ES2278064T3

ES2278064T3 - Derivados de beta-carbolina como inhibidores de ptp.

Info

Publication number: ES2278064T3
Application number: ES02780494T
Authority: ES
Inventors: Adnan M. M. Mjalli; Robert C. Andrews; Rongyuan Xie; Ravindra R. Yarragunta; Tan Ren
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2022-10-18
Also published as: WO2003033496A1; ATE348828T1; DK1438310T3; US20050096335A1; DE60216952D1; HK1067128A1; US20040014778A1; DE60216952T2; US6933303B2; EP1438310B1; EP1438310A1; JP2005508968A

Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, en la que R1 comprende (a) alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; (b) heterociclilo; cicloalquilo; (c) heteroarilo; (d) -arilen-arilo; -arilen-heteroarilo; -heteroarilen-arilo; -heteroarilen-heteroarilo; -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; (e) -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo; -alcoxi-heteroarilo; -alquilen-heterociclilo; (f) -alquilen-heterociclilo; -alquenilen-heterociclilo; -alquinilen-heterociclilo; -alquilen-cicloalquilo; -alquenilen-cicloalquilo; -alquinilen-cicloalquilo; o (g) -arilen-L1-alquilen-arilo; -arilen-L1-alquilen-heteroarilo; -arilen-alquilen-L1-heteroarilo; -arilen-alquilen-L1-arilo; -alquilen-arilen-L1-alquilen-arilo; -alquilen-arilen-L1-alquilen-heteroarilo; -alquilen-arilen-alquilen-L1-arilo; -alquilen-arilen-alquilen-L1-heteroarilo; en donde L1 comprende O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)- o un enlace directo.

Description

Derivados de beta-carbolina como inhibidores de PTP.

Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína tirosina fosfatasa (PTPasa), que son útiles para el manejo, el tratamiento, el control o el tratamiento adyuvante de enfermedades provocadas por la sobreactividad de PTPasas.

El proceso de la fosforilación de proteínas es ahora identificado como primordial para los procesos fundamentales de la transducción de señales celulares. Las alteraciones en la fosforilación de proteínas pueden por lo tanto constituir un cambio bien fisiológico o bien patológico en un sistema in vivo. La desfosforilación de proteínas, mediada por fosfatasas, es también primordial para ciertos procesos de transducción de señales.

Las dos clases principales de fosfatasas son (a) proteína serina/treonina fosfatasas (PSTPasas), que catalizan la desfosforilación de residuos de serina y/o treonina en proteínas o péptidos, y (b) las proteína tirosina fosfatasas (PTPAsas), que catalizan la desfosforilación de residuos de tirosina sobre proteínas y/o péptidos. Una tercera clase de fosfatasas son las fosfatasas de doble especificidad, o DSPs, que poseen la capacidad de actuar como PTPasas y también como PSTPasas.

Entre las PTPasas existen dos familias importantes, las PTPasas intracelulares y las PTPasas de transmembrana. Las PTPasas intracelulares incluyen PTP1B, STEP, PTPD1, PTPD2, PTPMEG1, PTPasa de células T, PTPH1, FAP-1/BAS, PTP1D y PTP1C. Las PTPasas de transmembrana incluyen LAR, CD45, PTP\alpha, PTP\beta, PTP\delta, PTP\varepsilon, PTP\xi, PTP\kappa, PYP\mu, PTP\sigma, HePTP, SAP-1 y PTP-U2. Las fosfatasas de doble especificidad incluyen KAP, cdc25, MAPK fosfatasa, PAC-1 y rVH6.

Las PTPasas, especialmente PTP1B, están implicadas en la insensibilidad a la insulina característica de la diabetes tipo II (Kennedy, B.P.; Ramachandran, C. Biochem. Pharm. 2000, 60, 877-883). Las PTPasas, principalmente CD45 y HePTP, también están implicadas en la función del sistema inmunitario y en particular la función de las células T. Ciertas PTPasas, principalmente TC-PTP, DEP-1, SAP-1 y CDC25, también están implicadas en ciertos cánceres. Ciertas PTPasas, principalmente la PTPasa ósea OST-PTP, están implicadas en la osteoporosis. Las PTPasas están implicadas en la mediación de las acciones de somatostatina sobre células diana, en particular la secreción de hormona y/o la secreción de factores de crecimiento.

WO 99/46244 describe el uso de composiciones como inhibidores de PTPasa. WO 98/56376 describe el uso de compuestos heteroarílicos como inhibidores de PTPasa.

Un derivado de beta-carbolina es descrito por Fantauzzi y otros en el documento "Synthesis of Diverse Tetrahydro-beta-Carboline-3-carboxamidas and -2,3-Bis-lactams On a Versatile 4-Hydroxythiphenol-Linked Solid Support", Tetrahedron Letters, Vol. 39, Nº 11, pp. 1291-1294 (1998), esta descripción está puramente en el contexto de un método para síntesis orgánicas de compuestos en fase sólida.

Beta-carbolinas funcionalizadas con aminoácidos son descritas por Deveau y otros en el documento "The Synthesis of Amino-Acid Functionalized beta-Carbolines as Topoisomerase II Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 11, Nº 10, pp. 1251-1255 (2001).

Los contenidos de los dos documentos mencionados previamente dan como resultado la destrucción de unos 9 compuestos que pueden estar dentro del alcance de las composiciones de la presente invención. Ocho de estos compuestos están estrechamente relacionados, siendo alternativas racémicas de dos estructuras centrales similares substituidas con uno de cuatro aminoácidos. Estas composiciones son rechazadas del alcance de la invención. La descripción de estos compuestos está lejos de la materia de la presente invención.

Así, existe una necesidad de agentes que inhiban la acción de proteína tirosina fosfatasas. Tales agentes serían útiles para el tratamiento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, disfunción inmunitaria, SIDA, autoinmunidad, intolerancia a la glucosa, obesidad, cáncer, psoriasis, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que implican la síntesis modulada de hormona del crecimiento o la síntesis modulada de factores de crecimiento o citoquinas que afectan a la producción de hormona del crecimiento, o enfermedad de
Alzheimer.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona heterociclos nitrogenados condensados a heteroarilo que son útiles como inhibidores de PTPasas. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) según se representa posteriormente, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en el tratamiento de trastornos de seres humanos o animales. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como inhibidores de proteína tirosina fosfatasas y así son útiles para el manejo, el tratamiento, el control y el tratamiento adyuvante de enfermedades mediadas por actividad de PTPasa. Tales enfermedades incluyen diabetes tipo I, diabetes tipo II, disfunción inmunitaria, SIDA, autoinmunidad, intolerancia a la glucosa, obesidad, cáncer, psoriasis, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que implican la síntesis modulada de hormona del crecimiento o la síntesis modulada de factores de crecimiento o citoquinas que afectan a la producción de hormona del crecimiento, o enfermedad de Alzheimer.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona inhibidores heterocíclicos nitrogenados condensados a heteroarilo de proteína tirosina fosfatasas (PTPasas) que son potencialmente útiles para el manejo y el tratamiento de una enfermedad provocada por PTPasas.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):

1

en la que

R_{1} comprende

(a): alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo;

(b): heterociclilo; cicloalquilo;

(c): heteroarilo;

(d): -arilen-arilo; -arilen-heteroarilo; -heteroarilen-arilo; -heteroarilen-heteroarilo; -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo;

(e): -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo;-alcoxi-heteroarilo; -alquilen-heterociclilo;

(f): -alquilen-heterociclilo; -alquenilen-heterociclilo; -alquinilen-heterociclilo; -alquilen-cicloalquilo; -al- quenilen-cicloalquilo; -alquinilen-cicloalquilo; o

(g): -arilen-L_{1}-alquilen-arilo; -arilen-L_{1}-alquilen-heteroarilo; -arilen-alquilen-L_{1}-heteroarilo; -arilen-alquilen-L_{1}-arilo; -alquilen-arilen-L_{1}-alquilen-arilo; -alquilen-arilen-L_{1}-alquilen-heteroarilo; -alquilen-arilen-alquilen-L_{1}-arilo; -alquilen-arilen-alquilen-L_{1}-heteroarilo;

: en donde L_{1} comprende O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo,

R_{2} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

(d): -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo,

(e): -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo; -alcoxi-heteroarilo;

(f): -alquilen-heterociclilo; -alquenilen-heterociclilo; -alquinilen-heterociclilo; o

(g): -C(O)-OR_{7}; -alquilen-C(O)-OR_{7}; -alquenilen-C(O)-OR_{7}; -alquinilen-C(O)-OR_{7}, -C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquilen-C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquenilen-C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquinilen-C(O)-NR_{7}R_{8}, -alquilen-O-arilo; -alquilen-O-alquilen-arilo; -alquilen-O-cicloalquilo; -(SO_{2})-R_{7}; -alquilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquilen-S(O)-R_{7}; -alquenilen-S(O)-R_{7}; -alquinilen-S(O)-R_{7}; -alquilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{7}; -S(O_{2})NR_{7}R_{8}; -alquilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8}; -alquenilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8} o -alquinilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8}; y

: en donde

: R_{7} y R_{8} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o -alquilen-arilo; y

: en donde R_{7} y R_{8} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{m}-T-(CH_{2})_{n}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{7} y R_{8}, en donde

: m y n son, independientemente, 1, 2, 3 ó 4; T comprende -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, S(O_{2})-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO_{2})-, -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})NH-, -OC(O)-, -N(R_{9})-, -N(C(O)R_{9})-, -N(C(O)NHR_{9})-, -N(S(O_{2})NHR_{9})-, -N(SO_{2}R_{9})- o -N(C(O)OR_{9})-; o

: R_{7} y R_{8} pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

R_{3} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; o

(d): -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo.

A_{2} comprende O-R_{10}, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}:

donde

R_{10} y R_{11} comprenden independientemente:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

(d): arilo; heteroarilo; -arilen-arilo; -arilen-heteroarilo; -heteroarilen-arilo; -heteroarilen-heteroarilo; -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo, -alquenilen-heteroarilo, -alquinilen-heteroarilo, -alcoxi-heteroarilo;

(e): -alquilen-heterociclilo; -alquenilen-heterociclilo; -alquinilen-heterociclilo;

(f): -arilen-L_{2}-alquilen-arilo, -arilen-L_{2}-alquilen-heteroarilo, -arilen-alquilen-L_{2}-heteroarilo, -arilen-alquilen-L_{2}-arilo, -alquilen-arilen-L_{2}-alquilen-arilo, -alquilen-L_{2}-arilo, -alquilen-L_{2}-arilen-arilo, -alquilen-arilen-L_{2}-alquilen-C(O)O-alquilo, -alquilen-arilen-L_{2}-alquilen-C(O)OH, -alquilen-arilen-L_{2}-alquilen-C(O)NH-alquilo, -alquilen-arilen-L_{2}-alquilen-heteroarilo, -alquilen-arilen-alquilen-L_{2}-arilo, -alquilen-arilen-alquilen-L_{2}-heteroarilo;

: en donde L_{2} es O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo; o

(g): -C(O)-OR_{12}, -alquilen-C(O)-OR_{12}, -alquenilen-C(O)-OR_{12}, -alquinilen-C(O)-OR_{12}, -C(O)-NR_{12}R_{13}, -al- quilen-C(O)-NR_{12}R_{13}, -alquenilen-C(O)-NR_{12}R_{13}, alquinilen-C(O)-NR_{12}R_{13}, -alquilen-O-arilo, -alquilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-O-cicloalquilo, -S(O_{2})-R_{12}, -alquilen-S(O_{2})-R_{12}, -alquenilen-S(O_{2})-R_{12}, -al- quinilen-S(O_{2})-R_{12}, -alquilen-S(O)-R_{12}, -alquenilen-S(O)-R_{12}, -alquinilen-S(O)-R_{12}, -alquilen-S(O)-R_{12}, -alquenilen-S(O)-R_{12}, -alquinilen-S(O)-R_{12}, -S(O_{2})-NR_{12}R_{13}, -alquilen-S(O_{2})-NR_{12}R_{13}, -alquenilen-S(O_{2})-NR_{12}R_{13} y -alquinilen-S(O_{2})-NR_{12}R_{13};

donde R_{10} y R_{11} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

y en donde R_{12} y R_{13} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; y en donde

R_{12} y R_{13} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{s}V-(CH_{2})_{t}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{12} y R_{13}, y en donde

s y t se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1, 2, 3 ó 4; V comprende -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2}), -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})NH-, -OC(O)-, -N(R_{14})-, -N(C(O)R_{14})-, -N(C(O)NHR_{14})-, -N(SO_{2}NHR_{14})-, -N(S(O_{2})R_{14})- o -N(C(O)OR_{14})-.

