ES2278444T3 - Derivados del acido hidroxamico como antibacterianos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéutica o veterinariamente del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano: en el que : R1 representa alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo C1-C6; R2 representa un grupo R10-(X)n-(ALK)m- en el que R10 representa hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C1-C6), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en los que RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1-C6), y ALK representa un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes, X representa -NH-, -O- o -S-, y m y n son independientemente 0 ó 1; y A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o (ID) -NR5R6 (ID) en los que: R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 y R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y R5 y R6, representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril(alquilo C1-C6), heterocíclico, o heterociclil(alquilo C1-C6), o R5 y R6 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno carbocíclico.
Description
Derivados del ácido hidroxámico como
antibacterianos.
Esta invención se refiere al uso de derivados
del ácido hidroxámico como agentes antibacterianos.
En general, los patógenos bacterianos se
clasifican como gram-positivos o
gram-negativos. Muchos agentes antibacterianos
(incluyendo los antibióticos) son específicos frente a una u otra
clase "gram" de patógenos. Por tanto, se considera
generalmente que los agentes antibacterianos que son eficaces tanto
frente a patógenos gram-positivos como a
gram-negativos tienen actividad de amplio
espectro.
Se conocen muchas clases de agentes
antibacterianos, incluyendo las penicilinas y cefalosporinas,
tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y
quinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, polimixinas,
lincosamidas, trimetoprim y cloranfenicol. Los mecanismos de acción
fundamentales de estas clases antibacterianas varían.
Un problema cada vez mayor es la resistencia
bacteriana a muchos antibacterianos conocidos. Por consiguiente hay
una demanda continuada en la técnica de agentes antibacterianos
alternativos, especialmente aquellos que tienen mecanismos de
acción muy diferentes de las clases conocidas.
Han surgido/se han desarrollado entre los
patógenos gram-positivos, tales como estafilococos,
estreptococos, micobacterias y enterococos, cepas resistentes que
los hacen particularmente difíciles de erradicar. Los ejemplos de
tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (SARM), los estafilococos coagulasa negativos
resistentes a la meticilina (ECNRM), Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina y Enterococcus faecium con
múltiple resistencias.
Las bacterias patógenas son con frecuencia
resistentes a los tipos de antibióticos aminoglucósidos,
\beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas) y
cloranfenicol. Esta resistencia implica la inactivación enzimática
de los antibióticos por hidrólisis o por formación de derivados
inactivos. La familia de antibióticos
\beta-lactámicos (penicilina y cefalosporina) se
caracteriza por la presencia de una estructura de anillo de
\beta-lactama. La resistencia a esta familia de
antibióticos en aislados clínicos se debe más comúnmente a la
producción de una enzima "penicilinasa"
(\beta-lactamasa) por la bacteria resistente que
hidroliza el anillo de \beta-lactama eliminando
de este modo su actividad antibacteriana.
Recientemente ha habido una aparición de cepas
de enterococos resistentes a la vancomicina (Woodford N. 1998
Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of
experience. Journal of Medical Microbiology.
47(10):849-62). Los enterococos resistentes
a la vancomicina son especialmente peligrosos porque son
frecuentemente la causa de infecciones nocosomiales y son, de forma
inherente, resistentes a la mayoría de antibióticos. La vancomicina
funciona uniéndose a los residuos de
D-Ala-D-Ala
terminales del precursor de peptidoglicano de la pared celular. La
resistencia de gran nivel a la vancomicina se conoce como VanA y se
confiere por unos genes localizados en el elemento transponible que
altera los residuos terminales a
D-Ala-D-lac
reduciendo de este modo la afinidad por la vancomicina.
A la vista de la rápida aparición de bacterias
resistentes a múltiples fármacos, es de gran importancia el
desarrollo de agentes antibacterianos con modos de acción novedosos
que sean eficaces frentes a un número creciente de bacterias
resistentes, particularmente enterococos resistentes a la
vancomicina y bacterias resistentes a los antibióticos
\beta-lactámicos, tales como Staphylococcus
aureus resistente a la meticilina.
Esta invención se basa en el hallazgo de que
ciertos derivados del ácido hidroxámico tienen actividad
antibacteriana, y hace disponible una nueva clase de
antibacterianos. Los inventores han encontrado que los compuestos a
los que se refiere esta invención son antibacterianos con respecto
a una variedad de microorganismos gram-positivos y
gram-negativos.
