ES2214501T3 - Nuevos compuestos antagonistas. - Google Patents

Nuevos compuestos antagonistas.

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ES2214501T3
ES2214501T3 ES95920328T ES95920328T ES2214501T3 ES 2214501 T3 ES2214501 T3 ES 2214501T3 ES 95920328 T ES95920328 T ES 95920328T ES 95920328 T ES95920328 T ES 95920328T ES 2214501 T3 ES2214501 T3 ES 2214501T3
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Abstract

NUEVOS DERIVADOS DEL MORFINANO DE FORMULA (I), SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, UN PROCESO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA OBTENCION DE PREPARACIONES FARMACEUTICAS.

Description

Nuevos compuestos antagonistas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de opiodies \delta, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, a un procedimiento para prepararlos y a su uso para fabricar preparaciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
Los antagonistas de opioides han sido indispensables como herramientas en la investigación de opioides. Por ejemplo, el criterio principal para clasificar un efecto agonista como mediado por receptor opioides, es la capacidad de los antagonistas de opioides naloxona o naltrexona a antagonizar reversiblemente este efecto de una forma competitiva. La utilidad de la naloxona y naltrexona para este propósito es el resultado del hecho de que son antagonistas de opioides universales; es decir, son capaces de antagonizar los efectos agonistas mediados por múltiples tipos de receptores de opioides.
Puesto que ahora está firmemente establecido que hay un mínimo de tres tipos de receptores opioides (\mu, \kappa y \delta), se ha hecho cada vez más evidente que los antagonistas de opioides selectivos son valiosas herramientas farmacológicas para identificar tipos de receptores implicados en la interacción con agonistas opioides. Una de las principales ventajas de los antagonistas de opioides selectivos frente a los agonistas selectivos, es su utilidad para probar la interacción de péptidos opioides endógenos y nuevos agonistas opioides con tipos de receptores opioides. Además, puesto que a veces no es fácil distinguir entre los efectos agonistas mediados por el receptor de opioides \mu, \kappa y \delta si los criterios de valoración son idénticos (por ejemplo, antinocicepción o inhibición de una preparación de músculo liso por agonistas), los antagonistas selectivos claramente tienen mayor utilidad como herramientas que los agonistas
selectivos.
La utilidad general de los antagonistas selectivos como herramientas farmacológicas depende de la correlación de la actividad in vitro e in vivo. Esto se puede llevar a cabo más fácilmente con ligandos no peptídicos porque generalmente pueden penetrar la barrera hematoencefálica y por lo tanto se pueden administrar periféricamente in vivo. También, están sometidos a menos metabolismo que los péptidos.
Además de sus usos como herramientas farmacológicas, se ha descrito que los antagonistas de opioides no peptídicos y selectivos tienen potenciales aplicaciones clínicas en el tratamiento de una variedad de trastornos donde los opioides endógenos juegan un papel modulador. Éstos incluyen, por ejemplo, trastornos de ingestión de alimentos, choque, estreñimiento, trastornos mentales, daño del SNC, alcoholismo, y función inmunitaria (estimulación o supresión inmunitaria) (P.S. Portoghese y col., J. Med. Chem., vol. 34:1757-1762, 1991).
Recientemente se han encontrado antagonistas de opioides \delta-selectivos, competitivos y no peptídicos. Los prototipos son: ciprodima para los receptores de opioides \mu (H. Schmidhammer y col., J. Med. Chem., Vol. 32:418-421, 1989; H. Schmidhammer y col., J. Med. Chem., Vol. 33: 1200-1206, 1990), norbinaltorfimina para los \kappa (P.S. Portoghese y col., J. Med. Chem., Vol. 30:238-239, 1987), y naltrindol para los \delta (P.S. Portoghese y col., J. Med. Chem., Vol. 31:281-282, 1988).
Estos compuestos (ciprodima, norbinaltorfinina y naltrindol) se usan como herramientas farmacológicas. Se han marcado con tritio y se pueden usar como ligandos selectivos de receptor en estudios de unión a receptores de opioides para clasificar las afinidades de los nuevos ligandos por diferentes receptores y determinar si un compuesto es selectivo para un receptor especial.
Un objetivo de la presente invención era encontrar nuevos antagonistas del receptor de opioides \delta altamente selectivos con alta potencia. Otro objetivo era encontrar antagonistas del receptor de opioides \delta altamente selectivos con alta potencia inmunosupresora. La alta selectividad para los receptores de opioides \delta reprimiría los efectos secundarios adversos producidos por la interacción con otros receptores. Todavía otro objetivo era encontrar compuestos que tuvieran un efecto protector de células cerebrales. El problema con los antagonistas del receptor de opioides \delta conocidos de la técnica anterior es que no son altamente selectivos.
Técnica anterior
Se sabe que algunos agonistas de opioides representados por la morfina, que actúan en los receptores \mu, presentan efectos inmunosupresores. El agonista encefalina, que actúa en los receptores de opioides \delta, presenta efectos inmunoestimuladores (Plotnikoff, Enkephalins and Endorphins, Stress and Immune System, Plenum Press, 1986). Aunque se han publicado una serie de informes relacionados con los efectos inmunosupresores de los agonistas de receptores \mu, es difícil desarrollar un agente inmunosupresor usando un agonista de receptores \mu, puesto que dichos agonistas muestran efectos secundarios críticos tales como adicción, depresión respiratoria, estreñimiento, etc.
Recientemente se ha expuesto que los antagonistas de opioides \delta-selectivos tienen efectos inmunosupresores. Véase los documentos EP 456833, EP 485636 y EP 614898.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R_{1} representa alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} representa alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6};
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH(arilalquilo C_{7}-C_{16}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} forman entre sí un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}),SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{1}-C_{6},
y sus sales farmacológicamente aceptables.
Por arilo se entienden las siguientes definiciones a lo largo de toda la solicitud de patente.
