ES2277178T3 - Lecho de resina porosa y metodo para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Un granulado de resina porosa que comprende un copolímero de estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno, que comprende un grupo hidroxilo en una cantidad de 10-1.000 mimol/g, - en el que el copolímero de estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno tiene la siguiente unidad estructural (A): ** ver fórmula** la siguiente unidad estructural (B): ** ver fórmula** y la siguiente unidad estructural (C):** ver fórmula** - en donde la cantidad de unidad estructural (A) con relación a la cantidad total de las unidades estructurales (A)-(C) es 60-95% en peso; y - en donde la cantidad de la unidad estructural (B) con relación a la cantidad total de unidades estructurales (A)-(C) es 1-8% en peso.
Description
Lecho de resina porosa y método para su
producción.
La presente invención se refiere a un granulado
de resina porosa hecho de un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
y a uno de sus métodos de producción.
Como granulados de resina porosa de poliestireno
convencionales, se conocen aquellos hechos de un copolímero de
hidroxiestireno-polieno
(JP-A-52-23193,
JP-A-58-210914),
aquellos hechos de una resina de copolímero obtenida por
copolimerización de alcoxiestireno, polivinilo aromático y un
compuesto de vinilo aromático
(JP-A-5-86132 y
patente No. 2987949). Estos granulados de resina porosa se han usado
principalmente como resina de intercambio iónico, y adsorbente y
similares. Para tal uso, se desea la adsorción de tantas substancias
como sea posible. Por lo tanto, la pauta del desarrollo de
granulados de resina porosa convencionales incluye impartir tantos
grupos funcionales como sea posible y aumentar la superficie
específica tanto como sea posible, con la esperanza de mejorar la
adsorbabilidad de la substancia por unidad de volumen de los
granulados de resina porosa.
La presente invención pretende proporcionar un
nuevo granulado de resina porosa que tenga una nueva acción más
allá de la acción de simplemente adsorber una mayor cantidad de
substancias, que se pueda desarrollar para uso completamente
diferente del uso de las resinas de poliestireno convencionales,
diseñando el granulado de resina porosa basado en una nueva pauta
completamente diferente de la pauta de desarrollo convencionalmente
conocida anteriormente mencionada, y uno de sus métodos de
producción.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos con el propósito de resolver los objetivos anteriormente
mencionados, y han encontrado que un granulado de resina porosa que
tiene un particular intervalo de cantidad de grupo hidroxilo
diferente del conocido hasta ahora y que tiene preferentemente una
forma particular puede dar una acción superior como sitio de
reacción para llevar a cabo eficientemente una reacción química
sintética, y han completado la presente invención que tiene las
siguientes características.
(1) Un granulado de resina porosa que comprende
un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno,
que comprende un grupo hidroxilo en una cantidad de
10-1.000 \mumol/g.
(2) El granulado de resina porosa de (1), en el
que el copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
tiene la siguiente unidad estructural (A):
la siguiente unidad estructural
(B):
y la siguiente unidad estructural
(C):
en donde la cantidad de unidad
estructural (A) con relación a la cantidad total de las unidades
estructurales (A)-(C) es 60-95% en
peso.
(3) El granulado de resina porosa de (1) o (2),
que tiene una superficie específica de 0,1 -500 m^{2}/g tal como
se mide por un método BET.
(4) El granulado de resina porosa de cualquiera
de (1)-(3), que tiene un tamaño medio de poro de
0,1-200 nm tal como se mide por porosimetría de
mercurio.
(5) El granulado de resina porosa de cualquiera
de (1)-(4), que se usa como soporte sintético de un nucleótido o
uno de sus derivados
(6) Un método para producir un granulado de
resina sintética, que comprende copolimerizar en suspensión un
monómero de estireno, un monómero de aciloxiestireno y un monómero
de divinilbenceno usando un disolvente orgánico y agua para dar un
copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno,
e
hidrolizar el copolímero obtenido para convertir
el copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno
en un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno,
en el que, en la copolimerización en suspensión,
la cantidad del monómero de aciloxiestireno a la cantidad total de
monómero de estireno, monómero de aciloxiestireno y monómero de
divinilbenceno es 1-8% en peso, y en la
copolimerización en suspensión, el disolvente orgánico comprende
hidrocarburo y alcohol.
(7) El método de producción de (6), en el que el
monómero de estireno comprende estireno, el monómero de
aciloxiestireno comprende p-acetoxiestireno, el
monómero de divinilbenceno comprende divinilbenceno, y
en la copolimerización en suspensión, la
cantidad de estireno a la cantidad total de estireno,
p-acetoxiestireno y divinilbenceno es
60-95% en peso.
(8) El método de producción de (6) o (7), en el
que, en la copolimerización en suspensión, el peso del disolvente
orgánico es de 0,5 a 2,0 veces el peso total de los monómeros.
(9) El método de producción de cualquiera de
(6)-(8), en el que el hidrocarburo anteriormente mencionado es un
hidrocarburo alifático que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, y el
alcohol anteriormente mencionado es un alcohol alifático que tiene
de 5 a 12 átomos de carbono.