\global\parskip0.990000\baselineskip

R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

A_{4} comprende

2

en donde

L_{3} comprende un grupo alquilino, alquenilino, heteroarilino, arilino, cicloalquilino o heterociclilino;

L_{4} comprende un enlace directo, -C(O)-N(R_{15})-, -C(O)-O-, -C(O)- o -N(R_{15})-CO-N(R_{16})-, -alquilen-C(O)-N(R_{15})-, -alquilen-C(O)-O-, -alquilen-C(O)- o -alquilen-N(R_{15})-CO-N(R_{16})-;

L_{5} comprende H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilen-arilo;

L_{6} comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -alquilen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -alquilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-arilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-S-alquilen-arilo, -alquilen-O-alquilo, -alquilen-S-alquilo, -alquilen-NH_{2}, -alquilen-OH, -alquilen-SH, alquilen-cicloalquilo, alquilen-heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilen-arilen-arilo, arilen-arilo, alquilen-C(O)-OR_{17}, -alquilen-C(O)-NR_{17}R_{18}, -alquilen-NR_{17}R_{18}, -alquilen-N(R_{17})-C(O)-R_{18} o -alquilen-N(R_{17})-S(O_{2})-R_{18};

R_{17} y R_{18} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; y

en donde

R_{17} y R_{18} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{o}-P-(CH_{2})_{w}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{17} y R_{18}, y en donde

o y w se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1, 2, 3 ó 4; P comprende -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2}), -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})NH-, -OC(O)-, -N(R_{19})-, -N(C(O)R_{19})-, -N(C(O)NHR_{19})-, -N(SO_{2}NHR_{19})-, -N(S(O_{2})R_{19})- o -N(C(O)OR_{19})-; o

R_{17} y R_{18} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

R_{9}, R_{14}, R_{15}, R_{16} y R_{19} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo;

A_{1} comprende O; S o NR_{20}, donde R_{20} comprende:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo;

(c): alquenilo; alquinilo; heterociclilo; cicloalquilo; -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; -al- quiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo; -alcoxi-heteroarilo; -alquilen-heterociclilo; -alquenilen-heterociclilo; -alquinilen-heterociclilo; o

(d): -alquilen-C(O)-OR_{21}; -alquenilen-C(O)-OR_{21}; -alquinilen-C(O)-OR_{21}; -C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquinilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-O-arilo; -alquilen-O-alquilen-arilo; -alquilen-O-cicloalquilo; -S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; -S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -al- quinilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22} y en donde

: R_{21} y R_{22} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo;

: y en donde

: R_{21} y R_{22} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{x}-Z-(CH_{2})_{y}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{14} y R_{15};

: x e y son independientemente 1, 2, 3 ó 4; Z comprende -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2})-, -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})H-, -OC(O)-, -N(R_{23})-, -N(C(O)R_{23})-, -N(C(O)NHR_{23})-, -N(S(O_{2})NHR_{23})-, -N(S(O_{2})R_{23})- o -N(C(O)OR_{23})-; o

: R_{21} y R_{22} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

A_{3} comprende un enlace directo; -CH_{2}- o CH_{2}-CH_{2}-;

Ar_{1} es, tomado junto con el doble enlace en la Fórmula (I), arilo o heteroarilo;

R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden independientemente

(a): hidrógeno;

(b): arilo, heteroarilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo; o

(d): -alquilen-Y-arilo; -alquenilen-Y-arilo; -alquinilen-Y-arilo; -alquilen-Y-heteroarilo; -alquenilen-Y-heteroarilo; -alquinilen-Y-heteroarilo; -alquilen-Y-cicloalquilo; -alquenilen-Y-cicloalquilo; -alquinilen-Y-cicloalquilo; -alquilen-Y-heterociclilo; -alquenilen-Y-heterociclilo; -alquinilen-Y-heterociclilo; -Y-H; -Y-alquilo; -Y-arilo; -Y-alquilen-arilo; -Y-alquilen-NR_{24}R_{25}; -Y-O-Si-(alquilo)_{3} y -Y-O-Si-(alquilen-arilo)_{3};

: en donde

: Y comprende -CH_{2}-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2}), -S(O_{2})N(H)-, -C(O)-O-, -C(NH)-O-, -NHS(O_{2})H- o -O-C(O)-;

: R_{24} y R_{25} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; y en donde

: R_{24} y R_{25} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{q}-Q-(CH_{2})_{r}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{24} y R_{25}, en donde q y r son, independientemente, 1, 2, 3 ó 4; Q es -CH_{2}-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2}), -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2})-, -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})H-, -OC(O)-, -N(R_{26})-, -N(C(O)R_{26})-, -N(C(O)NHR_{26})-, -N(S(O_{2})NHR_{26})-, -N(S(O_{2})R_{26})- o -N(C(O)OR_{26})-; o

: R_{24} y R_{25} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

R_{23} y R_{26} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo.

El compuesto de Fórmula (I) puede comprender una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, pero no se incluye cuando el compuesto de fórmula (I) es

3

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y el resto

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4

es un residuo de aminoácido metilado correspondiente a D- o L-fenilalanina, fenilglicina, triptófano o tirosina;

o cuando el compuesto de fórmula (I) es

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5

\vskip1.000000\baselineskip

En una modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), R_{1} comprende: 1,1'-bifenil-4-ilo; ciclohexilo; 4-bromo-, -cloro-, o -fluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-(4-carboxi)benciloxifenilo, ciclopentilo; (E)-2-fenilvinilfenilo; indol-3-ilo; 4-hidroxifenilo; 4-hidroxibencilmetilo; 1-bencilindol-3-ilo o 1-butilindol-3-ilo.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), A_{3} comprende un grupo metileno.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden hidrógeno, alquilo, carboxi y alquilcarbamoílo.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), A_{1} comprende un NR_{20}, en donde R_{20} comprende hidrógeno o alquilo.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), Ar_{1} comprende un grupo arilo.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), R_{2} comprende un hidrógeno o un grupo alquiloxicarbonilo.

En otra modalidad preferida del compuesto de Fórmula (I), A_{2} comprende -O-R_{10}-, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}, en donde R_{10} y R_{11} comprenden independientemente hidrógeno; alquilo; heterociclilo o cicloalquilo; y A_{4} comprende bencilo; 3-fluorofenilo; 2-(3-fluorofenil)-1-etilo; 1,1'-bifenil-4-ilo; 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-terc-butilbencilo; (5-metil-2-furano)metilo; 4-clorobencilo; 4-carboxibencilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenilo; 4-(carboximetil)-1-fenilo; 4-metoxicarbonil-1-ciclohexilo; 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etilo; (5-metil-2-furano)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etilo; 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbono-1-etilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo;1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; benzotiazol-2-ilo; 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo o 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo.

En una modalidad más preferida del compuesto de Fórmula (I), R_{1} comprende 1,1'-bifenil-4-ilo; ciclohexilo; 4-bromo-, -cloro- o -fluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-(4-carboxi)benciloxifenilo, ciclopentilo; (E)-2-fenilvinilfenilo; indol-3-ilo; 4-hidroxifenilo; 4-(hidroxibencil)metilo; 1-bencilindol-3-ilo o 1-butilindol-3-ilo; A_{3} comprende un grupo metileno; R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden hidrógeno, alquilo, carboxi y alquilcarbamoílo; A_{1} comprende un NR_{20}, en donde R_{20} comprende hidrógeno o alquilo; Ar_{1} comprende un grupo arilo; R_{2} comprende un hidrógeno o un grupo alquiloxicarbonilo; y A_{2} comprende -O-R_{10}, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}, en donde R_{10} y R_{11} comprenden independientemente hidrógeno; alquilo; heterociclilo o cicloalquilo; y A_{4} comprende bencilo; 3-fluorofenilo; 2-(3-fluorofenil)-1-etilo; 1,1'-bifenil-4-ilo; 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-terc-butilbencilo; (5-metil-2-furano)metilo; 4-clorobencilo; 4-carboxibencilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenilo; 4-(carboximetil)-1-fenilo; 4-metoxicarbonil-1-ciclohexilo; 2(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etilo; (5-metil-2-furano)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etilo; 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; benzotiazol-2-ilo; 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo o 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo.

Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren actualmente por su actividad biológica se listan por el nombre posteriormente en la Tabla 1.

Los compuestos de Fórmula (I) son potencialmente útiles para tratar trastornos metabólicos relacionados con resistencia a insulina o hiperglucemia, típicamente asociados con la obesidad o la intolerancia a la glucosa. Los compuestos de Fórmula (I), por lo tanto, deben resultar particularmente útiles en el tratamiento o la inhibición de la diabetes tipo II. Los compuestos de Fórmula (I) también son potencialmente útiles para modular los niveles de glucosa en trastornos tales como la diabetes tipo I.

La capacidad potencial de los compuestos de Fórmula (I) para tratar o inhibir trastornos relacionados con la resistencia a la insulina o la hiperglucemia se estableció con compuestos representativos de esta invención en el siguiente procedimiento de prueba de ensayo primario/secundario estándar que mide la inhibición de la actividad de PTP-1B.

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TABLA 1

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En los compuestos de Fórmula (I), debe entenderse que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de ligazón en el grupo funcional que tiene el guión. En otras palabras, en el caso del -alquilen-arilo, debe entenderse que el punto de ligazón es el grupo alquileno; un ejemplo sería el bencilo. En el caso de un grupo tal como -C(O)-NH-alquilen-arilo, el punto de ligazón es el carbono carbonílico.

También se incluyen dentro del alcance de la invención los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la Fórmula (I) anterior así como cualesquiera mezclas totalmente o parcialmente racémicas de los mismos. La presente invención también cubre los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula anterior como mezclas con diastereoisómeros de los mismos en los que uno o más estereocentros están invertidos.

En otro aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Según se usa aquí, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.

Según se usa aquí, "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, alminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples de grados de substitución. Ejemplos de "alquilo", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, metilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo y similares. Según se usa aquí, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.

Según se usa aquí, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "alquileno", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno y similares.

Según se usa aquí, el término "alquilino" se refiere a un radical hidrocarbonado trivalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "alquilino", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, metino, 1,1,2-etilino y similares.

Según se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución.

Según se usa aquí, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "alquenileno", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, metileno-1,1-diilo y similares.

Según se usa aquí, el término "alquenilino" se refiere a un radical hidrocarbonado trivalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "alquenilino", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,1,2-triilo, propeno-1,2,3-triilo y similares.