El arilo puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{3}), CON(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CO(alquilo C_{1}-C_{3}), amino, (monoalquil C_{1}-C_{3})-amino,(dialquil C_{1}-C_{3})-amino, cicloalquilamino C_{5}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{3})-amino, SH, SO_{3}H, SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), SO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquiltio C_{1}-C_{3}, o alcanoiltio C_{1}-C_{3}.
En una realización preferida
R_{1} se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3}: aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;
R_{4} se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}CH_{3}; CONH_{2}; CONHCH_{3}; CH_{3}; SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}, SO_{2}CH_{3}; y
X se selecciona de O, NH, NCH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
En una realización especialmente preferida, R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con cloro;
R_{3} se selecciona de hidrógeno o CH_{3};
R_{4} es hidroxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, CO_{2}H, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2} o SO_{2}CH_{3}; y
X se selecciona de O o NH.
El mejor modo conocido hasta el momento es usar los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 8, 18, 24, 41 y 42.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención son útiles como agentes inmunosupresores y/o analgésicos, y también después de daños en el SNC ejerciendo un efecto protector de las células cerebrales.
Estudios anteriores (véase página 3) llevados a cabo con antagonistas de opioides \delta-selectivos han mostrado que esta clase de compuestos presenta efectos inmunosupresores. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden usar para suprimir el rechazo de transplantes después de transplantes de órgano, y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades reumáticas, por ejemplo, artritis reumatoide y/o como analgé-
sicos.
La sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I también están comprendidas en la invención. Son sales adecuadas sales inorgánicas tales como sal de HCl, sal de HBr, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico. También se pueden usar de acuerdo con la invención, aunque las sales no se restringen a estas, sales de ácido orgánico tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido salicílico, sal de ácido fumárico, sal de ácido maleico, sal de ácido succínico, sal de ácido aspártico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido orótico.
Preparación
Los compuestos representados por la fórmula (I) se pueden obtener por los siguientes procedimientos:
La tebaína de fórmula
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2 
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se trata con sulfatos de desalquilo, ésteres de alquilo de ácido radiotelefónicos, ésteres de alquilo de ácido radiotelefónicos, ésteres de alquilo de ácido radiotelefónico, haluros de alquilo, haluros de aralquilo, ésteres de aralquilo de ácido alquilsulfónico, ésteres de aralquilo de ácido arilsulfónico, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, en disolventes tales como tetrahidrofurano o éter dietílico, usando una base fuerte tal como n-butil-litio, dietilamiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, a bajas temperaturas (-20 a -80ºC) (S. Boden y col., J. Org. Chem., Vol. 47:1347-1349, 1982; Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:642-647, 1988), dando compuestos de
fórmula II
3
en la que
R es alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; aralquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}). Los derivados de tebaína sustituidos (fórmula (II)) o la tebaína se convierten en las correspondientes 14-hidroxicodeinonas de acuerdo con la fórmula
III
4
en la que
R es como se ha definido antes o es hidrógeno,
por reacción con ácido perfórmico (S. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988) o ácido m-cloroperbenzoico, a una temperatura entre 0 y 60ºC. El procedimiento preferido es la reacción con ácido perfórmico a 0-10ºC (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988). Estas 14-hidroxicodeinonas se tratan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, en disolventes tales como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico, dando compuestos de fórmula (IV),
5
en la que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{20} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{14} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenoilo C_{7}-C_{20} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{14} y el alquenoilo es alquenoilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es C_{1}-C_{6} y el alquilo es C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
que a su vez se reducen por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio sobre carbón y disolventes tales como metanol, etanol, o ácido acético glacial, para dar compuestos de fórmula (V)
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6
en la que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{20} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{14} y el alcanoilo es alcanoilo C_{1}-C_{6}; y
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}).
Después, se puede llevar a cabo N-desmetilación usando cloroformiatos o bromuro de cianógeno para dar productos intermedios de fórmula (VI)
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7
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (IV); y
R_{3} es CO_{2}CHClCH_{3}, CO_{2}CH=CH_{2}, CO_{2}CH_{2}CCl_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}Ph, CN o similares.
Los carbamatos intermedios de fórmula (VI) se pueden escindir calentando a reflujo en alcoholes (en el caso de carbamatos de 1-cloroetilo), por adición de haluros de hidrógeno o halógeno y posterior calentamiento a reflujo en alcoholes (en el caso de carbamatos de vinilo), o por escisión reductora usando cinc en ácido acético glacial o metanol (en el caso de los carbamatos de 2,2,2-tricloroetilo). Se pueden escindir otros carbamatos usando ácido acuoso, álcali o hidrazina. Las cianamidas intermedias de fórmula (VI) se pueden escindir por hidrólisis ácida. La alquilación de los correspondientes derivados N-nor de fórmula (VII)
8
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V), se puede llevar a cabo con haluros de alquenilo, haluros de cicloalquilalquilo, haluros de cicloalquenilalquilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, en disolventes tales como diclorometano, cloroformo, o N,N-dimetilformamida en presencia de una base tal como hidrógeno-carbonato sódico o carbonato potásico para dar derivados de fórmula (VIII)
9
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V); y
R_{3} representa alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilalquenilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}.
La escisión del éter se puede llevar a cabo usando tribromuro de boro (en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo a aproximadamente 0ºC), ácido bromhídrico al 48% (reflujo), u otros reactivos conocidos para la escisión de éteres. Los fenoles resultantes de fórmula (IX)
10
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes,
se alquilan usando haluros de alquilo, sulfatos de alquilo, ésteres de ácido sulfónico, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, o se acilan usando cloruros de ácido carbónico, o ésteres de ácido carbónico para dar compuestos de fórmula (X)
11
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes; y
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoilo es alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquiloxialquilo C_{2}-C_{10} en el que el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y el alquilo es C_{1}-C_{6}.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa alilo o ciclopropilmetilo y R_{3} representa H se pueden obtener por una vía más corta partiendo de naloxona (XIVa) o naltrexona (XIVb).