Según la presente invención, se puede
proporcionar un nuevo granulado de resina porosa aplicando una pauta
de diseño diferente de las pautas convencionales, que incluye
controlar la cantidad de grupo hidroxilo de un copolímero de
estireno hasta un intervalo particular. El granulado de resina
porosa de la presente invención se puede aplicar para varios usos.
El granulado de resina porosa de la presente invención es superior
en resistencia al disolvente, resistencia a los ácidos y
resistencia a los álcalis, tiene dureza suficiente a temperatura
ambiente y tiene resistencia comparativamente alta, en el que la
distancia entre grupos hidroxilo adyacentes se ajusta controlando
la cantidad de grupo hidroxilo. Como resultado, se ha obtenido un
nuevo hallazgo que, cuando se realiza una síntesis química en el
granulado, las reacciones de síntesis adyacentes no se pueden
inhibir fácilmente entre sí, y consecuentemente, se puede obtener un
producto sintético altamente puro. De este modo, el granulado de
resina porosa de la presente invención es superior como soporte
sintético de un compuesto particular, específicamente un nucleótido
o uno de sus derivados.
El granulado de resina porosa de la presente
invención está hecho de un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
y tiene una cantidad particular de grupo hidroxilo. Un típico
ejemplo del copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
es un copolímero que contiene las siguientes unidades estructurales
(A)-(C).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las unidades estructurales de los anteriormente
mencionados (A)-(C) están contenidas en el copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
en una realización típica de la presente invención, y estas
unidades estructurales pueden estar substituidas como se muestra a
continuación.
El uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo el
átomo de hidrógeno del anillo bencénico) de la anteriormente
mencionada unidad (A) están opcionalmente substituidos por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno,
un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo ciano,
un grupo metoxi, un grupo nitro y similares.
El uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo el
átomo de hidrógeno del anillo bencénico pero excluyendo el átomo de
hidrógeno del grupo hidroxilo) de la anteriormente mencionada unidad
(B) están opcionalmente substituidos por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo amino, un
grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo ciano, un grupo metoxi,
un grupo nitro y similares. Cuando el granulado de resina porosa
obtenido se usa como soporte sintético, en consideración de la
facilidad de inhibición de la reacción de síntesis entre grupos
hidroxilo adyacentes, la unión de un grupo hidroxilo a un anillo
bencénico es particularmente preferible en la posición para de la
cadena principal como en el anteriormente mencionado (B).
El uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo el
átomo de hidrógeno del anillo bencénico) de la anteriormente
mencionada unidad (C) están opcionalmente substituidos por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un átomo de halógeno,
un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo ciano,
un grupo metoxi, un grupo nitro y similares.
El copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
que constituye el granulado de resina porosa de la presente
invención puede contener una unidad de constitución distinta de la
unidades estructurales (A)-(C) y sus substituyentes.
La cantidad de grupo hidroxilo del granulado de
resina porosa de la presente invención es 10-1.000
\mumol/g, preferentemente 50-800 \mumol/g, más
preferentemente 100-500 \mumol/g. Cuando un
granulado de resina porosa que tiene una cantidad demasiado pequeña
de grupo hidroxilo se usa como soporte de síntesis química de
oligonucleótido y similares, la cantidad de la síntesis se vuelve
pequeña. Cuando la cantidad de grupo hidroxilo es demasiado alta,
ocurren muchas reacciones químicas pero la pureza del compuesto
objetivo en el producto de reacción disminuye. Más específicamente,
cuando la cantidad del grupo hidroxilo es demasiado alta, el número
de secuencias de base en la síntesis de oligonucleótido tiende a
ser más pequeño que el número deseado.
La cantidad de grupo hidroxilo anteriormente
mencionada depende principalmente de la cantidad de la anteriormente
mencionada unidad estructural (B) (o una de sus formas substituida)
en un copolímero. La cantidad de grupo hidroxilo del granulado de
resina porosa de la presente invención se mide por valoración basada
en JIS K0070 como se menciona a continuación. Para dar los
detalles, el grupo hidroxilo del granulado de resina porosa del
objeto de medida se acetila con una cantidad conocida de un agente
de acetilación (anhídrido acético), y la cantidad del agente de
acetilación (anhídrido acético) que no se consumió por acetilación
se determina por valoración con hidróxido de potasio, por lo que se
calcula la cantidad de grupo hidroxilo del objeto de medida. Las
etapas específicas de esta medida son como sigue.
Se añade piridina a anhídrido acético (25 g)
hasta la cantidad total de 100 ml para dar un agente de acetilación.
Se pesa una muestra de medida (0,5-2 g, granulado
de resina porosa seca) en un matraz, y se añade con precisión el
anteriormente mencionado agente de acetilación (0,5 ml) y piridina
(4,5 ml). La mezcla en la matraz se mantiene a
95-100ºC durante 2 h, y después de dejar enfriar
hasta temperatura ambiente, se añade agua destilada (1 ml).
