ES2278083T3 - Derivados de 6-aminomorfinano, procedimientos para su preparacion y su uso. - Google Patents
Derivados de 6-aminomorfinano, procedimientos para su preparacion y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, en la que los sustituyentes tienen el siguiente significado: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; monohidroxialquilo C1-C6; dihidroxialquilo C2-C6; trihidroxialquilo C3-C6; (cicloalquilalquilo) C4-C16 en el que cicloalquilo es cicloalquilo C3-C10 y alquilo es alquilo C1-C6; (cicloalquilalquenilo) C5-C16 en el que cicloalquilo es cicloalquilo C3-C10 y alquenilo es alquenilo C2-C6; (cicloalquilalquinilo) C5-C16 en el que cicloalquilo es cicloalquilo C3-C10 y alquinilo es alquinilo C2-C6; (arilalquilo) C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y alquilo es alquilo C1-C6; (arilalquenilo) C8-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y alquenilo es alquenilo C2-C6; (arilalquinilo) C8-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y alquinilo es alquinilo C2-C6; el nitrógeno unido a R1 puede estar también adicionalmente cuaternizado por dos sustituyentes R1, que pueden ser iguales o distintos, y que se definen como se ha expuesto anteriormente y en los que el segundo sustituyente que cuaterniza puede tener adicionalmente el significado de hidroxilo, oxilo (N-óxido), así como alcoxilo.
Description
Derivados de 6-aminomorfinano,
procedimientos para su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos de 6-aminomorfinano que pueden usarse
como analgésicos de alta actividad. La presente invención hace
referencia también a sus sales farmacéuticamente aceptables y
derivados fácilmente accesibles (por ejemplo, ésteres o amidas de
derivados de aminoácidos), a un proceso para su preparación y a su
uso en la preparación de especialidades farmacéuticas.
La existencia de receptores opioides como
receptores del sistema nervioso central (SNC) que median un efecto
analgésico está manifiestamente comprobada. Estos receptores se
dividen en tres subtipos, \mu, \kappa y \delta. La activación
de estos receptores mediante opioides tiene como consecuencia un
efecto analgésico. La activación de los receptores \mu causa el
efecto analgésico mayor, utilizándose especialmente morfinanos con
una función oxígeno en posición 6 (morfina, oximorfona,
hidromorfona, etc.) como analgésicos eficaces. En el pasado, se ha
invertido mucho trabajo en estudios de relación de
estructura-actividad de esta clase de
sustancias.
En el Journal of Medicinal Chemistry,
1984, 27, pág. 1575-1579, se describen distintas
14-metoximorfinan-6-onas
con distintos sustituyentes en posición 3. Estos derivados muestran
mayor actividad analgésica que sus análogos
14-hidroxi.
Se describe un estudio detallado de
5-metiloximorfona
(=14-hidroxi-5-metildihidromorfinona)
en Helvetica Chimica Acta (1988, 71, pág.
1801-1804), que llega al resultado de que la
introducción de un grupo 5-metilo reduce las
propiedades agonistas opioides de la oximorfona.
Se describe un estudio adicional sobre
14-alcoximorfinan-6-onas
en Helvetica Chimica Acta 1989, 72, pág.
1233-1239, en el que se ha evaluado la influencia de
distintos sustituyentes en la posición 3 y del nitrógeno de
amina.
El documento EP 06612831A1 da a conocer
derivados de morfinano que pueden utilizarse como medicamentos en el
campo de la protección de células cerebrales.
S. Botros y col. dan a conocer en J. Med.
Chem. 1989, 32, 2068-2071 agonistas y
antagonistas de opioides con una estructura básica de morfina.
El documento EP 0846694A1 da conocer derivados
de morfinano y su aplicación farmacéutica.
P.S. Portoghese y col. dan a conocer en J.
Med. Chem. 1980, 23, 234-237 nuevos agentes de
alquilación para receptores opioides.
El documento
JP-41-018823B da a conocer derivados
de morfinano.
La publicación para información de solicitud de
patente alemana DE 3412727 describe
14-alcoxi-N-metilmorfinan-6-ona
(14-O-alquiloximorfona) con mayor
actividad que sus análogos 14 hidroxi.
Hace poco se ha notificado también la existencia
de receptores opioides en la periferia (por ejemplo, en médula,
articulaciones, cartílagos, músculos, etc.). Ha podido mostrarse que
a través de estos receptores opioides periféricos se media también
analgesia (C. Stein, New Engl. J. Med. 1995, 332, pág.
1685-1690). Para ello es necesaria sólo una dosis
pequeña de un opioide (por ejemplo, morfina) que se administra
directamente en el tejido lesionado mediante inyección. Esta dosis
baja no tiene como consecuencia efectos secundarios mediados por el
sistema nervioso central. El efecto analgésico se observó
especialmente en el tratamiento de inflamaciones y de dolores
neuropáticos (R. Likar y col., Brit. J. Anaesth. 1999, 83,
pág. 241-244; V. Kayser y col., Neurosci.
1995, 64, 537-545). El tipo de administración
(inyección) representa una desventaja considerable de este
tratamiento. Las inyecciones repetidas en el tejido o articulación
afectados conllevan riesgos como, por ejemplo, hemorragias,
infecciones o daños en los cartílagos. Son de gran interés las
sustancias analgésicamente eficaces que tienen sólo acceso limitado
al SNC (debido al hecho de que no pueden pasar la barrera
hematoencefálica o sólo en muy baja medida) y que pueden
administrarse por vía sistémica u oral.
Era objetivo de la presente invención preparar
nuevos analgésicos de alta actividad que poseyeran preferiblemente
acceso limitado al SNC y que actuaran preferiblemente periférica y
no centralmente, y que además pudieran administrarse preferiblemente
por vía sistémica u oral. Serían especialmente prometedoras a este
respecto sustancias que mostraran un efecto analgésico
exclusivamente periférico, sin los efectos secundarios que aparecen
en el modo de acción central.
La presente invención consigue el objetivo
fijado anteriormente mediante el objeto de las reivindicaciones
independientes. Se dan formas de realización preferidas en las
reivindicaciones subordinadas.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos de
alta actividad de fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
el siguiente
significado:
R_{1}: hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; monohidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; dihidroxialquilo
C_{2}-C_{6}; trihidroxialquilo
C_{3}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6};
el nitrógeno unido a R_{1} puede estar también
adicionalmente cuaternizado por dos sustituyentes R_{1}, que
pueden ser iguales o distintos, y que se definen como se representa
anteriormente y en los que el segundo sustituyente que cuaterniza
puede tener adicionalmente el significado hidroxilo, oxilo
(N-óxido), así como alcoxilo;
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, monohidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, dihidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, trihidroxialquilo
C_{3}-C_{6}, (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16}, en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{6}, alquenoílo
C_{3}-C_{6}, alquinoílo
C_{3}-C_{6}, (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}, (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6}.
R_{3}: hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{16}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (alcoxialquilo) en el que alcoxi es
alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CH_{2}OH.
R_{4}, a reserva de la definición de Y:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{6}, alquenoílo
C_{3}-C_{6}, alquinoílo
C_{3}-C_{6}, (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}, (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6}, iminometilo, formamidinilo,
N-alquil C_{1}-C_{6}- y
N,N'-dialquil
C_{1}-C_{6}-formamidinilo,
N-alquenil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquenil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo,
N-alquinil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquinil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo,
N-(cicloalquilalquil) C_{4}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquil)
C_{4}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, N-(cicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, N-(cicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, N-(arilalquil)
C_{7}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquil)
C_{7}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquilo es
alquilo C_{1}-C_{6}.
R_{5} y R_{6}, que pueden ser iguales o
distintos: hidrógeno; además, R_{5} y R_{6}, que pueden ser
iguales o distintos, representan CH(A)CO_{2}B, en la
que A es hidrógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, amino, alquil
C_{1}-C_{6}-amino, guanidino,
alquil C_{1}-C_{6}-CO_{2}B; y
en la que B es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{30},
preferiblemente C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{30}, preferiblemente
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{30}, preferiblemente
C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido,
CH_{2}OCO-alquilo C_{1}-C_{6},
CH-alquil
C_{1}-C_{6}-OCO-alquilo
C_{1}-C_{6},
CH_{2}OCOO-alquilo
C_{1}-C_{6}, CH-alquil
C_{1}-C_{6}-OCOO-alquilo
C_{1}-C_{6}, CH_{2}CON-(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
CH-alquil
C_{1}-C_{6}-CON-(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, ftalidilo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
además, R_{5} y R_{6}, que pueden ser iguales o distintos,
pueden representar iminometilo, formamidinilo, N-alquil
C_{1}-C_{6}- y
N,N'-dialquil
C_{1}-C_{6}-formamidinilo,
N-alquenil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquenil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo,
N-alquinil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquinil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo,
N-(cicloalquilalquil) C_{4}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquil)
C_{4}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, N-(cicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, N-(cicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}, N-(arilalquil)
C_{7}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquil)
C_{7}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquilo es
alquilo C_{1}-C_{6}, N-(arilalquenil)
C_{8}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquenil)
C_{8}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquenilo
es alquenilo C_{2}-C_{6},
N-(arilalquinil) C_{8}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalquinil)
C_{8}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquinilo
es alquinilo C_{2}-C_{6}; N-alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-arilalquil
C_{8}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquil
C_{8}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiloxi es alquil
C_{1}-C_{6}-oxi;
N-arilalquenil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquenil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alqueniloxi es alquenil
C_{2}-C_{6}-oxi;
N-arilalquinil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquinil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiniloxi es alquinil
C_{2}-C_{6}-oxi;
N-alcanoil C_{2}-C_{7}- y
N,N'-dialcanoil
C_{2}-C_{7}-formamidinilo;
N-alquenoil C_{3}-C_{8}- y
N,N'-dialquenoil
C_{3}-C_{8}-formamidinilo;
N-alquinoil C_{3}-C_{8}- y
N,N'-dialquinoil
C_{3}-C_{8}-formamidinilo;
N-(arilalcanoil) C_{8}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalcanoil)
C_{8}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alcanoílo
es alcanoílo C_{2}-C_{6};
N-(arilalquenoil) C_{9}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalquenoil)
C_{9}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquenoílo
es alquenoílo C_{3}-C_{6};
N-(arilalquinoil) C_{9}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalquinoil)
C_{9}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquinoílo
es alquinoílo C_{3}-C_{6}; además; R_{5} y
R_{6}, que pueden ser iguales o distintos; pueden ser
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo;
1,4,5-tetrahidropirimidin-2-ilo;
4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,3]diazepin-2-ilo.
X es oxígeno.
Y es oxígeno o la agrupación
(Y-R_{4}) es H.
La presente invención comprende también sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y derivados fácilmente
accesibles (por ejemplo, ésteres o amidas de derivados de
aminoácido) de los compuestos de fórmula (I).
En la presente invención, los términos alquilo,
alquenilo y alquinilo comprenden tanto grupos alquilo, alquenilo y
alquinilo ramificados como no ramificados, así como grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo ramificados y no ramificados mono-, di- y
trihidroxisustituidos. Arilo puede estar no sustituido o mono-, di-
o trisustituido, pudiéndose seleccionar los sustituyentes
independientemente entre hidroxi, halógeno, nitro, ciano,
tiocianato, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CONH_{2},
CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{3},
CONH-alquilo C_{1}-C_{3},
CON-(alquilo C_{1}-C_{3})_{2},
CO-alquilo C_{1}-C_{3}, amino,
monoalquil C_{1}-C_{3}-amino,
dialquil C_{1}-C_{3}-amino,
cicloalquil C_{5}-C_{6}-amino,
alcanoil C_{1}-C_{3}-amido, SH,
SO_{3}H, SO_{3}-alquilo
C_{1}-C_{3}, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{3}, SO-alquilo
C_{1}-C_{3}, alquil
C_{1}-C_{3}-tio o alcanoil
C_{1}-C_{3}-tio. Las
definiciones citadas anteriormente para alquilo, alquenilo,
alquinilo y arilo son válidas para todos los sustituyentes de la
presente solicitud.