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12
(XIVa): Naloxona - R es alilo
(XIVb): Naltrexona - R es ciclopropilmetilo.
El grupo 3-hidroxi de los compuestos de fórmula (XIV) se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo (cloruro de trifenilmetilo) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia de una base para dar compuestos de fórmula (XV)
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13
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo, e Y = CH_{2}Ph, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OC_{2}H_{5} o C(Ph)_{3}.
Estos compuestos se alquilan, alquenilan, cicloalquilalquilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfato de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo, en disolventes tales como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico. Los compuestos resultantes 6-O,14-O-dialquilados de fórmula (XVI)
14
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; e Y es como se ha definido antes;
se pueden hidrolizar con ácidos diluidos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para dar compuestos de fórmula (XVII)
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15
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es como se ha definido antes (fórmula XVI).
En el caso de que R_{2} sea alquenilo o arilalquenilo, el doble enlace se puede reducir por hidrogenación catalítica para dar los correspondientes derivados saturados. La posterior conversión en compuestos de fórmula (I) se describe a continuación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} representa alilo o ciclopropilmetilo y R_{3} representa H, se pueden preparar también por la siguiente vía: el grupo carbonilo de la posición 6 de la naloxona (XVa) y naltrexona (XVb), respectivamente, se protege por reacción con etilenglicol en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico) a temperaturas entre 20 y 200ºC para dar cetales de fórmula (XVIII)
16
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo.
El grupo 3-hidroxi de estos cetales se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia de una base para dar compuestos de fórmula (XIX)
17
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo, e Y es como se ha definido antes.
Estos compuestos se alquilan, alquenilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo, en disolventes tales como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico. Los compuestos resultantes de fórmula (XX)
18
en la que R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo, R_{2} es como se ha definido antes (fórmula (XVI)), e Y es como se ha definido antes,
se pueden hidrolizar en ácidos diluidos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico (una mezcla típica para hidrólisis es: HCl concentrado:MeOH:H_{2}O 3/6/1 vol/vol/vol) para dar compuestos de fórmula (XVII). Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa alilo o ciclopropiletilo, R_{3} representa H, y X representa NH u O se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVII) como se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es como se ha definido antes y X representa NH, se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII), (X) o (XIII) con fenilhidrazina o fenilhidrazina sustituida en disolventes tales como metanol, etanol o ácido acético glacial en presencia de ácido metanosulfónico, HCl o HBr. Se puede usar fenilhidrazina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}) o similares. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 20 y 160ºC, preferiblemente entre 20 y 80ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es como se ha definido antes y X representa O, se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII), (IX), (X) o (XIII) con O-fenilhidroxil-amina o O-fenilhidroxil-amina sustituida (en el anillo aromático), en disolventes tales como metanol, etanol, o ácido acético glacial en presencia de ácido metanosulfónico, HCl o HBr. Se puede usar O-fenilhidroxil-amina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{6}), CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), o similares.
La invención se describirá ahora con más detalle con los siguientes ejemplos que no se pretende que limiten la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 1)
Una mezcla de 14-O-etil-5-metilnaltrexona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol, 76:476-480,1993) (580 mg, 1,51 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (394 mg, 2,72 mmoles), y 7 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 23 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo que quedaba (615 mg de espuma color castaño) se disolvió en un poco de MeOH y se añadió Et_{2}O/HCl. Así, se aislaron 550 mg (95%) de compuesto 1. Para los análisis se recristalizó una pequeña cantidad en MeOH, P.f. > 260ºC (desc.). IR (KBr): 3200 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1}. EM-CI: m/z 457 (M^{+} +1). RMN ^{1}H ((d_{6})DMSO): \delta 11,34, 9,21, y 8,55 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,32 (m, 2H arom.), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.); 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 1,86 (s, CH_{3}-C(5)), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}CH_{2}O). Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3}.HCl.H_{2}O (511,06): C 68,16, H 6,90, N 5,48, Cl 6,94; encontrado: C 67,87, H 6,88, N 5,30, Cl 7,28.
Ejemplo 2 Síntesis de hidrocloruro de 17-alil-6,7-dihidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil -6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 2)
Una mezcla de 14-O-etil-5-metilnaloxona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol. 76:476-480,1993) (1,2 g, 2,66 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (577 mg, 3,99 mmoles), y 15 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 80 ml, 1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml, 1 x 30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,3 g de espuma amarillo-marrón) se purificó por cromatografía en columna (alúmina básica de calidad IV, elución con CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones correspondientes se combinaron y evaporaron para dar un aceite incoloro que se convirtió en la sal de hidrocloruro del modo habitual y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 200 mg (17%) del compuesto del título 2. P.f. 168-170ºC. IR (KBr): 3200 (^{+}NH, OH) cm^{-1}. EM-CI: M/z 443 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H arom.), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H arom.), 7,01 (t = 7,8 Hz, 1H arom.), 6,67 (s, 2H arom.), 6,02 (m, 1H olef.), 5,72 (m, 2H olef.), 1,99 (s, CH_{3}-C(5)), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{3}.HCl 1,5 H_{2}O (506,05): C 66,46, H 6,77 N 5,54, Cl 7,01; encontrado: C 66,55, H, 6,68, N 5,39, Cl 6,98.
Ejemplo 3 Síntesis de hidrocloruro de 6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 5)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metilmorfinan-6-ona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol, 76,476-480,1993) (3,0 g, 7,88 mmoles), carbonato potásico (3,9 g, 28,2 mmoles), bromuro de 2-feniletilo (1,41 ml, 10,4 mmoles), y 20 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 2 h. Después de enfriar y añadir 130 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinados se lavaron con H_{2}O (3 x 70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (3,6 de aceite amarillo) se cristalizó en MeOH para dar 2,1 g (70%) de 4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etilmorfinan-6-ona (compuesto 3). P.f. 86-89ºC. IR (KBr): 1725 (CO) cm^{-1}. EMI-CI: m/z 448 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,21 (m, 5H arom.), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 3,85 (s, OCH_{3}), 1,60 (s, CH_{3}-C(5)), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{28}H_{33}NO_{4} (447,55): C 75,14, H 7,43, N 3,13; encontrado: C 75,04, H 7,69, N 3,26.