Calentando durante 10 min, se descompone el anhídrido acético que no
se consumió por acetilación. El contenido total del matraz se
transfiere a un vaso de precipitados, se diluye con agua destilada
hasta la cantidad total de 150 ml y la mezcla se valora con 0,5
mol/l de una disolución acuosa de hidróxido de potasio.
Separadamente, se mide un blanco de la misma
manera que anteriormente sin una muestra de medida.
La cantidad de grupo hidroxilo de la muestra de
medida se calcula por la siguiente fórmula (1), en la que A
(\mumol/g) es la cantidad de grupo hidroxilo de la muestra de
medida, B (ml) es el título de la disolución acuosa de hidróxido de
potasio en la medida del blanco, C (ml) es el título de la
disolución acuosa de hidróxido de potasio en la medida de la
muestra de medida, f es el factor de la disolución acuosa de
hidróxido de potasio y M (g) es el peso de la muestra de medida
pesada.
(1)A =
(B-C) \ x \ 0,5 \ (mol/l) \ x \ f \ x \ 1000 \div M
La cantidad de unidad estructural (A) a la
cantidad total de las unidades estructurales (A)-(C) contenida en
el copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
que constituye el granulado de resina porosa de la presente
invención es 60-95% en peso, preferentemente
70-90%.
Para prevenir la fácil producción de la
inhibición de la reacción de síntesis entre grupos hidroxilo
adyacentes fijando la cantidad de grupo hidroxilo del granulado de
resina porosa de la presente invención dentro del anteriormente
mencionado intervalo o controlando la cantidad de grupo hidroxilo,
la cantidad de unidad estructural (B) a la cantidad total de las
unidades estructurales (A)-(C) contenida en el copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
que constituye el granulado de resina porosa de la presente
invención es preferentemente 0,15-15% en peso, más
preferentemente 1-8% en peso.
Para (i) incrementar los sitios de reacción de
síntesis haciendo un granulado que tiene una estructura porosa,
(ii) impartir una resistencia apropiada al granulado, (iii) impartir
a un granulado (usado en una reacción de síntesis) insolubilidad en
un disolvente orgánico e hinchabilidad apropiada, la cantidad de
unidad estructural (C) a la cantidad total de las unidades
estructurales (A)-(C) contenida en el copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno
que constituye el granulado de resina porosa de la presente
invención es preferentemente 4-35%, más
preferentemente 5-25%.
Una o más cantidades de las unidades
estructurales (A)-(C) a la cantidad total de las unidades
estructurales (A)-(C) pueden estar dentro del intervalo
anteriormente mencionado, y particular y preferentemente, la
cantidad de todas las unidades estructurales (A)-(C) está dentro
del intervalo anteriormente mencionado.
El tamaño y la forma de la superficie del
granulado de resina porosa de la presente invención no están
particularmente limitadas, y su superficie específica es
preferentemente 0,1-500 m^{2}/g, más
preferentemente 10-300 m^{2}/g, más
preferentemente 50-200 m^{2}/g. Cuando un
granulado de resina porosa que tiene una superficie específica que
es demasiado pequeña se usa como soporte sintético, el sitio de
reacción de la reacción química sintética se vuelve pequeño y la
cantidad de substancia sintetizada obtenida se vuelve pequeña. A la
inversa, una mayor superficie específica del granulado de resina
porosa puede significar un caso en el que han aparecido muchos
microporos y un caso en el que la porosidad se ha vuelto alta.
Cuando los microporos son demasiados, la reacción de síntesis puede
no avanzar suavemente cuando el granulado se usa como soporte
sintético, y cuando la microporosidad es demasiado alta, el
granulado mismo puede tener resistencia más baja y su manejo se
puede volver difícil.
Para incrementar o disminuir la superficie
específica cuando se forma un granulado de resina porosa, por
ejemplo, se puede incorporar apropiadamente un método que comprende
el control de la superficie específica de un granulado de resina de
poliestireno. Un método específico para obtener un granulado de
resina porosa que tiene una superficie específica dentro del
intervalo mencionado anteriormente se da ejemplarmente en el Ejemplo
a continuación. Los métodos para obtener un granulado de resina
porosa que tiene una gran superficie específica se citan a
continuación.
\bullet Incrementar el contenido de unidad
estructural (C) o una de sus formas substituidas.
\bullet Usar un alcohol superior como alcohol
que se va a usar como disolvente orgánico para la copolimerización
en suspensión.
\bullet Ajustar la relación de la cantidad
total de disolvente orgánico y la cantidad total de monómero
durante la copolimerización en suspensión hasta el intervalo
mencionado posteriormente.
Para producir un granulado de resina porosa que
tiene una superficie específica pequeña, se pueden emplear métodos
opuestos a los anteriormente mencionados.
La superficie específica del granulado de resina
porosa de la presente invención se puede medir por un método
BET.
Como gas de adsorción para el método BET, se usa
nitrógeno gaseoso y como instrumento de medida, se usa un
instrumento de medida de la superficie específica, NOVA 1200
(fabricado por QuantaChrome Co.). Se coloca una muestra de medida
en este instrumento, se desairea a vacío a temperatura ambiente
durante 120 min y se mide la superficie específica por un método
BET multipunto.