Aunque puede ser muy interesante establecer el
mecanismo de acción de los compuestos a los que se refiere la
invención, es su capacidad para inhibir el crecimiento bacteriano lo
que los hace útiles. Sin embargo, se cree en este momento que su
actividad antibacteriana se debe, al menos en parte, a la inhibición
intracelular de la enzima bacteriana polipéptido desformilasa
(PDF).
Las polipéptido desformilasas bacterianas (PDF)
(EC 3.5.1.31), son una familia conservada de metaloenzimas
(Revisado: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Blanquet S, 1997,
Journal of Molecular Biology 267, 749-761) que son
esenciales para la viabilidad bacteriana, siendo su función el
eliminar el grupo formilo del residuo de metionina
N-terminal de las proteínas sintetizadas en los
ribosomas en eubacterias. Mazel et al. (EMBO J.
13(4):914-923, 1994) han clonado y
caracterizado recientemente una PDF de E. coli. Como la PDF
es esencial en el crecimiento de las bacterias y no hay homólogo
eucariota de PDF, Mazel et al. (ibíd.), Rajagopalan et
al. (J. Am. Chem. Soc. 119:12418-12419, 1997) y
Becker et al., (J. Biol Chem.
273(19):11413-11416, 1998) han propuesto cada
uno que la PDF es una diana antibacteriana excelente.
El antibiótico natural actinonina (véase por
ejemplo J.C.S Perkin I, 1975, 819) es un derivado del ácido
hidroxámico de estructura (A):
Además, se ha demostrado también que diversos
análogos estructurales de actinonina tienen actividad antibacteriana
(véase por ejemplo Devlin et al. Journal of the Chemical
Society. Perkin Transactions 1 (9):830-841, 1975;
Broughton et al. Journal of the Chemical Society. Perkin
Transactions 1 (9):857-860, 1975).
Los derivados de ácido hidroxámico se conocen
también en el campo de la inhibición de las metaloproteinasas de la
matriz (MMP). Se han sintetizado muchos ejemplos de esta clase y se
han notificado sus propiedades inhibidoras de las MMP. Se ha
notificado que un número menor son activos en modelos animales de
enfermedades mediadas por las MMP, por ejemplo diversos cánceres y
artritis reumatoide. Para la revisión de la bibliografía de patentes
de los inhibidores de las MMP de hidroxamato, véase por ejemplo
Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6,
1305-1315, y Beckett & Whittaker, Exp. Opin.
Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282, y los
documentos citados en los mismos.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéutica
o veterinariamente del mismo para la fabricación de un medicamento
para la inhibición del crecimiento bacteriano:
en el
que:
R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más átomos de
halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un grupo
R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
- R_{10} representa hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
- X representa -NH-, -O- o -S-, y
- m y n son independientemente 0 ó 1; y
\newpage
A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o
(ID)
\vskip1.000000\baselineskip
(ID)-NR_{5}R_{6}
en los
que:
R_{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} y R_{4} representa la cadena
lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural,
y
R_{5} y R_{6}, representan
independientemente hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, arilo, aril(alquilo
C_{1}-C_{6}), heterocíclico, o
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), o
R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado
opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno
carbocíclico.
Según una realización preferida, los diversos
aspectos de la invención pueden aplicarse frente a bacterias
resistentes a la vancomicina, quinolona y
"\beta-lactámicos" y las infecciones que
producen.