Una solución del compuesto 3 (1,5 g, 3,35 mmoles) en 5 ml de HBr al 48% se calentó a reflujo durante 30 min, y después se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó otra vez (este procedimiento se repitió dos veces) para dar un residuo cristalino gris (1,7 g) que se trató con MeOH caliente para dar 950 mg (63%) del compuesto 4. P.f. > 270ºC. IR (KBr): 1720 (CO) cm^{-1}, EM-CI: m/z 434 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,38 y 8,48 (2 s, ^{+}NH, OH), 7,33 (m, 5H arom.), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 1,51 (s, CH_{3}-C(5)), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, CH_{3}).
Análisis calculado para C_{27}H_{31}NO_{4}. HBr (514,45): C 63,04, H 6,27, N 2,72, Br 15,53; encontrado: C 63,15, H 6,48, N 2,61, Br 15,37.
Una mezcla del compuesto 4 (700 mg, 1,61 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (513 mg, 3,54 mmoles), y 15 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 80 ml, 1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (600 mg de espuma ligeramente marrón) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 360 mg (51%) del compuesto del título 5 en forma de cristales ligeramente rosas. P.f. > 225ºC. IR (KBr): 3400 y 3200 (^{+}NH, NH, OH). EM-CI: m/z 507 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,34, 9,19 y 8,97 (^{+}NH, NH, OH), 7,34 (m, 7H arom.), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 1,87 (s, CH_{3}-C(5)), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O_{3}.HCl.2 H_{2}O (579,14): C 68,44, H 6,79, N 4,84, Cl 6,12; encontrado: C 68,81, H 6,55, N 4,72, Cl 6,40.
Ejemplo 4 Síntesis de hidrocloruro de 17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 6)
Una mezcla de 14-O-metil-5-metilnaloxona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol, 77:1585-1589,1994) (1,0 g, 2,8 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (728 mg, 5,04 mmoles) y 15 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 80 ml, 1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,1 g de espuma de color castaño) se convirtió de la forma habitual en la sal de hidrocloruro y se cristalizó en acetona para dar 190 mg (19%) del compuesto 6 del título en forma de cristales ligeramente marrones. P.f. > 280ºC. IR (KBr): 3200 (^{+}NH, NH, OH). RMN ^{1}H: \delta 7,32 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2H arom.), 7,06 (t, J = 7,9 Hz, 1H arom.), 6,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H arom.), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,02 (m, 1H olef.), 5,63 (m, 1H olef.), 3,15 (s, OCH_{3}), 2,07 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}. HCl.1,7 H_{2}O. 0,9 MeOH (524,44): C 64,41, H 7,09, N 5,22; encontrado: C 64,44, H 6,87, N 4,94.
Ejemplo 5 Síntesis de hidrocloruro de 6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 9)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3,14-dimetoxi-5-metilmorfinan-6-ona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol, 77:1585-1589,1994) (2,24 g, 6,12 mmoles), carbonato potásico (3,0 g, 21,9 mmoles), bromuro de 2-feniletilo (1,05 ml, 7,74 mmoles), y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 2 h. Después de enfriar y añadir 110 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (2,9 de aceite amarillo) se convirtió en la sal de hidrobromuro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH para dar 1,4 g (63%) de hidrobromuro de 4,5\alpha-epoxi-3,14-dimetoxi-5-metil-17-(2-fenil)etilmorfinan-6-ona (compuesto 7) en forma de cristales incoloros. Una pequeña parte de este material se recristalizó en MeOH para los análisis. P.f. 94-96ºC. IR (KBr): 3400 (^{+}NH), 1720 (CO) cm^{-1}. EM-CI: m/z 434 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, ^{+}NH), 7,30 (m, 5H arom.), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 3,87 (s, OCH_{3}-C(3)), 3,58 (s, OCH_{3}-C(14)), 1,60 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{27}H_{31}NO_{4}. HBr (514,44): 63,04, H 6,27, N 2,72; encontrado: C 63,18, H 6,60, N 2,39.
Una solución del compuesto 7 (1,4 g, 3,32 mmoles) en 5 ml de HBr al 48%, se calentó a reflujo durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó otra vez (esta operación se repitió una vez) para dar un residuo cristalino de color castaño (1,8 g) que se trató con MeOH caliente para dar 590 mg (42%) del compuesto 8.HBr. Se recristalizó una pequeña parte para los análisis. P.f. > 316ºC. IR (KBr): 3400 (^{+}NH, OH), 1722 (CO) cm^{-1}. EM-CI: m/z 420 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 y 8,45 (2s, ^{+}NH, OH), 6,90 (m, 5H arom.), 6,23 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H arom.), 2,97 (s, OCH_{3}), 1,08 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{26}H_{29}NO_{4}.HBr. 0,2 MeOH (506,85): C 62,09, H 6,13, N 2,76, Br 16,77; encontrado: C 61,79, H 6,18, N 2,63, Br 16,12.
Una mezcla del compuesto 8.HBr (468 mg, 0,93 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (343 mg, 2,36 mmoles) y 15 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml, 1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (410 mg de espuma ligeramente marrón) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual, y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 390 mg (83%) del compuesto del título 9 en forma de cristales ligeramente rosa. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización de una pequeña parte de este material en MeOH/éter dietílico. P.f. 257-260ºC (desc.). IR (KBr): 3460 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1}. EM-CI: m/z 493 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,30, 9,20 y 9,05 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,25 (m, 7H arom.), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,96 (t, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H arom.), 3,32 (s, OCH_{3}), 1,87 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{32}H_{32}N_{2}O_{3}. HCl.3,7 MeOH (647,63): C 66,21, H 7,44, N 4,33; encontrado: C 66,04, H 7,13, N 4,60.
