ES2278016T3 - Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r). - Google Patents

Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r). Download PDF

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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C=O, NR9, O, S, (CR6R7)n y C(=O)-(CR6R7)n; n es 1, 2 ó 3; en la que cuando X es N, entonces Y no es N, a condición de que cuando X es N, entonces Y todavía puede ser NH; en la que cuando Y es N, entonces X no es N, a condición de que cuando Y es N, entonces X todavía puede ser NH; en la que cuando X es CH2, entonces Y no es CH2; en la que cuando X es NH, entonces Y no es NH; D se selecciona del grupo que consiste en N, CH y C; L es NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) o un enlace covalente; W se selecciona del grupo que consiste en Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR8 y N; R1 se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R2 es H; R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R2 y R3 pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N.

Description

Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4-R).
Campo de la invención
Esta invención se refiere a agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4-R) y a métodos para su preparación. La invención también se refiere a métodos para tratar las enfermedades mediadas por el receptor de melanocortina 4, tales como obesidad o diabetes, mediante la activación del receptor de melanocortina 4 con los compuestos proporcionados aquí.
Antecedentes de la invención
Las melanocortinas son productos peptídicos que resultan del procesamiento postraduccional de proopiomelanocortina, y se sabe que tienen una amplia serie de actividades fisiológicas. Las melanocortinas naturales incluyen los diferentes tipos de hormona estimulante de melanocitos (\alpha-MSH, \beta-MSH, \gamma-MSH) y ACTH. De éstas, se considera que \alpha-MSH y ACTH son las melanocortinas endógenas principales.
Las melanocortinas causan sus efectos por medio de los receptores de melanocortina (MC-R), una subfamilia de receptores acoplados a proteína G. Existen al menos cinco subtipos de receptores diferentes (MC1-R a MC5-R). MC1-R actúa como mediador en la pigmentación del pelo y de la piel. MC2-R actúa como mediador en los efectos de ACTH sobre la esteroidogénesis en la glándula suprarrenal. MC3-R y MC4-R se expresan de forma predominante en el cerebro. Se considera que MC5-R desempeña un papel en el sistema de glándulas exocrinas.
El receptor de melanocortina 4 (MC4-R) es un receptor de siete dominios transmembrana. MC4-R puede participar en la modulación del flujo de la información visual y sensorial, coordinar aspectos del control somatomotor, y/o participar en la modulación de la descarga autónoma al corazón. Science 1992 257:1248-1251. De forma significativa, la inactivación de este receptor mediante modificación dirigida del gen ha dado como resultado ratones que desarrollan un síndrome de obesidad de inicio en la edad adulta asociado a hiperfagia, hiperinsulinemia e hiperglucemia. Cell, 10 de ene. de 1997; 88(1): 131-41. También se ha implicado a MC4-R en otras enfermedades, que incluyen trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neurológicos, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos y trastornos del comportamiento sexual. Hadley M. E. y Haskell-Luevano C., The proopiomelanocortin system. Ann N Y Acad Sci, 20 de oct. de 1999; 885:1.
Además, las observaciones con respecto a los antagonistas de MCx-R endógenos indican que MC4-R está implicado en la regulación de la energía endógena. Por ejemplo, una proteína agouti se expresa normalmente en la piel, y es un antagonista del receptor de MC cutáneo implicado en la pigmentación, MC1-R. M. M. Ollmann et al., Science, 278:135-138 (1997). Sin embargo, la sobreexpresión de la proteína agouti en ratones conduce a un color de pelo amarillo debido al antagonismo de MC1-R, y a una ingesta de alimentos y a un peso corporal incrementados debido al antagonismo de MC4-R. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). La proteína similar a agouti (AGRP), un homólogo de proteína agouti, antagoniza MC4-R pero no MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). La administración de AGRP en ratones incrementa la ingesta de alimentos y provoca obesidad, pero no altera la pigmentación. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998). En conjunto, esta investigación indica que MC4-R participa en la regulación de la energía, y, por lo tanto, identifica este receptor como un objetivo para el diseño racional de fármacos para el tratamiento de la obesidad.
Con respecto a MC4-R y a su papel descubierto en la etiología de la obesidad y de la ingesta de alimentos, la técnica anterior ha informado de compuestos o composiciones que actúan como agonistas o antagonistas de MC4-R. Como ejemplos, la patente de EE.UU. nº 6.060.589 describe polipéptidos que son capaces de modular la actividad de señalización de los receptores de melanocortina. Además, las patentes de EE.UU. nºs 6.054.556 y 5.731.408 describen familias de agonistas y antagonistas para receptores MC4-R que son heptapéptidos de lactama que tienen una estructura cíclica.
Existe la necesidad de agonistas potentes y específicos de MC4-R que sean moléculas pequeñas no peptídicas de bajo peso molecular. También son particularmente deseables los métodos para tratar una enfermedad mediada por el receptor de melanocortina 4, tal como la obesidad, con tales fármacos no peptídicos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas no peptídicas de bajo peso molecular. Así, se ha proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula I:
1
en la que
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, NR^{9}, C=O, (CR^{6}R^{7})_{n} y C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
W se selecciona del grupo que consiste en
2
L se selecciona del grupo que consiste en C(O), OC(O) y un enlace covalente;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir; y
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir.
Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, X es CH_{2} e Y es C=O.
En otra realización, X es C=O e Y es CH_{2}.
En otra realización, X es C=O e Y es C=O.
En otras realizaciones, L es un enlace covalente, y X e Y tienen los valores según cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son todos CH, y X, Y y L tienen los valores según cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, al menos uno de Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} es N, y X, Y y L tienen los valores según cualquiera de las realizaciones previas.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} es fenetilo 2,4-disustituido.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en 2,4-dihalofenetilo y 2,4-dialquilfenetilo.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4-etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo y 3,4-dimetoxifenetilo.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y R^{1} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{2} es H.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilal-quilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo y decalinilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohex-3-enilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 2-metilcicloheptilo, ciclohexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo y 3-metilcicloheptilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
\newpage
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2} Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino o azepino sustituido o sin sustituir.
En otra realización, X, Y, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
También se ha proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula II:
3
en la que
A se selecciona del grupo que consiste en C o CH;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C=O, (CR^{6}R^{7})_{n}, O, NR^{9}, S y C(=O)-
(CR^{6}R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
W se selecciona del grupo que consiste en
4
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
L se selecciona del grupo que consiste en NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) y un enlace covalente;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir; y
R^{9} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir.
Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, X es N, Y es NH, A es C y el enlace entre X y A es un enlace doble.
En otra realización, X es NH, Y es N, A es C y el enlace entre Y y A es un enlace doble.