El "granulado" en el granulado de resina
porosa quiere decir que tiene cierta forma, en lugar de una forma
estrictamente esférica. El granulado de resina porosa es
preferentemente esférico porque se puede incrementar la relación de
empaquetamiento de los granulados de resina porosa en un recipiente
de reacción de síntesis y el granulado no se daña fácilmente cuando
se usa el granulado como soporte sintético. Aunque el tamaño
(volumen) de un granulado no está particularmente limitado, es
preferentemente de 1-1.000 \mum de tamaño medio de
partícula.
El tamaño, número y similares de los poros del
granulado de resina porosa de la presente invención no están
particularmente limitados. El tamaño de poro se puede cuantificar
basado en un tamaño medio de poro, y el tamaño medio de poro del
granulado de resina porosa de la presente invención es
preferentemente 0,1-200 nm, más preferentemente
1-100 nm, lo más preferentemente
5-50 nm. Cuando el tamaño medio de poro del
granulado de resina porosa es demasiado pequeño y cuando el
granulado de resina porosa de la presente invención se usa como
soporte de una reacción química, el sitio de reacción se puede
volver pequeño y la deseada reacción puede no ocurrir fácilmente, y
el número de secuencias de base en la síntesis de nucleótido tiende
a ser más pequeño que el número deseado. A la inversa, cuando el
tamaño medio de poro del granulado de resina porosa es demasiado
grande, la frecuencia de contacto del grupo hidroxilo sobre la
superficie del granulado, que es el anteriormente mencionado sitio
de reacción, con una substancia implicada en la reacción se vuelve
pequeña, lo que es una desventaja como soporte.
Para aumentar o disminuir el tamaño medio de
poro cuando se obtiene un granulado de resina porosa, por ejemplo,
se puede incorporar apreciablemente un método que comprende el
control del tamaño medio de poro de un granulado de resina porosa
de poliestireno. Un método específico para obtener un granulado de
resina porosa en el anteriormente mencionado intervalo se da
ejemplarmente en el Ejemplo a continuación. Los métodos para obtener
un granulado de resina porosa que tiene un gran tamaño medio de
poro se citan a continuación:
\bullet Incrementar el contenido de unidad
estructural (C) o una de sus formas substituidas.
\bullet En la copolimerización en suspensión
que se va a mencionar después, incrementar la cantidad de disolvente
orgánico con relación al monómero total.
Para producir un granulado de resina porosa que
tiene un tamaño medio de poro pequeño, se pueden emplear métodos
opuestos a los métodos anteriormente mencionados.
El tamaño medio de poro del granulado de resina
porosa de la presente invención se puede medir por porosimetría de
mercurio. Para dar detalles, se colocan alrededor de 0,2 g de
muestra de medida en un porosímetro de mercurio PoreMaster
60-GT (fabricado por QuantaChrome Co.), el tamaño
medio de poro de la muestra de medida se determina a partir de la
presión de inyección de mercurio en las condiciones de ángulo de
contacto de mercurio de 140º y tensión superficial de mercurio de
480 dinas/cm.
Los métodos de producción del granulado de
resina porosa de la presente invención no están particularmente
limitados. Un método de producción que comprende la copolimerización
en suspensión de cada monómero y someter el copolímero obtenido a
hidrólisis se explica a continuación. Según este método de
producción, un monómero de estireno, un monómero de aciloxiestireno
y un monómero de divinilbenceno se someten primero a
copolimerización en suspensión usando un disolvente orgánico y agua
para dar un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno.
El monómero de estireno es estireno o una de sus
formas substituidas, dando preferencia al estireno. Como forma de
estireno substituida, se puede mencionar un compuesto en el que uno
o más átomos de hidrógeno del estireno se substituyen por grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, átomo de halógeno,
grupo amino, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo ciano, grupo
metoxi, grupo nitro y similares.
El monómero de aciloxiestireno es
aciloxiestireno o una de sus formas substituidas, dando preferencia
a p-acetoxiestireno sin substituir. Como forma
substituida de aciloxiestireno se puede mencionar un compuesto en el
que uno o más átomos de hidrógeno distintos del grupo aciloxi se
substituyen por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, átomo de halógeno, grupo amino, grupo carboxilo, grupo
sulfo, grupo ciano, grupo metoxi, grupo nitro y similares. Como
grupo aciloxi, es preferible uno que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, más preferentemente un grupo acetoxi. El grupo aciloxi
está preferentemente coordinado en la posición para con relación al
grupo
vinilo.
vinilo.
El monómero de divinilbenceno es divinilbenceno
o una de sus formas substituidas, preferentemente divinilbenceno.
Como forma substituida de divinilbenceno, se puede mencionar un
compuesto en el que uno o más átomos de hidrógeno de divinilbenceno
están substituidos por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, átomo de halógeno, grupo amino, grupo carboxilo, grupo
sulfo, grupo ciano, grupo metoxi, grupo nitro y similares.