Ejemplo 6 Síntesis de hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 10)
Una mezcla de 14-O-metil-5-metilnaltrexano (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol, 77:1585-1589,1994) (620 mg, 1,68 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (365 mg, 2,52 mmoles), y 7 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 17,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml, 1 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,11 g de espuma marrón) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, fase móvil CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:9). Las fracciones correspondientes se combinaron y evaporaron para dar una espuma ligeramente amarilla que se disolvió en MeOH y se trató con HCl en éter para dar 520 mg (65%) del compuesto 10 del título en forma de cristales incoloros. Para los análisis se recristalizó una pequeña muestra en MeOH. P.f. > 250ºC (desc.). IR (KBr): 3515 y 3220 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1}. EM-CI: m/z 443 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,30, 9,12, 8,93 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,34 (m, 2H arom.), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 3,24 (s, OCH_{3}), 1,87 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{3}. HCl.0,7 H2O (491,67): C 68,41, H 6,64, N 5,70, Cl 7,21; encontrado: C 68,52, H 6,86, N 5,65, Cl 7,48.
Ejemplo 7 Síntesis de 17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano. CH_{3}SO_{3}H (compuesto 15)
Una mezcla de 7,8-dihidro-5-metil-14-n-propiloxicodeinona descrita en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente con prioridad del 18 de Mayo, 1994) (9; 2,67 g, 7,19 mmoles), KHCO_{3} (3,6 g, 35,93 mmoles), cloroformiato de 1-cloroetilo (4,73 ml, 43,12 mmoles), y 35 ml de 1,2-dicloroetano, se agitó calentado a reflujo durante 3,4 h. Después de enfriar, el material inorgánico se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo (4,67 g de aceite amarillento de 17-(1-cloroetoxi)-carbonil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 11); puro por TLC) no se purificó y caracterizó más. Una solución del compuesto 11 en MeOH se calentó a reflujo durante 1 h y después se evaporó. El residuo (3,54 g de espuma ligeramente marrón) se cristalizó en 2,5 ml de MeOH/2 ml de éter dietílico para dar 1,68 g (66%) de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloxi-morfinan-6-ona (compuesto 12). P.f. 186-188ºC. IR (KBr): 3425 (^{+}NH_{2}), 1725 (CO) cm^{-1}. EM-EI: m/z 357 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,11 y 8,15 (2 s anchos, ^{+}NH_{2}), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 arom.), 3,78 (s, CH_{3}O), 1,48 (s, CH_{3}-C(5)), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, CH3). Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}. HCl.0,6 MeOH (413,14): C 62,80, H 7,42, N 3,39, Cl 8,58; encontrado: C 62,66, H 7,34, N 3,40, Cl 8,98. Una mezcla del compuesto 12 (1,45 g, 3,68 mmoles), bromuro de alilo (0,36 ml, 4,06 mmoles), carbonato potásico (2,9 g, 20,8 mmoles), y 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 1,5 h. El sólido inorgánico se filtró y el filtrado se evaporó para dar 1,7 g de un residuo aceitoso amarillento. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo (1,375 g de aceite ligeramente amarillo) se cristalizó en etanol para dar 1,28 g (88%) de 17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 13) en forma de cristales ligeramente amarillos. P.f. 122-124ºC. lR (KBr): 1720 (CO) cm^{-1}. EM-EI: m/z 397 (M^{+}). RMN ^{1}H (CDCI_{3}): \delta 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,79 (m, 1H olef.), 5,13 (m, 2H olef.), 3,84 (s, OCH_{3}), 1,60 (s, CH_{3}-C(5)), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{24}H_{31}NO_{4} (397,51): C 72,52, H 7,86, N 3,52; encontrado: C 72,14, H 7,76, N 3,44. Se añadió una solución de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2} (10,8 ml) a una solución enfriada con hielo del compuesto 13 (577 mg, 1,45 mmoles) en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} de una vez. Después de agitar a 0-5ºC durante 2 h, se añadió una mezcla de 20 g de hielo y 4 ml de NH_{4}OH conc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (600 mg de espuma color castaño) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual, y se cristalizó en MeOH para dar 314 mg (47%) del hidrobromuro de 17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 14). P.f. 244-247ºC (desc.). IR (KBr): 3441 y 3332 (^{+}NH, OH). 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 5,92 (m, 1H olef.), 5,67 (m, 2H olef.), 1,49 (s, C(5)), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, CH_{3}).
Una mezcla del compuesto 14 (300 mg, 0,65 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (187 mg, 1,29 mmoles), y 30 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 7,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 80 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (325 mg de espuma de color castaño) se convirtió en el metanosulfonato de la forma habitual y se recristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 264 mg (74%) del compuesto del título 15. La recristalización de una pequeña parte de este material en etanol dio una muestra analítica. P.f. > 256ºC. EM-FAB: m/z 457 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,29, 9,17 y 8,45 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H arom.), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (s, 2H arom.), 5,90 (m, 1H olef.), 5,68 (m, 2H olef.), 1,88 (s, CH_{3}-C(5)), 0,55 (t, J = 7,3 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3}H. 0,5 H_{2}O (561,70): C 64,15, H 66,4, N 4,99, S 5,72; encontrado: C 64,08, H 6,87, N 5,09, S 5,87.