Los compuestos de la presente invención incluyen
sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables de los compuestos
de fórmula (I). Conforme a la presente invención, son adecuadas
tanto sales inorgánicas como orgánicas. Son ejemplos de sales
inorgánicas adecuadas para la presente invención clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, fosfatos y tetrafluoroboratos. Son sales
orgánicas posibles, por ejemplo, acetatos, tartratos, lactatos,
benzoatos, estearatos, pamoatos, metanosulfonatos, salicilatos,
fumaratos, maleatos, succinatos, aspartatos, citratos, oxalatos,
trifluoroacetatos y orotatos.
Se prefieren las sales de adición de ácido como
sales de adición farmacéuticamente aceptables convencionales, de
forma especialmente preferible clorhidratos, bromhidratos,
tetrafluoroboratos y trifluoroacetatos. Se prefieren como X e Y
oxígeno. Se prefiere como R_{1} alquilo como se define
anteriormente, especialmente metilo o etilo, prefiriéndose metilo, o
cicloalquilalquilo, preferiblemente ciclopropilmetilo. R_{2}
preferiblemente no es un grupo que forme una unidad éster con X. En
cambio, se prefieren las otras definiciones de R_{2} como se
definen en la reivindicación 1, prefiriéndose especialmente alquilo
como se define anteriormente, de forma especialmente preferible
metilo, etilo y propilo, sustituidos dado el caso, por ejemplo, con
un grupo fenilo proporcionando, por ejemplo, un grupo
3-fenilpropilo (es decir, dicho de otro modo,
preferiblemente R_{2} es también un grupo arilalquilo,
especialmente 3-fenilpropilo). R_{1} y R_{2} son
de forma especialmente preferible ambos simultáneamente alquilo,
especialmente ambos simultáneamente metilo o metilo (R_{1}) y
etilo (R_{2}). Otra combinación preferida de R_{1} y R_{2} es
cicloalquilalquilo, especialmente ciclopropilmetilo para R_{1} y
arilalquilo, preferiblemente fenilpropilo, para R_{2}. R_{3} y
R_{4} son preferiblemente hidrógeno o alquilo respectivamente,
prefiriéndose especialmente metilo como grupo alquilo. R_{4} es
además preferiblemente
C(N-Boc)(NH-Boc). R_{5} y
R_{6} se seleccionan preferiblemente de modo que uno es H y el
otro es distinto de H, estando preferiblemente no halogenado este
resto distinto de H. R_{5} y R_{6} se seleccionan
preferiblemente, independientemente entre sí, de hidrógeno,
CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}, CH_{2}COOH,
CH(CH_{3})COOC(CH_{3}),
CH(CH_{3})COOH,
CH(CH_{2}Ph)COOC(CH_{3})_{3},
CH(CH_{2}Ph)COOH,
C(N-Boc)NH-BOC y
C(NH)NH_{2}, siendo R_{6} preferiblemente H y
siendo R_{5} preferiblemente uno de los grupos anteriormente
citados o H. También R_{5} y R_{6} son ambos preferiblemente
H.
En una realización preferida especial, X e Y son
oxígeno. Preferiblemente, entonces R_{1} es metilo y
ciclopropilmetilo y R_{2} alquilo y arilalquilo, especialmente
metilo y 3-fenilpropilo, y R_{3}, R_{4} y
R_{6} hidrógeno. Preferiblemente, R_{5} se selecciona entonces
de terc-butoxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo,
2-(terc-butoxicarboniletilo), 2-(hidroxicarboniletilo),
2-(terc-butoxicarbonil-1-feniletilo),
2-(hidroxicarbonil-2-feniletilo),
hidrógeno, bencilo (en este caso R_{6} es también un grupo
bencilo),
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)formamidinilo
y formamidinilo.
En una realización especialmente preferible de
la presente invención, el compuesto de fórmula I se selecciona
de:
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)propiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)propiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)propiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)propiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
6\alpha-amino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
6\beta-dibencilamino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
6\beta-amino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\beta-guanidinil-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\alpha-[N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\alpha-guanidinil-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
1,3-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-{4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N,N'-bis-(terc-butoxi-carbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-il}isourea,
1,3-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-{4,5\alpha-epoxi-6\alpha-[N,N'-bis-(terc-butoxi-carbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-il}isourea,
diclorhidrato de éster etílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
diclorhidrato de éster etílico de ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinan-6\beta-ilamino)-3-fenilpropiónico,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinan-6\beta-ilamino)-3-fenilpropiónico,
éster terc-butílico del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino}acético,
éster terc-butílico del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino}acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino)-3-fenilpropiónico,
diclorhidrato del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\beta-ilamino}
acético.
acético.
Se ha encontrado ahora que los compuestos objeto
de la invención de tipo 6-aminomorfinano representan
ligandos de receptor opioides eficaces y presentan un alto potencial
terapéutico de uso como analgésicos, como inmunomoduladores con
efecto inmunoestimulante o inmunosupresor, como terapias de cáncer,
inhibidores de la inflamación, como antirreumáticos, diuréticos,
anorécticos, como agentes contra la diarrea, como anorexígenos o
como principios activos neuroprotectores.
Los compuestos citados en las reivindicaciones
son por tanto potencialmente utilizables para el tratamiento de
dolores, enfermedades intestinales funcionales como dolores
abdominales, obstrucción intestinal (íleo) o estreñimiento, para el
tratamiento de mamíferos, especialmente seres humanos, para el
tratamiento de síndrome de Raynaud, para el tratamiento de
afecciones debidas a la vasoconstricción, para el tratamiento de
dismenorrea, angina de pecho, infarto de miocardio, enfisema,
broncoespasmos, bronquitis obstructiva crónica, trastornos
reumáticos, nefrosis, nefritis en relación con enfermedades
reumáticas, para el tratamiento de tumores, feocromocitomas,
enfermedad de Addison, cirrosis hepática, inflamaciones crónicas del
intestino delgado y grueso (por ejemplo, síndrome del intestino
irritable, colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn),
para la deshabituación de drogas, por ejemplo, opiáceos, cocaína o
alcohol, o para el tratamiento de enfermedades psíquicas como
disforia o esquizofrenia.
Los compuestos de la presente invención son
adecuados para uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de dolores que comprenden dolores agudos y crónicos del
aparato locomotor como dolores de cuello, dolores de espalda,
coxalgias, dolores de rodilla, dolores escapulares, dolores
miofasciales, síndromes de dolor regional complejo, dolores
fantasma, dolores de cara, dolores reumáticos, dolores por cáncer,
dolores por quemaduras, dolores por accidentes, dolores en
inflamaciones crónicas, dolores viscerales, dolores de cabeza como,
por ejemplo, dolor de cabeza de tensión, dolor de cabeza
cervicogénico o migraña, dolores por lesiones centrales como, por
ejemplo, en parálisis transversales o lesiones talámicas, dolores de
neuralgia como dolores en neuralgia zóster o neuralgia
post-zostérica, dolores por isquemia como en angina
de pecho o enfermedades de oclusión arterial periférica, dolores
postoperatorios, dolores neuropáticos como dolores en neuropatía
diabética, dolores por infección por virus o dolores por lesiones
nerviosas.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención que contienen un compuesto de la presente invención y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable son
adecuadas para el tratamiento de las indicaciones mencionadas en la
descripción.
El uso según la invención comprende el uso como
principio activo analgésico, inmunomodulador, antitumoral,
antiproliferativo, inhibidor de la inflamación, antirreumático,
diurético, anoréctico, antidiarreico, anestésico, neuroprotector y
como principio activo para la prevención y el tratamiento de
obstrucción intestinal (íleo).
Se realizan los usos preferidos para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores,
enfermedades intestinales funcionales, síndrome de Raynaud, para el
tratamiento de afecciones debidas a la vasoconstricción, angina de
pecho, infarto de miocardio, enfisema, broncoespasmos, bronquitis
obstructiva crónica, trastornos reumáticos (incluyendo artritis
reumatoide, artrosis, osteoartritis, espondilosis, lumbago, lupus
eritematoso, espondiloartropatías), nefrosis, nefritis en relación
con enfermedades reumáticas, para el tratamiento de tumores, cáncer,
feocromocitomas, enfermedad de Addison, cirrosis hepática,
inflamaciones crónicas del intestino delgado y grueso (por ejemplo,
síndrome del intestino irritable, colon irritable, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn), para el tratamiento de abstinencia de drogas,
enfermedades psíquicas o disfunción eréctil y/o para la supresión
del rechazo en injertos después de transplantes en mamíferos,
especialmente en seres humanos.
Se ha encontrado sorprendentemente también que
los compuestos objeto de la invención no son capaces de superar la
barrera hematoencefálica o sólo en baja medida, y por tanto les
corresponde una importancia especial respecto a su uso como terapia
periférica eficaz, por ejemplo, como medicamentos para el
tratamiento del dolor, para terapia de reuma, para supresión de
rechazo de órganos después de transplantes en mamíferos,
especialmente seres humanos, así como para el tratamiento de
trastornos de erección. El acceso limitado al sistema nervioso
central está acompañado por una proporción de efectos secundarios
muy reducida, en lo que se refiere a efectos secundarios centrales
como, por ejemplo, náuseas, vómitos, sedación, aturdimiento,
confusión, depresión respiratoria y adicción.
Además, se ha encontrado sorprendentemente que
los compuestos objeto de la invención poseen una duración muy larga
de la acción analgésica. Esto posibilita una menor dosificación y
una administración menos frecuente del medicamento, lo que tiene
como consecuencia una menor proporción de efectos secundarios y
toxicidad, así como una mayor predisposición del paciente a la toma
del medicamento.
Los compuestos según la presente invención, que
se representan por la fórmula (I), pueden obtenerse con ayuda de los
siguientes procedimientos:
Partiendo de tebaína de fórmula (II),
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se hace reaccionar este compuesto
con sulfatos de dialquilo, ésteres alquílicos de ácidos
fluorosulfónicos, ésteres alquílicos de ácidos alquilsulfónicos,
ésteres alquílicos de ácidos arilsulfónicos, halogenuros de alquilo,
halogenuros de aralquilo, ésteres alquílicos de ácidos
alquilsulfónicos, ésteres alquílicos de ácidos arilsulfónicos,
halogenuros de arilalquenilo, ésteres de ácido clorofórmico o
similares en disolventes como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dietiléter o similares en
presencia de una base fuerte como
n-butil-litio, dietilamiduro de
litio, diisopropilamiduro de litio o similares a baja temperatura
(-20ºC a -80ºC) (véase Boden y col., J. Org. Chem., vol. 47,
pág. 1347-1349, 1982, Schmidhammer y col., Helv.
Chim. Acta, vol. 71, pág. 642-647, 1988; Gates y
col., J. Org. Chem., vol. 54, pág. 972-975,
1984) para obtener los compuestos de fórmula (III), en la que
R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo en el que alcoxi es
alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6},
CO_{2}H.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) o tebaína
(fórmula II)) pueden transformarse en las correspondientes
14-hidroxicodeinonas de fórmula (IV),
en la que R_{3} representa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxialquilo en el que alcoxi es
alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}. Esta reacción se lleva a cabo con
ácido perfórmico (véase H. Schmidhammer y col., Helv. Chim.
Acta vol, 71, 1801-1804, 1988), ácido
m-cloroperbenzoico o similares a temperaturas entre
0ºC y 60ºC. El procedimiento preferido es la reacción con ácido
perfórmico a 0ºC a
40ºC.
Estas 14-hidroxicodeinonas de
fórmula (IV) se hacen reaccionar a continuación con sulfatos de
dialquilo, halogenuros de alquilo, halogenuros de alquenilo,
halogenuros de alquinilo, halogenuros de arilalquilo, halogenuros de
arilalquenilo, halogenuros de arialquinilo o cloroformiatos en
disolventes como N,N-dimetilformamida (DMF) o
tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base fuerte como hidruro
de sodio, hidruro de potasio o amiduro de sodio para obtener los
compuestos de fórmula (V),
en la que R_{3} es como se define
anteriormente; y R_{2} representa alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; alcanoílo
C_{1}-C_{6}; alquenoílo
C_{3}-C_{6}; alquinoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6}.
