ES2278049T3 - Uso de inhibidores de proteasoma para tratar trastornos de ojo seco. - Google Patents

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Abstract

Uso de una composición, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de proteasoma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo.

Description

Uso de inhibidores de proteasoma para tratar trastornos de ojo seco.
La presente invención se dirige al tratamiento de trastornos de ojo seco. En particular, la presente invención se dirige al uso de inhibidores de proteasoma en el tratamiento de ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo en mamíferos.
Antecedentes de la invención
El ojo seco, también conocido genéricamente como queratoconjunctivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de americanos cada año. El estado está particularmente extendido entre mujeres post-menopáusicas, debido a los cambios hormonales que siguen a la terminación de la fertilidad. El ojo seco puede afectar a un individuo con una gravedad variable. En los casos leves, un paciente puede experimentar quemadura, una sensación de sequedad e irritación persistente, como la que esta provocada a menudo por pequeñas estructuras que se alojan entre el ojo y el párpado y en la superficie ocular. En los casos graves, la visión puede quedar sustancialmente dificultada. Otras enfermedades, como la enfermedad de Sjogren y el penfigoide cicatricial ponen de manifiesto complicaciones del ojo seco.
Aunque parece que el ojo seco puede resultar de un cierto número de causas patógenas no relacionadas, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, es decir, la rotura de la película lacrimal pre-ocular, que da lugar a la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los síntomas anteriormente indicados (Lemp, Report of the National Eye Institutellndustry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas 221-231 (1995)).
Los facultativos han adoptado diversas aproximaciones para el tratamiento del ojo seco. Una aproximación común ha sido complementar y estabilizar la película lacrimal ocular usando las denominadas lágrimas artificiales aplicadas a lo largo del día. Otras aproximaciones incluyen el uso de inserciones oculares que proporcionan un sustituto de lágrimas o la estimulación de la producción endógena de lágrimas.
Ejemplos de la aproximación de sustitución de lágrimas incluyen el uso de soluciones salinas y isotónicas tamponadas, soluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que hacen que las soluciones sean más viscosas y, por tanto, meno fácilmente derramadas por el ojo. La reconstitución de lágrimas ha sido intentada también proporcionando uno o más componentes de la película lacrimal como fosfolípidos y aceites. Las composiciones de fosfolípidos se ha mostrado que son útiles para tratar el ojo seco; véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactoloqia, volumen 20 (4), páginas 145-49 (1998); and Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmoloqv, volumen 116 (7), páginas 849-52 (1998). Ejemplos de composiciones de fosfolípidos para el tratamiento el ojo seco se describen en las patentes EE.UU. 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.) y 5.578.586 (Glonek et al.). La patente de EE.UU nº 5.174.988 (Mautone et al.) describe sistemas de suministro de fármacos de fosfolípidos que incluyen fosfolípidos, propelentes y una sustancia activa.
La patente de EE.UU. nº 3.991.759 (Urquhart) describe el uso de inserciones oculares en el tratamiento del ojo seco. Otra terapia de semi-sólidos a incluido la administración de carragenanos (patente de EE.UU. nº 5.403.841 de Lang) que gelifican tras el contacto con la película lacrimal que se produce en forma natural.
Otra aproximación incluye la provisión de sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la patente EE.UU. nº 4.818.537 (Guo) describe el uso de una composición lubricante basada en liposomas, y la patente de EE.UU nº 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.
Aparte de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de los síntomas asociados con el ojo seco, han sido propuestos también métodos y composiciones dirigidos al tratamiento del estado del ojo seco. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de esteroides sexuales como estrógenos conjugados para tratar estado de ojo seco en mujeres post-menopáusicas; la patente de EE.UU. nº 5.290.572 (MacKeen) describe el uso de composiciones de iones de calcio finamente divididas para estimular la producción de la película lacrimal pre-ocular; y la patente EE.UU. nº 4.966.773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estas aproximaciones han encontrado algún éxito, continúa habiendo no obstante problemas para el tratamiento del ojo seco. El uso de sustitutos de lágrimas, aunque es provisionalmente eficaz, requiere generalmente la aplicación repetida durante el transcurso de las horas en que el paciente está despierto. No es inusual que el paciente tenga que aplicar una solución de lágrimas artificiales diez a veinte veces durante el transcurso del día. Esta tarea no es solamente molesta y requiere tiempo, sino que puede ser también potencialmente muy costosa. Los síntomas transitorios del ojo seco asociados con una cirugía refractiva se han descrito que en algunos casos dura de seis semanas a seis meses o más a continuación de la cirugía.