Según se usa aquí, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución.

Según se usa aquí, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "alquinileno", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo y similares.

Según se usa aquí, "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alicíclico opcionalmente con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.

Según se usa aquí, "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono y que posee opcionalmente uno o más grados de insaturación, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "cicloalquileno", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo o ciclooctil-1,5-diilo, y similares.

Según se usa aquí, el término "cicloalquilino" se refiere a un radical hidrocarbonado trivalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono y que posee opcionalmente uno o más grados de insaturación, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "cicloalquilino", según se usa aquí, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropil-1,1,2-triilo, ciclohexil-1,3,4-triilo y similares.

Según se usa aquí, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que contiene una o más substituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado a uno o más de otros anillo o anillos "heterocíclicos" o anillo o anillos cicloalquílicos. Ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclileno" se refiere a un birradical anular heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado a uno o más anillos bencénicos o a uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos "cicloalquílicos". Ejemplos de "heterociclileno" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano-2,5-diilo, morfolino-2,3-diilo, pirano-2,4-diilo, 1,4-dioxano-2,3-diilo, 1,3-dioxano-2,4-diilo, piperidino-2,4-diilo, piperidino-1,4-diilo, pirrolidino-1,3-diilo, morfolino-2,4-diilo, piperazino-1,4-diilo y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclilino" se refiere a un trirradical anular heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado a uno o más anillos bencénicos o a uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquílicos. Ejemplos de "heterociclilino" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano-2,4,5-triilo, morfolino-2,3,4-triilo, pirano-2,4,5-triilo y similares.

Según se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo bencénico o a un sistema anular bencénico opcionalmente substituido condensado a uno o más anillos bencénicos opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 1-antracenilo y similares.

Según se usa aquí, el término "arileno" se refiere a un dirradical anular bencénico o a un dirradical de sistema anular bencénico condensado a uno o más anillos bencénicos opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "arileno" incluyen, pero no se limitan a, benceno-1,4-diilo, naftlaleno-1,8-diilo y similares.

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Según se usa aquí, el término "arilino" se refiere a un trirradical anular bencénico o a un trirradical de sistema anular bencénico condensado a uno o más anillos bencénicos opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Ejemplos de "arilino" incluyen, pero no se limitan a, benceno-1,2,4-triilo, naftlaleno-1,4,8-triilo y similares.

Según se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros o a un anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Para sistemas anulares aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilo" usados aquí son furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol y similares.

Según se usa aquí, el término "heteroarileno" se refiere a un dirradical anular aromático de cinco a siete miembros, o a un dirradical anular aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos y los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Para dirradicales de sistemas anulares aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarileno" usados aquí son furano-2,5-diilo, tiofeno-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo y similares.

Según se usa aquí, el término "heteroarilino" se refiere a un trirradical anular aromático de cinco a siete miembros o a un trirradical anular aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos y los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados de grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución. Para dirradicales de sistemas anulares aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilino" usados aquí son furano-2,4,5-triilo, tiofeno-2,3,4-triilo y similares.

Según se usa aquí, el término "cicloalquilarilo condensado" se refiere a un grupo cicloalquilo condensado a un grupo arilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de substitución. Ejemplos de "cicloalquilarilo condensado" usados aquí incluyen 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,

26

y similares.

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Según se usa aquí, el término "cicloalquilarileno condensado" se refiere a un cicloalquilarilo condensado, en el que el grupo arilo es divalente. Ejemplos incluyen

27

y similares.

Según se usa aquí, el término "arilcicloalquilo condensado" se refiere a un grupo arilo condensado a un grupo cicloalquilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Ejemplos de "arilcicloalquilo condensado" usados aquí incluyen 1-idanilo, 2-indanilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftilo);

28

y similares.

Según se usa aquí, el término "arilcicloalquileno condensado" se refiere a un arilcicloalquilo condensado, en el que el grupo cicloalquilo es divalente. Ejemplos incluyen

29

y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclilarilo condensado" se refiere a un grupo heterociclilo condensado a un grupo arilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de substitución. Ejemplos de "heterociclilarilo condensado" usados aquí incluyen 3,4-metilendioxi-1-fenilo,

30

y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclilarileno condensado" se refiere a un heterociclilarilo condensado, en done el grupo arilo es divalente. Ejemplos incluyen

31

y similares.

Según se usa aquí, el término "arilheterociclilo condensado" se refiere a un grupo arilo condensado a un grupo heterociclilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de substitución. Ejemplos de "arilheterociclilo condensado" usados aquí incluyen 2-(1,3-benzodioxolilo),

32

y similares.

Según se usa aquí, el término "arilheterociclileno condensado" se refiere a un arilheterociclilo condensado, en el que el grupo heterociclilo es divalente. Ejemplos incluyen

33

y similares.

Según se usa aquí, el término "cicloalquilheteroarilo condensado" se refiere a un grupo cicloalquilo condensado a un grupo heteroarilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de substitución. Ejemplos de "cicloalquilheteroarilo condensado" usados aquí incluyen 5-aza-6-indanilo,

34

y similares.

Según se usa aquí, el término "cicloalquilheteroarileno condensado" se refiere a un cicloalquilheteroarilo condensado, en el que el grupo heteroarilo es divalente. Ejemplos incluyen

35

y similares.

Según se usa aquí, el término "heteroarilcicloalquilo condensado" se refiere a un grupo heteroarilo condensado a un grupo cicloalquilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Ejemplos de "heteroarilcicloalquilo condensado" usados aquí incluyen 5-aza-1-indanilo,

36

y similares.

Según se usa aquí, el término "heteroarilcicloalquileno condensado" se refiere a un heteroarilcicloalquilo condensado, en el que el grupo cicloalquilo es divalente. Ejemplos incluyen

37

y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclilheteroarilo condensado" se refiere a un grupo heterociclilo condensado a un grupo heteroarilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de substitución. Ejemplos de "heterocililheteroarilo condensado" usados aquí incluyen 1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-8-ilo,

38

y similares.

Según se usa aquí, el término "heterociclilheteroarileno condensado" se refiere a un heterociclilheteroarilo condensado, en el que el grupo heteroarilo es divalente. Ejemplos incluyen

39

y similares.

Según se usa aquí, el término "heteoarilheterociclilo condensado" se refiere a un grupo heteroarilo condensado a un grupo heterociclilo, teniendo los dos dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de substitución. Ejemplos de "heteroarilheterociclilo condensado" usados aquí incluyen 5-aza-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo,

40

y similares.

Según se usa aquí, el término "heteoarilheterociclileno condensado" se refiere a un heteroarilheterociclilo condensado, en el que el grupo heterociclilo es divalente. Ejemplos incluyen

41

y similares.

Según se usa aquí, el término "enlace directo", cuando es parte de una especificación de variables estructurales, se refiere a la conexión directa de los substituyentes que flanquean (precedente y posterior) la variable tomada como un "enlace directo".

Según se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo.

Según se usa aquí, el término "alqueniloxi" se refiere al grupo R_{b}O-, donde R_{b} es alquenilo.

Según se usa aquí, el término "alquiniloxi" se refiere al grupo R_{c}O-, donde R_{c} es alquinilo.

Según se usa aquí, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo.

Según se usa aquí, el término "alquenilsulfanilo" se refiere al grupo R_{b}S-, donde R_{b} es alquenilo.

Según se usa aquí, el término "alquinilsulfanilo" se refiere al grupo R_{c}S-, donde R_{c} es alquinilo.

Según se usa aquí, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo.

Según se usa aquí, el término "alquenilsulfenilo" se refiere al grupo R_{b}S(O)-, donde R_{b} es alquenilo.

Según se usa aquí, el término "alquinilsulfenilo" se refiere al grupo R_{c}S(O)-, donde R_{c} es alquinilo.

Según se usa aquí, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde R_{a} es alquilo.

Según se usa aquí, el término "alquenilsulfonilo" se refiere al grupo R_{b}SO_{2}-, donde R_{b} es alquenilo.

Según se usa aquí, el término "alquinilsulfonilo" se refiere al grupo R_{c}SO_{2}-, donde R_{c} es alquinilo.

Según se usa aquí, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo.

Según se usa aquí, el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es arilo.

Según se usa aquí, el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, donde R_{a} es heteroarilo.

Según se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, donde R_{a} es alquilo.

Según se usa aquí, el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo.

Según se usa aquí, el término "aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es arilo.

Según se usa aquí, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, donde R_{a} es heteroarilo.

Según se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que el caso o los casos descritos subsiguientemente pueden producirse o no, e incluye tanto casos que se producen como casos que no se producen.

Según se usa aquí, el término "substituido" se refiere a la substitución con el substituyente o los substituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de substitución a no ser que se indique otra cosa.

Según se usan aquí, los términos "contienen" o "que contienen" pueden referirse a substituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los substituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente con uno o más de cualesquiera de O, S, SO, SO_{2}, N o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{3}, etc.

Siempre que los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en un nombre de un substituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) se interpretará que incluyen las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los substituyentes alquilo o cicloalquilo se identificarán como funcionalmente equivalentes a los que tienen uno o más grados de insaturación. Los números indicados de átomos de carbono (por ejemplo C_{1-10}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, alquenilo o alquinilo o alquilo cíclico o a la porción alquílica de un substituyente mayor en el que el término "alquilo" aparece como su raíz de prefijo.

Según se usa aquí, el término "oxo" se referirá al substituyente =O.

Según se usa aquí, el término "halógeno" o "halo" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.

Según se usa aquí, el término "mercapto" se referirá al substituyente -SH.

Según se usa aquí, el término "carboxi" se referirá al substituyente -COOH.

Según se usa aquí, el término "ciano" se referirá al substituyente -CN.

Según se usa aquí, el término "aminosulfonilo" se referirá al substituyente -SO_{2}NH_{2}.

Según se usa aquí, el término "carbamoílo" se referirá al substituyente -C(O)NH_{2}.

Según se usa aquí, el término "sulfanilo" se referirá al substituyente -S-.

Según se usa aquí, el término "sulfenilo" se referirá al substituyente -S(O)-.

Según se usa aquí, el término "sulfonilo" se referirá al substituyente -S(O)_{2}-.

Según se usa aquí, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I)) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido acético.

Según se usa aquí, el término "éster biohidrolizable" es un éster de una substancia farmacológica (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I)) que bien a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia original pero confiere a esa substancia propiedades ventajosas in vivo tales como duración de acción, comienzo de la acción y similares, o bien b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe oralmente desde el intestino y se transforma en la Fórmula (I) en el plasma. Muchos ejemplos de estos son conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo, ésteres alquílicos inferiores (por ejemplo, C_{1}-C_{4}), ésteres aciloxialquílicos inferiores, ésteres alcoxiaciloxalquílicos inferiores, alcoxiaciloxi-ésteres, ésteres alquilacilaminoalquílicos y ésteres de colina.

Según se usa aquí, el término "amida biohidrolizable" es una amida de una substancia farmacológica (en esta invención, un compuesto de Fórmula general (I)) que bien a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia original pero confiere a esa substancia propiedades ventajosas in vivo tales como duración de acción, comienzo de la acción o similares, o bien b) es biológicamente inactiva pero es convertida fácilmente in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable es oralmente absorbida desde el intestino y se transforma en (I) en el plasma. Muchos ejemplos de estas son conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo, alquil(inferior)-amidas, amidas de \alpha-aminoácidos, alcoxiacilamidas y alquilaminoalquilcarbonilamidas.