Estos compuestos se reducen a continuación
mediante hidrogenación catalítica por un catalizador como Pd/C, PdO,
Pd/Al_{2}O_{3}, Pt/C, PtO_{2}, Pt/Al_{2}O_{3} o similares
en disolventes como alcoholes, mezclas de
alcohol-agua, ácido acético glacial o similares,
hasta compuestos de fórmula (VI),
en la que R_{2} y R_{3} son
como se definen
anteriormente.
La N-desmetilación posterior se lleva a
cabo con cloroformiatos o cianuro de bromo en disolventes como
1,2-diclorometano, cloroformo o similares, y se
obtienen compuestos de fórmula (VII)
en la que R_{1} representa
CO_{2}CH(Cl)CH_{3}, CO_{2}CH=CH_{2},
CO_{2}CH_{2}CCl_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}Ph, CN
o similares, y R_{2} y R_{3} son como se definen
anteriormente.
Los carbamatos de fórmula (VII) se disocian
mediante calentamiento a reflujo en alcoholes (en el caso de
carbamatos de 1-cloroetilo) o mediante la adición de
halogenuros de hidrógeno o halógenos y posterior calentamiento a
reflujo en alcoholes (en el caso de carbamatos de vinilo), las
cianamidas de fórmula (VII) mediante hidrólisis ácida o básica,
mediante la que se obtienen compuestos N-NOR de
fórmula (VIII)
en los que R_{2} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente.
La N-alquilación de los compuestos de
fórmula (VIII) se consigue con halogenuros de alquilo, sulfatos de
dialquilo, halogenuros de alquenilo, halogenuros de alquinilo,
halogenuros de cicloalquilalquilo, halogenuros de
cicloalquenilalquilo, halogenuros de arilalquilo, halogenuros de
arilalquenilo, halogenuros de arilalquinilo o similares en
disolventes como diclorometano, cloroformo o
N,N-dimetilformamida en presencia de una base como
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o
similares, y se obtienen así compuestos de fórmula (IX)
en la que R_{2} y R_{3} son
como se definen anteriormente; y R_{1} representa hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquialquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}.
La disociación de éter de estos compuestos de
fórmula (IX) con tribromuro de boro (en un disolvente como
diclorometano o cloroformo) a 0ºC, ácido bromhídrico al 48%
(calentamiento a reflujo), con alcanotiolatos de sodio (en un
disolvente como N,N-dimetilformamida) o con otros reactivos
de disociación de éter conocidos generales, proporciona compuestos
fenólicos de fórmula (X)
en los que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se han definido
anteriormente.
La
3-O-alquilación de los compuestos de
fórmula (X) se consigue con halogenuros de alquilo, sulfatos de
dialquilo, halogenuros de alquenilo, halogenuros de alquinilo,
halogenuros de cicloalquilalquilo, halogenuros de
cicloalquilalquenilo, halogenuros de arilalquilo, halogenuros de
arilalquenilo, halogenuros de arilalquinilo o similares en
disolventes como diclorometano, cloroformo, acetona o
N,N-dimetilformamida en presencia de una base como
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o
similares; la 3-O-acilación de los
compuestos de fórmula (X) se consigue con halogenuros de ácidos
carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos o similares en
disolventes como diclorometano, cloroformo, acetona,
N,N-dimetilformamida, piridina o similares, y se obtienen así
compuestos de fórmula (XI)
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente; y R_{4} representa
alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; alcanoílo
C_{1}-C_{6}; alquenoílo
C_{3}-C_{6}; alquinoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6}.
Los compuestos de fórmula (XI) se hacen
reaccionar con acetato de amonio, aminas primarias y secundarias,
clorhidrato de hidroxilamina, aminoácidos, ésteres de aminoácidos o
similares en disolventes como alcoholes, N,N-dimetilformamida
o tolueno, y se obtienen iminas de fórmula (XII) y sales de iminio
de fórmula (XIII),
en las que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente; y R_{5} y
R_{6}; que pueden ser iguales o distintos; representan hidrógeno;
CH(A)CO_{2}B; en la que A es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; amino; alquil
C_{1}-C_{6}-amino; guanidino;
alquil C_{1}-C_{6}-guanidino;
alquil C_{1}-C_{6}-CO_{2}B; y
B representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6};
alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}.
La reducción de las iminas y sales de iminio se
realiza con hidruros metálicos complejos como hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio y
cianoborohidruro de sodio o similares en alcoholes, con
boranotetrahidrofurano o similares en tetrahidrofurano (THF), con
ciclohexeno o ciclohexadieno o similares en presencia de un
catalizador de hidrogenación como Pd/C, con hidrógeno en presencia
de un catalizador de hidrogenación como Pd/C, PdO,
Pd/Al_{2}O_{3}, Pt/C, Pt/C (sulfurado), PtO_{2},
Pt/Al_{2}O_{3}, Rh/C, Rh/Al_{2}O_{3} o similares en
disolventes como alcoholes, ácido acético glacial o similares, y se
obtienen las correspondientes aminas de fórmula (XIV)
en las que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente; y R_{5} y
R_{6}; que pueden ser iguales o distintos; representan hidrógeno;
CH(A)CO_{2}B; en la que A es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; amino; alquil
C_{1}-C_{6}-amino; guanidino;
alquil C_{1}-C_{6}-guanidino;
alquil C_{1}-C_{6}-CO_{2}B; y
B representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6};
alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}. Estos compuestos corresponden a
los compuestos según la invención de fórmula
(I)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como se definen
anteriormente y X e Y son
oxígeno.
Cuando R_{5} y R_{6} en los compuestos según
la invención de fórmula (I) son hidrógeno y X e Y son oxígeno,
pueden hacerse reaccionar estos compuestos de
6-amino de fórmula (XV)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, con agentes de
guanidinilación como
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea
en presencia de sales como cloruro de mercurio (II), nitrato de
plata o similares, así como bases como trietilamina,
N-etildiisopropilamina o similares en disolventes como
N,N-dimetilformamida o similares, y se obtienen, según la
cantidad utilizada de agente de guanidinilación, compuestos de
fórmula (XVI) o compuestos de fórmula
(XVIa)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente; y R_{5} y
R_{6}, que pueden ser iguales o distintos, representan hidrógeno,
un grupo protector como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo
(Boc) o benciloxicarbonilo (Z), alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonilo,
alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilo,
alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilo,
(arilalquil)
C_{8}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquiloxi es
alquil C_{1}-C_{6}-oxi,
(arilalquenil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alqueniloxi es
alquenil C_{2}-C_{6}-oxi,
(arilalquinil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquiniloxi es
alquinil C_{2}-C_{6}-oxi,
alcanoílo C_{2}-C_{7}, (aralcanoílo)
C_{8}-C_{17} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{2}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}, (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}, (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}, (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}.
La posterior disociación de los grupos
protectores (R_{5}, R_{6}) con ácidos como ácidos
halogenhídricos, ácido trifluoroacético, ácido tetrafluorobórico o
similares en disolventes como diclorometano, dietiléter, alcoholes,
mezclas de alcohol/agua o similares, proporciona los compuestos de
6-guanidinilo de fórmula (XVII)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente. Estos
compuestos corresponden a los compuestos según la invención de
fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como
se definen anteriormente y R_{5} es formamidinilo, R_{6} es
hidrógeno, X e Y son
oxígeno.
Cuando R_{5} y R_{6} en los compuestos según
la invención de fórmula (I) son hidrógeno y X e Y son oxígeno,
pueden hacerse reaccionar estos compuestos de
6-amina de fórmula (XV)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, por ejemplo,
con
N-acil-2-(metilmercapto)-2-imidazolina
(que es fácilmente obtenible a partir de yodhidrato de
2-(metilmercapto)-2-imidazolina
comercial, véase Mundla y col., Tetrahedron Lett., vol. 41,
pág. 6563, 2000) o similares en disolventes como ácido acético,
ácido acético/etanol 1:10, ácido acético/isopropanol 1:10 o
similares, y se obtienen los compuestos de fórmula
(XVIII)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, y R_{5} es
hidrógeno; un grupo protector como; por ejemplo;
terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Z); alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonilo;
alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilo;
alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilo;
(arilalquil)
C_{8}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquiloxi es
alquil C_{1}-C_{6}-oxi;
(arilalquenil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alqueniloxi es
alquenil C_{2}-C_{6}-oxi;
(arilalquinil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilo en el
que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquiniloxi es
alquinil C_{2}-C_{6}-oxi;
alcanoílo C_{2}-C_{7}; (aralcanoílo)
C_{8}-C_{17} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{2}-C_{7}; alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; n es un número entre 2 y
4.
La posterior disociación del grupo protector
(R_{5}) se realiza mediante calentamiento a reflujo de los
compuestos de fórmula (XVIII) en disolventes como ácido
acético/etanol 1:10, ácido acético/isopropanol 1:10, metanol/agua
3:1 o similares, y se obtienen compuestos de fórmula (XIX)
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente, n es un número
entre 2 y 4. Estos compuestos corresponden a los compuestos según la
invención de fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son como se definen anteriormente, R_{5} es
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo
(n= 2),
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo
(n= 3) o
4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,3]diazepin-2-ilo
(n= 4), R_{6} es hidrógeno y X e Y son
oxígeno.
Una ruta alternativa empieza con compuestos de
fórmula (XX) en los que R_{1} y R_{3} son como se han definido
anteriormente (véase, por ejemplo, la fórmula IX) (véanse Weiss y
col., J. Amer. Chem. Soc., vol. 77, pág. 5891, 1955; Iijima y
col., J. Med. Chem. Vol. 21, pág. 398-400;
Coop y col., J. Org. Chem., vol. 63, pág.
4392-4396, 1998; Schmidhammer y col., Helv. Chim.
Acta, vol. 71. pág. 1801-1804, 1988;
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, vol. 73, pág.
1986-1990, 1990).
\global\parskip0.960000\baselineskip
Las cetonas de fórmula (XX) se hacen reaccionar
en presencia de un ácido como ácido metanosulfónico o similares con
etilenglicol (como reactivo y disolvente) hasta compuestos de
fórmula (XXI)
en los que R_{1} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente.
La introducción de un grupo protector de
3-O en un compuesto de fórmula (XXI) se consigue,
por ejemplo, con halogenuros de bencilo o trialquilhalogenosilanos
en disolventes como diclorometano, cloroformo, acetona o
N,N-dimetilformamida o similares, en presencia de una base
como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina
o similares, y se obtienen así compuestos de fórmula (XXII)
en los que R_{1} y R_{3} son
como se definen anteriormente, R_{4} es un grupo protector como
bencilo, trialquil
C_{1}-C_{6}-sililo o
tris(arilalquil)
C_{7}-C_{6}-sililo en el que
arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}.
Estos compuestos 14-hidroxi se
hacen reaccionar a continuación con sulfatos de dialquilo,
halogenuros de alquilo, halogenuros de alquenilo, halogenuros de
alquinilo, halogenuros de arilalquilo, halogenuros de arilalquenilo,
halogenuros de arilalquinilo o cloroformiatos en disolventes como
N,N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) en
presencia de una base fuerte como hidruro de sodio, hidruro de
potasio o amiduro de sodio para obtener los compuestos de fórmula
(XXIII)
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se han definido anteriormente (véase, por ejemplo,
la fórmula (IX)), R_{4} es como se define en la fórmula (XXII).
Cuando R_{2} y R_{4} son bencilo, pueden hacerse reaccionar
compuestos de fórmula (XXI) directamente con 2 equivalentes de
bromuro de bencilo en DMF en presencia de hidruro de sodio, hasta
derivados de 3,14-O-dibencilo de
fórmula (XXIII) en la que R_{2} y R_{4} son bencilo, R_{1} y
R_{3} son como se definen
anteriormente.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La disociación ácida del grupo protector de
3-O y la función cetal de los compuestos de fórmula
(XXIII) se lleva a cabo en una etapa con un ácido como ácido
clorhídrico en metanol, ácido tetrafluorobórico en diclorometano,
ácido trifluoroacético, y se obtienen compuestos de fórmula (X)
(véase la ruta 1)
en los que R_{1} y R_{2} son
como se han definido
anteriormente.