En otra realización, A es C y el enlace entre A y X o entre A e Y es un enlace doble.
En otra realización, X, Y y A tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y L es un enlace covalente.
En otra realización, X, Y, A y L tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son todos CH.
En otra realización, X, Y, A y L tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y al menos uno de Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} es N.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} es fenetilo 2,4-disustituido.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en 2,4-dihalofenetilo y 2,4-dialquilfenetilo.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4-etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo y 3,4-dimetoxifenetilo.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y R^{1} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{2} es H.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo y decalinilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohex-3-enilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 2-metilcicloheptilo, ciclohexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo y 3-metilcicloheptilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1} Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino o azepino sustituido o sin sustituir.
En otra realización, X, Y, A, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
También se ha proporcionado, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula III:
5
en la que
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C=O, NR^{9}, O, S, (CR^{6}R^{7})_{n} y C(=O)-
(CR^{6}R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
D se selecciona del grupo que consiste en N, CH y C;
Si X es N, entonces Y no es N, pero puede ser NH;
Si Y es N, entonces X no es N, pero puede ser NH;
Si X es CH_{2}, entonces Y no es CH_{2};
Si X es NH, entonces Y no es NH;
L se selecciona del grupo que consiste en NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) y un enlace covalente;
W se selecciona del grupo que consiste en
6
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquil-aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir; y
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir.
Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, X es CH_{2}, Y es C=O y D es N.
En otra realización, X es C=O, Y es CH_{2} y D es N.
En otra realización, X es C=O, Y es C=O y D es N.
En otra realización, X es N, Y es NH, D es C y el enlace entre X y D es un enlace doble.
En otra realización, X es NH, Y es N, D es C y el enlace entre Y y D es un enlace doble.
En otra realización, X, Y y D tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y L es un enlace covalente.
En otra realización, X, Y, D y L tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son todos CH.
En otra realización, X, Y, D y L tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y al menos uno de Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} es N.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} es fenetilo 2,4-disustituido.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en 2,4-dihalofenetilo y 2,4-dialquilfenetilo.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4-etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo y 3,4-dimetoxifenetilo.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y R^{1} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{2} es H.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo y decalinilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohex-3-enilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 2-metilcicloheptilo, ciclohexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo y 3-metilcicloheptilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, R^{4} es H, y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo y tiofeno sustituidos y sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino o azepino sustituido o sin sustituir.
En otra realización, X, Y, D, L, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los valores de las realizaciones previas, y R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
También se proporciona, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición que comprende un compuesto según la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para activar MC4-R, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente invención.
También se proporciona, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto o composición de la presente invención.
En una realización, una enfermedad a tratar mediante los métodos de la presente invención es obesidad, o diabetes tipo I o tipo II.
También se proporciona, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para disminuir la glucemia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto o composición de la presente invención.
En diversas realizaciones alternativas, la composición se administra de forma oral, rectal, mediante inyección subcutánea, mediante inyección intravenosa, mediante inyección intramuscular o mediante inyección intraperitoneal.
Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debería entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan a modo de ilustración solamente, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán aparentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se refiere a clases nuevas de pequeñas moléculas agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4-R). Estos compuestos se pueden formular en composiciones y son útiles para activar MC4-R, o en el tratamiento de enfermedades mediadas por MC4-R, tales como la obesidad.
Las siguientes definiciones se usan a lo largo de esta memoria descriptiva:
Los grupos alquilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, como se ejemplifica mediante metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Los grupos alquilo también incluyen los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena lineal, que incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, isopentilo y así sucesivamente. Los grupos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos una o más veces con amino, tio, alcoxi o halógeno.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero que no se limitan a, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y pueden incluir dos o más átomos de carbono que actúan de puente para formar anillos policíclicos (p.ej., norbornilo o biciclo[3.1.1]heptilo). Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definieron anteriormente (p.ej., bornilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo). Los grupos cicloalquilo sustituidos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- o 2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo mono-, di- o trisustituidos, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo, alcoxi, amino, tio o halógeno.
Los grupos alquenilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal, ramificada o cíclicos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que incluyen además al menos un enlace doble, como se ejemplifica, por ejemplo, mediante los grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros.
Los grupos alquinilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que además incluyen al menos un enlace triple, como se ejemplifica mediante los grupos que incluyen, pero no se limitan a, grupos etinilo, propinilo y butinilo.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos, seleccionados de grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo y naftenilo. Aunque la frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados, no incluye los grupos arilo que tienen otros grupos, tales como grupos alquilo o halógeno, unidos a uno de los miembros del anillo. En su lugar, los grupos tales como tolilo se denominan grupos arilo sustituidos. La frase "grupos arilo" incluye los grupos unidos a uno o más átomo(s) de carbono y/o átomo(s) de nitrógeno en los compuestos de fórmulas I y II. Los grupos arilo sustituidos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos fenilo o bencilo 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos, que pueden estar sustituidos con amino, alcoxi, alquilo o halógeno.
Los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente.
Los grupos arilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
Los grupos heterociclilo son compuestos de anillos no aromáticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo N, O o S. La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillos fusionados que incluyen aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. Sin embargo, la frase no incluye los grupos heterociclilo que tienen otros grupos, tales como grupos alquilo o halógeno, unidos a uno de los miembros del anillo. En su lugar, éstos se denominan "grupos heterociclilo sustituidos". Los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupos piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino y homopiperazino. Los grupos heterociclilo sustituidos pueden estar monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a, grupos
morfolino o piperazino, que están 2-, 3-, 4-, 5- o 6-sustituidos, o disustituidos con amino, alcoxi, alquilo o halógeno.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillos aromáticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo N, O o S, seleccionados de furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, diazol, imidazol, isoimidazol, triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano e isobenzofurano. Aunque la fase "grupos heteroarilo" incluye compuestos de anillos fusionados, la frase no incluye los grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, tales como grupos alquilo. En su lugar, los grupos heteroarilo con tal sustitución se denominan "grupos heterociclilo sustituidos". Los grupos heterociclilo sustituidos pueden estar sustituidos una o más veces con amino, alcoxi, alquilo o halógeno.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente.
Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
Los grupos aminocarbonilo son grupos de fórmula RR'NC(O)-, en la que R o R' pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de H o grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir, como se definió anteriormente.