Según se usa aquí, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizables y ésteres biohidrolizables y también abarca a) compuestos en los que la funcionalidad biohidrolizable en tal profármaco está abarcada en el compuesto de Fórmula (I): por ejemplo, la lactama formada por un grupo carboxílico en R_{2} y una amina en R_{4}, y b) compuestos que pueden oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para dar substancias farmacológicas de Fórmula (I). Ejemplos de estos grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo y similares.

El término "cantidad farmacológicamente eficaz" significará aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un animal o un ser humano que está siendo buscada por un investigador o médico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significará aquella cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que provocará la respuesta terapéutica de un animal o un ser humano que está siendo buscada.

El término "tratamiento" o "tratar", según se usa aquí, se refiere al espectro completo de tratamientos para un trastorno dado que está sufriendo el paciente, incluyendo el alivio de uno, la mayoría o todos los síntomas resultantes de ese trastorno, a una curación definitiva para un trastorno particular o a la prevención del comienzo del trastorno.

La presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuestos útiles como productos intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I) junto con métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I). Los compuestos pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción (en los que todas las variables son como se definen anteriormente) usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por sí mismas para el experto normal en esta técnica, pero no se mencionan con mayor detalle.

Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son como sigue:

APCI =: ionización química a presión atmosférica

BOC =: terc-butoxicarbonilo

BOP =: hexafluorofosfato de (1-benzotriazoliloxi)tris(dimetilamino)fosfonio

d =: día

DIAD =: azodicarboxilato de diisopropilo

DCC =: diciclohexilcarbodiimida

DCM =: diclorometano

DIC =: diisopropilcarbodiimida

DIEA =: diisopropiletilamina

DMA =: N,N-dimetilacetamida

DMAP =: dietilaminopiridina

DME =: 1,2-dimetoxietano

DMF =: N,N-dimetilformamida

DMPU =: 1,3-dimetilpropilenurea

DMSO =: dimetilsulfóxido

EDC =: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida

EDTA =: ácido etilendiaminotetraacético

ELISA =: ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas

ESI =: ionización por electropulverización

éter =: éter dietílico

EtOAc =: acetato de etilo

FBS =: suero bovino fetal

g =: gramo

h =: hora

HBTU =: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HMPA =: triamida hexametilfosfórica

HOBt =: 1-hidroxibenzotriazol

Hz =: hertzio

i.v. =: intravenoso

kD =: kilodalton

l =: litro

LAH =: hidruro de litio y aluminio

LDA =: diisopropilamida de litio

LPS =: lipopolisacárido

M =: molar

m/z =: relación masa a carga

mbar =: milibar

MeOH =: metanol

mg =: miligramo

min =: minuto

ml =: mililitro

mM =: milimolar

mmol =: milimol

mol =: mol

pf =: punto de fusión

MS=: espectrometría de masas

N =: normal

NMM =: N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina

NMR =: espectroscopía de resonancia magnética nuclear

p.o. =: por vía oral

PBS =: solución salina tamponada con fosfato

PMA =: miristato-acetato de forbol

ppm =: partes por millón

psi =: libras por pulgada cuadrada

R_{f} =: movilidad relativa en TLC

ta =: temperatura ambiente

s.c. =: subcutáneo

SPA =: ensayo de proximidad por centelleo

TEA =: trietilamina

TFA =: ácido trifluoroacético

THF =: tetrahidrofurano

THP =: tetrahidropiranilo

TLC =: cromatografía en capa fina

TMSBr =: bromotrimetilsilano, bromuro de trimetilsililo

T_{r} =: tiempo de retención

A no ser que se especifique otra cosa, las variables de los Esquemas son como se definen para la Fórmula (I).

El producto intermedio (4) en el Esquema I puede prepararse empleando un procedimiento de sililación/condensación como el descrito en Chemical Reviews, (1995), 95, 6. El tratamiento de (1) con un aldehído R_{1}-CHO en diclorometano en presencia de TFA a una temperatura que varía de -78ºC hasta 50ºC proporciona el sistema heterocíclico condensado (2). PG_{2} puede ser hidrógeno o un grupo alquilo inferior u otro grupo protector de éster adecuado. (2) puede protegerse en N-2 dando (2) mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de (2) con dicarbonato de di-terc-butilo y una base débil tal como dicarbonato sódico en un disolvente orgánico acuoso tal como THF proporciona el carbamato de N-2-terc-butilo (3), donde PG_{1} es -C(O)-O-t-Bu. PG_{2} puede retirarse mediante métodos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando PG_{2} es un grupo alquilo simple tal como metilo, etilo, etc., el tratamiento de (3) con álcali acuoso seguido por neutralización con ácido débil proporciona (4).

Esquema 1

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42

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Cuando se emplean temperaturas de reacción superiores, tales como temperaturas de 25ºC a 100ºC, el isómero trans (4t) puede formarse con preferencia al cis (4c) (Esquema 2)

Esquema 2

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43

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Cuando se emplean temperaturas de reacción inferiores, tales como temperaturas de -78ºC a 0ºC, puede formarse el isómero cis (4c) con preferencia al trans (4t) (Esquema 3).

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Esquema 3

44

Un ácido carboxílico heterocíclico condensado protegido en N-2 (4) (Esquema 4) puede tratarse con un agente de acoplamiento de péptidos tal como EDC en presencia o ausencia de HOBt o HBTU, en un disolvente tal como DMF, y un reactivo aminado tal como HNR_{10}R_{11}, para proporcionar (5). El grupo protector de N-2 d (5) puede retirarse de acuerdo con condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo, cuando PG_{1} es un grupo terc-butoxicarbonilo, el tratamiento de (5) con un ácido fuerte tal como TFA en DCM proporciona la sal de TFA de (6).

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Esquema 4

45

En una modalidad, el grupo carboxi en el compuesto (4) (Esquema 5) puede utilizarse en la formación de amidas, tales como carboxamidas aromáticas y alifáticas. Esta transformación puede efectuarse usando métodos estándar. Estos métodos incluyen convertir el ácido deseado en ácido activado y hacer reaccionar con amina. Métodos para activar el ácido carboxílico incluyen hacer reaccionar el ácido con uno o más equivalentes de DCC/DIEA con o sin uno o más equivalentes molares de HOSt en un disolvente adecuado tal como DMC o DMF a temperaturas que varían de 0ºC a temperatura ambiente, proporcionando el compuesto (7). En este caso, b y d pueden ser números enteros tales como, pero no limitados a, 1, 2 ó 3.

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Esquema 5

46

En otra modalidad, el grupo éster en el compuesto (7) (Esquema 6) puede hidrolizarse usando una base tal como, pero no limitada a, LiOH o NaOH, en una mezcla de disolventes acuosos y orgánicos, tales como THF, metanol, a una temperatura que varía de temperatura ambiente hasta 60ºC, para proporcionar el ácido carboxílico libre (8). En este caso, b puede ser un número entero tal como, pero no limitado a, 1, 2 ó 3.

Esquema 6

47

En otra modalidad, los ésteres arílicos (7) (Esquema 7) pueden reducirse a alcoholes con hidruros tales como, pero no limitados a, hidruro de diisobutilaluminio o LiAlH_{4}, usando THF como el disolvente, a temperaturas que varían de -25ºC a temperatura ambiente, para dar alcoholes arílicos (9). Los alcoholes (9) pueden alquilarse con un haluro de alquilo tal como, pero no limitado a, R_{41}-X, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, hidruro sódico, terc-butóxido potásico, carbonato potásico, usando DMF, THF, acetonitrilo como el disolvente a temperaturas que varían de 50ºC a 100ºC, para dar éteres (10). R_{41} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, -alquilo o -alquilen-arilo, y b es un número entero de 1 a 6.

Esquema 7

48

En otra modalidad, el grupo ácido libre en el compuesto (8) (Esquema 8) puede emplearse en la formación de amidas, tales como carboxiamidas aromáticas y alifáticas. Esta transformación puede efectuarse usando métodos estándar. Estos métodos incluyen convertir el ácido deseado en ácido activado y hacer reaccionar con amina. Métodos para activar el ácido carboxílico incluyen hacer reaccionar el ácido con uno o más equivalentes de DCC/DIEA con o sin uno o más equivalentes molares de HOBt en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dimetilformamida a temperaturas que varían de 0ºC a temperatura ambiente, para dar el compuesto (11). R_{42} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, -alquilo o -alquilen-arilo. b y f son números enteros que varían de 1 a 6.

Esquema 8

49

En otra modalidad, el grupo ácido libre en el compuesto (8) (Esquema 9) puede emplearse en la formación de ésteres, tales como carboxiésteres aromáticos y alifáticos. Esta transformación puede efectuarse usando métodos estándar. Estos métodos incluyen convertir el ácido deseado en ácido activado y hacer reaccionar con un alcohol. Métodos para activar el ácido carboxílico incluyen hacer reaccionar el ácido con uno o más equivalentes de DCC/DIEA en presencia o ausencia de DMAP, con o sin uno o más equivalentes molares de hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dimetilformamida a temperaturas que varían de 0ºC a temperatura ambiente, para dar el compuesto (12). R_{43} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, -alquilo o -alquilen-arilo. b y g son números enteros que varían de 1 a 6.

Esquema 9

50

En otra modalidad, el aminoácido protegido (4) (Esquema 10) puede tratarse con bromuros de arilacilo (R = H, Me, Ph, Cl, F, Br y O-R) en presencia de una base tal como DIEA, TEA o DBU en disolventes polares tales como THF o DMF, para dar el cetoéster (13). R_{44} en este caso puede ser un grupo tal como, pero no limitado a, los definidos para R_{4}.

Esquema 10

51

En otra modalidad, el grupo nitrilo en el compuesto (14) (Esquema 11) puede hidrolizarse en presencia de condiciones ácidas tales como HCl 6N o H_{2}SO_{4} 0,8N en medios acuosos a temperaturas que varían de 80-120ºC, para dar el compuesto (15). R_{45} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, los definidos para R_{6}. h es un número entero de 1 a 6.

Esquema 11

52

En otra modalidad, el grupo ácido en el compuesto (15) (Esquema 12) puede esterificarse en presencia de un ácido tal como HCl o 1,4-dioxano/HCl en un disolvente tal como, pero no limitado a, metanol, para dar el compuesto (16). R_{45} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, los definidos para R_{6}. h es un número entero que varía de 1 a 6.

Esquema 12

53

En otra modalidad, el grupo ácido libre del compuesto (15) (Esquema 13) se usó en la formación de amidas, tales como carboxiamidas aromáticas y alifáticas. Esta transformación puede efectuarse usando métodos estándar. Estos métodos incluyen convertir el ácido deseado en ácido activado y hacer reaccionar con amina. Métodos para activar el ácido carboxílico incluyen hacer reaccionar el ácido con uno o más equivalentes de DCC/DIEA con o sin uno o más equivalentes molares de HOSt en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dimetilformamida a temperaturas que varían de 0ºC a temperatura ambiente, para dar el compuesto (17). R_{46} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, -alquilo o -alquilen-arilo. j y k son números enteros que varían de 1 a 6. R_{47} en este caso es un grupo tal como, pero no limitado a, los definidos para R_{6}.

Esquema 13

54

En otra modalidad, el grupo alcohol en el compuesto (18) (Esquema 14) se oxidó en una cetona en presencia de reactivos de cromo tales como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio en un disolvente tal como diclorometano para dar la cetona (19). j y k, en este caso, son números enteros que varían de 1 a 6.