Como alternativa a esto, cuando R_{4} en los
compuestos de fórmula (XXIII) es bencilo, pueden obtenerse
compuestos de fórmula (X) mediante hidrogenólisis del enlace
3-O-bencilo con hidrógeno gaseoso en
presencia de un catalizador como Pd/C, PdO, Pd/Al_{2}O_{3},
Pt/C, PtO_{2}, Pt/Al_{2}O_{3} o similares en disolventes como
alcoholes, mezclas de alcohol/agua, ácido acético glacial o
similares, seguido de hidrólisis ácida de la función cetal en
posición 6, por ejemplo, con metanol y ácido clorhídrico
concentrado.
Los compuestos de fórmula (X) se hacen
reaccionar según el primer esquema a través de los compuestos de
fórmulas (XI) a (XIV) hasta los compuestos según la invención de
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos describen con detalle la
preparación de los compuestos según la invención.
Se agitó una disolución de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1179-1783) (2,36 g, 5,96 mmol) y clorhidrato de
éster terc-butílico de glicina (1,11 g, 6,62 mmol) en MeOH
absoluto (100 ml) durante 1 hora en atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota una
disolución de NaCNBH_{3} (0,55 g, 8,75 mmol) en MeOH (50 ml)
durante 20 min, y se agitó de nuevo la disolución en atmósfera de
N_{2} a temperatura ambiente. Después de 19 h, se añadió H_{2}O
(20 ml) y se evaporó la mezcla. Se mezcló el residuo con H_{2}O
(400 ml), se alcalinizó con amoniaco conc., se saturó con NaCl y se
extrajo con Et_{2}O (1 x 100 ml, 3 x 50 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con H_{2}O (1 x 200 ml) y disolución saturada
de NaCl (1 x 200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}/iso-PrOH 4:1 (1 x 100 ml, 3 x 50
ml). Se trataron las fases orgánicas combinadas del mismo modo que
la fase éter descrita anteriormente. A partir de la primera
extracción, (Et_{2}O), se obtuvieron 1,05 g de un aceite amarillo
que contenía los dos productos (compuesto 1 y compuesto 2). A partir
de la segunda extracción
(CH_{2}Cl_{2}/iso-PrOH), se obtuvieron 0,72 g de
un aceite amarillo que contenía además de los dos productos también
los correspondientes derivados 6-hidroxi. Se
separaron los dos productos mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de sílice
60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y se purificaron.
\newpage
Compuesto 1: rendimiento: 0,28 g (11%) de resina
de espuma naranja. IR (KBr): 3407 (OH), 1731 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,66 (d, J= 8,1,
1H arom.), 6,48 (d, J= 8,1, 1H arom.), 5,05 (s a,
OH-C(3), -NH-C(6)),
4,65 (d, J= 3,6, H-C(5)), 3,42 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,21 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,36 (s,
CH_{3}N), 1,43 (s, -COOC(CH_{3})_{3}),
EM-CL: m/z 431 (M^{+}+1).
Compuesto 2: rendimiento: 0,63 g (24%) de resina
de espuma amarilla. IR (KBr): 3421 (OH), 1729 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,68 (d, J= 8,0,
1H arom.), 6,53 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,71 (s a,
OH-C(3), C(6)-NH-),
4,47 (d, J= 7,0, H-C(5)), 3,48 (d, J= 17,3,
1H,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,32 (d, J= 17,3, 1H,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,19 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,42 (s,
CH_{3}N), 1,42 (s, -COOC(CH_{3})_{3}),
EM-CL: m/z 431 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla de compuesto 1 (0,18 g, 0,42
mmol) y ácido trifluoroacético (TFA) al 30% en CH_{2}Cl_{2} (7
ml) durante 9 h a temperatura ambiente, y posteriormente se evaporó.
Se cristalizó el residuo (0,26 g de resina de espuma naranja) con
iso-PrOH/Et_{2}O/MeOH. A este respecto, no se
obtuvo el bis(trifluoroacetato) esperado, sino el
sesqui(trifluoroacetato), que se detectó mediante análisis
elemental repetido. Rendimiento: 0,13 g (57%) de 3\cdot1,5 TFA
beis; Pf >190ºC (desc.); IR (KBr): 3428 (OH), 1677 (C=O)
cm^{-1}; RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta 6,90 (d,
J= 8,4, 1H arom.), 6,81 (d, J= 8,4, 1H arom.), 4,47 (dd, ^{3}J=
3,0, ^{4}J= 1,0, H-C(5)), 3,87 (d, J= 1,4,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,35 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,94 (s,
CH_{3}N); EM-ESI: m/z 375 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla del compuesto 2 (0,30 g,
0,70 mmol) y ácido trifluoroacético (TFA) al 30% en CH_{2}Cl_{2}
(11 ml) durante 5 h a temperatura ambiente, y a continuación se
evaporó. Se cristalizó el residuo (0,43 g de resina de espuma
amarilla) con iso-PrOH/Et_{2}O/MeOH. A este
respecto, no se obtuvo el bis(trifluoroacetato) esperado,
sino el sesqui(trifluoroacetato), lo que se detectó mediante
repetidos análisis elementales. Rendimiento: 0,21 g (55%) de
4\cdot1,5 TFA beis, Pf >210ºC (desc.), IR (KBr): 3419 (OH),
1677 (C=O) cm^{-1}; RMN-^{1}H (D_{2}O):
\delta 6,89 (d, J= 8,6, 1H arom.), 6,83 (d, J= 8,6, 1H arom.),
4,90 (d, J= 7,8, H-C(5)), 4,04 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,32 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,91 (s,
CH_{3}N); EM-ESI: m/z= 375 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1779-1783) (2,54 g, 6,41 mmol), clorhidrato de éster
terc-butílico de L-alanina (1,75 g, 9,63
mmol), EtOH absoluto (150 ml), N-etildiisopropilamina (2,8
ml, 16,07 mmol) y tamices moleculares (2,8 g) durante 5 horas en
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió gota a gota una disolución de NaCNBH_{3} (0,51 g, 8,12
mmol) en EtOH (20 ml) durante 20 min y se agitó la disolución de
nuevo en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Después de 2
días, se añadió H_{2}O (5 ml) y se evaporó la mezcla. Se mezcló el
residuo con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 100
ml, 2 x 50ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
disolución saturada de NaCl (1 x 200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml, 2 x 50 ml). Se trataron las fases
orgánicas combinadas del mismo modo que las fases de éter. A partir
de la primera extracción (Et_{2}O), se obtuvieron 1,34 g de un
aceite amarillo que contenía los dos productos (compuesto 5 y
compuesto 6). A partir de la segunda extracción (CH_{2}Cl_{2}),
se obtuvieron 0,68 g de un aceite amarillo que, además de los dos
productos, contenía los correspondientes derivados de
6-hidroxi. Los dos productos se separaron mediante
MPLC (p= 500 ka, gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y se
purificaron. Se cristalizó el compuesto 5 con metanol, del compuesto
6 pudo cristalizarse sólo una cantidad analítica (50 mg) con
isoPrOH, el resto (0,75 g) se obtuvo en forma de una resina de
espuma blanca.
Compuesto 5: Rendimiento: 0,32 g (11%) de
cristales incoloros. Pf.: 196-200ºC, IR (KBr): 3203
(OH), 1279 (C=O) cm^{-1}; RMN-^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 6,69 (d, J= 8,2, 1H arom.), 6,47 (d, J= 8,2,
1H arom.), 4,70 (d, J= 3,2, H-C(5)), 3,55 (c,
J= 6,8
C(6)-NH-CH(CH_{3})-),
3,19 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,35 (s,
CH_{3}N), 1,47 (s, -COOC(CH_{3})_{3}),
1,26 (d, J= 6,8,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-);
EM-CL: m/z 445 (M^{+}+1).
Compuesto 6: Rendimiento: 0,80 (24%) de
cristales incoloros y resina de espuma blanca. Pf:
235-240ºC (desc.), IR (KBr): 3423 (OH), 1772 (C=O)
cm^{-1}, RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta: 6,69
(d, J= 8,0, 1H arom.), 6,54 (d, J= 8,2, 1H arom.), 4,39 (d, J= 7,2,
H-C(5)), 3,32 (c, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-),
3,20 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,39 (s,
CH_{3}N), 1,41 (s, -COOC(CH_{3})_{3}),
1,26 (d, J= 6,8,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-);
EM-CL: m/z 445 (M^{+}+1).
Se mezcló una disolución del compuesto 5 (0,30
g, 0,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,33 ml, 2,39 mmol), y se sometió a
ultrasonidos la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Se separó
por filtración el precipitado así formado y se secó. Rendimiento:
0,21 g (79%) de 7\cdot2 HBF_{4} blanco; Pf >290ºC (desc.), IR
(KBr): 3423 (OH), 1741 (C=O), 1064 (B-F) cm^{-1};
RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta 6,90 (d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,81 (d, J= 8,0, 1H arom.), 5,02 (d, J= 2,8,
H-C(5)), 4,24 (c, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-),
3,35 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,94 (s,
CH_{3}N), 1,63 (d, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-).
Se mezcló una disolución del compuesto 6 (0,25
g, 0,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,39 ml, 2,85 mmol), y se sometió
la mezcla a ultrasonidos durante 1 h a temperatura ambiente. Se
separó por filtración el precipitado así formado y se secó.
Rendimiento: 0,28 g (89%) de 8\cdot2 HBF_{4} blanco; Pf >
290ºC (desc.), IR (KBr): 3423 (OH), 1720 (C=O), 1083
(B-F) cm^{-1}; RMN-^{1}H
(D_{2}O): \delta 6,87 (s, 2H arom.), 4,86 (d, J= 7,6.
H-C(5)), 4,31 (c, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-),
3,33 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,92 (s,
CH_{3}N), 1,58 (d, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{3})-).
Se agitó una mezcla de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1779-1783) (2,70 g, 6,81 mmol), clorhidrato de éster
terc-butílico de L-fenilalanina (2,74 g,
10,63 mmol), EtOH absoluto (150 ml), N-etildiisopropilamina
(3,04 ml, 17,49 mmol) y tamices moleculares (3,0 g) durante 2,5 h en
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió gota a gota una disolución de NaCNBH_{3} (0,47 g, 7,48
mmol) en EtOH (20 ml) durante 20 min, y se agitó la disolución de
nuevo en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Después de 3
días, se añadió H_{2}O (10 ml) y se evaporó la mezcla. Se mezcló
el residuo con H_{2}O (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(1 x 100 ml, 4 x 50 ml). Se filtraron las fases orgánicas combinadas
a través de Celite, se lavaron con disolución saturada de NaCl (1 x
200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. A este
respecto, se obtuvieron puros 3,96 g de un aceite amarillo que
contenía los dos productos mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de sílice
60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) respectivamente. Se recuperaron
también 0,68 g del compuesto de partida
(14-O-metiloximorfona) en forma de
resina de espuma marrón.
Compuesto 9: Rendimiento: 0,34 g (10%) de resina
de espuma naranja, IR (KBr): 3336 (OH), 1725 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,31-7,17 (m, 5H arom.), 6,71 (d, J= 8,0 1H arom.),
6,47 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,71 (d, J= 3,2,
H-C(5)), 3,77-3,69 (m,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
3,12 (s, CH_{3}O-C(14)),
2,94-2,90 (m,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
2,35 (s, CH_{3}N) 1,32 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}), EM-CL:
m/z 521 (M^{+}+1).
Compuesto 10: Rendimiento: 0,81 (23%) de resina
de espuma naranja: IR (KBr): 3409 (OH), 1724 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,29-7,17 (m, 5H arom.), 6,70 ( d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,54 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,39 (d, J= 7,4,
H-C(5)), 3,51-3,43 (m,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
3,20 (s, CH_{3}O-C(14)),
2,98-2,78 (m,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
2,44 (s, CH_{3}N), 1,28 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}); EM-CL:
m/z 521 (M^{+}+1).