El uso de inserciones oculares también es problemático. Aparte del coste, a menudo son voluminosos e incómodos. Además, como estructuras extrañas introducidas en el ojo pueden ser una fuente de contaminación que conduzca a infecciones. En las situaciones en las que la inserción no produzca por si misma un suministro de la película lacrimal, deben ser suministradas además lágrimas artificiales sobre una base regular y frecuente.
La proteasoma 20S es un complejo de varias enzimas que funciona para degradar ciertas proteínas celulares. Aparte de su relación con la supresión de proteínas mal plegadas o de algún otro modo anormales, la proteasoma constituye también una parte integral de diversos mecanismos de señalización. Una de estas trayectorias incluye las respuestas inflamatorias mediadas por el factor de trascripción nuclear NF-\kappaB. En su estado estático, el NF-\kappaB existe en forma de un heterodímero con la proteína I\kappa-B\alpha, que enmascara la señales de localización nuclear y el dominio de unión de DNA de la proteína anterior. Bajo condiciones inflamatorias, el I\kappa-B\alpha es fosforilado, provocando un cambio conformacional que da lugar a su etiquetado con múltiples copias de la proteína ubiquitina. El I\kappa-B\alpha ubiquinado es reconocido y degradado por la proteasoma, que libera NF-\kappaB. La proteína libre es traslocado al núcleo en donde une a la secuencia apropiada de DNA y sobrerregula la producción de diversos mediadores inflamatorios, como COX-2, iNOS, IL-1 y TNF-\alpha. La inhibición de la actividad de la proteasoma, por lo tanto, puede representar una estrategia potencial para reducir una inflamación excesiva.
Algunos informes recientes de la bibliografía sugieren que los pacientes que padecen síndrome de ojo seco exhiben desproporcionadamente las características generales de una inflamación excesiva en tejidos oculares relevantes, como las glándulas lacrimales y meibomiales. El ácido descrito el uso de los siguientes tipos de compuestos farmacéuticamente activos para tratar pacientes de ojo seco: esteroides [por ejemplo, Patente de EE.UU. nº 5.958.912; Marsh, et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106 (4): 811-816 (1999); Pflugfelder, patente de EE.UU nº 6.153.607]; androgenos [Stern et al., the pathology of dry eye: the interaction between the ocular subface and lacrimal glands, CORNEA, 17(6): 584-5889 (1998)]; inhibidores de la liberación de citoquinas (Yanni, J. M.; et. al. documento WO 0003705 A1), ciclosporina A [Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol. 1998,438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969], y 15-HETE (Yanni et. Patente de EE.UU. nº 5.696.166). Adicionalmente, aunque los inhibidores proteasoma, han sido descritos como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de diversas enfermedades no oculares (por ejemplo, choque séptico, lesión de isquemia-reperfusión, cáncer, y rechazo de injertos; véanse la patente de EE.UU 6.083.903 y los documentos WO 0043000, WO 0064863, WO 9922729, WO 9915183, WO 9835691 y WO 9632105) y oculares (glaucoma y deterioro debido a cirugía ocular; véase el documento japonés Kokai Tokkyo Koho JP 10036289 A2, número de acceso de Chemical Abstracts 128: 226254), el uso de inhibidores de proteasoma para el tratamiento del síndrome de ojo seco no ha sido previamente sugerido ni descrito.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a métodos para el tratamiento de ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo, que incluyen síntomas de ojo seco asociados con cirugía refractiva como cirugía LASIK. Según los métodos de la presente invención, los inhibidores de proteasoma son administrados a un paciente que padece de ojo seco u otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo. Los inhibidores de proteasoma son administrados preferentemente por vía tópica al ojo.