Esquema 14

55

En los esquemas anteriores, "PG_{1}" representa un grupo protector de amino. El término "grupo protector de amino", según se usa aquí, se refiere a substituyentes del grupo amino empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, grupos de bloqueo de tipo uretano (PG_{1}, según se usa aquí), tales como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluoil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-tolouilsulfonil)etoxicarbonilo, 2(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), t-butoxicarbonilo ("BOC"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2-(nitro)fenilsulfonilo, el grupo óxido de difenilfosfina y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica con tal de que el grupo amino derivado sea estable a la condición de reacción o reacciones subsiguientes en otras posiciones del compuesto de Fórmula (I) y pueda retirarse en el punto deseado sin romper el resto de la molécula. Grupos protectores de amino preferidos son los grupos aliloxicarbonilo, p-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y tritilo. Grupos protectores de amino similares usados en la técnica de las cefalosporinas, la penicilina y los péptidos también son abarcados por los términos anteriores. Ejemplos adicionales de grupos indicados por los términos anteriores son descritos por J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, Capítulo 2 y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1981, Capítulo 7. El término relacionado "amino protegido" define un grupo amino substituido con un grupo protector de amino analizado anteriormente.

En los esquemas anteriores, "PG_{2}" representa un grupo protector de carboxilo. El término "grupo protector de carboxilo", según se usa aquí, se refiere a substituyentes del grupo carboxilo comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad -OH mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores de alcohol incluyen el grupo 2-tetrahidropiranilo, el grupo 2-etoxietilo, el grupo tritilo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo alilo, el grupo trimetilsililetoximetilo, el grupo 2,2,2-dicloroetilo, el grupo bencilo y el grupo trialquilsililo, siendo ejemplos de este trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, fenildimetilsililo, triisopropilsililo y hexildimetilsililo. La elección del grupo protector de carboxilo empleado no es crítica con tal de que el grupo alcohol derivado sea estable para el estado de una reacción o reacciones subsiguientes en otras posiciones del compuesto de las fórmulas y pueda retirarse en el punto deseado sin romper el resto de la molécula. Ejemplos adicionales de grupos indicados mediante los términos anteriores son descritos por J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1981. El término relacionado "carboxilo protegido" define un grupo carboxilo substituido con un grupo protector de carboxilo según se analiza anteriormente.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteína tirosina fosfatasas (PTPasas). La invención descrita aquí se dirige adicionalmente a composiciones farmacéuticas que pueden usarse en métodos para inhibir la actividad de PTPasas en un mamífero, métodos que comprenden administrar, a un mamífero que necesite la inhibición de la actividad de PTPasa, una cantidad terapéuticamente definida de un compuesto de Fórmula (I), definido anteriormente, como una forma o formas cristalinas simples o polimórficas, una forma anhidra, un enantiómero simple, una mezcla racémica, un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero simple, una mezcla de diastereoisómeros, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, un éster biohidrolizable o una amida biohidrolizable del mismo.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para proporcionar un método para inhibir una PTPasa, que comprende la etapa de administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para inhibir una PTPasa. Una cantidad inhibidora de PTPasa puede ser una cantidad que reduzca o inhiba una actividad de PTPasa en el sujeto.

Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la diabetes tipo I.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la diabetes tipo II.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar una disfunción inmunitaria.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar el SIDA.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades autoinmunes.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la intolerancia a la glucosa.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la obesidad.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar el cáncer.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la psoriasis.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades alérgicas.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades infecciosas.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades inflamatorias.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades que implican la síntesis modulada de hormona del crecimiento.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar enfermedades que implican la síntesis modulada de factores de crecimiento o citoquinas que afectan a la producción de hormona del crecimiento.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención suficiente para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a sujetos que necesiten la inhibición de la actividad de PTPasas. Tales sujetos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos Rhesus y, lo más preferiblemente, seres humanos.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saboreantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables atóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y dispersantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden revestirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de EE.UU. Nº 4.356.108, 4.166.452 y 4.265.874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o una cápsula de gelatina blanda en la que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido presente en la naturaleza, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saboreantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como una parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes saboreantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saboreantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas presentes en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos presentes en la naturaleza, por ejemplo haba de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saboreantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un desemulsionante, un conservante y agentes saboreantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con los métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, aceites fijos estériles se emplean convenientemente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando usando mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.

Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura normal pero líquido a la temperatura rectal y se fundirá así en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo.

Para uso tópico, se contemplan cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán lavados bucales y gargarismos.

Los compuestos de la presente invención también administrarse en forma de sistemas de aporte de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

También se proporcionan mediante la presente invención profármacos de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, en las que un grupo básico o ácido está presente en la estructura, también se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales atóxicas de los compuestos de esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato potásico, estearato sódico, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Cuando está presente un substituyente ácido, tal como -COOH, puede formarse la sal amónica, morfolínica, sódica, potásica, bárica, cálcica y similares, para el uso como la forma de dosificación. Cuando está presente un grupo básico, tal como un radical amino o heteroarilo básico, tal como piridilo, puede formarse una sal ácida, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartrato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares, e incluyen ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en The Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19.

Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la invención y estas forman un aspecto adicional de la invención.

Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Tales solvatos también son abarcados dentro del alcance de la invención.

Así, en una modalidad adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención actúan selectivamente como inhibidores de una PTPasa con preferencia a una o más de otras PTPasas, y por lo tanto pueden poseer una ventaja en el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por PTPasas con preferencia a otras.

Los compuestos descritos en la presente invención pueden usarse para proporcionar un método para la inhibición de PTPasas. Los compuestos descritos en la presente invención también pueden proporcionar un método para tratar estados de enfermedad que incluyen diabetes, cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer, psoriasis o enfermedad del injerto contra el huésped, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de la presente invención, preferiblemente una cantidad farmacológicamente eficaz, más preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz. En una modalidad preferida, se utiliza al menos un compuesto de Fórmula (I), bien solo o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para proporcionar métodos de prevención y/o tratamiento de enfermedades humanas mediadas por PTPasas, comprendiendo el tratamiento el alivio de uno o más síntomas resultantes de ese trastorno, para una curación definitiva de ese trastorno particular o la prevención del comienzo del trastorno, comprendiendo el método la administración a un ser humano que necesite del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, preferiblemente un compuesto de Fórmula (I).

En el método, factores que influyen en lo que constituye una cantidad eficaz dependerán del tamaño y el peso del sujeto, la biodegradabilidad del agente terapéutico, la actividad del agente terapéutico, así como su biodisponibilidad. Según se usa aquí, la expresión "un sujeto que lo necesite" incluye sujetos mamíferos, preferiblemente seres humanos, que sufren una o más de las enfermedades o los estados de enfermedad mencionados anteriormente o tienen riesgo de esto. De acuerdo con esto, en el contexto del método terapéutico, este método también está comprendido por un método para tratar a un sujeto mamífero profilácticamente, o antes del comienzo del diagnóstico de tal enfermedad o enfermedades o estado o estados de enfermedad.

Lo siguiente es un listado no exhaustivo de adyuvantes y agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con los inhibidores de PTPasa de la presente invención:

Clasificaciones farmacológicas de agentes anticancerosos:

1.: Agentes alquilantes: ciclofosfamida, nitrosoureas, carboplatino, cisplatino, procarbazina

2.: Antibióticos: bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina

3.: Antimetabolitos: metotrexato, citarabina, fluorouracilo

4.: Alcaloides de plantas: vinblastina, vincristina, etopósido, paclitaxel

5.: Hormonas: tamoxifeno, acetato de octreótido, finasterida, flutamida

6.: Modificadores de la respuesta biológica: interferones, interleuqinas

Clasificaciones farmacológicas del tratamiento para la artritis reumatoide (inflamación)

1.: Analgésicos: aspirina

2.: NSAIDs (Fármacos antiinflamatorios no esteroideos): ibuprofeno, naproxeno, diclofenac

3.: DMARDs (Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades): metotrexato, preparaciones de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina

4.: Modificadores de las respuestas biológicas, DMARDs: etanercept, infliximab, glucocorticoides

Clasificaciones farmacológicas de tratamiento de la diabetes mellitus

1.: Sulfonilureas: tolbutamida, tolazamida, gliburida, glipizida

2.: Biguanidas: metformina

3.: Agentes orales heterogéneos: acarbosa, toglitazona, rosiglitazona, pioglitazona

4.: Insulina

Clasificaciones farmacológicas del tratamiento para la enfermedad de Alzheimer

1.: Inhibidor de colinesterasa: tacrina, donepezil

2.: Antipsicóticos: haloperidol, tioridazina

3.: Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, trazodona, paroxetina

4.: Anticonvulsivos: carbamazepina, ácido valproico

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para proporciona un método para tratar enfermedades mediadas por PTPasas, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) en combinación con agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de las respuestas biológicas, analgésicos, NSAIDs, DMARDs, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidores de colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsivos. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona la composición farmacéutica de la invención según se describe anteriormente, que comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de las respuestas biológicas, analgésicos, NSAIDs, DMARDs, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidores de colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsivos.

En general, el compuesto de la presente invención, preferiblemente la Fórmula (I), se administra a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg del peso corporal del sujeto que se trata, con un intervalo de dosificación preferida entre 0,01 y 200 mg/kg, lo más preferiblemente de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede contener de 1 mg a 2 gramos de un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. Esta dosificación tiene que ser individualizada por el médico basándose en la condición clínica específica del sujeto que se trata. Así, se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.

Parte experimental general

Los datos de LC-MS se obtuvieron usando elución en gradiente en un equipo controlador Waters 600 con un detector de longitud de onda doble 2487 y un HTS PAL Autosampler de Leap Technologies usando una columna YMC Combiscreen ODS-A de 50x4,6 mm. Se hizo pasar un gradiente de 3 minutos desde 25% de B (97,5% de acetonitrilo, 2,5% de agua, 0,05% de TFA) y 75% de A (97,5% de agua, 2,5% de acetonitrilo, 0,05% de TFA) hasta 100% de B. El espectrómetro de masas usado era un instrumento Micromass ZMD. Todos los datos se obtuvieron en el modo positivo a no ser que se apunte otra cosa.

Procedimiento A

1 equivalente de éster aminometílico y 1,1 equivalentes de aldehído aromático o alifático se suspenden en tolueno anhidro (0,1-0,5M). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 6-8 horas sobre tamices moleculares activados (4 Angstroms) con un exceso de TFA (\sim2,5 equivalentes). Cuando la ciclación es completa, la mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se neutraliza hasta basicidad con un exceso de NaOH acuoso. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira a vacío y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para dar el producto final, que típicamente es una mezcla de cis y trans (50:50).

Procedimiento B

1 equivalente de éster aminometílico y 1,1 equivalentes de aldehído aromático o alifático se suspenden en benceno o tolueno o diclorometano anhidro (0,1-0,5M). La mezcla de reacción se somete a reflujo sobre tamices moleculares activados (4 Angstroms) con una traza de TFA (<5% en moles). Después de 1 hora se añade un poco de TFA (\sim2,5 equivalentes) y el reflujo se continúa durante 3-6 horas más. Cuando la ciclación es completa, la mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se neutraliza hasta basicidad con un exceso de NaOH acuoso. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira a vacío y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para dar el producto final, que típicamente es una mezcla de cis y trans. Además, los dos isómeros se separaron a través de cromatografía en columna de sílice y elución con acetato de etilo-hexano.