Se mezcló una solución del compuesto 9 (0,16 g,
0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,25 ml, 1,81 mmol), y se sometió a
ultrasonidos la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. A
continuación, se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo (0,21 g
de aceite naranja) en H_{2}O y se liofilizó. Rendimiento: 0,18 g
(90%) de liofilizado blanco; RMN-^{1}H (D_{2}O):
\delta 7,46-7,35 (m, 5H arom.), 6,86 (d, J= 8,2,
1H arom.), 6,77 (d, J= 8,2, 1H arom.), 4,90 (d, J= 3,4,
H-C(5)), 4,46 (t, J= 6,8,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
3,35 (d, J= 6,8,
C(6)-NH-CH(CH_{2})Ph)-),
3,25 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,90 (s,
CH_{3}N).
Se mezcló una disolución del compuesto 10 (0,41
g, 0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,60 ml, 4,35 mmol), y se sometió
la mezcla a ultrasonidos durante 30 min a temperatura ambiente. A
continuación, se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo (0,54 g
de aceite naranja) en H_{2}O y se liofilizó. Rendimiento: 0,46 g
(90%) de liofilizado blanco. RMN-^{1}H (D_{2}O):
\delta 7,28 (s, 5H arom.), 6,88 (d, J= 8,4, 1H arom.), 6,81 (d, J=
8,4, 1H arom.), 4,83 (d, J= 7,6, H-C(5)),
4,54 (t, J= 7,0,
C(6)-NH-CH(CH_{2}Ph)-),
3,25 (s, CH_{3}O-C(14)), 2,86 (s,
CH_{3}N).
Se agitó una mezcla de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1779-1783) (6,22 g, 15,70 mmol), acetato de amonio
(12,00 g, 156 mmol), NaCNBH_{3} (0,81 g, 7,64 mmol) y MeOH
absoluto (100 ml) durante 23 h en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. A continuación, se acidificó la disolución con HCl
concentrado (precipitado beis) y se evaporó la mezcla. Se disolvió
el residuo en H_{2}O (550 ml), para la separación de los
componentes insolubles en agua se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x
200 ml). Se alcalinizó la fase acuosa con amoniaco conc., se saturó
con NaCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/iso-PrOH
4:1 (2 x 250 ml, 3 x 125 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con disolución saturada de NaCl (1 x 200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se recristalizó el residuo de
evaporación (cristales beis) con metanol. Rendimiento: 1,95 g (39%)
de polvo blanco; Pf> 300ºC (desc.), IR (KBr): 3421 (OH)
cm^{-1}; RMN-^{1}H
(Me_{2}SO-d_{6}): \delta 6,55 (d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,29 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,33 (dd, ^{3}J= 4,0,
^{4}J= 0,8, H-C(5)), 3,38 (s a,
OH-C(3),
NH_{2}-C(6)), 3,13 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,24 (s, CH_{3}N),
EM-CL: m/z 317 (M^{+}+1).
Ejemplo 11
(referencia)
Se mezcló una disolución de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1779-1783) (2,00 g, 5,05 mmol) en MeOH/H_{2}O 9:1
(80 ml) con benzoato de plata (1,17 g, 5,11 mmol) y se agitó durante
90 min a 40ºC. Se separó por filtración el precipitado de bromuro de
plata así formado y se evaporó el filtrado. Se mezcló el residuo con
EtOH/tolueno 2:3 (50 ml) y se eliminó el disolvente. A este
respecto, se obtuvieron 2,35 g de benzoato de
14-O-metiloximorfona en forma de
resina de espuma amarilla. Se mezcló ésta con tolueno (250 ml),
ácido benzoico (0,93 g, 7,62 mmol), dibencilamina (1,49 g, 7,54
mmol) y una punta de espátula de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado, y se calentó a
reflujo la mezcla utilizando un separador de humedad 20 h. A
continuación, se añadió la disolución a un volumen de 50 ml de EtOH
absoluto concentrado en rotavapor (220 ml), NaCNBH_{3} (0,30 g,
4,77 mmol) y tamices moleculares, y se agitó la disolución durante 6
h en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Se mezcló el
residuo con MeOH (100 ml), se filtró y se evaporó el filtrado. Se
mezcló el residuo con H_{2}O (550 ml), se alcalinizó con amoniaco
conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 200 ml, 3 x 100 ml).
Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O (5 x 300 ml)
y disolución saturada de NaCl (1 x 200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se cristalizó el residuo de
evaporación (2,42 g de aceite marrón) con metanol. Rendimiento: 1,43
g (57%) de cristales beis; Pf: 124-128ºC; IR (KBr):
3178 (OH) cm^{-1}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,45-7,20 (m, 10H arom.), 6,56 (d, J= 8,1,
1H arom.), 6,44 (d, J= 8,1, 1H arom.), 4,72 (d, J= 6,8,
H-C(5)), 3,87 d, J= 14,0, 2H,
(Ph(CH_{2})_{2}N-C(6)),
3,61 (d, J= 14,0, 2H,
(PhCH_{2})_{2}N-C(6)), 3,20
(s, CH_{3}O-C(14)), 2,34 (s, CH_{3}N);
EM-CL: m/z 497 (M^{+}+1).
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 14
(1,02 g, 2,05 mmol), catalizador Pd/C al 10% (0,52 g), ciclohexeno
(30 ml) y MeOH absoluto (30 ml) durante 16 h en atmósfera de
N_{2}. A continuación, se separó por filtración el catalizador y
se evaporó el filtrado. Se cristalizó el residuo (0,66 g de resina
de espuma blanca) con iso-PrOH/Et_{2}O 1:1 (2 ml).
Rendimiento: 0,33 g (42%) de cristales beis; Pf
>235-239ºC; IR (KBr): 3348 (OH) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 6,62 (d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,54 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,26 (d, J= 7,0,
H-C(5)), 3,22 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,36 (s, CH_{3}N);
EM-CL: m/z 317 (M^{+}+1).
Se mezcló una disolución del compuesto 15 (0,94
g, 2,97 mmol),
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea
(0,92 g, 3,17 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,58 ml, 3,33
mmol) en N,N-dimetilformamida absoluta (40 ml) con nitrato de
plata (0,54 g, 3,18 mmol), y se agitó la mezcla durante 4 h. A
continuación, se separó por filtración el mercaptano de plata a
través de Celite y se lavó posteriormente con CH_{2}Cl_{2} (4 x
50 ml). Se lavó el filtrado con H_{2}O (10 x 150 ml) y disolución
saturada de NaCl (2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. A este respecto, se obtuvieron 1,46 g de una resina de
espuma amarilla que se purificó mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de
sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc. 95:4,5:0,5).
Rendimiento: 0,77 g (46%) de resina de espuma verdosa:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 11,49 (s a,
NH-COO(CH_{3})_{3}), 8,59 (d, J=
8,0, C(6)-NH-), 6,71 (d, J= 8,4, 1H arom.),
6,56 (d, J= 8,4, 1H arom.), 4,41 (d, J= 7,2,
H-C(5)), 3,22 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,38 (s, CH_{3}N), 1,51
(s, C(CH_{3})_{3}), 1,47 (s,
C(CH_{3})_{3}).
Se mezcló una disolución del compuesto 16 (50
mg, 0,089 mmol) en Et_{2}O (3 ml) con HCl en éter, así como con 4
gotas de H_{2}O, hasta reacción claramente ácida. Se sometió la
mezcla a ultrasonidos durante 1 hora a temperatura ambiente, y a
continuación se evaporó. Se disolvió el residuo (40 mg de resina de
espuma blanca) en H_{2}O y se liofilizó. Rendimiento: 30 mg (79%)
de 17\cdot2 HCl en forma de liofilizado blanco:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,59 (s,
OH-C(3)), 9,29 (s a, NH^{+}), 8,53 (d, J=
8,0, C(6)-NH-), 7,29 (s a,
C(6)-NH-
(NH_{2})_{2}^{+}), 6,78 (d, J= 8,1, 1H arom.),
6,69 (d, J= 8,1, 1H arom,), 4,49 (d, J= 7,2,
H-C(5)), 3,26 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,84 (s, CH_{3}N).
Se mezclaron una disolución del compuesto 13
(1,00 g, 3,16 mmol),
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea
(1,00 g, 3,44 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,60 ml, 3,44
mmol) en N,N-dimetilformamida absoluta (60 ml) con nitrato de
plata (0,55 g, 3,24 mmol), y se agitó la mezcla durante 1,5 h. A
continuación, se separó por filtración el mercaptano de plata a
través de Celite y se lavó posteriormente con CH_{2}Cl_{2} (4 x
50 ml). Se lavó el filtrado con H_{2}O (6 x 200 ml) y disolución
saturada de NaCl (1 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. A este respecto, se obtuvieron 1,85 g de un aceite amarillo
que se purificó mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de sílice 60,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1). Rendimiento: 0,67 g (38%) de resina de
espuma blanca; RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
11,53 (s a, NH-COO(CH_{3})_{3}),
8,81 (d, J= 8,0, C(6)-NH-), 6,73 (d, J= 8,2,
1H arom.), 6,56 (d, J= 8,2, 1H arom.), 4,66 (dd, ^{3}J= 2,6,
^{4}J= 1,6, H-C(5)), 3,25 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,35 (s, CH_{3}N), 1,50
(s, 2 x C(CH_{3})_{3}).
Se mezcló una solución del compuesto 18 (50 mg,
0,089 mmol) en Et_{2}O (3 ml) con HCl en éter, así como con 4
gotas de H_{2}O, hasta reacción claramente ácida. Se sometió la
mezcla a ultrasonidos durante 1,5 h a temperatura ambiente, y a
continuación se evaporó. Se disolvió el residuo (40 mg de resina de
espuma blanca) en H_{2}O y se liofilizó. Rendimiento: 35 mg (92%)
de 19\cdot2 HCl en forma de liofilizado blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,29 (s a,
NH^{+}), 9,20 (s, OH-C(3)), 7,57 (d, J=
8,8, C(6)-NH-), 7,46 (s a,
C(6)-NH-C(NH_{2})_{2}^{+}),
6,76 (d, J= 8,1, 1H arom.), 6,62 (d, J= 8,1, 1H arom.), 4,70 (d, J=
4,0, H-C(5)), 3,36 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,88 (s, CH_{3}N).
Se mezcló una disolución del compuesto 15 (0,12
g, 0,38 mmol),
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea
(0,24 g, 0,83 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) con nitrato de plata (0,14 g,
0,82 mmol), y se agitó la mezcla durante 17 h. A continuación, se
separó por filtración el mercaptano de plata a través de Celite y se
lavó posteriormente con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Se lavó el
filtrado con H_{2}O (5 x 200 ml) y disolución saturada de NaCl (1
x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. A este respecto,
se obtuvieron 0,10 g de una resina de espuma amarillenta que se
purificó mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de sílice 60,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc. 100:5:0,5). Rendimiento: 45 mg
(15%) de resina de espuma blanca; RMN-^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 11,54 (s,
NH-COO(CH_{3})_{3}), 10,44 (s a,
NH-COO(CH_{3})_{3}), 8,59 (d, J=
8,8, C(6)-NH-), 6,91 (d, J= 8,0, 1H arom.),
6,64 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,51 (d, J= 4,4,
H-C(5)), 3,28 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,37 (s, CH_{3}N), 1,51
(s, 2 x C(CH_{3})_{3}), 1,47 (s, 2 x
C(CH_{3})_{3}). EM-FAB: m/z
801 (M^{+}+1).
Se mezcló una disolución del compuesto 13 (0,50
g, 1,58 mmol),
N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-S-metilisotiourea
(1,00 g, 3,54 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 4,94 mmol) en
N,N-dimetilformamida absoluta (15 ml) con nitrato de plata
(0,58 g, 3,12 mmol), y se agitó la mezcla durante 20 h. A
continuación, se separó por filtración el mecaptano de plata a
través de Celite y se lavó posteriormente con CH_{2}Cl_{2} (5 x
50 ml). Se lavó el filtrado con H_{2}O (5 x 200 ml) y disolución
saturada de NaCl (1 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. A este respecto, se obtuvieron 1,14 g de una resina de
espuma amarilla que se purificó mediante MPLC (p= 500 kPa, gel de
sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc. 100:5:0,5).