Ejemplo 8 Síntesis de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2,3'-indolomorfinano. CH_{3}SO_{3}H (compuesto 18)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 12 del Ejemplo 7) (1,46 g, 3,71 mmoles), carbonato potásico (2,24 g, 16,24 mmoles), cloruro de ciclopropilmetilo (0,43 ml, 4,44 mmoles), y 15 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó a 85ºC (temperatura del baño) durante 36 h. El sólido inorgánico se filtró y el filtrado se evaporó. Una solución del residuo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo (1,69 g de aceite naranja-amarillo) se disolvió en éter dietílico y se trató con HCl en éter para dar 920 mg (55%) de hidrocloruro de 17-(cicIopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 16) en forma de polvo incoloro. P.f. 156-158ºC. IR (KBr): 3400 (^{+}NH), 1723 (CO) cm^{-1}. EM-CI: m/z 412 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, ^{+}NH), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 3,79 (s, OCH_{3}), 1,51 (s, CH_{3}-C(5)), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{25}H_{33}NO_{4}. HCl.0,6 H2O (458,81): C 65,45, H 7,73, N 3,05, Cl 7,73; encontrado: C 65,45, H 7,85, N 3,08, Cl 7,84.
Una solución de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2} (7,3 ml) se añadió de una vez a una solución enfriada con hielo del compuesto 16 (480 mg, 0,97 mmoles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 50 min de agitación a 0-5ºC, se añadió una mezcla de 13 g de hielo y 3 ml de NH_{4}OH conc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (45 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (204 mg de espuma ligeramente marrón) se trató con 0,5 ml de MeOH caliente para dar 302 mg (55%) de 17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 17). P.f. 184-186ºC. IR (KBr): 3390 (OH), 1720 (CO) cm^{-1}. EM-CI: m/z 397 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,24 (s ancho, OH), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 1,62 (s, CH_{3}-C(5)), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{24}H_{31}NO_{4}.0,6 MeOH (416,74): C 70,90, H 8,08, N 3,36; encontrado: C 70,76, H 7,73, N 3,52.
Una mezcla del compuesto 17 (230 mg, 0,58 mmoles), hidrocloruro de fenilhidrazina (142 mg, 0,98 mmoles), y 23 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron y evaporaron. El residuo (262 mg de espuma amarillo-marrón) se convirtió de la forma habitual en el metanosulfonato, y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 204 mg (62%) del compuesto 18. P.f. 295-298ºC (desc.). EM-FAB: m/z 471 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,27, 9,12 y 8,46 (3s, ^{+}NH, NH, OH), 7,14 (m, 4H arom.), 6,59 (s, 2H arom.), 1,90 (s, CH3-C(5)), 0,67 (t, J = 7,3 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3}. CH_{3}SO_{3}H. 1,5 H_{2}O (584,74): C 62,71, H 696, N 4,72, S 5,40; encontrado: C 62,67, H 6,96, N 4,79, S 5,40.
Los Ejemplos 9-26 ilustran compuestos adicionales, que se pueden preparar de acuerdo con uno de los procedimientos antes descritos.
Ejemplo 9 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura- nomorfinano (compuesto 21)
P.f. 180-182ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,23 (m, 1H arom.) 7,14 (m, 2H arom.), 7,03 y 7,01 (2 d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,56 (s, H-C(5)), 5,32 y 4,68 (2 d, J = 8,7, 8,7 Hz, OCH_{2}Ar), 5,16 y 5,05 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH_{2}O), 3, 41 (s, CH_{3}O).
Ejemplo 10 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano (compuesto 22)
P.f. 193-195ºC (desc.). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,24 (m, 1H arom.) 7,14 (m, 2H arom.), 7,03 y 7,01 (2 d, J = 7,3 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.) 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 5,58 (s, H-C(5)), 5,32 y 4,68 (2 d, J = 8,6 Hz, OCH_{2}Ar).
Ejemplo 11 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano (compuesto 23)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H arom.), 7,28 (m, 4H arom.), 7,15 (m, 1H arom.) 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,66 (s, H-C(5)), 5,17 y 5,07 (2 d, J = 6,6 Hz, OCH_{2}O) 4,92 y 4,44 (2 d, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b] furanomorfinano (compuesto 24)
P.f. > 230ºC (desc.). RMN ^{1}H (DMCO-d_{6}): \delta 9,40 (s, OH), 9,15 (s ancho, ^{+}NH), 7,84 (s, 1H arom.) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H arom.), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 6,98 (m, 1H arom.), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,98 y 4,87 (2 d, J = 14, 14 Hz, OCH_{2}Ph).
Ejemplo 13 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2-naftilmetoxi)-6,7-2'-3'-benzo[b] furanomorfinano (compuesto 25)
P.f. 198-201ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,72-7,08 (m, 11H arom.), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,68 (s, H-C(5)), 5,17 y 5,07 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH_{2}O), 5,01 y 4,57 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b] furanomorfinano (compuesto 26)
P.f. > 215ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,42 (s, OH), 9,00 (s ancho, ^{+}NH), 7,68-6,85 (m, 11H arom.), 6,71 (d, J =
8 Hz, 1H arom.), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 6,04 (s, H-C(5)), 4,92 (s, OCH_{2}Ar).
Ejemplo 15 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorobenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2'-3'-benzo[b]furano- morfinano (compuesto 27)
RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,31 (m, 1H arom.), 7,21 (m, 1H arom.), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,67 (d, J = 8,4 Hz), 5,72 (s, H-C(5)), 5,06 y 5,01 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4,89 y 4,57 (2 d, J = 11,6, 11,6 Hz, OCH_{2} Ar), 3,33 (s, CH_{3}O)
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluoro-benciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 28)
P.f. > 215ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,45 (s, OH), 9,04 (s ancho, ^{+}NH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.) 7,31-6,73 (m, 7H arom.), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 5,98 (s, H-C(5)), 4,81 y 4,84 (2 d, J = 12 Hz, OCH_{2} Ar).
Ejemplo 17 14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfina- no (compuesto 29)
P.f. 156-159ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,28-7,07 (m, 7H arom.), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1H olef.), 6,13 (m, 1H olef.), 5,68 (s, H-C(5)), 5,16 y 5,06 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4,46 y 4,11 (2 m, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
Ejemplo 18 Salicilato de 14-cinamiloxi-17-ciclopropiImetil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 30)
RMN ^{1}H (CDCI_{3}): \delta 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,30-6,73 (m, 12H arom.), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 5,96 (s, 2H olef.), 5,55 (s, H-C(5)), 4,33-4,02 (m, OCH_{2}Ar).
