (5-fenoxi-benzotriazol-1-il)-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
84
Ejemplo 5 (6-cloro-5-fluoro-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
85
Ejemplo 6 Benzotriazol-1-il-(4-bromo-piperidin-1-il)-metanona
86
Ejemplo 7 Benzotriazol-1-il-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
87
Ejemplo 8 Benzotriazol-1-il-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona
88
Ejemplo 9 Éster metílico de ácido 1-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbonil)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
89
Ejemplo 10 (3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-(5-nitro-benzotriazol-1-il)-metanona
90
Ejemplo 11 (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(5-nitro-benzotriazol-1-il)-metanona
91
Ejemplo 12 (5-bromo-benzotriazol-1-il)-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona
92
Ejemplo 13 (5-bromo-benzotriazol-1-il)-(3-trifluorometilpiperidin-1-il)-metanona
93
Ejemplo 14 (5-bromo-benzotriazol-1-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
94
Ejemplo 15 Benzotriazol-1-il-(octahidro-isoindol-2-il)-metanona
95
Ejemplo 16 (7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-benzotriazol-1-ilmetanona
96
Ejemplo 17 (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(5-metoxi-benzotriazol-1-il)-metanona
97
Ejemplo 18 (5-metoxi-benzotriazol-1-il)-(3-metil-piperidin-1-il)metanona
98
Ejemplo 19 (6-amino-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
99
Ejemplo 20 (5-cloro-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
100
Ejemplo 21 Benzotriazol-1-il-(1,2,6-triaza-espiro[2,5]oct-1-en-6-il)-metanona
101
Ejemplo 22 Benzotriazol-1-il-(4-etil-piperidin-1-il)-metanona
102
Ejemplo 23 (4-metil-piperidin-1-il)-(6-nitro-benzotriazol-1-il)-metanona
103
Ejemplo 24 Éster etílico de ácido 1-(benzotriazol-1-carbonil)-piperidin-4-carboxílico
104
Ejemplo 25 Benzotriazol-1-il-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
105
Ejemplo 26 3-(4-metil-piperidin-1-carbonil)-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo
106
Ejemplo 27 Benzotriazol-1-il-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-1-il)-metanona
107
Ejemplo 28 Benzotriazol-1-il-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
108
Ejemplo 29 (6-metil-benzotriazol-1-il)-pirrolidin-1il-metanona
109
Ejemplo 30 Benzotriazol-1-il-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona
110
Ejemplo 31 Benzotriazol-1-il-(3,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
111
Ejemplo 32 [1-(4-metil-piperidin-1-carbonil)-1H-benzotriazol-5-il]-fenil-metanona
112
Ejemplo 33 (4-metil-piperidin-1-il)-(5-trifluorometil-benzotriazol-1-il)-metanona
113
Ejemplo 34 (6-bromo-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
114
Ejemplo 35 Benzotriazol-1-il-(4-terc-butil-piperidin-1-il)-metanona
115
Ejemplo 36 [5-(hidroxi-fenil-metil)-benzotriazol-1-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
116
Ejemplo 37 (4-metil-piperidin-1-il)-(5-fenoxi-benzotriazol-1-il)-metanona
117
Ejemplo 38 (5-ciclohexilsulfanil-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
118
Ejemplo 39 Benzotriazol-1-il-(4-isopropil-piperidin-1-il)-metanona
119
Ejemplo 40 (6-cloro-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
120
Ejemplo 41 Benzotriazol-1-il-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
121
Ejemplo 42 Benzotriazol-1-il-(4-bencil-piperidin-1-il)-metanona
122
Ejemplo 43 (5-bromo-benzotriazol-1-il)-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona
123
Ejemplo 44 1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-1H-benzotriazol-5-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 (4-cloro-6-trifluorometil-benzotriazol-1-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carbonil)-1H-benzotriazol-5-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
126
Ejemplo 47 (4-cloro-6-trifluorometil-benzotriazol-1-il)-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona
127
Ejemplo 48 Benzotriazol-1-il-(7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
128
Ejemplo 49 (5-metoxi-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
129
Ejemplo 50 (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-nitro-benzotriazol-1-il)-metanona
130
Ejemplo 51 (6-benzoil-benzotriazol-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona
131
Ejemplo 52 Benzotriazol-1-il-(7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
132
Ejemplo 53 Azepan-1-il-benzotriazol-1-ilmetanona
133
Ejemplo 54 Benzotriazol-1-il-(4-cloro-piperidin-1-il)-metanona
134
Ejemplo 55 Benzotriazol-1-il-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona
135

Claims (12)