Rendimiento: 0,75 g (62%) de resina de espuma blanca;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 11,56 (s,
NH-COO(CH_{3})_{3}), 10,69 (s a,
NH-COO(CH_{3})_{3}), 8,68 (d, J=
8,8, C(6)-NH-), 6,87 (d, J= 8,0, 1H arom.),
6,66 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,63 (d, J= 3,6,
H-C(5)), 3,27 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,36 (s, CH_{3}N), 1,51
(s, 4 x C(CH_{3})_{3}).
EM-ESI: m/z 801 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla de bromhidrato de
14-O-metiloximorfona (H.
Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta 1990, vol. 71, pág.
1779-1783) (2,00 g, 5,05 mmol), clorhidrato de éster
etílico de glicina (1,06 g, 7,59 mmol), EtOH absoluto (100 ml),
trietilamina (1,8 ml, 12,91 mmol) y tamices moleculares (2,5 g)
durante 3,5 h en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A
continuación, se añadió NaCNBH_{3} (0,49 g, 7,80 mmol) en varias
porciones y se agitó la disolución de nuevo en atmósfera de N_{2}
a temperatura ambiente. Después de 4 días, se añadió H_{2}O (5
ml) y se evaporó la mezcla. Se mezcló el residuo con H_{2}O (200
ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml, 2 x 50 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de
NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron,
dando como resultado 0,76 g de un aceite marrón. Se separaron los
dos productos mediante MPLC (p= 400 kPa, gel de sílice 60,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:2) y se purificaron. A continuación, se
disolvieron en un poco de MaOH y se transformaron mediante HCl en
éter en los diclorhidratos. Puesto que no se realizó ninguna
cristalización del 22\cdot2 HCl, se eliminó el disolvente, se
disolvió el residuo en H_{2}O y se liofilizó. Se evaporó
igualmente la lejía madre de 23\cdot2 HCl, se disolvió el residuo
en H_{2}O y se liofilizó.
Compuesto 22\cdot2 HCl: rendimiento: 0,20 g
(8%) de liofilizado amarillento; IR (KBr): 3423 (OH), 1743 (C=O)
cm^{-1}; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 9,81, 9,50, 9,34 (3s, 4H,
OH, NH^{+}, NH_{2}^{+}), 6,81 (d, J= 8,1, 1H arom.), 6,64 (d,
J= 8,1, 1H arom.), 4,50 (d, J= 3,6, H-C(5)),
4,23 (c, J= 6,9, -COOCH_{2}CH_{3}), 3,31 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,88 (d, J= 4,4,
CH_{3}CN), 1,26 (t, J= 6,9, -COOCH_{2}CH_{3}).
Compuesto 23\cdot2 HCl: rendimiento: 0,20 g
(8%) de cristales blancos (0,11 g) y liofilizado amarillento (0,09
g); Pf >200ºC (desc.); IR (KBr): 3413 (OH), 1745 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
10,02, 9,61, 9,51 (3s, 4H, OH, NH^{+}, NH_{2}^{+}) 6,82 (d, J=
8,0, 1H arom.), 6,70 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,95 (d, J= 7,4,
H-C(5)); 4,22 (c, J= 7,0,
-COOCH_{2}CH_{3}), 3,26 (s,
CH_{3}O-C(14)), 2,85 (s, CH_{3}CN), 1,25
(t, J= 7,0, -COOCH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
14-O-etiloximorfona (H.
Schmidhammer, R. Krassnig, Sci. Pharm. 1990, vol. 58,
255-257) (1,02 g, 3,09 mmol), clorhidrato de éster
butílico de glicina (0,7 g, 4,63 mmol), EtOH absoluto (100 ml),
N-etildiisopropilamina (0,9 ml, 5,0 mmol) y tamices
moleculares (2 g) durante 3 h en atmósfera de N_{2}. A
continuación, se añadió gota a gota una disolución de NaCNBH_{3}
(0,25 g, 3,98 mmol) en etanol (20 ml) y se agitó la disolución de
nuevo en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Después de 2
días, se añadió H_{2}O (5 ml), se filtró a través de Celite y se
evaporó el filtrado. Se mezcló el residuo con H_{2}O (150 ml) y
se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml, 1 x 80 ml, 2 x 50 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de
NaCl (3 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/iso-PrOH
4:1 (2 x 100 ml). Se trataron las fases orgánicas combinadas del
mismo modo que la fase éter descrita anteriormente. A partir de la
primera extracción (Et_{2}O) se obtuvieron 1,05 g de una resina de
espuma amarilla, a partir de la segunda extracción
(CH_{2}Cl_{2}/iso-PrOH), 0,17 g de una resina de
espuma blanca. Se separaron los dos productos mediante MPLC (p= 500
kPa, gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y se
purificaron.
Compuesto 24: Rendimiento: 0,09 g (7%) de resina
de espuma blanca. IR (KBr): 3425 (OH), 1735 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,66 (d, J= 8,0,
1H arom.), 6,47 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,68 (d, J= 2,6,
H-C(5)), 3,43 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-),
2,32 (s, CH_{3}N), 1,45 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 1,15 (t, J= 7,0,
C(14)-OCH_{2}CH_{3});
EM-CL: m/z 445 (M^{+}+1).
Compuesto 25: Rendimiento: 0,19 g (14%) de
resina de espuma blanca. IR (KBr): 3440 (OH), 1734 (C=O) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,67 (d, J= 8,0,
1H arom.), 6,53 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,48 (d, J= 7,0,
H-C(5)), 3,50 (d, J= 17,2,
C(6)-NH-CH_{2}-),
3,23 (d, J= 17,2, 1H,
C(6)-NH-CH_{2}-),
2,33 (s, CH_{3}N), 1,44 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 1,19 (t, J= 7,0,
C(14)-OCH_{2}CH_{3});
EM-CL: m/z 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una disolución del compuesto 24 (0,05
g, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,08 ml), y se sometió la mezcla a
ultrasonidos durante 15 min a temperatura ambiente. Se separó por
filtración el precipitado así formado y se secó. Rendimiento: 0,03 g
(53%) de 3\cdot2 HBF_{4} blanco; Pf >286ºC (desc.); IR (KBr):
3466 (OH), 1735 (C=O), 1067 (B-F) cm^{-1};
RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta 6,90 (d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,81 (d, J= 8,0, 1H arom.), 5,07 (d, J= 3,6,
H-C(5)), 4,02 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-),
2,96 (s, CH_{3}N), 1,24 (t, J= 7,0,
C(14)-OCH_{2}CH_{3});
EM-ESI: m/z 389 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una disolución del compuesto 25 (0,10
g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,16 ml) y se sometió la mezcla a
ultrasonidos durante 15 min a temperatura ambiente. Se separó por
filtración el precipitado así formado y se secó. Rendimiento: 0,09 g
(73%) de 3\cdot2 HBF_{4} blanco; Pf >280ºC (desc.); IR (KBr):
3426 (OH), 1758 (C=O), 1064 (B-F) cm^{-1};
RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta 6,90 (d, J= 8,0, 1H
arom.), 6,85 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,92 (d, J= 7,6,
H-C(5)), 4,03 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-),
2,94 (s, CH_{3}N), 1,29 (t, J= 6,8,
C(14)-OCH_{2}CH_{3});
EM-ESI: m/z 389 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla de clorhidrato de naltrexona
(patente británica GB 1119270, 1968) (5,46 g, 13,23 mmol),
clorhidrato de éster terc-butílico de
L-fenilalanina (5,46 g, 21,18 mmol), EtOH absoluto
(250 ml), N-etildiisopropilamina (6 ml, 43,4 mmol) y tamices
moleculares (5 g) durante 6 h en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. A continuación, se añadió NaCNBH_{3} (0,91 g, 14,48
mmol) y se agitó la disolución de nuevo en atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente. Después de 6 días, se añadió H_{2}O (20 ml),
se filtró y se evaporó el filtrado. Se mezcló el residuo con
H_{2}O (300 ml), se alcalinizó con amoniaco conc. y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (1 x 100 ml, 4 x 50 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con H_{2}O (2 x 200 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. A partir del residuo de
evaporación (8,44 g), se purificaron 2 g mediante cromatografía
circular (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc.
250:1:0,1 a 150:2,5:0,2). Rendimiento: 0,33 g (19% referido al
producto bruto total) de 28 puro en forma de resina de espuma
blanca. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,98 (s, OH-C(3)), 7,22 (m, 5H
arom.), 6,56 (d, J= 8,0, 1H arom.), 6,46 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,78
(s, OH-C(14)), 4,14 (d, J= 6,0,
H-C(5)), 1,20 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}), 0,84 (m, CH
(ciclopropilo)), 0,47 (m, CH_{2} (ciclopropilo)), 0,09 (m,
CH_{2} (ciclopropilo)); EM-CL: m/z 547
(M^{+}+1).
Se mezcló una disolución del compuesto 28 (0,18
g, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con ácido tetrafluorobórico
(HBF_{4}) al 54% en Et_{2}O (0,22 ml) y se agitó la mezcla
durante 1 h a 0ºC. Se separó por filtración el precipitado así
formado y se secó. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía circular (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 7:3
a 3:7, después MeOH solo). Rendimiento: 0,06 g (27%) de 29\cdot2
HBF_{4} puro en forma de resina de espuma amarilla.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
7,17 (m, 5H arom.), 6,45 (d, J= 8,2, 1H arom.), 6,35 (d, J= 8,2, 1H
arom.), 4,73 (s, OH-C(14)), 4,08 (d, J= 7,4,
H-C(5)),0,80 (m, CH (ciclopropilo)), 0,44
(m, CH_{2} (ciclopropilo)), 0,09 (m, CH_{2} (ciclopropilo)),
HR-FAB-EM: m/z calculado para
C_{29}H_{35}N_{2}O_{5} (M^{+}+1): 491,2536, encontrado:
491,2540.
Se agitó una mezcla de
17-ciclopropil-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinan-6-espiro-2'-dioxolano
(H. Schmirdhammer y col., Heterocycles 1998, vol. 49, pág.
489-497) (6,90 g, 17,90 mmol), K_{2}CO_{3} (6,70
g, 48,48 mmol), bromuro de bencilo (2,34 ml, 19,66 mmol) y DMF
absoluta (70 ml) durante 21 h en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. Se separó por filtración el material inorgánico, se aclaró
con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. Se recristalizó el
residuo (cristales coloreados de amarillo) con MeOH. Rendimiento:
7,37 g (87%) de 30 puro en forma de cristales incoloros. Pf:
130-131ºC; IR (KBr): 3352 (OH) cm^{-1};
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,42-7,27 (m, 5H arom.), 6,75 (d, J= 8,3, 1H arom.),
6,54 (d, J= 8,3, 1H arom.), 5,17 (d, J= 11,7, OCH_{2}Ph), 5,10 (d,
J= 11,7, OCH_{2}Ph), 4,58 (s, H-C(5)),
4,19-3,73 (m,
C(6)-O-CH_{2}-CH_{2}-O-C(6));
EM-CL: m/z 476 (M^{+}+1).
Se agitó una mezcla del compuesto 30 (4,00 g,
8,41 mmol), DMF absoluta (50 ml), NaH (0,60 g, 25,23 mmol, a partir
de 1,00 g de dispersión de NaH al 60% mediante lavado repetido con
éter de petróleo) durante 20 min en atmósfera de N_{2} a 0ºC. A
continuación, se añadió gota a gota una disolución de bromuro de
cinamilo (2,15 g, 10,93 mmol) en DMF (20 ml), y se volvió a agitar
la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente en atmósfera de
N_{2}. Después de la descomposición del NaH en exceso mediante la
adición cuidadosa de trocitos de hielo, se vertió la mezcla sobre
400 ml de H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 75 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O (5 x 300 ml) y
disolución saturada de NaCl (1 x 100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo de
evaporación (5,25 g de aceite naranja) mediante cromatografía en
columna (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc.