Procedimiento C

1 equivalente de éster aminometílico y 1,1 equivalentes de aldehído aromático o alifático se suspenden en diclorometano anhidro (0,1-0,5M). La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a de 0º a 70ºC, con una traza de TFA (<5% en moles) sobre tamices moleculares activados (4 Angstroms). Después de la formación completa de la imina, se añade un exceso de TFA (\sim2,5 equivalentes) y la reacción se continúa durante 9-12 horas más a de 0 a -70ºC. Cuando la ciclación es completa, la mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se basifica con un exceso de NaOH acuoso. La capa acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira a vacío y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para dar el producto final, que típicamente es una mezcla de cis y trans. Los dos isómeros pueden separarse a través de cromatografía en columna de sílice y elución con hexano:acetato de etilo.

Procedimiento D

Protección del aminoéster

1 equivalente de aminoéster se suspende en THF o dioxano anhidro (0,1-0,5 M), al que se añadían 1,4 equivalentes de DIEA o Na_{2}CO_{3} y 1,5 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se agita durante 6 horas y se diluye con agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira a vacío y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para dar el producto final.

Procedimiento General E

Hidrólisis del Éster Protegido

El éster (1 equivalente) se suspende en una mezcla de MeOH:THF:H_{2}O (1:1:1; 0,1-0,2 M). Se añade LiOH (10-15 eq) y la mezcla se agita a 40ºC durante 3-6 horas. La solución se acidifica con ácido cítrico al 10% y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto final.

Procedimiento F

Acoplamiento de Ácido Carboxílico y Amina

A una solución de ácido carboxílico (1,25 equivalentes) en DMF (0,1-0,5 M) se añade HBTU (1,25 equivalentes) seguido por DIEA (1,25 equivalentes) y la amina apropiada (1 equivalente). La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 2-4 horas y se diluye con agua/EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas se combinan, se lavan con Na_{2}CO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se seca a continuación sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el derivado de amida.

Procedimiento G

Retirada del Grupo Protector Boc

El compuesto protegido se agita en HCl 4N/dioxano durante 1 hora. El disolvente se retira y el producto se tritura varias veces con éter para proporcionar el compuesto deseado.

Procedimiento H

Hidrólisis del Nitrilo

El nitrilo (1 equivalente) se suspende en una mezcla de HCl 6 N en medio acuoso y la mezcla se somete a reflujo durante 6-12 horas. La solución se neutraliza y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto final.

Procedimiento I

Síntesis del éster metílico

El ácido carboxílico se agita en HCl 4N/dioxano y metanol bajo temperatura de reflujo durante 4-6 horas. El disolvente se retira y el producto se tritura varias veces con éter para proporcionar el compuesto deseado.

Procedimiento J

Alquilación en O de alcohol arílico

A una solución del compuesto hidroxilado (1 equivalente) en DMF anhidra (0,8-1,5 M) se añade K_{2}CO_{3} recientemente triturado (1,5 equivalentes), seguido por un haluro de alquilo o arilo (1:1 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 2-6 horas, se diluyó con agua/EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto final.

Procedimiento K

Reducción del éster metílico

Una solución del compuesto de éster metílico (1 equivalente) en THF anhidro (0,8-1,5 M) se enfría hasta 0ºC y se trata con DIBAL-H en solución de THF (2,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2-4 horas, se extingue y se trata con solución saturada de Na_{2}SO_{4} y se diluye con agua/EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto final.

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Procedimiento L

Formación del cetoéster

1 equivalente de un aminoácido protegido se disuelve en DMF anhidra (0,2-0,3 M), a la que se añaden DIEA (1 equivalente) y 1 equivalente de una bromo- o cloro-cetona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluye con agua/acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con ácido cítrico saturado, salmuera y la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se retira a vacío para dar el producto en bruto, que se usa sin purificación adicional.

Procedimiento M

Oxidación del alcohol

Una solución de alcohol (1 equivalente) en diclorometano anhidro (0,8-1,5 M) se enfría hasta 0ºC y se añade dicromato de piridinio (2,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua/EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto final.

Ejemplos Ejemplo 1

El compuesto bencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de DL-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con bencilamina según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar bencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,24 min, MS: 458 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2

El compuesto 3-fluorofenil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de DL-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 3-fluoroanilina según se describe en el procedimiento F para producir la 3-fluorofenil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,61 min, MS: 562 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3

El compuesto 2-(3-fluorofenil)-1-etil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-(3-fluorofenil)etilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2-(3-fluorofenil)-1-etil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,07 min, MS: 490 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4

El compuesto 1,1'-bifenil-4-il-(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 4-aminobifenilo según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1,1'-bifenil-4-il-(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,19 min, MS: 520 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5

El compuesto 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de ácido aminobifenilacético según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E y el ácido se acopló con bencilamina según se describe en el procedimiento F y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,30 min, MS: 667 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina según se describe en el procedimiento F para proporcionar el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,12 min, MS: 478 (M+H)^{+}.

Ejemplo 7

El compuesto 4-terc-butilbencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-difenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 4-terc-butil-bencil-amina según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 4-terc-butilbencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,31 min, MS: 514 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bromobenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,12 min, MS: 551 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9

El compuesto (5-metil-2-furano)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-difenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-aminometil-5-metilfurano según se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar (5-metil-2-furano)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 462 (M+H)^{+}.

Ejemplo 10

El compuesto 4-clorobencil-(1S,3R)-1-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 2,4-diclorobenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 4-clorobencilamina según se describe en el procedimiento F para dar el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 4-clorobencil-(1S,3R)-1-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 484 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-benciloxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-benciloxibenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-benciloxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,37 min. MS: 578 (M+H)^{+}.

Ejemplo 12

El compuesto 4-carboxibencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 4-carboxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 4-carboxibencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,59 min. MS: 502 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-(4-carboxi)benciloxifenil)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-(4-carboxi)benciloxibenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir la 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-(4-carboxi)benciloxifenil)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,35 min. MS: 722 (M+H)^{+}.

Ejemplo 14

El compuesto 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de 4-aminofenilo como se describe en el procedimiento F para producir la 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 616 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-metilcarboximidatoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de DL-5-cianotriptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y el grupo ciano se hidrolizó siguiendo el procedimiento H para dar 2,4,6-trimetoxibencil-1-(1,1'-bife-
nil-4-il)-6-metilcarboximidatoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 1,97 min. MS: 605 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de DL-5-cianotriptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y el grupo ciano se hidrolizó siguiendo el procedimiento H y el ácido se convirtió en el éster siguiendo el procedimiento I para dar 2,4,6-trimetoxibencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,23 min. MS: 606 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17

El compuesto 4-(carboximetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de 4-aminofenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y el éster obtenido se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar 4-(carboximetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,62 min. MS: 602 (M+H)^{+}.

Ejemplo 18

Se preparó 4-(carboximetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 17 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,15, MS: 502

\hbox{(M+H) ^{+} .}

Ejemplo 19

El compuesto 4-metoxicarbonil-1-ciclohexil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con carboxilato de 4-aminociclohexano como se describe en el procedimiento F para dar 4-metoxicarbonil-1-ciclohexil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,83 min. MS: 608 (M+H)^{+}.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 20

El compuesto 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con tiramina como se describe en el procedimiento F y el alcohol resultante se trató con acetato de bromometilo siguiendo el procedimiento J para dar 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,70 min. MS: 670 (M+H)^{+}.

Ejemplo 21

El compuesto (5-metil-2-furan)-metil-(1R,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-aminometil-5-metilfurano como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar (5-metil-2-furan)-metil-(1R,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 462 (M+H)^{+}.

Ejemplo 22

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclopentanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 464 (M+H)^{+}.

Ejemplo 23

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil 1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de DL-5-cianotriptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y el grupo ciano se hidrolizó siguiendo el procedimiento H para dar 2,4,6-trimetoxibencil 1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 592 (M+H)^{+}.

Ejemplo 24

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobisfenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,23 min, MS: 592 (M+H)^{+}.

Ejemplo 25

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y trans-4-estilbenocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 574 (M+H)^{+}.

Ejemplo 26

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y trans-4-estilbenocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 574 (M+H)^{+}.

Ejemplo 27

El compuesto descrito en el Ejemplo 23 se trató con butilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 2,4,6-trimetoxibencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-butilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,26 min, MS: 647 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 28

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de D-triptófano e indol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3carboxamida. LC: T_{r} 2,52 min, MS: 611 (M+H)^{+}.

Ejemplo 29

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de D-triptófano e indol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,40 min, MS: 611 (M+H)^{+}.

Ejemplo 30

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano e indol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,31 min, MS: 611 (M+H)^{+}.

Ejemplo 31

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano e indol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para dar 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,22 min, MS: 611 (M+H)^{+}.

Ejemplo 32

El compuesto (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de D-4-hidroxifenilglicina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,00 min, MS: 532 (M+H)^{+}.

Ejemplo 33

El compuesto (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1R)-1-(1,1'-Bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de D-4-hidroxifenilglicina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1R)-1-(1,1'-Bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,46 min, MS: 532 (M+H)^{+}.

Ejemplo 34

El compuesto 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,06 min, MS: 508 (M+H)^{+}.

Ejemplo 35

El compuesto 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 1,99 min, MS: 508 (M+H)^{+}.

Ejemplo 36

El compuesto (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de D-4-tirosina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,04 min, MS: 546 (M+H)^{+}.

Ejemplo 37

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,19 min, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 38

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,13 min, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 39

El compuesto 1-carboxi-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 41 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 2,09 min, MS: 581 (M+H)^{+}.

Ejemplo 40

El compuesto 1-carboxi-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 42 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 2,03 min, MS: 581 (M+H)^{+}.

Ejemplo 41

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bromobenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,22 min, MS: 595 (M+H)^{+}.

Ejemplo 42

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bromobenzaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,13 min, MS: 595 (M+H)^{+}.

Ejemplo 43

El compuesto descrito en el Ejemplo 34 se trató con metilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,17 min, MS: 521 (M+H)^{+}.

Ejemplo 44

El compuesto descrito en el Ejemplo 35 se trató con metilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,12 min, MS: 521 (M+H)^{+}.

Ejemplo 45

El compuesto 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 47 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 2,04 min, MS: 552 (M+H)^{+}.

Ejemplo 46

El compuesto 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 48 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 1,96 min, MS: 552 (M+H)^{+}.

Ejemplo 47

El compuesto 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de 4-benciloxitirosina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,18 min, MS: 566 (M+H)^{+}.

Ejemplo 48

El compuesto 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de 4-benciloxitirosina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,11 min, MS: 566 (M+H)^{+}.

Ejemplo 49

El compuesto descrito en el Ejemplo 45 se trató con dimetilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,23 min, MS: 535 (M+H)^{+}.

Ejemplo 50

El compuesto descrito en el Ejemplo 46 se trató con dimetilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,13 min, MS: 535 (M+H)^{+}.

Ejemplo 51

El compuesto descrito en el Ejemplo 37 se redujo siguiendo el procedimiento K para dar el compuesto 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,15, MS: 494 (M+H)^{+}.

Ejemplo 52

El compuesto 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de 4,4-bifenilalanina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,20 min, MS: 536 (M+H)^{+}.

Ejemplo 53

El compuesto 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con éster metílico de 4,4-bifenilalanina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,13 min, MS: 536 (M+H)^{+}.

Ejemplo 54

El compuesto 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboxi-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 52 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 2,08 min, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 55

El compuesto 2-(1,1'-bifenil-4-il)l-carboxi-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 53 siguiendo el procedimiento E. LC: T_{r} 2,01 min, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 56

El compuesto descrito en el Ejemplo 34 se trató con bencilamina como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,25 min, MS: 598 (M+H)^{+}.