Las variables "(CR^{6}R^{7})_{n}" y "C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n}" se usan con respecto a X e Y en los compuestos de fórmula I, II y III en los que n tiene el valor de 1, 2 ó 3. La variable "(CR^{6}R^{7})_{n}" tiene el mismo significado en los compuestos de fórmula I, II y III. Lo mismo se puede decir con respecto a la variable "C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n}". Los compuestos de fórmula I se usarán para ilustrar lo que significan estas variables. En los compuestos de fórmula I como se muestra a continuación
7
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH_{2}, N, NH, C=O, O, (CR^{6}R^{7})_{n} y C(=O)-
(CR^{6}R^{7})_{n}; y n es 1, 2 ó 3 como se describió anteriormente. La variable "(CR^{6}R^{7})_{n}" indica que X y/o Y puede ser una cadena de uno, dos o tres carbonos, y que los carbonos albergan los grupos R^{6} y R^{7}. Así, si X es una cadena de tres carbonos (n=3) e Y es una cadena de un carbono, el anillo que alberga el X, Y y N contendrá 7 miembros. Se debería notar que cuando n = 3 y X o Y es un grupo "(CR^{6}R^{7})_{n}", la cadena de tres carbonos puede estar sustituida de forma que cada carbono alberga los mismos sustituyentes R^{6} y R^{7}, aunque esto no es necesario. Por ejemplo, X podría ser un grupo -CH_{2}CH(Cl)C(Cl)_{2}- porque R^{6} y R^{7} pueden ser H y Cl. Así, la nomenclatura usada aquí no pretende restringir cada uno de los carbonos para que albergue exactamente los mismos sustituyentes, como sería el caso para n = 3 para un grupo X tal como -CH(Cl)-CH(Cl)-CH(Cl)-. Esta misma característica es verdadera con respecto a la variable "C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n}". Con respecto a la variable "C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n}", X y/o Y pueden contener de dos a cuatro átomos de carbono, ya que n = 1, 2 ó 3, y el grupo C=O de estas especies contiene un átomo de carbono. Con respecto a la variable "C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n}", cada extremo del grupo puede estar unido al átomo de N en el anillo que contiene los X, Y y N. Así, el carbono carbonílico del grupo C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n} puede ser el carbono unido directamente al N del anillo, pero uno de los carbonos de CR^{6}R^{7} puede estar unido de forma alternativa al átomo de N del anillo. Preferiblemente, sin embargo, es el carbono de C=O de tales grupos el que está unido al átomo de N del anillo.
Como se describió anteriormente, en algunas realizaciones L puede ser un enlace covalente. En las realizaciones en las que L es un enlace covalente, el grupo R^{1} está unido directamente al N del anillo que contiene los X e Y en los compuestos de fórmula I, o está unido directamente a A o D en el anillo que contiene los X e Y en los compuestos de fórmulas II y III, respectivamente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, o aluminio y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los amino-ácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
Los profármacos, como se usan en el contexto de la presente invención, incluyen aquellos derivados de los presentes compuestos que sufren biotransformación metabólica in vivo mediante procesos enzimáticos o no enzimáticos, tales como hidrólisis, para formar un compuesto de la invención. Los profármacos se pueden emplear para mejorar las propiedades farmacéuticas o biológicas, como por ejemplo la solubilidad, el punto de fusión, la estabilidad y las propiedades fisicoquímicas relacionadas, la absorción, la farmacodinámica y otras propiedades relacionadas con la administración.
La invención también incluye tautómeros de los presentes compuestos. Por ejemplo, la presente invención también incluye todos los tautómeros de las fórmulas I, II y III.
La presente invención también incluye, por lo tanto, profármacos, sales, este-reoisómeros, hidratos, hidruros o solvatos de estos tautómeros farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. En algunos casos, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos en comparación con el/los otro(s) estereoisóme-
ro(s), o cuando se separa de el/los otro(s) estereoisómero(s). Sin embargo, está dentro de la experiencia del técnico habitual separar y/o preparar de forma selectiva dichos estereoisómeros. Por lo tanto, los "estereoisómeros" de la presente invención incluyen necesariamente las mezclas de estereoisómeros, los estereoisómeros individuales o las formas ópticamente activas.
La presente invención también proporciona composiciones que se pueden preparar mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sus sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes o similares farmacéuticamente aceptables, para tratar o mejorar una diversidad de trastornos. Los ejemplos de tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neurológicos, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, trastornos del comportamiento sexual. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere además a la cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para dar como resultado la mejora de los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante métodos conocidos en la técnica, tales como procesos convencionales de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización, emulsificación o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para diversas vías de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración transmucosa, mediante administración rectal o mediante administración subcutánea, así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención también se puede administrar de manera local en vez de sistémica, tal como inyección en forma de una formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas farmacéuticas se proporcionan a modo de ejemplo, y no se deberían interpretar como limitantes de la presente invención.
Para administración oral, bucal y sublingual son aceptables como formas farmacéuticas sólidas los polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos. Estos se pueden preparar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sus sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables, con al menos un aditivo o excipiente tal como almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas farmacéuticas orales pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato magnésico, o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes perfumantes. Además, se pueden añadir colorantes o pigmentos para la identificación. Los comprimidos y las píldoras se pueden tratar además con materiales de revestimiento adecuados conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, pastas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar en forma de suspensiones o soluciones líquidas mediante el uso de un líquido estéril, tal como, pero sin limitarse a, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de éstos. Se pueden añadir tensoactivos, agentes de suspensión y agentes emulsificantes farmacéuticamente adecuados para la administración oral o parenteral.
Como se anotó anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Tales aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de las suspensiones puede contener también ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensiones pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitarse a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. También se pueden usar en las formulaciones de suspensiones éteres, tales como, pero sin limitarse a, poli(etilenglicol), hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua.
Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en un pulverizador o aerosol que contiene disolventes apropiados y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, tensoactivos, modificadores de la biodisponibilidad y sus combinaciones. Un propelente para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un disolvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburos. El compuesto o compuestos de la presente invención se administran de manera conveniente en forma de una presentación en pulverizador de aerosol desde un nebulizador o similar.
Las formas farmacéuticas inyectables incluyen, en general, suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas que se pueden preparar mediante el uso de un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de disolución o en forma de una suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, disolución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. De forma alternativa, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, lo que incluye aceites, ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos naturales o sintéticos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una disolución apropiada como se describió anteriormente. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, polvos, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados liofilizados, secados en secador rotatorio o secados por pulverización. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensoactivos, modificadores de la biodisponibilidad y sus combinaciones. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, tal como mediante inyección rápida o infusión continua. Una forma farmacéutica unitaria para inyección puede estar en ampollas o en envases multidosis.
Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, una pomada, un enema, un comprimido o una crema para la liberación del compuesto en el intestino, colon sigmoide y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o las sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, que está presente en fase sólida a las temperaturas de almacenamiento normales, y está presente en fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. También se pueden emplear aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Se puede emplear agua, solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de carbohidratos relacionados, y gliceroles en la preparación de formulaciones en suspensión, que también pueden contener agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como tampones y conservantes.