Ejemplo 19 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 31)
RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 7,7-7,56 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,32 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H arom.), 5,64 (s, H-C(5)), 5,05 y 5,00 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 3,32 (CH_{3}O).
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 32)
P.f. > 240ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,47 (s, OH), 9,17 (s ancho, +NH), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,36 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H arom.), 7,27 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H arom.), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 5,90 (s, H-C(5)), 3,35 (s, CH_{3}O)
Ejemplo 21 17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximetilin- dolo)morfinano (compuesto 33)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,56 (m, 1H arom.), 7,44 (m, 1H arom.), 7,37-7,17 (m, 3H arom.), 7,01 (m, 1H arom.), 6,91 (m, 1H arom.), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H arom.), 5,90 (s, H-C(5)), 5,82 y 5,55 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, NCH_{2}O), 5,13 y 5,03 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4,98 y 4,56 (2 d, J = 13, 13Hz, OCH_{2}Ar), 3,40 y 3,26 (2 s, 2 CH_{3}O).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 34)
P.f. > 250ºC (desc.). RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 11,38 (s, NH), 9,38 (s, OH), 8,76 (s ancho, ^{+}NH), 7,34-6,85 (m, 8H arom.), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 5,93 (s, H-C(5)), 4,80 y 4,67 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH_{2} Ar).
Ejemplo 23 Síntesis de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-3,14-dimetoxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (com- puesto 35)
Se añadió hidruro sódico (144 mg, 6 mmoles; obtenido de 240 mg de dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite por lavados con n-hexano) a una solución de metanosulfonato de naltriben (P.S. Portoguese y col., J. Med. Chem., Vol. 34: 1715-1720, 1991) (500 mg, 0,97 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante otros 30 min. Después de enfriar a 0ºC, se añadió sulfato de dimetilo (380 \mul, 4 mmoles) y se continuó agitando primero a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. El exceso de hidruro sódico se destruyó por adición de MeOH y H_{2}O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar un residuo cristalino que se recristalizó en MeOH para dar 320 mg (74%) del compuesto 35. P.f. 221-224ºC (desc.). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47-7,14 (m, 4H arom.), 6,64 (d, J =8,4 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 5,62 (s, H-C(5)), 3,78 (s, CH_{3}O-C(3)), 3,31 (s, CH_{3}O-C(14)).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 39)
RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,40 (s, OH), 8,59 (s ancho, ^{+}NH), 7,53-6,90 (m, 8H arom.), 6,65 (s, 2H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 y 4,62 (2 d, J = 13,6, 13,6 Hz, OCH2(3'-ClPh)). Análisis calculado para C_{33}H_{30}ClNO_{4}. HCl. 1,5 H_{2}O: C 65,67, H 5,68, N 2,32; encontrado: C 65,31, H 5,37, N 2,33.
Ejemplo 25 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 41)
P.f. > 220ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,40 (s, OH), 8,59 (s ancho, +NH), 7,56-6,90 (m, 8H arom.), 6,66 (m, 2H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 (s, OCH2(2-ClPh)). Análisis calculado para C_{33}H_{30}CINO_{4}.HCl. 1,5 H_{2}O: C 65,67, H 5,68, N, 2,32. Encontrado: C 65,72, H 5,48, N 2,25.
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 14-aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano (Compuesto 42)
RMN de la base libre (aceite incoloro)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 7,24 (m, 1H arom.), 7,15 (m, 1H arom.), 7,03 (m, 1H arom.), 6,57 (d, J =8,4 Hz, 1H arom.), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,08 (m, 1H olef.), 5,76 (m, 1H olef.), 5,72 (s, H-C(5)), 5,15-4,75 (m, 6H, CH_{2}N, 2 CH_{2}=C), 4,24 y 3,92 (2 dd, J = 12,4, 4,8 Hz, CH_{2}O).
Esta base libre se disolvió en éter etílico y se trató con solución de HCl/éter a 0ºC. El aislamiento del precipitado proporcionó el compuesto del título 42 en forma de un sólido.
Preparaciones farmacéuticas
Para preparar una formulación farmacéutica, el ingrediente activo se puede formular en una inyección, cápsula, comprimido, supositorio, solución o similar. Se usan preferiblemente la formulación oral e inyección. La formulación farmacéutica puede comprender el antagonista \delta-selectivo solo o puede comprender excipientes tales como estabilizantes, agentes de tamponamiento, diluyente, agentes isotónicos, antisépticos y similares. La formulación farmacéutica puede contener el ingrediente activo antes descrito en la cantidad de 1-95% en peso, preferiblemente 10-60% en peso. La dosis del ingrediente activo se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de los objetivos de administración, vía de administración y estado de los pacientes. El ingrediente activo se puede administrar en dosis entre 1 mg y 1 g por día en caso de administración por inyección y en dosis entre 10 mg y 5 g por día en caso de administración oral. La dosis preferida para inyección es 20-500 mg por día.
Estudios biológicos
Se evaluó el antagonismo en \delta usando preparación de músculo longitudinal del íleo de cobaya eléctricamente estimulado (GPI; que contiene receptores de opioides \mu y \kappa) y preparación de conducto deferente de ratón (MVD; que contiene receptores de opioides \mu, \kappa y \delta) (H. Schmidhammer y col., J. Med. Chem., Vol. 32: 418-421, 1989; H. Schmidhammer y col., J. Med. Chem., Vol., 33: 1200-1206, 1990). Se midió la actividad del compuesto 1 para inhibir la supresión de la contracción de los órganos por tres agonistas selectivos de receptores (DAMGO, \mu; CI 977, \kappa; DPDPE, \delta). El compuesto presentó antagonismo de opioides \delta-selectivo con relaciones de selectividad \mu/\delta y \kappa/\delta muy buenas.