La cantidad de monómero de aciloxiestireno a la
cantidad total de monómero de estireno, monómero de aciloxiestireno
y monómero de divinilbenceno durante la copolimerización en
suspensión es 1-8% en peso. Según el método de
producción de la presente invención, dado que un monómero de
aciloxiestireno es finalmente convertido en una unidad estructural
(B), la relación de mezcla del monómero de aciloxiestireno influye
en la cantidad de grupo hidroxilo del granulado de resina porosa
finalmente obtenido. Sin embargo, dado que el grado de hidrólisis
que se va a mencionar después no es siempre 100%, la cantidad de
monómero de aciloxiestireno no determina únicamente la cantidad de
grupo hidroxilo del granulado de resina porosa finalmente
obtenido.
La cantidad de monómero de divinilbenceno en la
cantidad total de monómero de estireno, monómero de aciloxiestireno
y monómero de divinilbenceno durante la copolimerización en
suspensión no está particularmente limitada y es preferentemente
4-35% en peso, más preferentemente
5-25% en peso. Cuando esta cantidad es grande, se
obtiene un copolímero que tiene una estructura de red rígida, y por
lo tanto, el granulado de resina porosa no se hincha fácilmente con
un disolvente y similares, y cuando la cantidad es demasiado grande,
se producen fácilmente agregados durante la copolimerización en
suspensión.
En una realización preferida, la anteriormente
mencionada copolimerización en suspensión se realiza en un sistema
que contiene estireno, p-acetoxiestireno y
divinilbenceno como monómeros. Aquí, dos grupos vinilo del
divinilbenceno están respectivamente presentes en la posición para o
la posición meta. Para conseguir las anteriormente mencionadas
cantidades de las unidades estructurales (A)-(C), el estireno es el
60-95% en peso, preferentemente
70-90% en peso, el p-acetoxiestireno
preferentemente es el 1-8% en peso, y el
divinilbenceno preferentemente es el 54-35% en
peso, más preferentemente el 5-25% en peso, de la
cantidad total de estireno, p-acetoxiestireno y
divinilbenceno en la copolimerización en suspensión. La(s)
cantidad(es) de uno o dos de estireno,
p-acetoxiestireno y divinilbenceno puede(n)
estar dentro del(de los) anteriormente mencionado(s)
intervalo(s), particular y preferentemente, todas las
cantidades de estos tres monómeros están dentro de los
anteriormente mencionados intervalos.
La copolimerización en suspensión se realiza
agitando los anteriormente mencionados monómeros y un disolvente
orgánico en agua. En la presente memoria descriptiva, el
"disolvente orgánico" quiere decir un disolvente distinto de
agua en el sistema de copolimerización en suspensión. En la presente
invención, el anteriormente mencionado disolvente orgánico incluye
hidrocarburo y alcohol. Como hidrocarburo, se puede usar
hidrocarburo alifático saturado o insaturado, o hidrocarburo
aromático, que es preferentemente un hidrocarburo alifático que
tiene de 5 a 12 átomos de carbono, más preferentemente
n-hexano, n-heptano,
n-octano, isooctano, undecano, dodecano y
similares. Por la co-presencia de alcohol durante la
copolimerización en suspensión, el granulado obtenido se vuelve
poroso. Como alcohol, por ejemplo, se puede mencionar alcohol
alifático, en el que el grupo alquilo preferentemente tiene de 5 a
12 átomos de carbono. Como alcohol más preferible, se puede
mencionar alcohol 2-etilhexílico, alcohol
t-amílico, alcohol nonílico,
2-octanol, decanol, alcohol laurílico, ciclohexanol
y similares.
Para facilitar la producción de un granulado de
resina porosa que tiene la anteriormente mencionada superficie
específica, la relación en peso de la cantidad de disolvente
orgánico a la cantidad total de monómeros (disolvente
orgánico/monómero) durante la copolimerización en suspensión es
preferentemente 0,5-2,0, más preferentemente
0,8-1,5. La relación en peso de hidrocarburo y
alcohol durante la copolimerización en suspensión se cambia
apropiadamente según la combinación específica de hidrocarburo y
alcohol. Por ejemplo, cuando se usan isooctano y
2-etilhexahol, la relación en peso de los dos
(isooctano/2-etilhexanol) es preferentemente
1/9-6/4 para incrementar la superficie específica
del granulado de resina porosa obtenido.
Como método mismo de copolimerización en
suspensión, se pueden emplear métodos convencionalmente conocidos.
Por ejemplo, se pueden usar durante la copolimerización en
suspensión estabilizantes de dispersión conocidos tales como
poli(alcohol vinílico) y similares, peróxidos (iniciador de
la polimerización) tales como peróxido de benzoilo y similares. Las
condiciones de reacción para la copolimerización en suspensión se
pueden determinar apropiadamente y, por ejemplo, se puede
mencionar, agitación a 60-90ºC durante 30 min - 24
h. Se puede obtener un copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno
por tal copolimerización en suspensión. El copolímero obtenido es
apropiadamente lavado, clasificado y similares, y a continuación
sometido a un tratamiento de hidrólisis descrito a
continuación.