Además de las formas farmacéuticas representativas descritas anteriormente, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos en general para los expertos en la técnica, y así se incluyen en la presente invención. Tales excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), que se incorpora aquí como referencia.
Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de acción corta, liberación rápida, acción larga y liberación sostenida como se describe más adelante. Así, las formulaciones farmacéuticas se pueden formular también para liberación controlada o para liberación lenta.
Las presentes composiciones pueden comprender también, por ejemplo, micelas o liposomas, u otra forma encapsulada, o se pueden administrar en forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o administración prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden comprimir en cilindros e implantarlos de forma intramuscular o subcutánea como inyecciones de liberación lenta o como implantes, tales como mallas. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos, tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado la mejora de los síntomas. Las dosis específicas se pueden ajustar dependiendo del estado de la enfermedad, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vías de administración, la velocidad de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas farmacéuticas anteriores que contienen cantidades eficaces están dentro de los límites de la experimentación rutinaria y, por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un elevado índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos, que se puede expresar como la proporción entre DL_{50} y DE_{50}. La DL_{50} es la dosis letal para el 50% de la población, y la DE_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. Las DL_{50} y DE_{50} se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o en animales de experimentación.
La presente invención también proporciona métodos para aumentar la actividad de MC4-R en un humano o animal no humano. El método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o composición, de la presente invención a dicho humano o animal no humano. Las cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas cantidades que activan MC4-R que son detectables, por ejemplo, mediante un análisis descrito más adelante en los ejemplos ilustrativos, o mediante cualquier otro análisis conocido por los expertos en la técnica que detecta la transducción de la señal, en una ruta bioquímica, a través de la activación de receptores acoplados a proteína G, por ejemplo midiendo una concentración elevada de AMPc comparado con un modelo de control. Por lo tanto, "activar" significa la capacidad de un compuesto para iniciar una señal detectable. Las cantidades eficaces pueden incluir también aquellas cantidades que alivian los síntomas de un trastorno de MC4-R tratable activando MC4-R.
Un trastorno de MC4-R, o una enfermedad mediada por MC4-R, que se puede tratar mediante los métodos proporcionados, incluye cualquier trastorno o enfermedad biológica en la que está implicado MC4-R, o en la que la inhibición de MC4-R potencia una ruta bioquímica que es defectuosa en el trastorno o enfermedad. Los ejemplos de tales enfermedades son obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, lesiones o trastornos neurológicos, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos y trastornos del comportamiento sexual. En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos eficaces para reducir la ingesta de energía y el peso corporal; reducir las concentraciones de insulina y glucosa sérica; mitigar la resistencia a insulina; y reducir las concentraciones séricas de ácidos grasos libres. Por lo tanto, la presente invención es particularmente eficaz para tratar los trastornos o enfermedades asociados con la obesidad o la diabetes tipo II.
"Tratar", dentro del contexto de la presente invención, por lo tanto, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención de la progresión o del empeoramiento adicional de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o del trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de la obesidad, el tratamiento eficaz puede incluir un alivio de los síntomas o la detención de la progresión de la enfermedad, medida mediante la reducción del peso corporal, o una reducción en la cantidad de ingesta de comida o energía. De la misma forma, el tratamiento eficaz de la diabetes tipo I o tipo II puede incluir un alivio de los síntomas o la detención de la progresión de la enfermedad, medida mediante una disminución de las concentraciones séricas de glucosa o insulina en, por ejemplo, pacientes hiperinsulinémicos o hiperglucémicos.
Preparación de compuestos
Muchas de las etapas de transformación sintéticas específicas descritas son familiares para los expertos en la técnica, y sus procedimientos se describen o se mencionan en textos habituales, tales como Advanced Organic Chemistry de March, 3ª ed. (Wiley, 1985), Advanced Organic Chemistry A y B, de Carey y Sundberg, 3ª ed. (Plenum Press, 1990), y el libro de texto de Vogel Practical Organic Chemistry 5ª ed. (Longman, 1989). En las transformaciones sintéticas están implícitos diversos métodos de purificación, tales como cromatografía en gel de sílice, cristalizaciones y destilaciones. Estas etapas pueden ser necesarias para aislar el producto, regioisómero, enantiómero o diastereoisómero deseado a partir de una mezcla de productos de reacción. Las síntesis en etapas múltiples pueden implicar también el uso de grupos protectores para abordar cuestiones de quimio y regioselectividad que no se pueden resolver satisfactoriamente de otra forma con respecto a la pureza química o al rendimiento.
Se conoce el uso de grupos protectores en síntesis orgánica con respecto a diversos grupos, tales como grupos hidroxilo, grupos amino y grupos sulfhidrilo. Estos y otros grupos funcionales se pueden proteger de reacciones indeseables con diversos grupos protectores conocidos para los expertos en la técnica, tales como los expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., (1ª edición, 1981), que se pueden añadir o eliminar mediante el uso de los procedimientos expuestos ahí. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres de sililo tales como los obtenidos mediante reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero sin limitarse a, t-butildimetilclorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres de metilo y etilo sustituidos tales como, pero sin limitarse a, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres tales como, pero sin limitarse a, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Los ejemplos de grupos amino protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas tales como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres tales como tioéter S-bencílico
y tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo sustituidos, tales como hemitio-, ditio- y aminotio-acetales; y otros.
La Figura 1 ilustra una ruta sintética general para los compuestos que contienen la siguiente estructura central:
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En la primera parte de la síntesis se funcionaliza la porción que no está unida a guanidino del núcleo bicíclico. En otra realización del método de la invención, la condensación de una amina y un anhídrido proporciona una ftalimida N-sustituida. De forma alternativa, si se usa una ftalimida como material de partida, el nitrógeno de la ftalimida se puede funcionalizar mediante desplazamiento de un alcohol activado. Estas transformaciones permiten el acceso a un amplio intervalo de intermedios N-sustituidos variando el tipo de los grupos entrantes R^{1}OH o R^{1}NH_{2}. Se puede apreciar además que el uso de los materiales de partida apropiados para el núcleo bicíclico puede proporcionar también, por ejemplo, compuestos de la invención que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo aromático al que está unido el resto guanidino.
En la siguiente fase de la ruta sintética, la imida funcionalizada se puede reducir a la lactama por medio de un proceso en dos etapas. Tras la separación del regio-isómero de lactama deseado, la amina primaria se puede activar mediante tratamiento con tiofosgeno para formar el tioisocianato. El acoplamiento secuencial de dos aminas proporciona los productos de lactama deseados, que pueden existir en dos formas tautoméricas. Un experto en la técnica reconocería que existen acoplamientos alternativos de aminas a tioureas, tales como el uso de una miríada de reactivos de acoplamiento basados en carbodiimida o la alquilación del átomo de azufre con un haluro de alquilo antes de la adición de una amina.