Descripción detallada de la invención
Son conocidos muchos inhibidores de proteasoma. Los inhibidores de proteasoma útiles en los métodos de la presente invención son los de fórmulas (I)-(III).
Fórmula (I) 
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la cual:
R es H, alquilo, o acilo;
R^{1} es OR^{4}, en que OR^{4} es H o acilo, y R^{2} es SR^{5}, en que R^{5} es alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, en que todos contienen opcionalmente uno o más grupos alquilo, halo, amino, acilamino, aminoacilo, hidroxilo, aciloxi, alcoxi, ariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, o acilo; o
R^{1} es O y R^{2} esta unido a R^{1} para formar un anillo de \beta-lactona; y
R^{3} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n- o i-C_{3}H_{7}, o n- o i-C_{4}H_{9}.
Fórmula (II)
2
en la cual:
P es morfolinilcarbonilo o 2- o 8-quinolinil-, 2-quinoxalinil-, 2- o 3-piridil-, piperazinil-, 3-furanil-, o 3-pirrolilcarbonilo o -sulfonilo;
X^{2} es CONH, CH_{2}NH, CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH_{2}NH; CH:CH, COCH_{2}, SO_{2}NH, SO_{2}CH_{2}, o CH(OH)CH_{2}CONH;
R es H o alquilo;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, CH_{2}R^{5}, o alquil-anfígeno;
R^{5} es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y
Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes y son alquilo, hidroxi, alcoxi, o ariloxi.
Fórmula (III)
3
en la cual:
A y Z representan un enlace o un resto de aminoácido opcionalmente sustituido;
R^{1} es H, un grupo protector de amino (como t-butoxicarbonilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo), o un grupo R^{5}Y, en el que R^{5} es H o un grupo heterociclilalquilo e Y es CO, NHCO, NHCS, SO_{2}, OCO, o OCS;
R^{2} representa la cadena lateral de un aminoácido natural o es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, trimetilsililmetilo, 2-tienilmetilo, o estirilmetilo;
R^{3} es halo, alquilo, alcoxi, o hidroxialcoxi; y
R^{4} es (2R)-hidroxiindan-(1S)-ilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo; o 2-hidroxibencilo, en que los anillos de fenilo de cada uno están opcionalmente sustituidos en la posición 4 con un grupo metoxi.
Los compuestos de fórmulas (I)-(III) son conocidos y pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos incluidos en la fórmula (I) es descrita por Adams, et. al., J. Am. Chem. Soc., 121: 9967 (1999). La síntesis de compuestos incluidos en la fórmula (II) es descrita en la patente de EE.UU. nº 6.083.903. La síntesis de compuestos incluidos en la fórmula (III) es descrita en el documento WO 0064863.
Están incluidos dentro del alcance de la presente invención los enantiómeros individuales de los compuestos de la presente invención, así como sus mezclas racémicas y no racémicas. Los enantiómeros individuales pueden ser sintetizados de forma enanitoselectiva a partir del material de partida apropiado enantiómeramente puro o enriquecido mediante medios como los descritos con posterioridad. Alternativamente, pueden ser sintetizados de forma enantioselectiva a partir de materiales de partida racémicos/no racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison and J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volúmenes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley and J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Pueden ser aislados también a partir de mezclas racémicas y no racémicas mediante un cierto número de métodos conocidos, por ejemplo, por purificación de una muestra mediante HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers : New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A. M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) o mediante hidrólisis enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico por una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos en la técnica apreciaran que pueden ser obtenidas mezclas racémicas y no racémicas por diversos medios que incluyen, sin limitación, síntesis enantioselectiva, resolución parcial o incluso mezcla de muestras que tienen diferentes relaciones enantiómeros. Se pueden hacer desviaciones de estos detalles dentro del alcance de las reivindicaciones que se acompañan sin apartarse de los principios de la invención, y sin renunciar a sus ventajas. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los isómeros individuales sustancialmente exentos de sus respectivos enantiómeros.