La hidrólisis para convertir un grupo aciloxi de
un copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno
en un grupo hidroxilo se puede realizar por medios y condiciones
conocidas, y se puede usar un catalizador ácido o se puede usar un
catalizador básico. Se describe un ejemplo específico de hidrólisis
en el Ejemplo a continuación. En el método de la presente
invención, no es necesario convertir todos los grupos aciloxi en
grupos hidroxilo (grado de hidrólisis 100%). El granulado de resina
porosa de la presente invención se puede obtener por los siguientes
tratamientos. Durante la producción, se pueden aplicar también
tratamientos tales como secado, clasificación y similares.
El granulado de resina porosa de la presente
invención se puede utilizar para el uso convencional tal como
resina de intercambio iónico, adsorbente y similares, y se puede
usar como soporte para síntesis química. El granulado de resina
porosa de la presente invención se usa preferentemente para, desde
el punto de vista de la síntesis química, la síntesis de un
nucleótido tal como un oligonucleótido y similares, o uno de sus
derivados. En este caso, el granulado de resina porosa de la
presente invención se puede usar como soporte en fase sólida en la
síntesis por los métodos de la fosforamidita en fase sólida y
similares usando granulado de vidrio convencional y similares como
soporte en fase sólida. Un instrumento para realizar automáticamente
tal síntesis está comercialmente disponible, y el granulado de
resina porosa de la presente invención se puede aplicar
directamente a tales instrumentos automáticos. Se supone que el uso
del granulado de resina porosa de la presente invención como
soporte en fase sólida para la síntesis de un nucleótido o uno de
sus derivados hace difícil que la reacción de síntesis adyacente se
inhiba entre sí debido a la suficiente distancia entre los grupos
hidroxilo adyacentes. Por esta acción, se espera conseguir un efecto
de alta pureza del producto sintético obtenido, y el anteriormente
mencionado efecto se puede mejorar adicionalmente ajustando
simultáneamente la superficie específica y el tamaño de poro del
granulado de resina porosa.
La presente invención se explica con detalle por
referencia al Ejemplo, que no se debe considerar limitante.
Un matraz separable de 2 l equipado con un
dispositivo de agitación que tiene dos impulsores de paletas
cruzadas inoxidables (longitud de la paleta: 10 cm) se puso en un
baño de agua a temperatura constante. En este matraz separable se
colocaron 48,00 g de poli(alcohol vinílico) (fabricado por
Wako Pure Chemical Industries, Ltd., grado medio de polimerización:
alrededor de 500) y 1.600,00 g de agua destilada y la mezcla se
agitó a 200 rpm. El poli(alcohol vinílico) se convierte en
un estabilizante de la dispersión durante la polimerización. Se
insertaron adicionalmente en este matraz separable un tubo de
refrigeración y un tubo de introducción de nitrógeno, y se continuó
la agitación mientras fluía agua de refrigeración y nitrógeno
gaseoso a una temperatura del baño de agua a temperatura constante
de 55ºC para disolver el poli(alcohol vinílico).
Separadamente, se colocó divinilbenceno (37,50
g, 55% de pureza, fabricado por Wako Pure Chemical Industries,
Ltd.) (peso del divinilbenceno, 20,63 g) en un vaso de precipitados,
que contenía estireno (52,8 g, fabricado por Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.), p-acetoxiestireno (3,52 g,
Aldrich). A continuación, se añadió peróxido de benzoilo (1,76 g,
NYPER BW fabricado por NOF Corporation, que contiene 25% de agua) a
este vaso de precipitados y se dejó disolver. Se añadieron
adicionalmente a este vaso de precipitados alcohol
2-etilhexilico (73,90 g, fabricado por Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.) e isooctano (31,70 g, fabricado por Wako
Pure Chemical Industries, Ltd.), y los contenidos de este vaso de
precipitados se colocaron en el anteriormente mencionado matraz
separable, después de lo cual se elevó a 80ºC la temperatura del
agua en el baño de agua a temperatura constante durante alrededor
de 30 min mientras se mantenía la velocidad de rotación de las
paletas del matraz separable a 360 rpm. La mezcla se agitó como
estaba durante 5 h y se drenó agua en el baño de agua a temperatura
constante para detener la polimerización.
Los contenidos del anteriormente mencionado
matraz separable se sacaron sobre un papel de filtro (TOYO No. 2)
en un embudo Buchner (diámetro: 15 cm) y se filtraron por succión
para dar un producto del tipo de granulado sobre el papel de
filtro. A continuación, se detuvo la succión, se vertió agua
caliente sobre el producto, y la mezcla se agitó suavemente con una
espátula para lavar el producto, que se succionó de nuevo para
retirar el agua. Este tratamiento pretende retirar
poli(alcohol vinílico), y se usaron 2 l de agua caliente. A
continuación, se detuvo la succión y el producto se lavó con 1 l de
agua destilada a temperatura ambiente para rebajar su temperatura.