1. Benzotriazoles de la fórmula general I,
136
en la cual los significados son:
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
Br, Cl, CH_{3}, CN, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH_{3};
o
dos sustituyentes de esta serie son:
R1 = Cl y R3 = CF_{3} o
R2 = F y R3 = Cl;
n
es un número entero de 0, 1 ó 2; y
uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CF_{3}, Br, Cl, bencilo o CO-OC_{2}H_{5}; o
R6 y R7 son ambos CH_{3}; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o
R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado o, caso de que n =0, pueden representar también ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH_{2} o NO_{2} o una a dos veces con OCH_{3}; y
R7 y R8 juntos son, ciclopentilo, diazepina o =CH_{2};
donde están excluidos los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado y R1, R3-
R8 = H, R2 = CH_{3} y n = 1.
2. Benzotriazoles de la fórmula general I según la reivindicación 1,
en la cual los significados son:
R1 a R8 H;
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH_{3};
R3
CH_{3}, CN, Br, Cl, NH_{2}, NO_{2}, benzoilo.
3. Benzotriazoles de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual los significados son:
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, Cl, NO_{2}, OCH_{3}, fenoxi, CO-OCH_{3};
R3
NH_{2}; o
dos sustituyentes de esta serie son:
R2 = F y R3 = Cl;
n
es un número entero de 1 ó 2; y
uno de los sustituyentes R5 o R6 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, CF_{3}, o Br; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o
R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado que puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH_{2} o, una vez o dos veces, con OCH_{3}; y
R7 y R8 juntos, son ciclopentilo, o
n
es un número entero de 0; y
R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado o ciclohexanodiilo.
4. Benzotriazoles de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 2, en donde
R1 a R8 son H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
R2
Br, CN, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo;
R3
CN, Br, Cl, NO_{2}, benzoilo; o
dos sustituyentes de esta serie son:
R1 = Cl y R3 = CF_{3};
n
es un número entero de 1; y
uno de los sustituyentes R6 y R7 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, bencilo o CO-OC_{2}H_{5}; o
R6 y R7 son ambos CH_{3}; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o
R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado;
donde están excluidos los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado.
5. Benzotriazoles según la reivindicación 1 de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
158
6. Benzotriazoles según la reivindicación 1 de las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
168
169 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
180
181 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Benzotriazoles de las siguientes estructuras según la reivindicación 6:
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\newpage
8. Benzotriazoles de las siguientes estructuras según la reivindicación 7:
204
205 
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Benzotriazoles de la fórmula I,
211
en la cual los significados son:
R1 a R8 H,
donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar:
Br, Cl, CH_{3}, CN, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH_{3};
o
dos sustituyentes de esta serie son:
R1 = Cl y R3 = CF_{3} o
R2 = F y R3 = Cl;
n
es un número entero de 0, 1 ó 2; y
uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar:
R6
CH_{3};
R7
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CF_{3}, Br, Cl, bencilo o CO-OC_{2}H_{5}; o
R6 y R7 son ambos CH_{3}; o
el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o
R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de C que los portan, un anillo benzocondensado o, caso de que n = 0, pueden representar también ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar eventualmente sustituido, una vez, con NH_{2} o NO_{2} o, una vez o dos veces, con OCH_{3}; y
R7 y R8 juntos son ciclopentilo, diazirina o =CH_{2};
para uso en un medicamento.
10. Benzotriazoles de la fórmula I según la reivindicación 9, para uso en un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL.
11. Benzotriazoles de la fórmula I según la reivindicación 9, para uso en un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente o del síndrome diabético o síndrome X.
12. Medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente o del síndrome diabético, que contiene al menos un benzotriazol de la fórmula I según la reivindicación 9.
ES03808700T 2002-10-12 2003-09-27 Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas. Expired - Lifetime ES2277152T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10247680A DE10247680B4 (de) 2002-10-12 2002-10-12 Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE10247680 2002-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2277152T3 true ES2277152T3 (es) 2007-07-01

Family

ID=32038583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03808700T Expired - Lifetime ES2277152T3 (es) 2002-10-12 2003-09-27 Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas.