Ejemplo 57

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,75 min, MS: 622
(M+H)^{+}.

Ejemplo 58

El compuesto ácido (3R)-1-(1-bencilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de L-triptófano y N-bencilindol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar ácido (3R)-1-(1-bencilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico. LC: T_{r} 2,26 min, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 59

El compuesto ácido (3R)-1-(1-butilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de L-triptófano y N-butilindol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar ácido (3R)-1-(1-butilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico. LC: T_{r} 2,24 min, MS: 488 (M+H)^{+}.

Ejemplo 60

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1-butilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 59, haciéndolo reaccionar con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1-butilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,62 min, MS: 711 (M+H)^{+}.

Ejemplo 61

El compuesto 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1-butilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 60 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,24, MS: 611 (M+H)^{+}.

Ejemplo 62

El compuesto 1-dimetilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E y el ácido se acopló con dimetilamina como se describe en el procedimiento F para dar 1-dimetilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,27 min, MS: 605 (M+H)^{+}.

Ejemplo 63

El compuesto ácido (1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano e indol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar ácido (1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico. LC: T_{r} 2,57 min, MS: 432 (M+H)^{+}.

Ejemplo 64

El compuesto 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F. LC: T_{r} 2,78 min, MS: 787 (M+H)^{+}.

Ejemplo 65

El compuesto 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y 4-bifenilcarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F para producir el derivado de amida y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E y el ácido se acopló con bencilamina como se describe en el procedimiento F para dar 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,80 min, MS: 768 (M+H)^{+}.

Ejemplo 66

El compuesto 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con 1-propanol como se describe en el procedimiento F. LC: T_{r} 2,78 min, MS: 650 (M+H)^{+}.

Ejemplo 67

El compuesto 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con 1-butanol como se describe en el procedimiento F. LC: T_{r} 2,79 min, MS: 664 (M+H)^{+}.

Ejemplo 68

El compuesto 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con 2-metoxietanol como se describe en el procedimiento F. LC: T_{r} 2,73 min, MS: 666 (M+H)^{+}.

Ejemplo 69

El compuesto 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento A, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con acetato de aminobifenilo como se describe en el procedimiento F y el éster se redujo siguiendo el procedimiento K y el alcohol resultante se trató con yodometano de acuerdo con el procedimiento J para producir 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. MS: 622 (M+H)^{+}.

Ejemplo 70

El compuesto 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-ciclohexil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrobeta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 69 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,61, MS: 522 (M+H)^{+}.

Ejemplo 71

El compuesto 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y N-metilindol-3-carboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E para dar 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,69 min, MS: 446 (M+H)^{+}.

Ejemplo 72

El compuesto 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó a partir del Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F y el derivado de amida se desprotegió de acuerdo con el procedimiento G para dar 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,26, MS: 687 (M+H)^{+}.

Ejemplo 73

El compuesto 1-(benciloxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 65 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,30 min, MS: 668 (M+H)^{+}.

Ejemplo 74

El compuesto 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 66 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,26 min, MS: 550 (M+H)^{+}.

Ejemplo 75

El compuesto 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 67 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,30 min, MS: 564 (M+H)^{+}.

Ejemplo 76

El compuesto 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó a partir del Ejemplo 68 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,17 min, MS: 566 (M+H)^{+}.

Ejemplo 77

El compuesto benzotiazol-2-il-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de D-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-aminobenzotiazol como se describe en el procedimiento F para producir benzotiazol-2-il-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,68 min, MS: 531 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 78

El compuesto benzotiazol-2-il-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 77 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,24 min, MS: 431 (M+H)^{+}.

Ejemplo 79

El compuesto (1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo se preparó siguiendo el procedimiento B, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-bromo-4-fenilacetofenona como se describe en el procedimiento L para proporcionar (1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo. LC: T_{r} 2,62, MS: 593 (M+H)^{+}.

Ejemplo 80

El compuesto (1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo se preparó siguiendo el procedimiento C, partiendo de éster metílico de L-triptófano y ciclohexanocarboxaldehído. El aminoéster de tetrahidro-\beta-carbolina resultante se protegió de acuerdo con el procedimiento D y se hidrolizó siguiendo el procedimiento E. El ácido así obtenido se trató con 2-bromo-4-fenilacetofenona como se describe en el procedimiento L para producir (1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo. LC: T_{r} 2,61, MS: 593 (M+H)^{+}.

Ejemplo 81

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 71, haciéndolo reaccionar con hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina como se describe en el procedimiento F para producir 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida. LC: T_{r} 2,88 min, MS: 625 (M+H)^{+}.

Ejemplo 82

El compuesto 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 81 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,35 min, MS: 525 (M+H)^{+}.

Ejemplo 83

El compuesto (1S)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 79 siguiendo el procedimiento G. LC: T_{r} 2,16 min, MS: 493
(M+H)^{+}.

Ejemplo 84

El compuesto 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 57 siguiendo el procedimiento E y el ácido resultante se acopló con 1-amino-2-propanol como se describe en el procedimiento F. LC: T_{r} 2,64 min, MS: 665 (M+H)^{+}.

Ejemplo 85

El compuesto 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida se preparó partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 84 siguiendo el procedimiento M. LC: T_{r} 2,89 min, MS: 663 (M+H)^{+}.

Ejemplo 86

Los siguientes métodos de ensayo se utilizan para identificar compuestos de Fórmula (I) que son eficaces para inhibir la actividad de ciertas fosfatasas, ejemplos de las cuales, según se usan aquí, son PTP1B y TC-PTP.

Ensayo de PTP1B

El ensayo para la inhibición de PTP1B se basa en la detección del complejo entre colorante verde malaquita y fosfato libre, liberado del substrato fosfopeptídico mediante la acción de PTPasa. A cada pocillo de una placa de ensayo de fondo plano se añaden 45 \mul de tampón de ensayo [imidazol-50 mM, pH 7,2, NaCl 100 mM, DTT 5 mM y EDTA 1 mM] y 10 \mul de substrato peptídico [fosfopéptido de tirosina-1, END(_{p}Y)INASL, 80 \muM FAC, Promega Cat Nº V256A] hasta un volumen total de 55 \mul. Se añade a continuación compuesto de prueba (10 \mul en hasta 50% de DMSO). La mezcla se incuba durante 5 minutos, a 25ºC, y se añaden a continuación 10 \mul de PTP-1B [proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1 B); FAC 0,8 nM; Upstate Biotechnology, Cat Nº 14-109 lot Nº 19045]. La mezcla se incuba durante 30 min a 25ºC. Subsiguientemente, se añaden 25 \mul de reactivo de verde malaquita [10% (p/v) de molibdato amónico en agua, Cat de Sigma Nº A-7302, 0,2% (p/v) de verde malaquita en HCl 4 N, Cat de Aldrich Nº 21.302-0]. Después de la incubación durante 15 min a 27ºC, el punto final de la reacción se mide a 640 nM.

El reactivo de verde malaquita se prepara mezclando un volumen de molibdato amónico al 10% con 3 volúmenes de solución de verde malaquita al 0,2%, agitando a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación filtrando y recogiendo el filtrado. El reactivo de verde malaquita se trata con 10 \mul de Tween 20 al 5% para 990 \mul de solución de colorante antes del uso.

Ensayo de PTPasa de células T

El ensayo para la inhibición de PTPasa de células T (TC-PTP) se basa en la detección del complejo entre colorante verde malaquita y fosfato libre, liberado del substrato fosfopeptídico mediante la acción de PTPasa. A cada pocillo de una placa de ensayo de fondo plano se añaden 45 \mul de tampón de ensayo [imidazol-50 mM, pH 7,2, NaCl 100 mM, DTT 5 mM y EDTA 1 mM] y 10 \mul de substrato peptídico [fosfopéptido de tirosina-1, END(_{p}Y)INASL a k_{m} = 80 \muM FAC, Promega Cat Nº V256A] hasta un volumen total de 55 \mul. Se añade a continuación compuesto de prueba (10 \mul en hasta 50% de DMSO). La mezcla se incuba durante 5 minutos, a 25ºC, y se añaden a continuación 10 \mul de PTPasa de células T (CalBiochem) 1 nM. La mezcla se incuba durante 30 min adicionales a 25ºC. Subsiguientemente, se añaden 25 \mul de reactivo de verde malaquita [10% (p/v) de molibdato amónico en agua, Cat de Sigma Nº A-7302, 0,2% (p/v) de verde malaquita en HCl 4 N, Cat de Aldrich Nº 21.302-0]. Después de la incubación durante 15 min a 27ºC, el punto final de la reacción se lee a 640 nM.

El reactivo de verde malaquita se prepara mezclando un volumen de molibdato amónico al 10% con 3 volúmenes de solución de verde malaquita al 0,2%, agitando a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación filtrando. El reactivo de verde malaquita se trata con 10 \mul de Tween 20 al 5% para 990 \mul de solución de colorante antes del uso.

Los compuestos de prueba se examinan típicamente a seis concentraciones en el ensayo anterior. Para este ensayo, la IC_{50} (microM) del ensayo de inhibición de enzima representa la concentración de compuesto a la que se ha inhibido 50% de la señal.

Se encuentra que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de proteína tirosina fosfatasa con potencias inhibidoras de aproximadamente 0,01 microM a aproximadamente 30 microM. En un intervalo preferido, los compuestos inhibían la actividad de proteína tirosina fosfatasa con potencias inhibidoras en un intervalo de aproximadamente 1 microM a aproximadamente 10 microM. En un intervalo más preferido, los compuestos inhibían la actividad de proteína tirosina fosfatasa con potencias inhibidoras de aproximadamente 0,01 microM a aproximadamente 3 microM.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I):

56

en la que

R_{1} comprende

(a): alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo;

(b): heterociclilo; cicloalquilo;

(c): heteroarilo;

(e): -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo; -alcoxi-heteroarilo; -alquilen-heterociclilo;

en: donde L_{1} comprende O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo,

R_{2} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

(g): -C(O)-OR_{7}; -alquilen-C(O)-OR_{7}; -alquenilen-C(O)-OR_{7}; -alquinilen-C(O)-OR_{7}, -C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquilen-C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquenilen-C(O)-NR_{7}R_{8}; -alquinilen-C(O)-NR_{7}R_{8}, -alquilen-O-arilo; -alquilen-O-alquilen-arilo; -alquilen-O-cicloalquilo; -(SO_{2})-R_{7}; -alquilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquilen-S(O)-R_{7}; -alquenilen-S(O)-R_{7}; -alquinilen-S(O)-R_{7}; -alquilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{7}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{7}; -S(O_{2})NR_{7}R_{8}; -alquilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8}; -alquenilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8} o -alquinilen-S(O_{2})-NR_{7}R_{8}; y en donde

: R_{7} y R_{8} pueden tomarse juntos, con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

R_{3} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; o

A_{2} comprende O-R_{10}, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}:

en donde

R_{10} y R_{11} comprenden independientemente:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

: en donde L_{2} comprende O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo;

: o

en donde R_{10} y R_{11} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

y en donde R_{12} y R_{13} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; o

s y t se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1, 2, 3 ó 4; V comprende -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O_{2}), -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})NH-, -OC(O)-, -N(R_{14})-, -N(C(O)R_{14})-, -N(C(O)NHR_{14})-, -N(SO_{2}NHR_{14})-, -N(S(O_{2})R_{14})- o -N(C(O)OR_{14})-;

R_{12} y R_{13} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

\newpage

A_{4} comprende

57

en donde

R_{17} y R_{18} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; o

A_{1} comprende O; S o NR_{20}, donde R_{20} comprende:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo;