El agua destilada se retiró por succión. A continuación, se detuvo
la succión y el producto se lavó con 2 l de acetona, y la acetona
se retiró por succión. El lavado con acetona pretende retirar el
alcohol 2-etilhexílico y similares y la
substitución por disolvente de acetona. El copolímero después del
lavado se transfirió a un vaso de precipitados de 3 l y se añadió
acetona adicionalmente para permitir la dispersión hasta un total
de alrededor de 2,2 l.
Este vaso de precipitados se colocó en un
homogeneizador ultrasónico (US-600T, fabricado por
Nihon Seiki Mfg., Ltd.) y se sometió a dispersión ultrasónica a 400
\muA durante 10 min. A continuación, se repitió el lavado
anteriormente mencionado usando un embudo Buchner con un papel de
filtro (TOYO No. 2). Se realizó el lavado usando agua destilada (1
l), agua caliente (2 l), agua destilada (1 l) y acetona (1 l) en
este orden.
El producto después de lavar se transfirió a un
vaso de precipitados de 5 l, se añadió adicionalmente acetona para
permitir la dispersión hasta una cantidad total de alrededor de 1 l.
Este vaso de precipitados se mantuvo inmóvil para permitir la
precipitación del producto, y después de dejarlo hasta que el
precipitado no se alteraba inclinando el vaso de precipitados, se
desechó la acetona sobrenadante. Se añadió acetona a este vaso de
precipitados hasta la cantidad total de 1 l, y se repitió la
operación de mantenerlo inmóvil y desechar acetona. El reposo
inicial requirió alrededor de 1 h pero el tiempo se volvió
gradualmente más corto y el tiempo de reposo para la última
repetición (12ª repetición) fue 30 min.
Los contenidos del anteriormente mencionado vaso
de precipitados se retiraron sobre un papel de filtro (TOYO No. 2)
en un embudo Buchner (diámetro: 15 cm) y se filtraron por succión
para dar un producto del tipo de granulado sobre el papel de
filtro. Este producto se sometió a un secado preliminar (60ºC, 15
h), y a continuación a un secado a vacío (1 kPa, 80ºC, 3 h) para
dar un granulado hecho de un copolímero de
estireno-acetoxiestireno-divinilbenceno
transparente y seco.
Se colocaron gránulos (140 g) del anteriormente
mencionado copolímero de
estireno-acetoestireno-divinilbenceno
y tetrahidrofurano (933 g, fabricado por Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) en un matraz separable de 2 l para permitir la
dispersión. Se insertó un impulsor de paletas del tipo T hecho de
Teflón (nombre comercial) en este matraz separable, y se colocó el
matraz separable en un baño de agua de temperatura constante, y la
mezcla se agitó a 200 rpm. Se insertó adicionalmente un tubo de
refrigeración en este matraz separable, y se continuó la agitación
mientras fluía agua de refrigeración y se mantenía la temperatura
del baño de agua de temperatura constante de 50ºC. A continuación
se añadió hidrazina monohidrato (209,9 g, fabricada por Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.) y la mezcla se agitó adicionalmente
durante 15 h para permitir la reacción.
Los contenidos del anteriormente mencionado
matraz separable se sacaron sobre un papel de filtro (TOYO No. 2)
en un embudo Buchner (diámetro: 15 cm) y se filtraron por succión
para dar un producto del tipo de granulado sobre el papel de
filtro. Separadamente, se colocaron y se mezclaron en un vaso de
precipitados agua destilada (400 ml), ácido clorhídrico (80 ml,
Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y tetrahidrofurano (1.440 ml).
Se detuvo la anteriormente mencionada succión del embudo Buchner,
se vertieron los contenidos del vaso de precipitados sobre el
producto del tipo de granulado, y la mezcla se agitó suavemente con
una espátula para lavar el producto, que fue de nuevo seguida de
succión para retirar el líquido. Este tratamiento pretende retirar
la hidrazina y la etapa se repitió hasta que el pH del líquido que
se va a retirar llegó a 1 (lavado con alrededor de 1,7 l). La
succión se detuvo y se repitió el lavado con agua destilada y la
retirada de la disolución de lavado por succión hasta que la
disolución de lavado se volvió neutra (lavado con alrededor de 5 l).
Adicionalmente, se realizaron tratamientos similares usando acetona
(2 l) en lugar de agua destilada.
El producto después de lavar se transfirió a un
vaso de precipitados de 5 l, se añadió adicionalmente acetona para
permitir la dispersión hasta una cantidad total de alrededor de 2 l.
Este vaso de precipitados se mantuvo inmóvil para permitir la
precipitación del producto del tipo de granulado, y después de
dejarlo hasta que el precipitado no se alteraba inclinando del vaso
de precipitados, se desechó la acetona sobrenadante. Se añadió
acetona a este vaso de precipitados de nuevo hasta la cantidad total
de 2 l, y se repitió la operación de mantenerlo inmóvil y desechar
acetona (3 veces). En el tratamiento final, la acetona que contiene
el producto del tipo de granulado suspendido en ella se pasó a
través de una malla de nailon (malla 90) y se recuperó la
suspensión que pasó a través de la malla.