Figura 1
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El uso del otro regioisómero obtenido de la etapa de reducción conduciría a la lactama regioisomérica y a su tautómero, mostrados en la Figura 2 a continuación.
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Figura 2
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Además, las etapas de reducción de la Figura 1 se pueden omitir en su totalidad, y el esquema de reacción se puede llevar a cabo para proporcionar la guanidino imida y su tautómero, mostrados en la Figura 3 como productos. A la inversa, ambos grupos carbonilo se pueden reducir completamente para proporcionar los análogos tetrahidrogenados.
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Figura 3
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Se pueden conseguir variaciones estructurales adicionales en la porción sin unir a guanidino del propio núcleo bicíclico comenzando con, por ejemplo, lactamas bicíclicas o compuestos cicloamido bicíclicos. Estas estructuras se pueden funcionalizar en general mediante métodos conocidos en la técnica, tales como N-alquilación con una diversidad de compuestos electrófilos (véase R. Larock, Comprehensive Organic Transformations: VHC Publisher's Inc., 1989). Las lactamas bicíclicas también se pueden funcionalizar en general como se muestra en la Figura 4. Primero se acopla una amina o su equivalente activado (por ejemplo un amiduro de alquil aluminio) con una lactona. El producto resultante se usa después en una reacción de ciclodeshidratación subsiguiente (por ejemplo una reacción de Mitsunobu) para proporcionar el núcleo bicíclico funcionalizado. El resto guanidino se puede instalar después como se describió anteriormente.
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Figura 4
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La Figura 5 ilustra una ruta sintética general para compuestos de la invención que contienen la estructura central de bencimidazol. Primero se condensa un ácido activado con un material de partida de diaminonitrofenilo, seguido de exposición del producto resultante a condiciones ácidas para proporcionar el núcleo de bencimidazol. El resto nitro se reduce después y se convierte en el sustituyente guanidino funcionalizado como se describió anteriormente.
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Figura 5
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En otra realización de la invención, benzoxazol y benzotiazol comprenden el núcleo bicíclico. Estos compuestos se pueden construir como se muestra en la Figura 6. Se puede tratar 6-nitrobenzotiazol disponible comercialmente (Aldrich) con base, e inactivarlo con N-clorosuccinimida para proporcionar el intermedio halogenado. Este compuesto se puede usar después en varias reacciones de acoplamiento mediadas por metal (por ejemplo reacciones de acoplamiento de Heck, Stille, Sonogashira) para funcionalizar el núcleo bicíclico. El grupo nitro sirve después como punto de unión para la unidad guanidino.
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Figura 6
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La presente invención, descrita así en general, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención.
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Ejemplos
Los compuestos se nombraron mediante el uso de ACD/Name v. 4.53.
Se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de los ejemplos:
eq equivalente
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
EDC hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético 
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Metodología analítica
Sistema de HPLC: Se realizó HPLC en un sistema de HPLC Waters 2690
Columna = Reliasil 50 x 4,6 mm (tamaño de poro de 5 \mum)
Método: (nota: todos los disolventes incluyen un 0,1% de TFA)
tiempo (minutos) caudal (mL/min) % de agua % CAN
inic. 2 95 5
15 2 20 80
15,5 2 0 100
17,5 2 0 100
18,5 2 95 5
Modelo de HPLC = (módulo de separación Waters 2690)
Detector = (detector de matriz de fotodiodos Waters 996)
LCMS: Se realizó en un sistema de LCMS de HP de la serie 1100
LCMS de HP (serie 1100)
MSD de HP (serie 1100)
tiempo (minutos) caudal (mL/min) % de agua % CAN
0 0,8 95 5
0,2 0,8 95 5
3,7 0,8 5 95
3,85 0,8 95 5
5 0,8 95 5
*disolvente A = (agua + 0,05% de TFA) y disolvente B = (acetonitrilo + 0,05% de TFA)
temp. de la columna = 30ºC.
columna = (marca = Eclipse XDB) 50 x 2 mm (5 \mum) (C18) 
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Metodología de MS
MWT: 150-800
CV: 20
Ionización: ESP+
Datos de i.: centroide
Repetición: 1
Tiempo de exploración: 2 segundos
Ejemplo 1
Preparación de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Etapa 1
Preparación de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se suspendió 2-(2,4-diclorofenil)etanamina en tolueno con anhídrido 4-nitroftálico (1 eq) y se calentó a 150°C. Después de 2 horas se enfrió la reacción y se comprobó la finalización mediante LC/MS. El disolvente se eliminó después en vacío y el producto resultante se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} 3,36 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 365,1 (MH+).
Etapa 2
Preparación de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
El producto de la etapa previa se disolvió en etanol (o metanol) y se purgó con nitrógeno seco. A esta disolución se le introdujo Pd/C activado (10% p/p, 0,1 eq) y la mezcla se hidrogenó durante alrededor de 30 minutos o hasta que se comprobó la finalización mediante LC/MS. La mezcla se filtró después a través de celita, se concentró en vacío y se pasó a la siguiente etapa. R_{t} 2,95 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 335,0 (MH+).
Etapa 3
Preparación de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-3-hidroxi-isoindolin-1-ona
A una disolución en CH_{2}Cl_{2} de la ftalimida se le añadió gota a gota DIBAL-H (3 eq, disolución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) a temperatura ambiente con buena agitación. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se diluyó con éter, NaF (12 eq) y agua destilada (9 eq) y se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se filtró después a través de celita para eliminar los precipitados de aluminio. Después de lavar la celita con CH_{2}Cl_{2} adicional, el filtrado se concentró en vacío para proporcionar un producto bruto (mezcla de regioisómeros) que se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} 2,09 minutos (LCMS de HP) y 2,23 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 337,2 (MH+).
Etapa 4
Preparación de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]isoindolin-1-ona
A una disolución en CH_{2}Cl_{2} (disolución 0,1 M) del producto bruto de la etapa previa se le añadió ácido trifluoroacético (6,0 eq) gota a gota seguido inmediatamente de la adición gota a gota de trietilsilano (2,9 eq). Después de agitar durante 15 minutos adicionales, la mezcla se concentró en vacío. El producto bruto de dos lactamas regioisoméricas se disolvió después en acetonitrilo y se purificó por medio de HPLC prep. de fase inversa (C18). Se recogieron las fracciones del producto de lactama regioisomérica deseada (tiempo de retención mayor), se congelaron y se liofilizaron. R_{t} 7,24 minutos, LC/MS m/z 321,1 (MH+).