El término "acilo" representa un grupo que esta unido mediante un átomo de carbono que tiene un enlace doble a un átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están saturados y tienen 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar interrumpidos por uno o más heteroátomos, como oxígeno, nitrógeno o azufre, y pueden estar sustituidos con otros grupos, como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxi o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal o ramificada, que conectan para formar uno o más anillos que pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cliclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a anillos cicloalquilo que contienen al menos un heteroátomos como O, S o N en el anillo, y pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 10 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono, en la que la cadena está opcionalmente interrumpida con uno o más heteroátomos. Los átomos de hidrógeno de la cadena pueden estar sustituidos con otros grupos, como halógeno. Los grupos alquenilo lineales o ramificados preferidos incluyen alilo, 1-butenilo, 1-metil-2-propenilo y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados o insaturados, de cadena lineal o ramificada que conectan para formar uno o más anillos no aromáticos que contienen un enlace doble carbono-carbono, que pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, hidroxilo, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a anillos cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos como O, N, o S en el anillo, y pueden estar condensados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen pirrolidinilo, dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un átomo de carbono unido por enlace doble a un átomo de oxígeno en que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un grupo amino libre o funcionalmente modificado unido desde su átomo de nitrógeno hasta el átomo de carbono de un grupo carbonilo, en que el grupo carbonilo esta unido en sí a otro átomo a través de su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa grupos alquilo que contienen uno a seis átomos de carbono (C_{1}-C_{6}).
El término "halo" o "halógeno" representa flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "arilo" se refiere anillos basados en átomos de carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar aislados, como fenilo, o condensados, como naftilo. Los átomos de hidrógeno del anillo pueden estar sustituidos con otros grupos como alquilo inferior, halógeno, hidroxi libre o funcionarizado, trihalometilo, etc. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, 3-(trifluoometil) fenilo, 3-clorofenilo, y 4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un heteroátomo como O, S, o N en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar aislados, con 5 o 6 átomos en el anillo, o condensados, con 8 a 10 átomos. Los átomos de hidrógeno del(o los) anillo(s) de heteroarilo o heteroátomos con valencia abierta pueden estar sustituidos con otros grupos como alquilo inferior o halógeno. Ejemplos de grupos heteroarilos incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano, y dihidrobencindol.
Los términos "ariloxi", "heteroariloxi", "alcoxi", "cicloalcoxi", "heterocicloalcoxi", "alqueniloxi", "cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi", y "alquiniloxi" representan un grupo arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo respectivamente unidos a través de un enlace de oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonilo", "ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo", "cicloalcoxicarbonilo", "heterocicloalcoxicarbonilo", "alqueniloxicarbonilo", "cicloalqueniloxicarbonilo", "heterocicloalqueniloxicarbonilo", y "alquiniloxicarbonilo" representa un grupo alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alqueniloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxi, respectivamente, unidos desde su átomo de oxígeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo, en que el grupo carbonilo está unido en sí mismo a otro átomo a través de su átomo de carbono.
Para los fines de la presente invención son preferidos los compuestos de fórmula I en la cual:
R es H, CH_{3}CO, C_{2}H_{5}CO, Me_{3}CCO, o PhCO;
R^{1} es OR^{4}, en que R^{4} es H, CH_{3}CO, C_{2}H_{5}CO, Me_{3}CCO, o PhCO, y R^{2} es SR^{5}, en que R^{5} es como se definió anteriormente; o
R^{1} es O y R^{2} esta unido a R^{1} para formar un anillo de \beta-lactona; y
R^{3} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-o i-C_{3}H_{7}, o n-o i-C_{4}H_{9}.