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1554259B1 (es)
JP (2) JP4658607B2 (es)
KR (1) KR20050059254A (es)
CN (1) CN100366616C (es)
AR (1) AR041565A1 (es)
AT (1) ATE349433T1 (es)
AU (1) AU2003275997B8 (es)
BR (1) BR0315257A (es)
CA (1) CA2501734C (es)
CR (1) CR7717A (es)
CY (1) CY1106358T1 (es)
DE (2) DE10247680B4 (es)
DK (1) DK1554259T3 (es)
EC (1) ECSP055729A (es)
ES (1) ES2277152T3 (es)
GT (1) GT200300214A (es)
HN (1) HN2003000316A (es)
HR (1) HRP20050325A2 (es)
IL (1) IL167907A (es)
JO (1) JO2497B1 (es)
MA (1) MA27404A1 (es)
MX (1) MXPA05003359A (es)
MY (1) MY138057A (es)
NO (1) NO20052291L (es)
OA (1) OA12941A (es)
PA (1) PA8585101A1 (es)
PE (1) PE20040776A1 (es)
PL (1) PL374605A1 (es)
PT (1) PT1554259E (es)
RS (1) RS51543B (es)
RU (1) RU2325385C2 (es)
SV (1) SV2004001633A (es)
TN (1) TNSN05105A1 (es)
TW (1) TWI313265B (es)
UA (1) UA79994C2 (es)
UY (1) UY28015A1 (es)
WO (1) WO2004035550A1 (es)
ZA (1) ZA200501757B (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005002130A1 (de) 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005026809A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzothiazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005026808A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005048897A1 (de) * 2005-10-12 2007-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005049954A1 (de) 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005049953A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2915197B1 (fr) 2007-04-18 2009-06-12 Sanofi Aventis Sa Derives de triazolopyridine-carboxamides, leur preparation et leur application therapeutique.
FR2915199B1 (fr) * 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
MX342128B (es) * 2008-12-24 2016-09-14 Bial - Portela & C A S A Compuestos farmaceuticos.
US8329904B2 (en) 2009-05-12 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
US8440710B2 (en) 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
US8097634B2 (en) 2010-04-15 2012-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
US8450350B2 (en) * 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
US8722721B2 (en) * 2011-03-16 2014-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. SEC-hydroxycyclohexyl derivatives
US8703807B2 (en) * 2011-03-17 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Azaspirodecanone compounds
US8809384B2 (en) * 2011-03-25 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azaspirodecanone compounds
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
GB201321740D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CA3119912A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Altavant Sciences Gmbh A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1124716A (en) * 1978-10-20 1982-06-01 Michael J. Simons Blocked benzotriazole compounds as development restrainer precursors
US5369086A (en) * 1993-04-28 1994-11-29 Zeneca Limited N-benzotriazoles
DE19942354A1 (de) * 1999-09-04 2001-03-08 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
WO2002090355A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines
EP1458374A2 (en) * 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase

Also Published As

Publication number Publication date
CA2501734A1 (en) 2004-04-29
DK1554259T3 (da) 2007-05-07
RU2325385C2 (ru) 2008-05-27
WO2004035550A1 (de) 2004-04-29
HK1080473A1 (en) 2006-04-28
MY138057A (en) 2009-04-30
BR0315257A (pt) 2005-08-23
TW200413335A (en) 2004-08-01
DE10247680A1 (de) 2004-04-22
HN2003000316A (es) 2006-06-12
AR041565A1 (es) 2005-05-18
EP1554259B1 (de) 2006-12-27
HRP20050325A2 (en) 2005-06-30
ATE349433T1 (de) 2007-01-15
AU2003275997B2 (en) 2010-03-25
ZA200501757B (en) 2005-09-07
SV2004001633A (es) 2004-03-19
AU2003275997B8 (en) 2010-09-30
JP4658607B2 (ja) 2011-03-23
JP2011026342A (ja) 2011-02-10
CN100366616C (zh) 2008-02-06
KR20050059254A (ko) 2005-06-17
AU2003275997A1 (en) 2004-05-04
CR7717A (es) 2007-09-14
NO20052291D0 (no) 2005-05-10
NO20052291L (no) 2005-05-10
UA79994C2 (en) 2007-08-10
PT1554259E (pt) 2007-02-28
CY1106358T1 (el) 2011-10-12
PL374605A1 (en) 2005-10-31
JP2006509734A (ja) 2006-03-23
JO2497B1 (en) 2009-10-05
OA12941A (en) 2006-10-13
UY28015A1 (es) 2004-04-30
IL167907A (en) 2010-12-30
GT200300214A (es) 2007-02-05
MA27404A1 (fr) 2005-06-01
PE20040776A1 (es) 2004-12-24
RS20050207A (sr) 2007-08-03
CA2501734C (en) 2011-05-31
TNSN05105A1 (en) 2007-05-14
MXPA05003359A (es) 2005-06-22
TWI313265B (en) 2009-08-11
EP1554259A1 (de) 2005-07-20
ECSP055729A (es) 2005-07-06
PA8585101A1 (es) 2004-09-16
RS51543B (sr) 2011-06-30
RU2005114394A (ru) 2006-01-20
DE50306134D1 (de) 2007-02-08
DE10247680B4 (de) 2005-09-01
CN1688555A (zh) 2005-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2277152T3 (es) Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas.
JP4711959B2 (ja) 新規なシアノチアゾリド、その製造方法、及びその薬剤としての使用
DE102004005172A1 (de) Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
RU2414458C2 (ru) Производные азола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз
JP2009536629A (ja) フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール置換カルボン酸類、それらの製造方法、及び医薬品としての使用
AU2006303552A1 (en) Carbamoylbenzotriazole derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
ES2288292T3 (es) Derivados heterociclicamente sustituidos del acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2346561T3 (es) Derivados de azolopiridin-2-ona como inhibidores de lipasas y fospolipasas.
JP4589301B2 (ja) 置換された３−（ベンゾイルウレイド）−チオフェン誘導体その製造方法および使用
AU2006257024A1 (en) Benzooxazole-2-on derivatives as lipase and phospholipase inhibitors
US7208504B2 (en) Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
CN101189218A (zh) 作为脂酶和磷脂酶抑制剂的苯并噻唑-2-酮衍生物
JP4355290B2 (ja) カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用
NZ539347A (en) Novel bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
HK1080473B (en) Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
HK1120796A (en) Azolopyridine-2-on derivatives as lipase and phospholipase inhibitors