Etapa 5
Preparación de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-isotiocianato-isoindolin-1-ona
A una disolución 0,5 M de la amina en acetona (baño de hielo a 0ºC) se le añadió tiofosgeno (3 eq) gota a gota. Después de 30 minutos, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de dos horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío para eliminar el disolvente y el tiofosgeno en exceso. El producto de isotiocianato bruto se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} 3,43 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 363,1 (MH+).
Etapa 6
Preparación de N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tri- metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]tiourea
A una disolución del isotiocianato bruto en acetonitrilo seco (disolución 0,5 M) se le añadió (+)-isopinocanfenil amina (1,5 eq). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el producto de tiourea se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó por medio de cromatografía por desorción súbita (1:1 hexanos:EtOAc). Las fracciones que contenían el producto de tiourea se concentraron en vacío y se secaron para proporcionar un sólido cremoso de color blanco. R_{t} 14,53 minutos, LC/MS m/z 516,4 (MH+).
Etapa 7
Preparación de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
A una disolución de la tiourea en THF (seco, 0,5 M) en un vial seco se le añadió (S)-(+)-2-metilpiperazina (3 eq) y EDC (3 eq). El vial se tapó herméticamente y se calentó a 80ºC durante aproximadamente 2 horas. Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se concentró en vacío. La mezcla de reacción se disolvió en DMSO junto con TFA (1 eq) y se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones puras se recogieron, se congelaron y se secaron mediante liofilización para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. R_{t} 8,36 minutos, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
Ejemplo 2
Preparación de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Etapa 1
Preparación de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
2-(2,4-diclorofenil)etanamina se suspendió en tolueno con anhídrido 4-nitroftálico (1 eq) y se calentó a 150°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se comprobó la finalización mediante LC/MS. El disolvente se eliminó después en vacío y el producto resultante se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} 3,91 minutos, LC/MS m/z 365,1 (MH+).
Etapa 2
Preparación de 5-amino-2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
El producto de la etapa previa se disolvió en etanol (o metanol) y se purgó con nitrógeno seco. A esta disolución se le introdujo Pd/C activado (10% p/p, 0,1 eq) y la mezcla se hidrogenó durante alrededor de 30 minutos o hasta que se comprobó la finalización mediante LC/MS. La mezcla se filtró después a través de celita, se concentró en vacío y se pasó a la siguiente etapa. R_{t} 2,96 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 335,1 (MH+).
Etapa 3
Preparación de 2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-isotiocianatoiso-1H-isoindol-1,3(2H)diona
A una disolución 0,5 M de la amina en acetona (baño de hielo a 0ºC) se le añadió tiofosgeno (3 eq) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de dos horas, la mezcla de reacción se concentró en vacío para eliminar el disolvente y el tiofosgeno en exceso. El producto de isotiocianato bruto se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{t} 3,75 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 377,0 (MH+).
Etapa 4
Preparación de N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]tiourea
A una disolución del isotiocianato bruto en acetonitrilo seco (disolución 0,5 M) se le añadió (+)-isopinocanfenil amina (1,5 eq). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el producto de tiourea se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (1:1 hexanos:EtOAc). Las fracciones que contenían el producto de tiourea se concentraron en vacío y se secaron durante la noche por medio de liofilización para proporcionar un sólido marrón amarillento. R_{t} 3,98 minutos (LCMS de HP), LC/MS m/z 596,1 (MH+).
Etapa 5
Preparación de (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
A una disolución de la tiourea en THF (seco, 0,5 M) en un vial seco se le añadió (S)-(+)-2-metilpiperazina (3 eq) y EDC (3 eq). El vial se tapó herméticamente y se calentó a 80ºC durante aproximadamente 2 horas. Después se dejó que la mezcla se enfriase a temperatura ambiente y se concentró en vacío. La mezcla de reacción se disolvió en DMSO junto con TFA (1 eq) y se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones puras se recogieron, se congelaron y se secaron por medio de liofilización para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. R_{t} 9,57 minutos, LC/MS m/z 596,3 (MH+).
Los ejemplos 3-16 se prepararon mediante el uso de los procedimientos descritos para 1 y 2.
Ejemplo 3
(3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-diclorofenil)etanamina. R_{t} 8,72 minutos, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
\newpage
Ejemplo 4
(3S)-N-[2-(2,4-diclorobencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 1-(2,4-diclorofenil)metanamina. R_{t} 8,72 minutos, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
Ejemplo 5
(3S)-N-{2-[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de L-fenilalaninol. R_{t} 7,56 minutos, LC/MS m/z 558,7 (MH+).
Ejemplo 6
(3S)-N-{2-[(1R)-1-bencil-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de D-fenilalaninol. R_{t} 7,52 minutos, LC/MS m/z 558,7 (MH+).
Ejemplo 7
(3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trime- tilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(3-fluoro-5-metilfenil)etanamina. R_{t} 7,8 minutos, LC/MS m/z 546,2 (MH+).
Ejemplo 8
(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-diclorobencil)-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de L-2,4-diclorofenilalaninol, obtenido en una etapa a partir de la reducción de L-2,4-diclorofenilalanina (véase, por ejemplo, JOC 2000, 65, 5037-5042). R_{t} 8,46 minutos, LC/MS m/z 626,2 (MH+).
Ejemplo 9
(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-diclorobencil)-2-hidroxietil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de L-2,4-diclorofenilalaninol, obtenido en una etapa a partir de la reducción de L-2,4-diclorofenilalanina (véase, por ejemplo, JOC 2000, 65, 5037-5042). R_{t} 7,71 minutos, LC/MS m/z 612,2 (MH+).
Ejemplo 10
(3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etanamina. R_{t} 8,4 minutos, LC/MS m/z 576,2 (MH+).
Ejemplo 11
(3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. R_{t} 8,53 minutos, LC/MS m/z 564,2 (MH+).
Ejemplo 12
(3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-dimetoxifenil)etanamina. R_{t} 8,51 minutos, LC/MS m/z 588,3 (MH+).
\newpage
Ejemplo 13
(3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. R_{t} 9,43 minutos, LC/MS m/z 556,2 (MH+).
Ejemplo 14
(3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de (1S,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol. R_{t} 6,68 minutos, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
Ejemplo 15
(3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol. R_{t} 6,64 minutos, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
Ejemplo 16
(3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de (1R,2S)-(+)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol. R_{t} 6,63 minutos, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
Ejemplo 17
(3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etanamina. R_{t} 7,42 minutos, LC/MS m/z 562 (MH+).
Ejemplo 18
(3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi- ciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. R_{t} 7,5 minutos, LC/MS m/z 550 (MH+).