Entre los compuestos más preferidos de la presente invención están los siguientes compuesto 1-4 (en los que Ac = un grupo acetilo):
4
Las síntesis de estos compuestos están descritas en: Coei et. al., Total Sinthesis and Biological Activiti of Lactacistin Omuralide, and Analogs. Chem. Pharm. Bull., volumen 47, páginas 1-10 (1999); y Adams et. al., A Novel and Effcient Sinthesis of a Highli Active Analogue of clasto Lactacistin \beta-Lactona. J. Am. Chem. Soc., volumen 121, páginas 9967-9976 (1999).
Según los métodos de la presente invención, una composición que comprende uno o más inhibidores de proteasona y un vehículo farmacéuticamente aceptable para una administración oftálmica o un implante en el saco conjuntival o cámara anterior del ojo, es administrada a un mamífero que lo necesita. Las composiciones son formuladas de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la vía particular de administración deseada.
Las composiciones administradas según la presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de proteasoma. Como se usa en la presente memoria descriptiva, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es una que es suficiente para reducir o eliminar los indicios o síntomas de ojo seco u otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo. Generalmente, para composiciones destinadas a ser administradas por vía tópica al ojo en la forma de gotas oculares o ungüentos para el ojo la cantidad total de inhibidor de proteasoma será de aproximadamente 0,0001 a 10 por ciento en peso/volumen ("% p/v"). Para composiciones oftálmicas administrables por vía tópica preferida, la cantidad total de inhibidor de proteasomas será de aproximadamente 0,001-1% p/v.
La presente invención se dirige particularmente a composiciones útiles para tratar el ojo seco. Preferentemente, estas composiciones se fórmularan en forma de soluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para una administración tópica. Generalmente, son preferidas las soluciones acuosas, basadas en la facilidad de formulación, así como en la capacidad del paciente para administrar fácilmente estas composiciones por medio de aplicación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones pueden ser también suspensiones, geles viscosos o semi-viscosos u otros tipos de composiciones sólidas o semi-sólidas. Las suspensiones pueden ser preferidas para los inhibidores de proteasomas que son escasamente solubles en agua.
Las composiciones de la presente invención pueden contener también un tensioactivo. Pueden ser empleados diversos tensioactivos útiles en formulaciones oftálmicas tópicas. El(o los) tensioactivo(s) puede(n) proporcionar una estabilización química adicional de los compuestos de fórmulas (I)-(III) y pueden proporcionar adicionalmente una estabilidad física de los compuestos. Dicho de otro modo, los tensioactivos pueden ayudar a prevenir la degradación química de los compuestos de fórmulas (I)-(III) y prevenir también que los compuestos se unan a los recipientes en los que están envasadas sus composiciones. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "una concentración eficaz de tensioactivo(s)" se refiere a una concentración que aumenta la estabilidad química y física de los compuestos de fórmulas (I)-(III). Ejemplos de tensioactivos incluyen, pero sin limitación: Cremophor® EL, polioxil-20-ceto-estearil-ether, polioxil 40-aceite de ricino hidrogenado, polioxil 23 lauril-éter y poloxámero 407 pueden ser usaos en las composiciones. Un tensioactivo preferido es polioxil 40-estearato. La concentración de tensioactivo variará dependiendo de la concentración del(o de los) compuesto(s) de fórmulas (I)-(III) y el etanol opcional presente en la formulación. Sin embargo, en general, la concentración de tensioactivo(s) será de aproximadamente 0,001 a 2,0% p/v. Las composiciones preferidas de la presente invención contendrán aproximadamente 0,1% p/v de polioxil 40-estearato.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también otros diversos ingredientes, como agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y agentes creadores de viscosidad.
Pueden ser empleados diversos agentes de tonicidad para mejorar la tonicidad de la composición, preferentemente la de lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, pueden ser añadidos cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, destroza y/o manitol a la composición para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Esta cantidad d agente de tonicidad variara dependiendo del agente particular que va a ser añadido. Sin embargo, en general, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que la composición final tenga una osmolalidad aceptable en oftalmología (generalmente de aproximadamente 150-450 mOsm, preferentemente 250-350 mOsm).