250:2:0,5). Rendimiento: 1,86 g (37%) de 31 puro. Con fines
analíticos, se disolvieron 0,2 g en éter y precipitó 31\cdotHCl
mediante la adición de HCl en éter en forma de un polvo coloreado de
ocre. Pf. 133-136ºC; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 8,33 (s a, NH^{+}),
7,53-7,24 (m, 10H arom.), 6,93 (d, J= 8,4, 1H
arom.), 6,72-6,68 (m, 1H arom., 2H olef.), 5,15 (s,
OCH_{2}Ph), 4,65 (s, H-C(5)),
4,31-4,21 (m,
C(6)-O-CH_{2}-CH_{2}-O-C(6)),
1,09 (m, CH (ciclopropilo)), 0,72-0,44 (m, 2 x
CH_{2} (ciclopropilo)); EM-CL: m/z 592
(M^{+}+1).
Se hidrogenó una mezcla de 31 (0,89 g, 1,51
mmol), MeOH (50 ml), THF (15 ml) y Pd/C al 10% (90 mg) a temperatura
ambiente y a 206,84 kPa durante 2 h. A continuación, se separó por
filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el
residuo de evaporación (1,0 g de aceite amarillo) mediante
cromatografía en columna (gel de sílice 60,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc. 250:5:0,5). Rendimiento: 0,41 g
(53%) de 32 puro. Con fines analíticos, se disolvieron 70 mg en éter
y precipitó 32\cdotHCl mediante la adición de HCl en éter en forma
de un polvo blanco. Pf: 158-162ºC;
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
9,24 (s, OH), 7,79 (s a, NH^{+}), 7,35-7,19 (m,
5H arom.), 6,68 (d, J= 8,0, 1H arom.), 6,57 (d, J= 8,0, 1H arom.),
4,51 (s, H-C(5)), 4,31-4,21
(m,
C(6)-O-CH_{2}-CH_{2}-O-C(6));
EM-CL: m/z 504 (M^{+}+1).
Se calentó a reflujo una disolución de 32 (4,00
g, 7,94 mmol) en 28 ml de MeOH y 12 ml de HCl conc. durante 1,5 h, a
continuación se vertió sobre 100 ml de agua con hielo y se
alcalinizó con amoniaco conc. Se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua (2 x 100 ml) y disolución saturada de NaCl (2 x
100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó
el residuo de evaporación (3,98 g, aceite marrón) por cromatografía
en columna (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc.
250:3:0,5). Rendimiento: 3,05 g (83%) de 33 puro. Con fines
analíticos, se disolvieron 90 mg en éter y precipitó 33\cdotHCl
mediante la adición de HCl en éter en forma de cristales incoloros.
Pf 220-230ºC; RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 9,52 (s, OH), 8,20 (s,
NH^{+}), 7,30-7,18 (m, 5H arom.), 6,71 (d, J= 8,0,
1H arom.), 6,64 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,89 (s,
H-C(5)); EM-CL: m/z 460
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 33 (0,7 g,
1,41 mmol), clorhidrato de éster terc-butílico de glicina
(0,26 g, 1,55 mmol), EtOH absoluto (20 ml), trietilamina (0,49 ml,
3,53 mmol) y tamices moleculares (0,7 g) durante 23 h en atmósfera
de N_{2} a temperatura ambiente. A continuación, se añadió
NaCNBH_{3} (0,13 g, 2,07 mmol) y se agitó la disolución en
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. Después de 3 días, se
añadió H_{2}O (5 ml), se filtró y se evaporó el filtrado. Se
mezcló el residuo con H_{2}O (20 ml), se alcalinizó con amoniaco
conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 50 ml, 3 x 30 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de
NaCl (3 x 200 ml). se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Se separó el residuo de evaporación (0,62 g de aceite marrón)
mediante cromatografía en columna y se purificó (gel de sílice 60,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc. 250:2:0,5).
Compuesto 34: Rendimiento: 70 mg (9%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,28-7,16 (m, 5H arom.), 6,67 (d, J= 8,1, 1H arom.),
6,45 (d, J= 8,1, 1H arom.), 4,70 (d, J= 3,4,
H-C(5)), 1,44 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}); EM-CL:
m/z 575 (M^{+}+1).
Compuesto 35: Rendimiento: 40 mg (5%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
8,96 (s, OH), 7,31-7,16 (m, 5H arom.), 6,54 (d, J=
8,3, 1H arom.), 6,45 (d, J= 8,3, 1H arom.), 4,25 (d, J= 6,6,
H-C(5)), 1,39 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}); EM-CL: m/z 575
(M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto 33 (0,7 g,
1,41 mmol) de clorhidrato del éster terc-butílico de
L-fenilalanina (0,55 g, 2,13 mmol), EtOH absoluto
(20 ml), trietilamina (0,49 ml, 3,53 mmol) y tamices moleculares
(0,7 g) durante 23 h en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente.
A continuación, se añadió NaCNBH_{3} (0,13 g, 2,07 mmol) y se
agitó la disolución de nuevo en atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. Después de 4 días, se añadió H_{2}O (5 ml), se filtró y
se evaporó el filtrado. Se mezcló el residuo con H_{2}O (20 ml),
se alcalinizó con amoniaco conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(1 x 50 ml, 3 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas
con disolución saturada de NaCl (3 x 100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se separó el residuo de
evaporación (aceite marrón) mediante cromatografía en columna y se
purificó (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/amoniaco conc.
250:2:0,5).
Compuesto 36: Rendimiento: 70 mg (7%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
8,90 (s, OH), 7,31-7,12 (m, 5H arom.), 6,56 (d, J=
8,1, 1H arom.), 6,40 (d, J= 8,2, 1H arom.), 4,52 (d, J= 3,6,
H-C(5)), 1,22 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}); EM-CL:
m/z 665 (M^{+}+1).
Compuesto 37: Rendimiento: 0,33 g (35%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
8,98 (s, OH), 7,27-7,13 (m, 5H arom.), 6,54 (d, J=
8,0, 1H arom.), 6,44 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,21 (d, J= 7,0,
H-C(5)), 1,20 (s,
-COOC(CH_{3})_{3}); EM-CL:
m/z 665 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla de compuesto 35
(40 mg, 0,07 mmol) y HCl 4 M en dioxano (2 ml) durante 6 h. Se
separó por filtración el precipitado y se secó. Rendimiento: 10 mg
(24%) de 38\cdot2 HCl blanco. RMN-^{1}H
(D_{2}O): \delta 7,38-7,26 (m, 5H arom.), 6,89
(d, J= 8,0, 1H arom.), 6,83 (d, J= 8,0, 1H arom.), 4,91 (d, J= 7,4,
H-C(5)), 4,00 (s,
C(6)-NH-CH_{2}-).
Se llevaron a cabo estudios de unión a receptor
opioide en homogeneizados de cerebro de rata utilizando
[^{3}H]-DAMGO (agonista de receptor \mu) como
radioligando y con cumplimiento estricto de unas instrucciones
publicadas anteriormente (M. Spetea y col., Neurochemical
Research 1998, vol. 23, pág. 1213-1218).
Los compuestos 1-4, 7, 8, 11,
16, 17, 22, 23 y 38 muestran una muy alta afinidad por receptores
opioides \mu, que son los principales responsables de la analgesia
(tabla 1). La morfina muestra en comparación con estos una afinidad
claramente menor por receptores opioides \mu.
Se usó un ensayo en ratas ("ensayo de golpe de
cola de rata"). Se llevó a cabo este ensayo como se describe
anteriormente (Zs. Fürst y col., Eur. J. Pharmacol. 1993,
vol. 236, pág. 209-215).
Los compuestos 3, 4, 7 y 8 muestran una
actividad analgésica muy alta. Así, el compuesto 4 es 68 veces más
activo que la morfina después de administración subcutánea (sc) y
238 veces más activo que la morfina después de administración
intracerebroventricular (icv) (tabla 2). Los altos índices de
relación sc/icv de los compuestos 3, 4, 7 y 8 muestran que estos
compuestos se distribuyen preferiblemente por la periferia, en
comparación con la morfina, y también preferiblemente en la
periferia desarrollan su efecto analgésico. Es decir, a partir de
estas cifras se deduce que el compuesto 3 puede superar sólo muy
limitadamente la barrera hematoencefálica, y por tanto muestra su
actividad en primer lugar en la periferia (fuera del sistema
nervioso central). Esto está acompañado de una proporción de efectos
secundarios muy reducida, en lo que se refiere a efectos secundarios
centrales como, por ejemplo, náuseas, vómitos, sedación,
aturdimiento, confusión, depresión respiratoria y adicción.
Los compuestos 3 y 4 muestran una duración de
actividad analgésica mucho más larga que la morfina. Mientras que
los compuestos 3 (0,5 \mug/rata) y 4 (0,25 \mug/rata) muestran
todavía un 100% de actividad analgésica después de 120 minutos, la
actividad de la morfina (50 \mug/rata) después de 120 minutos se
reduce a un 20% (tabla 3). Los compuestos 3 y 4 tienen todavía un
90% de actividad analgésica después de 180 minutos.
^{a}sc= administración subcutánea, ^{b} icv=
administración intracerebroventricular
^{a}El peso de las ratas usadas era
respectivamente de 120 g. ^{b}ND= no determinado
Se usó el ensayo de
Randall-Selitto (L.O. Randall y J.J. Selitto,
Arch. Int. Pharmacodyn 1957, vol. 111, pág.
409-419) para estudiar el efecto analgésico sobre la
hiperalgesia inducida por carragenina en la pata trasera derecha de
ratas. Se mide a este respecto la "latencia de retirada de pata
trasera" (HWL, tiempo de latencia de retirada de la pata trasera
derecha) por estimulación mecánica (por ejemplo, I.
Bileviciute-Ljungar y M. Spetea, Br. J.
Pharmacol. 2001, vol. 132, pág. 252-258).
Los compuestos 4 y la sustancia de referencia
eficaz central 14-metoximetopona (Zs. Fürst y col.,
Eur. J. Pharmacol. 1993, vol. 236, pág.
209-215) muestran ambos actividad analgésica
significativa a una dosis de 20 \mug/kg cada uno después de
administración subcutánea (como actividad analgésica significativa
se designa un aumento de al menos un 100% del tiempo de latencia de
retirada de la pata trasera (HWL)). Mientras que el compuesto 4
muestra un efecto a largo plazo (aprox. 14 horas), el efecto de 2
horas de la 14-metoximetopona es esencialmente
menor.
El efecto analgésico exclusivamente periférico
del compuesto 4 se evidenció mediante la siguiente prueba. Se anuló
totalmente el efecto analgésico del compuesto 4 (20 \mug/kg)
mediante la administración subcutánea del antagonista opioide activo
periféricamente selectivo metilyoduro de naloxona (un equivalente),
mientras que el efecto analgésico de la
14-metoximetopona (20 \mug/kg) mediante
administración subcutánea del antagonista opioide activo
periféricamente selectivo metilyoduro de naloxona (un equivalente)
no se vio afectado. Esta es la evidencia de que el efecto
analgésico del compuesto 4 está mediado por los receptores opioides
periféricos, mientras que el efecto analgésico de la
14-metoximetopona está mediado por los receptores
opioides del sistema nervioso central. Esto admite la conclusión de
que el compuesto 4 no puede superar la barrera hematoencefálica y
por tanto tampoco puede mostrar efectos secundarios mediados por el
sistema nervioso central (por ejemplo, depresión respiratoria,
aturdimiento, confusión, sedación, somnolencia, adicción).
En este ensayo se mide el volumen respiratorio y
la frecuencia respiratoria de ratas anestesiadas.
Se investigó en los compuestos 3 y 4 su
propiedad de poder causar depresión respiratoria (véase la tabla 4).
En la administración subcutánea (sc) de los compuestos 3 y 4 son
necesarias dosis muy altas para causar depresión respiratoria.
Puesto que la administración intracerebroventricular (icv), causa
una depresión respiratoria a dosificación esencialmente menor,
resultan para los compuestos 3 y 4 índices de relación sc/icv muy
altos (1205 ó 1190). Los índices de relación sc/icv para morfina y
fentanilo son claramente menores (34 ó 0,2).