Ejemplo 19
(3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trime- tilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-difluorofenil)etanamina. R_{t} 7,82 minutos, LC/MS m/z 550 (MH+).
Ejemplo 20
(3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. R_{t} 8,21 minutos, LC/MS m/z 542,1 (MH+).
Ejemplo 21
(3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbi- ciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de 2-(2,4-dimetilfenil)etanamina. R_{t} 8,5 minutos, LC/MS m/z 542,1 (MH+).
\newpage
Ejemplo 22
(3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetil- biciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se trató 6-nitroisocroman-1-ona con el amiduro de dimetilaluminio preparado a partir de 2-(2,4-diclorofenil)etanamina, y el producto obtenido se sometió a ciclación mediante el uso de condiciones de Mitsunobu (como en Ian. Bell et al, Tetrahedron. Lett. (2000), 41, 1141-1145). El grupo nitro se redujo después, y la amina se convirtió en la guanidina sustituida (como en las etapas 2-5 del Ejemplo 2 anterior) para proporcionar el compuesto del título. R_{t} 9,06 minutos, LC/MS m/z 596,1 (MH+).
Ejemplo 23
(3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-benzimidazol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se mezcló ácido 2,4-diclorofenil propiónico (1,0 eq) con 4-nitro-1,2-fenilendiamina (1,1 eq) y EDC (1,5 eq) en THF a temperatura ambiente durante 8 horas. La disolución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto se sometió después a ácido acético glacial a reflujo durante 30 minutos. Después de la eliminación del ácido acético en vacío, el residuo se transformó en la base libre con carbonato sódico. El compuesto resultante se sometió después a las condiciones de hidrogenación y de funcionalización con guanidino descritas en el Ejemplo 2 anterior (etapas 2, 3, 4 y 5) para proporcionar el producto deseado. R_{t} 7,08 minutos, LC/MS m/z 567,2 (MH+).
Los ejemplos 24 y 25 se pueden preparar mediante el uso de los procedimientos descritos para el ejemplo 23.
Ejemplo 24
(3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de ácido 3-(2,4-dimetilfenil)propanoico. R_{t} 6,93 minutos, LC/MS m/z 527,3 (MH+).
Ejemplo 25
(3S)-N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbici- clo [3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina
Se sintetizó a partir de ácido 3-(2-cloro-4-fluorofenil)propanoico. R_{t} 6,54 minutos, LC/MS m/z 551,4 (MH+).
Además de las síntesis descritas anteriormente, muchas de las transformaciones sintéticas presentadas en la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/245.579 son relevantes para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Así, la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/245.579, presentada el 6 de nov. de 2000, se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Datos in vitro
Los valores de CE_{50} de los compuestos de ensayo se determinaron tratando células que expresan MC4-R con el compuesto de ensayo, y lisando las células y midiendo la concentración de AMPc intercelular con un equipo de análisis de proximidad por centelleo (SPA) de AMPc RPA-559 de Amersham-Pharmacia. Los siguientes compuestos se sintetizaron y se ensayaron según este análisis. Los siguientes compuestos son meramente ilustrativos y no se deberían interpretar como limitantes de la presente invención. Los compuestos que tienen una potencia in vitro (medida mediante el valor de CE_{50}) de menos de 3 \muM incluyen:
(3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trime-
tilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-
(2,4-diclorofenil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]
hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-[2-(2,4-diclorobencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1S)-1-bencil-2-hi-
droxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-
il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1R)-1-bencil-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]p-
iperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-diclorobencil)-2-hidroxietil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S, 3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-
(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo
[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-
2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2-fluoro-4-metoxi-
fenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]pipe-
razin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,
2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-
oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-benzimidazol-5-il}-3-metil-N'-[(1S, 2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]pi-
perazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,
6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina; (3S)-N-{2-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-1-oxo-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina;
(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-diclorobencil)-2-hidroxietil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-1-piperazin-carboxamidina; y (3S)-N-{2-[2-(2-cloro-4-fluorofenil) etil]-1H-benzimidazol-6-il}-3-metil-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1-carboxamidina.
Estudios in vivo de agonistas de MC4-R sobre la ingesta de energía, el peso corporal, la hiperinsulinemia y la glucemia
Los estudios in vivo se llevan a cabo para observar el efecto de los agonistas de MC4-R sobre la ingesta de energía, el peso corporal, la hiperinsulinemia y la glucemia. Todos los estudios se llevan a cabo con ratones macho ob/ob de 9-10 semanas de edad que exhiben un inicio temprano de obesidad, resistencia a insulina y diabetes debida a deficiencia de leptina. Los ratones se aclimatan en la instalación durante una semana antes de los estudios, y se colocan en jaulas de forma individual. Los estudios con ratones tratados con vehículo (control) y tratados con fármaco se llevan a cabo siempre en paralelo. En los estudios de varios días, se monitoriza a los ratones (8-15 por grupo) en cuanto a los valores iniciales de peso corporal, glucemia en ayunas, insulina, lípidos sanguíneos y gasto energético, y después se les inyectan dos veces diariamente (9 a.m. y 5 p.m.) 3 mg/kg de un agonista de MC4-R según la invención durante 2-4 semanas. Se monitoriza diariamente el peso corporal así como la ingesta de alimentos y agua. Se hace ayunar a los animales durante la noche para las medidas de las concentraciones de glucosa, insulina y lípidos en ayunas una vez a la semana hasta el final del estudio. El gasto energético (índice metabólico en reposo, es decir, consumo de O_{2} y producción de CO_{2}) se monitoriza en cámaras de aire herméticas al final del estudio en los animales alimentados. El consumo de O_{2} y la producción de CO_{2} se miden mediante el uso de sistemas Oximax (Columbus Instruments). El ensayo de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, un ensayo rutinario para diabetes e intolerancia a la glucosa) se realiza en ratones que han ayunado durante la noche al final del estudio. Se mide la glucemia y la tolerancia a la glucosa oral mediante el uso de un monitor de glucosa (Onetouch vendido por Lifescan). Los ácidos grasos libres se miden mediante el uso de un ensayo enzimático de ácidos grasos libres sin esterificar (Waco Chemicals). Las concentraciones de insulina sérica se miden mediante inmunoensayo (Alpco).