Puede ser añadido un sistema tamponante apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para evitar que el pH variaciones del pH bajo condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará dependiendo del agente empleado. Sin embargo, preferentemente el tampón será escogido para mantener un pH diana en el intervalo de 6-7,5.
Pueden ser añadidos antioxidantes a las composiciones de la presente invención para proteger los compuestos inhibidores de proteasoma de la oxidación durante el almacenamiento. Ejemplos de estos antioxidantes incluyen, pero sin limitación vitamina E y sus análogos ácido ascórbico y derivados e hidroxianizol butilado (BHA).
Las composiciones fórmulas para el tratamiento de enfermedades y trastornos de tipo ojo seco pueden comprender también vehículos acuosos diseñados para proporcionar condiciones de alivio inmediato a corto plazo de estados de tipo ojo seco. Estos vehículos pueden ser formulados como un vehículo de fosfolípidos o un vehículo de lágrimas artificiales o mezclas de ambos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "vehículo de fosfolípidos" y "vehículo de lágrimas artificiales" se refieren a composiciones acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de vehículos de fosfolípidos) u otros compuestos, que lubrican, "humedecen", aproximan la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan a la creación de lágrimas o proporcionan de algún otro modo el alivio temporal de los síntomas y estados de ojo seco tras una administración ocular; (ii) son seguras; (iii)proporcionan el suministro adecuado del vehículo para la administración tópica de una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de proteasoma. Ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como lágrimas artificiales incluyen, pero sin limitación, productos comerciales como Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free®, y Bion Tears® (Alcon Laboatoies, Inc., Fot Woth, Texas). Ejemplos de formulaciones de vehículos de fosfolípidos incluyen las descritas en las patentes EE.UU. nº 4.804.539 (Guo et al.), 4.883.658 (Holli), 4.914.088 (Glonequ), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonequ et al.), 5.371.108 (Korb et al.), 5.578.586 (Glonequ et al.); las patentes que anteceden son incorporadas como referencia a la presente memoria descriptiva hasta el alcance en que describen composiciones de fosfolípidos útiles como vehículos de fosfolípidos de la presente invención.
Otros compuestos diseñados para lubricar, "humedecer", aproximar la consistencia de lágrimas endógenas, ayudar a la creación de lágrimas naturales o proporcionar de algún otro modo un alivio temporal de los síntomas o estados de ojo seco tras un administración ocular al ojo, son conocidos en la técnica. Estos compuestos pueden aumentar la viscosidad de la composición e incluyen, pero sin limitación: polioles monómeros, como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles polímeros, como polietilenglicol, hidroxipropilmetil-celulosa ("HPMC") metil-celulosa de sodio, hidroxiporpil-celulosa ("HPC"), como dextrano 70; proteínas solubles en agua; y polímeros vinílicos, como poli(alcohol vinílico) polivinílpirrolidona, povidona y carbómeros, como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P.
Pueden ser añadidos también otros compuestos a las composiciones oftálmicas de la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes para aumentar la viscosidad incluyen, pero sin limitación: polisacáridos, como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales dextranos, diversos polímeros del grupo de la celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico. En general, el vehículo de fosfolípidos o composiciones de vehículos para lágrimas artificiales exhibirán una viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cps").
Los productos oftálmicos tópicos son envasados normalmente en forma de dosis múltiples. Por tanto son necesarios conservantes para evitar una contaminación microbiana durante el uso. Los concertantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, cloro butanol, bromuro de benzododecinio, metil-paraben, propil-paraben, alcohol fenil etílico, edetato de sisodio, ácido sórbico, policuaternium-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Estos conservantes son empleados normalmente a un nivel de 0,001 a 1,0% p/v. Las composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán estériles, pero típicamente sin conservantes. Por lo tanto, generalmente está composiciones no contendrán conservantes.