(d): -alquilen-C(O)-OR_{21}; -alquenilen-C(O)-OR_{21}; -alquinilen-C(O)-OR_{21}; -C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquinilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-O-arilo; -alquilen-O-alquilen-arilo; -alquilen-O-cicloalquilo; -S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; -S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquinilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; y en donde

: R_{21} y R_{22} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; o

A_{3} comprende un enlace directo; -CH_{2}- o CH_{2}-CH_{2}-;

R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden independientemente

(a): hidrógeno;

(b): arilo; heteroarilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo; o

: en donde

: R_{24} y R_{25} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; o

R_{23} y R_{26} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

y donde alquilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, alminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples de grados de substitución;

alquenilo se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;

alquinilo se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;

arilo se refiere a un anillo bencénico o a un sistema anular bencénico opcionalmente substituido condensado a uno o más anillos bencénicos opcionalmente substituidos, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;

heterociclilo se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que contiene una o más substituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución, y el anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente condensado a uno o más de otros anillo o anillos "heterocíclicos" o anillo o anillos cicloalquílicos;

cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado alicíclico opcionalmente con uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;

heteroarilo se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros o a un anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;

refiriéndose el término "inferior" a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos;

pero no incluyendo cuando el compuesto de Fórmula (I) es

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58

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y el resto

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59

\vskip1.000000\baselineskip

\newpage

o cuando el compuesto de fórmula (I) es

60

2. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} comprende: 1,1'-bifenil-4-ilo; ciclohexilo; 4-bromo-, -cloro- o –fluoro-fenilo; 2,4-diclorofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-(4-carboxi)benciloxifenilo, ciclopentilo; (E)-2-fenilvinilfenilo; indol-3-ilo; 4-hidroxifenilo; 4-(hidroxibencil)metilo; 1-bencilindol-3-ilo o 1-butilindol-3-ilo.

3. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A_{3} comprende un grupo metileno.

4. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden hidrógeno, alquilo, carboxi y alquilcarbamoílo.

5. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A_{1} comprende un NR_{20}, en donde R_{20} comprende hidrógeno o alquilo.

6. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar_{1} comprende un grupo arilo.

7. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} comprende un hidrógeno o un grupo alcoxicarbonilo.

8. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A_{2} comprende -O-R_{10}-, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}, en donde R_{10} y R_{11} comprenden independientemente hidrógeno; alquilo; heterociclilo o cicloalquilo; y A_{4} comprende bencilo; 3-fluorofenilo; 2-(3-fluorofenil)-1-etilo; 1,1'-bifenil-4-ilo; 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-terc-butilbencilo; (5-metil-2-furano)metilo; 4-clorobencilo; 4-carboxibencilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenilo; 4-(carboximetil)-1-fenilo; 4-metoxicarbonil-1-ciclohexilo; 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etilo; (5-metil-2-furano)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etilo; 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbono-1-etilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; benzotiazol-2-ilo; 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo o 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo.

9. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} comprende: 1,1'-bifenil-4-ilo; ciclohexilo; 4-bromo, cloro, o fluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; 4-benciloxifenilo; 4-(4-carboxi)benciloxifenilo, ciclopentilo; (E)-2-fenilvinilfenilo; indol-3-ilo; 4-hidroxifenilo; 4-(hidroxibencil)metilo; 1-bencilindol-3-ilo o 1-butilindol-3-ilo; A_{3} comprende un grupo m etileno; R_{4} y R_{5} y R_{6} comprenden hidrógeno, alquilo, carboxi y alquilcarbamoílo; A_{1} comprende un NR_{20}, en donde R_{20} comprende hidrógeno o alquilo; Ar_{1} comprende un grupo arilo; R_{2} comprende un grupo hidrógeno o alquiloxicarbonilo; y A_{2} comprende -O-R_{10}-, -NR_{10}R_{11} o
-NR_{10}A_{4}, en donde R_{10} y R_{11} comprenden independientemente hidrógeno; alquilo; heterociclilo o cicloalquilo; y A_{4} comprende bencilo; 3-fluorofenilo; 2-(3-fluorofenil)-1-etilo; 1,1'-bifenil-4-ilo; 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-terc-butilbencilo; (5-metil-2-furano)metilo; 4-clorobencilo; 4-carboxibencilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenilo; 4-(carboximetil)-1-fenilo; 4-metoxicarbonil-1-ciclohexilo; 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etilo; (5-metil-2-furano)metilo; 2,4,6-trimetoxibencilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetilo; (R)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etilo; 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etilo; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbono-1-etilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo; benzotiazol-2-ilo; 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo o 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metilo.

10. El compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto comprende:

bencil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 3-fluorofenil-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(3-fluorofenil)-1-etil1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1,1'-bifenil-4-il-(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-bencilcarbamoil-1-(1,1'-bifeni4-4-il)metil(1S,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-terc-butilbencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (5-metil-2-furan)-metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-clorobencil-(1S,3R)-1-(2,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-benciloxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-carboxibencil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(4-(4-carboxi)benciloxifenil)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-(metoxicarbonilmetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-metilcarboximidatoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-metoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-(carboximetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-(carboximetil)-1-fenil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 4-metoxicarbonil-1-ciclohexil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(4-(metoxicarbonilmetoxi)-fenil-1-etil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (5-metil-2-furano)metil-(1R,3S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-1-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil1-(1,1'-bifenil-4-il)-6-butilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1R,3R)-1-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (r)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (r)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxifenil)metil-(1R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboximetil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (r)-1-metoxicarbonil-1-(4-hidroxibencil)metil-(1S)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-carboxi-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-carboxi-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-carboxi-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-[4-(benciloxi)fenil]-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-dimetilaminocarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-hidroximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-metoxicarbonil-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboxi-1-etil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-1-carboxi-1-etil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, ácido (3R)-1-(1-bencilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico, ácido (3R)-1-(1-butilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-(1-butilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-il)metil(3R)-1-(1-butilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-dimetilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, ácido (1S,3R)-1-(indol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico, 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-benciloxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-metoximetil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(3R)-1-ciclohexil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, ácido (1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxílico, 1-(2,4,6-trimetoxibencilcarbamoil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-(benciloxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-propoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-butoxicarbonil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 1-(2-metoxi-1-etoxicarbonil)-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, benzotiazol-2-il-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, benzotiazol-2-il-(1S,3R)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo, (1R,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, 2,4,6-trimetoxibencil-(1S,3R)-1-(1-metilindol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida, (1S)-1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxilato de 1,1'-bifenil-4-oilmetilo, 1-(2-hidroxi-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida o 1-(2-oxo-1-propilcarbamoil-1-(1,1'-bifenil-4-il)metil-(1S,3R)-1-ciclohexil-2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-3-carboxamida.

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto como el definido en la Fórmula (I):

61

en la que

R_{1} comprende

(a): alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo;

(b): heterociclilo; cicloalquilo;

(c): heteroarilo;

(e): -alquinilen-arilo; -alquiloxi-arilo; -alquilen-heteroarilo; -alquenilen-heteroarilo; -alquinilen-heteroarilo, -alcoxi-heteroarilo; -alquilen-heterociclilo;

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R_{2} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

: en donde

: en donde

: R_{7} y R_{8} pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{m}-T-(CH_{2})_{n}-, unido al átomo de nitrógeno al que están ligados R_{7} y R_{8}, en donde m y n son, independientemente, 1, 2, 3 ó 4; T comprende independientemente -CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, S(O_{2})-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO_{2})-, -S(O_{2})N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O_{2})NH-, -OC(O)-, -N(R_{9})-, -N(C(O)R_{9})-, -N(C(O)NHR_{9})-, -N(S(O_{2})NHR_{9})-, -N(SO_{2}R_{9})- o -N(C(O)OR_{9})-; o

R_{3} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; o

A_{2} comprende O-R_{10}, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}:

donde

R_{10} y R_{11} comprenden independientemente:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

\global\parskip0.990000\baselineskip

: en donde L_{2} es O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo; o

R_{12} y R_{13} con el átomo de nitrógeno al que están ligados forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

A_{4} comprende

\vskip1.000000\baselineskip

62

en donde

R_{17} y R_{18} comprenden independientemente hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo; y en donde

A_{1} comprende O; S o NR_{20}, donde R_{20} comprende:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo;

(d): -alquilen-C(O)-OR_{21}; -alquenilen-C(O)-OR_{21}; -alquinilen-C(O)-OR_{21}; -C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquinilen-C(O)-NR_{21}R_{22}; -alquilen-O-arilo; -alquilen-O-alquilen-arilo; -alquilen-O-cicloalquilo; -S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquenilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquinilen-S(O_{2})-R_{21}; -alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; alquilen-S(O)-R_{21}; -alquenilen-S(O)-R_{21}; -alquinilen-S(O)-R_{21}; -S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquenilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22}; -alquinilen-S(O_{2})-NR_{21}R_{22} y

: en donde

: y en donde

A_{3} comprende un enlace directo; -CH_{2}- o CH_{2}-CH_{2}-;

R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden independientemente

(a): hidrógeno;

(b): arilo, heteroarilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo; o

: en donde

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

para inhibir proteína tirosina fosfatasa;

refiriéndose el término "inferior" a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la forma de una unidad de dosificación oral o dosificación parenteral.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en la que dicho compuesto está en una dosis en un intervalo de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente en un intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal al día, muy preferiblemente en un intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 a 13, que comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de la respuesta biológica, analgésicos, NSAIDs, DMARDs, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidores de colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsivos.

15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, suficiente para tratar diabetes tipo I, diabetes tipo II, disfunción inmunitaria, SIDA, enfermedades autoinmunes, intolerancia a la glucosa, obesidad, cáncer, psoriasis, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades que implican la síntesis modulada de hormona del crecimiento, enfermedades que implican la síntesis modulada de factores de crecimiento o citoquinas que afectan a la producción de hormona del crecimiento, o enfermedad de Alzheimer.

16. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 suficiente para tratar enfermedades humanas mediadas por PTPasa.

17. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 suficiente para tratar inflamación aguda y/o crónica.

18. El uso de un compuesto de Fórmula (I):

63

en la que

R_{1} comprende

(a): alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo;

(b): heterociclilo; cicloalquilo;

(c): heteroarilo;

R_{2} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

: en donde

: en donde

R_{3} comprende

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): -alquilen-arilo; -alquenilen-arilo; -alquinilen-arilo; o

A_{2} comprende O-R_{10}, -NR_{10}R_{11} o -NR_{10}A_{4}:

donde

R_{10} y R_{11} comprenden independientemente:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo; alquenilo; alquinilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo;

: en donde L_{2} es O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O_{2})- o un enlace directo; o

\newpage

A_{4} comprende

64

en donde

R_{17} y R_{18} pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo;

A_{1} comprende O; S o NR_{20}, donde R_{20} comprende:

(a): hidrógeno;

(b): alquilo;

: en donde

: y en donde

A_{3} comprende un enlace directo; -CH_{2}- o CH_{2}-CH_{2}-;

R_{4}, R_{5} y R_{6} comprenden independientemente

(a): hidrógeno;

(b): arilo, heteroarilo;

(c): heterociclilo; cicloalquilo; o

: en donde

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición de proteína tirosina fosfatasa;

alquenilo se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;alquinilo se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene de dos a diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-sulfanilo, alquil(inferior)-sulfenilo, alquil(inferior)-sulfonilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituido por alquilo, sililoxi opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente substituido por alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de substitución;