Mientras que los valores de DE_{50}
analgésicos ("ensayo de golpeo de cola de rata") son muy
parecidos a los valores de DE_{50} del ensayo de depresión
respiratoria después de administración intracerebroventricular,
estos valores son muy distintos después de administración
subcutánea. Si se comparan los altos valores de DE_{50} del ensayo
de depresión respiratoria después de administración subcutánea de 3
y 4 con los bajos valores de DE_{50} del "ensayo de golpeo de
cola de rata" después de administración subcutánea, ha de
reconocerse que para el compuesto 3 es necesaria una dosis 12 veces
mayor que la dosis analgésica para desencadenar una depresión
respiratoria. En el caso del compuesto 4, es necesaria una dosis 18
veces mayor. Las dosis analgésicas de los compuestos 3 y 4 no son
capaces de desencadenar tampoco una depresión respiratoria.
\;^{a}sc= administración subcutánea, ^{b}icv= administración intracerebroventricular
Se llevaron a cabo dos ensayos en ratas:
- a)
- Ensayo de von Frey (alodinia mecánica)
- b)
- Ensayo de alodinia por agua fría (alodinia térmica)
En estos ensayos, se trata de modelos para
ensayar el efecto de una sustancia sobre dolores neuropáticos.
Para ambos ensayos, se aplicaron ligamientos del
nervio isquial de los animales (G.J. Bennett e Y.K. Xie, Pain
1988, vol. 33, 87-107).
Se aplicó sobre la piel de la pata trasera de
las ratas (200-350 g) una ligera presión (2 a 60 g)
con filamentos von Frey y se estudió a distintos intervalos
temporales (5, 15, 30 y 60 minutos después de la administración de
la sustancia) el tiempo de latencia de retirada de la pata trasera.
Se administró la sustancia que se iba a investigar por vía
intraplantar (ipl).
El compuesto 4 muestra una actividad
antialodínica significativa a una dosis de 100 \mug/rata después
de administración subcutánea (por actividad antialodínica
significativa se designa un aumento de al menos un 100% del tiempo
de latencia de retirada de la pata trasera). El antagonista opioide
de actividad periférica metilyoduro de naloxona (ipl) fue capaz de
anular completamente el efecto antialodínico del compuesto 4.
Se usó la estimulación térmica (agua fría) para
desencadenar la retirada de la pata trasera de las ratas
(200-300 g). Después de 5, 15 y 30 min (después de
la administración de la sustancia), se estudió el tiempo de latencia
de retirada de la pata trasera (J.C. Hunter y col., Eur. J.
Pharmacol. 1997, vol. 324, 153-160). Las
sustancias a investigar se administraron por vía intraplantar
(ipl).
El compuesto 4 muestra una actividad
antialodínica significativa a una dosis de 100 \mug/rata después
de administración subcutánea (como actividad antialodínica
significativa se designa un aumento de al menos un 100% del tiempo
de latencia de retirada de la pata trasera). El antagonista opioide
de actividad periférica metilyoduro de naloxona (ipl) fue capaz de
anular completamente el efecto antialodínico del compuesto 4.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la que los sustituyentes tienen
el siguiente
significado:
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; monohidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; dihidroxialquilo
C_{2}-C_{6}; trihidroxialquilo
C_{3}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6};
el nitrógeno unido a R_{1} puede estar también
adicionalmente cuaternizado por dos sustituyentes R_{1}, que
pueden ser iguales o distintos, y que se definen como se ha expuesto
anteriormente y en los que el segundo sustituyente que cuaterniza
puede tener adicionalmente el significado de hidroxilo, oxilo
(N-óxido), así como alcoxilo;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}; monohidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; dihidroxialquilo
C_{2}-C_{6}; trihidroxialquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16}; en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; alcanoílo
C_{2}-C_{6}; alquenoílo
C_{3}-C_{6}; alquinoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6};
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{16}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (alcoxialquilo) en el que alcoxi es
alcoxi C_{1}-C_{6} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; CO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CH_{2}OH;
R_{4}, a reserva de la definición de Y; es
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; alcanoílo
C_{2}-C_{6}; alquenoílo
C_{3}-C_{6}; alquinoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalcanoílo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alcanoílo es alcanoílo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenoílo es alquenoílo
C_{3}-C_{6}; (arilalquinoílo)
C_{9}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinoílo es alquinoílo
C_{3}-C_{6}; iminometilo; formamidinilo;
N-alquil C_{1}-C_{6}- y
N,N'-dialquil
C_{1}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquenil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquenil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquinil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquinil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo;
N-(cicloalquilalquil) C_{4}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquil)
C_{4}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; N-(cicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; N-(cicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; N-(arilalquil)
C_{7}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquil)
C_{7}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquilo
es alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6}; que pueden ser iguales o
distintos; son hidrógeno; además; representan
CH(A)CO_{2}B; en la que A es hidrógeno; hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; amino; alquil
C_{1}-C_{6}-amino; guanidino;
alquil C_{1}-C_{6}-CO_{2}B; y
en la que B es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{30};
preferiblemente C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{30}; preferiblemente
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{30}; preferiblemente
C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquilo)
C_{4}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (cicloalquilalquenilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquenilo es
alquenilo C_{2}-C_{6}; (cicloalquilalquinilo)
C_{5}-C_{16} en el que cicloalquilo es
cicloalquilo C_{3}-C_{10} y alquinilo es
alquinilo C_{2}-C_{6}; (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; (arilalquenilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; (arilalquinilo)
C_{8}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; fenilo sustituido;
CH_{2}OCO-alquilo C_{1}-C_{6};
CH-alquil
C_{1}-C_{6}-OCO-alquilo
C_{1}-C_{6};
CH_{2}OCOO-alquilo
C_{1}-C_{6}; CH-alquil
C_{1}-C_{6}-OCOO-alquilo
C_{1}-C_{6}; CH_{2}CON-(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
CH-alquil
C_{1}-C_{6}-CON-(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}; ftalidilo;
(5-metil-2-oxo-1;3-dioxol-4-il)metilo;
y además iminometilo, formamidinilo; N-alquil
C_{1}-C_{6}- y
N,N'-dialquil
C_{1}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquenil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquenil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquinil C_{2}-C_{6}- y
N,N'-dialquinil
C_{2}-C_{6}-formamidinilo;
N-(cicloalquilalquil) C_{4}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquil)
C_{4}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; N-(cicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquenil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6}; N-(cicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}- y
N,N'-(dicicloalquilalquinil)
C_{5}-C_{16}-formamidinilo en
los que cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} y alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6}; N-(arilalquil)
C_{7}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquil)
C_{7}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquilo es
alquilo C_{1}-C_{6}; N-(arilalquenil)
C_{8}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquenil)
C_{8}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquenilo
es alquenilo C_{2}-C_{6};
N-(arilalquinil) C_{8}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalquinil)
C_{8}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquinilo
es alquinilo C_{2}-C_{6}; N-alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquil
C_{2}-C_{7}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonil)formamidinilo;
N-arilalquil
C_{8}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquil
C_{8}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiloxi es alquil
C_{1}-C_{6}-oxi;
N-arilalquenil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquenil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alqueniloxi es alquenil
C_{2}-C_{6}-oxi;
N-arilalquinil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil- y
N,N'-bis(arilalquinil
C_{9}-C_{17}-oxicarbonil)formamidinilo
en los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiniloxi es alquinil
C_{2}-C_{6}-oxi;
N-alcanoil C_{1}-C_{6}- y
N,N'-dialcanoil
C_{1}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquenoil C_{3}-C_{6}- y
N,N'-dialquenoil
C_{3}-C_{6}-formamidinilo;
N-alquinoil C_{3}-C_{6}- y
N,N'-dialquinoil
C_{3}-C_{6}-formamidinilo;
N-(arilalcanoil) C_{7}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalcanoil)
C_{7}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alcanoílo
es alquilo C_{1}-C_{6}; N-(arilalquenoil)
C_{9}-C_{16}- y N,N'-(diarilalquenoil)
C_{9}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquenoílo
es alquenoílo C_{3}-C_{6};
N-(arilalquinoil) C_{9}-C_{16}- y
N,N'-(diarilalquinoil)
C_{9}-C_{16}-formamidinilo en
los que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquinoílo
es alquinoílo C_{3}-C_{6};
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo;
1,4,5-tetrahidropirimidin-2-ilo:
4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,3]diazepin-2-ilo;
X es oxígeno;
Y es oxígeno o la agrupación
(Y-R_{4}) es H;
así como sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y derivados fácilmente accesibles (por
ejemplo, ésteres o amidas de los derivados de aminoácido) de los
mismos.
2. Compuestos de la reivindicación 1 en los que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{2} es
alquilo C_{1}-C_{6} o (arilalquilo)
C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo
C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; R_{3}; R_{4} y R_{6} son
hidrógeno; R_{5} es CH(A)CO_{2}B; en la que A es
hidrógeno; hidroxilo; alquilo C_{1}-C_{6};
(arilalquilo) C_{7}-C_{16} en el que arilo es
arilo C_{6}-C_{10} y alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}; amino o guanidino; B es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}; R_{5} puede ser además
formamidinilo; alcoxi
C_{2}-C_{7}-carbonilformamidinilo;
alquenil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilformamidinilo;
alquinil
C_{3}-C_{8}-oxicarbonilformamidinilo;
(arilalquil)
C_{8}-C_{17}-oxicarbonilformamidinilo
en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiloxi es alquil
C_{1}-C_{6}-oxi; (arilalquenil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilformamidinilo
en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alqueniloxi es alquenil
C_{2}-C_{6}-oxi; (arilalquinil)
C_{9}-C_{17}-oxicarbonilformamidinilo
en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y
alquiniloxi es alquinil
C_{2}-C_{6}-oxi.
3. Compuestos de la reivindicación 1,
seleccionados de:
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)propiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)propiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)propiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)propiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
ácido
(2'S)-2'-(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)-3'-fenilpropiónico,
6\alpha-amino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
6\beta-dibencilamino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
6\beta-amino-4,5\alpha-epoxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\beta-guanidinil-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\alpha-[N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
4,5\alpha-epoxi-6\alpha-guanidinil-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol,
1,3-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-{4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N,N'-bis-(terc-butoxi-carbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-il}isourea,
1,3-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-{4,5\alpha-epoxi-6\alpha-[N,N'-bis-(terc-butoxi-carbonil)guanidinil]-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-3-il}isourea,
diclorhidrato de éster etílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
diclorhidrato de éster etílico de ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-metoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\alpha-ilamino)acético,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-etoxi-17-metilmorfinan-6\beta-ilamino)acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinan-6\beta-ilamino)-3-fenilpropiónico,
bis(tetrafluoroborato) del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinan-6\beta-ilamino)-3-fenilpropiónico,
éster terc-butílico del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino}acético,
éster terc-butílico del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino}acético,
éster terc-butílico del ácido
(2'S)-2'-(17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\alpha-ilamino)-3-fenilpropiónico,
diclorhidrato del ácido
{17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]morfinan-6\beta-ilamino}
acético,
acético,
o cualquier sal farmacéuticamente
aceptable o un derivado fácilmente accesible de los
mismos.
4. Composición que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 a 3 y/o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 como medicamento.
\newpage
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
dolores.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 a
3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades intestinales, especialmente inflamaciones crónicas del
intestino delgado y grueso (síndrome del intestino irritable, colon
irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), así como diarrea
o estreñimiento.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 a
3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades reumáticas, incluyendo artritis reumatoide,
osteoartritis, artrosis, espondilosis, lumbago, lupus eritematoso y
espondiloartropatías.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 a
3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
tumores y cáncer, así como para el tratamiento de obesidad y
sobrepeso, así como también para la supresión del rechazo de
injertos después de transplantes y para la prevención y el
tratamiento de obstrucción intestinal (íleo).
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 a
3 para la preparación de un medicamento para la deshabituación de,
por ejemplo, opiáceos, cocaína o alcohol y para el tratamiento de
enfermedad psíquicas.
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