Las composiciones preferidas de la presente invención están destinadas a una administración a un paciente humano que padece de ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferentemente, estas composiciones serán administradas por vía tópica. En general, las dosis usadas para los fines anteriormente descritos variaran, pero serán en una cantidad eficaz para aumentar la producción de mucina en el ojo y, por tanto, eliminar o mejorar los estados de ojo seco. Generalmente, serán administradas 1-2 gotas de estas composiciones 1-10 veces al día para el tratamiento de ojo seco u otra enfermedad o trastorno ocular. Preferentemente, serán administradas 1-2 gotas de las composiciones 1-4 veces al día.
En el ejemplo 1 siguiente se proporciona una formulación representativa de gotas oculares.
Ejemplo 1
5
La composición anterior es preparada mediante el método siguiente. Las cantidades de tandas de ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disoldio y policuaternium-1 son pesadas y disueltas agitando en un 90% de la cantidad de la tanda de agua purificada. El pH es ajustado a 7,4 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo una luz amarilla o iluminación reducida la cantidad de la tanda del compuesto de fórmulas (I)-(III) como solución madre es medida y añadida. Se añade agua purificada hasta c.s. para 100%. La mezcla es agitada durante 5 minutos para homogeneizar y seguidamente es filtrada a través e una membrana de filtración esterilizante en un recipiente esterilizado.

Claims (9)

1. Uso de una composición, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de proteasoma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que inhibidor de proteasoma es un compuesto de fórmula (I):
6
en la cual:
R es H, alquilo, o acilo;
R^{1} es OR^{4}, en que OR^{4} es H o acilo, y R^{2} es SR^{5}, en que R^{5} es alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, en que todos contienen opcionalmente uno o más grupos alquilo, halo, amino, acilamino, aminoacilo, hidroxilo, aciloxi, alcoxi, ariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, o acilo; o
R^{1} es O y R^{2} esta unido a R^{1} para formar un anillo de \beta-lactona; y
R^{3} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, n- o i-C_{3}H_{7}, o n- o i-C_{4}H_{9}.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que para el compuesto de fórmula (I):
R es H, CH_{3}CO, C_{2}H_{5}CO, Me_{3}CCO, o PhCO; y
R^{4} es H, CH_{3}CO, C_{2}H_{5}CO, Me_{3}CCO, o PhCO.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
7
5. El uso de la reivindicación 1, en el que inhibidor de proteasoma es un compuesto de fórmula
8
en la cual:
P es morfolinilcarbonilo o 2- o 8-quinolinil-, 2-quinoxalinil-, 2- o 3-piridil-, piperazinil-, 3-furanil-, o 3-pirrolilcarbonilo o -sulfonilo;
X^{2} es CONH, CH_{2}NH, CH(OH)CH_{2}, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH_{2}NH; CH:CH, COCH_{2}, SO_{2}NH, SO_{2}CH_{2}, o CH(OH)CH_{2}CONH;
R es H o alquilo;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, CH_{2}R^{5}, o alquil-anfígeno;
R^{5} es arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y
Z^{1} y Z^{2} son iguales o diferentes y son alquilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que inhibidor de proteasoma es un compuesto de la fórmula
9
en la cual:
A y Z representan un enlace o un resto de aminoácido opcionalmente sustituido;
R^{1} es H, un grupo protector de amino (como t-butoxicarbonilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo), o un grupo R^{5}Y, en el que R^{5} es H o un grupo heterociclilalquilo e Y es CO, NHCO, NHCS, SO_{2}, OCO, o OCS;
R^{2} representa la cadena lateral de un aminoácido natural o es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, trimetilsililmetilo, 2-tienilmetilo o estirilmetilo;
R^{3} es halo, alquilo, alcoxi, o hidroxialcoxi; y
R^{4} es (2R)-hidroxiindan-(1S)-ilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo o 2-hidroxibencilo, en que los anillos de fenilo de cada uno están opcionalmente sustituidos en la posición 4 con un grupo metoxi.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la composición es administrada oftálmicamente por vía tópica al mamífero.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la cantidad farmacéuticamente eficaz del inhibidor de proteasoma es 0,0001-1% p/v.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el ojo seco y otros trastornos que requieren el humedecimiento del ojo son síntomas de ojo seco asociados con cirugía refractiva.
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