Conclusión
Los estudios farmacológicos de los nuevos derivados de morfinano de fórmula (I) de la presente invención han mostrado que estos compuestos tienen selectividad para los receptores de opioides \delta y son eficaces como antagonistas de opioides.

Claims (15)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
19
en la que
R_{1} representa alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} representa alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6};
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2} NH(arilalquilo C_{7}-C_{20}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} forman entre sí un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{1}-C_{6}, y en el que
arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{3}), CON(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CO(alquilo C_{1}-C_{3}), amino, (monoalquil C_{1}-C_{3})-amino, (dialquil C_{1}-C_{3})-amino, cicloalquilamino C_{5}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{3})-amino, SH, SO_{3}H, SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), SO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquiltio C_{1}-C_{3}, o alcanoiltio C_{1}-C_{3}; y
sus sales farmacológicamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3;} aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;
R_{4} se selecciona de hidroxi, metoxi;
R_{5} y R_{6} son cada uno y se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}CH_{3}; CONH_{2}; CONHCH_{3}; SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}, SO_{2}CH_{3};
X se selecciona de oxígeno; NH; o NCH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal inorgánica.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal orgánica.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2,3'-indolomorfinano x CH_{3} SO_{3}H;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]
furanomorfinano;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2'-3'-benzo[b]furano-
morfinano;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorobenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2'-3'-benzo[b]fura-
nomorfinano;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorobenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano x HCl;
14-cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;
salicilato de 14-cinamiloxi-17-ciclopropiImetil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;
17-(ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximetilindolo)morfinano;
17-(ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
14-aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para usar como un medicamento frente a enfermedades reumáticas.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad reumática es artritis reumatoide.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar enfermedades reumáticas.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad reumática es artritis reumatoide.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para suprimir el rechazo de transplantes después de transplantes de órganos.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar el dolor.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente acep-
table.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
i) la tebaína de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
20
se trata con sulfatos de dialquilo, ésteres de alquilo de ácido fluorosulfónico, ésteres de alquilo de ácido alquilsulfónico, ésteres de alquilo de ácido arilsulfónico, haluros de alquilo, haluros de aralquilo, ésteres de aralquilo de ácido alquilsulfónico, ésteres de aralquilo de ácido arilsulfónico, haluros de arilalquenilo, o cloroformiatos, dando compuestos de fórmula (II)
21
en la que R es alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; aralquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
ii) el producto (II) se hace reaccionar con ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico a una temperatura en el intervalo 0-60º, dando
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22
(iii) el producto (III) se trata con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, usando una base fuerte, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
23
en la que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
(iv) la hidrogenación catalítica del producto (IV) da compuestos de acuerdo con la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (IV);
(v) el producto (V) se N-desmetila, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (VI)
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25
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes; y
R_{3} es CO_{2}CHClCH_{3}, CO_{2}CH=CH_{2}, CO_{2}CH_{2}CCl_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}Ph, o CN;
vi) el producto (VI) se escinde dando compuestos de acuerdo con la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
26
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V);
vii) los compuestos (VII) se alquilan, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
27
en la que R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V); y
R_{3} representa alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilalquenilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4};
viii) se lleva a cabo la escisión del éter del producto (VIII), dando compuestos de acuerdo con la fórmula (IX)
28
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes;
ix) el producto (IX) se alquila o alquenila, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (X)
29
en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alquiloxialquilo C_{2}-C_{10} en el que el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6},
x) el producto (IX) o (X) se hace reaccionar con fenilhidrazina o fenilhidrazina sustituida, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
30
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido antes;
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH(arilalquilo C_{7}-C_{20}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} forman entre sí un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{1}-C_{6},
xi) el producto (IX) o (X) se hace reaccionar con O-fenilhidroxilamina o O-fenilhidroxilamina sustituida, dando compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
31
en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido antes y X es O;
xii) la tebaína se convierte en la 14-hidroxi-codeinona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32
que a su vez se convierte en compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
33
en la que
R_{3} es H, esencialmente de la misma forma descrita para la serie de compuestos sustituidos en 5;
\newpage
xvii) los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa alilo o ciclopropilmetilo y R_{3} representa H, se obtienen partiendo de naloxona (XIVa) o naltrexona (XIVb)
34
(XIVa): Naloxona - R es alilo
(XIVb): Naltrexona - R es ciclopropilmetilo.
en los que el grupo 3-hidroxi de los compuestos de fórmula (XIV) se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo (cloruro de trifenilmetilo) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia de una base para dar compuestos de fórmula (XV)
35
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo, e Y = CH_{2}Ph, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OC_{2}H_{5} o C(Ph)_{3}.
Cuando dichos compuestos se alquilan, alquenilan, cicloalquilalquilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo, en disolventes usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico, se forman los compuestos 6-O,14-O-dialquilados de fórmula (XVI)
36
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; e Y es como se ha definido antes; dichos compuestos se pueden hidrolizar con ácidos diluidos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para dar compuestos de fórmula (XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es como se ha definido antes (fórmula XVI).
xviii) el grupo carbonilo de la posición 6 de la naloxona de fórmula (XIVa) y naltrexona de fórmula (XIVb), respectivamente, se protege a una temperatura entre 20 y 200ºC para dar cetales de fórmula (XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo;
xix) el grupo 3-hidroxi en el producto (XVIII) se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (XIX)
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que
R es alilo o ciclopropilmetilo, e Y es como se ha definido antes;
xx) el producto (XIX) se alquila, alquenila, arilalquila o arilalquenila, dando compuestos de acuerdo con la fórmula (XX)
40
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo, R_{2} es como se ha definido antes en la fórmula (XVI), e Y es también como se ha definido antes,
xxi) el producto (XX) se hidroliza dando compuestos de fórmula (XVII), que a su vez se convierten en compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo, R_{3} es H, y X es NH u O, exactamente como se describe para los análogos sustituidos en 5.
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