La suspensión anteriormente mencionada se vertió
sobre un papel de filtro (TOYO No. 2) en un embudo Buchner
(diámetro: 15 cm) y se filtró por succión para dar un producto del
tipo de granulado sobre el papel de filtro. Este producto se
sometió a un secado preliminar (60ºC, 15 h), y a continuación a un
secado a vacío (1 kPa, 80ºC, 60 h) para dar un granulado de resina
porosa hecho de un copolímero de
estireno-acetoxiestireno-divinilbenceno
transparente y seco.
El granulado de resina porosa obtenido se midió
con un Analizador de Tamaño de Partícula de Difracción de Laser
(LA-920 fabricado por HORIBA, Ltd.) y, como
resultado, se obtuvo un tamaño medio de partícula de 68 \mum
(CV25%).
El granulado antes y después del tratamiento de
hidrólisis se observó con un microscopio FT-IR
(Magna760/Nic-Plan, fabricado por Therma Nicolet).
Por comparación de la intensidad de pico a 1.767 cm^{-1} basado en
el grupo acetoxi (C=O) y la intensidad de pico a 1.602 cm^{-1}
basado en el anillo de benceno (C=C), se obtuvo un grado de
hidrólisis del 95%.
El granulado de resina porosa obtenido se
sometió a valoración de neutralización por medio de las etapas
anteriormente mencionadas, se obtuvo una cantidad de grupo
hidroxilo de 160 \mum/mol.
El granulado de resina porosa obtenido se
observó con un SEM (aumento de 5.000-50.000) y se
encontró que era un granulado poroso que tiene un tamaño de poro y
distribución casi uniforme.
Se usó el granulado de resina porosa obtenido
para su medida con un método BET por medio de las etapas
anteriormente mencionadas, y se encontró que la superficie
especifica era 134 m^{2}/g.
Se usó el granulado de resina porosa obtenido
para su medida por porosimetría de mercurio por medio de las etapas
anteriormente mencionadas, y se encontró que el tamaño medio de poro
era 34 nm.
El granulado de resina porosa de la presente
invención se puede aplicar para una resina de intercambio iónico,
un adsorbente y similares y se puede usar también como soporte en
síntesis químicas.
Claims (8)
1. Un granulado de resina porosa que
comprende un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno,
que comprende un grupo hidroxilo en una cantidad de
10-1.000 \mumol/g,
- -
- en el que el copolímero de estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno tiene la siguiente unidad estructural (A):
\vskip1.000000\baselineskip
- la siguiente unidad estructural (B):
\vskip1.000000\baselineskip
- y la siguiente unidad estructural (C):
- -
- en donde la cantidad de unidad estructural (A) con relación a la cantidad total de las unidades estructurales (A)-(C) es 60-95% en peso; y
- -
- en donde la cantidad de la unidad estructural (B) con relación a la cantidad total de unidades estructurales (A)-(C) es 1-8% en peso.
2. El granulado de resina porosa de la
reivindicación 1, que tiene una superficie específica de
0,1-500 m^{2}/g tal como se mide por un método
BET.
3. El granulado de resina porosa de la
reivindicación 1, que tiene un tamaño medio de poro de
0,1-200 nm medido por porosimetría de mercurio.
4. El granulado de resina porosa de la
reivindicación 1, que se usa como soporte sintético de un nucleótido
o uno de sus derivados.
5. Un método para producir un granulado
de resina porosa, que comprende copolimerizar en suspensión un
monómero de estireno, un monómero de aciloxiestireno y un monómero
de divinilbenceno usando un disolvente orgánico y agua para dar un
copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno,
e
hidrolizar el copolímero obtenido para convertir
el copolímero de
estireno-aciloxiestireno-divinilbenceno
en un copolímero de
estireno-hidroxiestireno-divinilbenceno,
en el que, en la copolimerización en suspensión,
la cantidad del monómero de aciloxiestireno a la cantidad total del
monómero de estireno, monómero de aciloxiestireno y monómero de
divinilbenceno es 1-8% en peso, y en la
copolimerización en suspensión, el disolvente orgánico comprende
hidrocarburo y alcohol.
6. El método de producción de la
reivindicación 5, en el que el monómero de estireno comprende
estireno, el monómero de aciloxiestireno comprende
p-acetoxiestireno, el monómero de divinilbenceno
comprende divinilbenceno y
en la copolimerización en suspensión, la
cantidad de estireno a la cantidad total de estireno,
p-acetoxiestireno y divinilbenceno es
60-95% en peso.
7. El método de producción de la
reivindicación 5, en el que, en la copolimerización en suspensión,
el peso del disolvente orgánico es de 0,5 a 2,0 veces el peso total
de los monómeros.
8. El método de producción de la
reivindicación 5, en el que dicho hidrocarburo es un hidrocarburo
alifático que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, y dicho alcohol es
un alcohol alifático que tiene de 5 a 12 átomos de carbono.
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