Los resultados de los estudios anteriores demuestran que se produce una reducción significativa de la ingesta de alimentos en los ratones tratados IP con los compuestos de la presente invención. Los resultados también demuestran que los ratones tratados con los compuestos de la presente invención muestran una reducción significativa del peso corporal comparado con los ratones sin tratar con los compuestos de la presente invención. Los ratones tratados con vehículo muestran un incremento de la glucemia coherente con la progresión rápida de la diabetes en esta cepa de ratones, mientras el inicio de la diabetes se frena en los ratones tratados con los compuestos de la presente invención. Se realizan los ensayos de tolerancia a la glucosa oral. La glucosa administrada de forma oral eleva rápidamente la glucemia de forma similar a después de ingerir una comida. Los ratones tratados con vehículo muestran una respuesta elevada a la glucosa coherente con su estado diabético, mientras que los ratones tratados con los compuestos de la presente invención muestran una eliminación de glucosa muy mejorada. Se hace ayunar a los ratones durante la noche y se miden las concentraciones de ácidos grasos libres a la mañana siguiente. Los ratones tratados con vehículo muestran concentraciones de ácidos grasos libres elevadas coherentes con su estado obeso, mientras los ratones tratados con los compuestos de la presente invención muestran una disminución drástica del 50%. Las concentraciones de insulina sérica se miden una hora después de la administración de una única dosis IP de los compuestos de la presente invención en ratones ob/ob que han ayunado durante la noche. Los ratones tratados con los compuestos de la presente invención muestran una disminución dependiente de dosis respecto del vehículo.

Claims (32)

1. Un compuesto de fórmula III
15
en la que
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C=O, NR^{9}, O, S, (CR^{6}R^{7})_{n} y C(=O)-(CR^{6}
R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
en la que cuando X es N, entonces Y no es N, a condición de que cuando X es N, entonces Y todavía puede ser NH;
en la que cuando Y es N, entonces X no es N, a condición de que cuando Y es N, entonces X todavía puede ser NH;
en la que cuando X es CH_{2}, entonces Y no es CH_{2};
en la que cuando X es NH, entonces Y no es NH;
D se selecciona del grupo que consiste en N, CH y C;
L es NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) o un enlace covalente;
W se selecciona del grupo que consiste en
16
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquil-aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir; y
sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que
los grupos alquilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, que también incluyen los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena lineal, por lo que los grupos alquilo pueden estar sustituidos una o más veces con amino, tio, alcoxi o halógeno;
los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos y pueden incluir dos o más átomos de carbono que actúan de puente para formar anillos policíclicos, los grupos cicloalquilo también pueden incluir anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definieron anteriormente, y los grupos cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos más de una vez con grupos alquilo, alcoxi, amino, tio o halógeno;
los grupos alquenilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal, ramificada o cíclicos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que incluyen además al menos un enlace doble;
los grupos alquinilo son grupos alquilo inferiores de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, y que incluyen además al menos un enlace triple;
los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos, seleccionados de grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo y naftenilo, e incluyen grupos que contienen anillos fusionados, como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados, y los grupos arilo sustituidos pueden estar sustituidos más de una vez con amino, alcoxi, alquilo o halógeno;
los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente;
los grupos arilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente;
los grupos heterociclilo son compuestos de anillos no aromáticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo N, O o S, que incluyen especies de anillos fusionados que incluyen aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados; los grupos heterociclilo sustituidos pueden estar sustituidos más de una vez con amino, alcoxi, alquilo o halógeno;
los grupos heteroarilo son compuestos de anillos aromáticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo N, O o S, seleccionados de furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, diazol, imidazol, isoimidazol, triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano e isobenzofurano, que incluyen compuestos de anillos fusionados, y los grupos heterociclilo sustituidos pueden estar sustituidos una o más veces con amino, alcoxi, alquilo o halógeno;
los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un átomo de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente;
los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definió anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo está sustituido con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente;
los grupos aminocarbonilo son grupos de fórmula RR'NC(O)-, en la que R o R' pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de H o grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir, como se definió anteriormente.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un enlace covalente.
\newpage
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula I
17
en la que
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, NR^{9}, C=O, (CR^{6}R^{7})_{n} y C(=O)-(CR^{6}R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
W se selecciona del grupo que consiste en
18
L se selecciona del grupo que consiste en C(O), OC(O) y un enlace covalente;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1; y
sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II
19
en la que
A se selecciona del grupo que consiste en C o CH;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, C=O, (CR^{6}R^{7})_{n}, O, NR^{9}, S y C(=O)-(CR^{6}
R^{7})_{n};
n es 1, 2 ó 3;
W se selecciona del grupo que consiste en
20
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR^{8} y N;
L se selecciona del grupo que consiste en NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) y un enlace covalente;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{2} es H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1, o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo que contiene al menos dos átomos de N;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir, o R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2} y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo sustituidos y sin sustituir como se definió en la reivindicación 1; y
sus sales, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus hidratos, sus hidruros o sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad mediada por MC4-R.
7. El uso según la reivindicación 6 en el que la enfermedad es obesidad o diabetes tipo II.
8. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el que X e Y se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2} y C=O.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que D es N.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que X es CH_{2} e Y es C=O.
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el que X es C=O e Y es CH_{2}.
12. El compuesto de la reivindicación 1 ó 4, en el que X es C=O e Y es C=O.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que D es N.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son todos CH.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{1} es un grupo arilalquilo sustituido o sin sustituir.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{1} es un grupo fenetilo 2,4-disustituido.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es H.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino o azepino sustituido o sin sustituir.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido o sin sustituir.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido con uno o dos grupos metilo.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{3} se selecciona de grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo o arilo sustituidos o sin sustituir.
23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{3} se selecciona de grupos ciclohexilo, 2-alquilciclohexilo, 2,2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2,4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2,6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3-alquilciclohexilo, 4-alquilciclohexilo, 3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-aminociclohexilo, 3-aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2,3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3,4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo, 2,6-diaminociclohexilo, 2,2-diaminociclohexilo, 2-alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo, 4-alcoxiciclohexilo, 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2,4-dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo, 2,5-dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2,2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo, 3-alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo, 2,3-dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquiltiociclohexilo, 3,4-dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2,6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2-bencilciclohexilo, 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, bornilo, norbornilo y decalinilo sustituidos o sin sustituir.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{3} se selecciona de grupos ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 2,2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohex-3-enilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 2-metilcicloheptilo, ciclohexilmetilo, isopinocanfenilo, 7,7-dimetilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo o 3-metilcicloheptilo sustituidos o sin sustituir.
25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{5} se selecciona de grupos alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir.
26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que L es un enlace covalente.
27. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en el que X es N e Y es NH.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que A es C, y el enlace entre X y A es un enlace doble.
29. El compuesto de la reivindicación 27, en el que D es C, y el enlace entre X y D es un enlace doble.
30. El compuesto de la reivindicación 3 ó 4, en el que X es NH e Y es N.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que A es C, y el enlace entre Y y A es un enlace doble.
32. El compuesto de la reivindicación 30, en el que D es C, y el enlace entre Y y D es un enlace doble.
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