En la hipótesis de que los compuestos (I) actúan
mediante la inhibición de PDF intracelular, el efecto antibacteriano
más potente puede lograrse usando los compuestos que pasan de forma
eficaz a través de la pared celular bacteriana. Por lo tanto, se
prefieren para su uso según la invención los compuestos que son muy
activos como inhibidores de PDF in vitro y que penetran en
las células bacterianas. Se espera que pueda mejorarse la potencia
antibacteriana de los compuestos que son inhibidores potentes de la
enzima PDF in vitro, pero que penetran muy mal en la célula,
mediante su uso en forma de profármaco, es decir, un análogo
modificado estructuralmente que se convierte en la molécula
original de fórmula (I), por ejemplo por acción enzimática, una vez
que haya pasado a través de la pared celular bacteriana.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa
un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1
hasta 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "radical alquileno (C_{1}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que
tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y dos valencias no
ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa
un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2
hasta 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace de una
estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. El término incluye, por
ejemplo, vinilo, alilo, 1 y 2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "radical alquenileno (C_{2}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene desde
2 hasta 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos
valencias no ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere
a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que
tienen desde dos hasta seis átomos de carbono y que tienen además
un triple enlace. Este término incluiría por ejemplo, etinilo,
1-propinilo, 1 y 2-butinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo y
5-hexinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "radical alquinileno (C_{2}-C_{6})
divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene desde
2 hasta 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace, y dos
valencias no ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquilo" significa un resto alicíclico saturado
que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "cicloalquenilo" significa un resto alicíclico
insaturado que tiene desde 3-8 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de
anillos de cicloalquenilo de desde 5-8 átomos de
carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico
mono, bi o tricíclico, y a grupos constituidos por dos grupos
aromáticos carbocíclicos monocíclicos unidos covalentemente. Los
ejemplos de tales grupos son fenilo, bifenilo y naftilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó
6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, y está condensado
opcionalmente a un anillo de bencilo o piridilo; y a grupos
constituidos por dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros unidos
covalentemente que contiene cada uno de ellos uno o más
heteroátomos; y a grupos constituidos por un grupo aromático
carbocíclico monocíclico unido covalentemente a anillos aromáticos
de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos;. Son
ejemplos de tales grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo,
4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)fenilo
y
5-isoxazol-3-iltienilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico"
incluye "heteroarilo" según se ha definido anteriormente, y en
particular significa un anillo heterocíclico aromático o no
aromático de 5-7 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de S, N y O, y está condensado
opcionalmente a un anillo de benceno, incluyendo por ejemplo, grupos
pirrolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo,
pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, bencimidazolilo,
maleimido, succinimido, ftalimido y
1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "acilo"
significa un grupo R_{20}C(O)- en el que R_{20} es
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo, heterociclilo,
fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}),
heterociclil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
heterociclil-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), cualquiera estos grupos R_{20}
pueden estar sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario en el
contexto en el que se produce, el término "sustituido" según
se aplica a cualquier resto en el presente documento significa
sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales
independientemente puede ser alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), fenoxilo, hidroxilo, mercapto,
alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que
incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH,
-CONH_{2}, -COR^{A},
-COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). En el caso en el que "sustituido" significa bencilo, el anillo de fenilo del mismo puede estar sustituido en sí mismo con cualquiera de los anteriores, excepto bencilo.
-COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). En el caso en el que "sustituido" significa bencilo, el anillo de fenilo del mismo puede estar sustituido en sí mismo con cualquiera de los anteriores, excepto bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "cadena lateral de un alfa-aminoácido
natural" y "cadena lateral de un
alfa-aminoácido no natural" significa el grupo
R^{x} en un aminoácido natural y no natural, respectivamente, de
fórmula
NH_{2}-CH(R^{x})-COOH.
Ejemplos de cadenas laterales de
alfa-aminoácidos naturales incluyen las de alanina,
arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido
glutámico, histidina, 5-hidroxilisina,
4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano,
tirosina, valina, ácido \alpha-aminoadípico,
ácido
\alpha-amino-n-butírico,
3,4-dihidroxifenilalanina, homoserina,
\alpha-metilserina, ornitina, ácido pipecólico y
tiroxina.
En las cadenas laterales de los
alfa-aminoácidos naturales que contienen
sustituyentes funcionales, por ejemplo, grupos amino, carboxilo,
hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo como en
arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptófano,
histidina, serina, treonina, tirosina y cisteína, tales
sustituyentes funcionales pueden estar protegidos opcionalmente.
Asimismo, en las cadenas laterales de los
alfa-aminoácidos no naturales que contienen
sustituyentes funcionales, por ejemplo, grupos amino, carboxilo,
hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, tales
sustituyentes funcionales pueden estar protegidos opcionalmente.
El término "protegido" cuando se usa en
relación con un sustituyente funcional en una cadena lateral de un
alfa-aminoácido natural o no natural significa un
derivado de un sustituyente de este tipo que es sustancialmente no
funcional. El libro de referencia ampliamente usado de T. W. Greene
y P. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" segunda
edición, Wiley, Nueva York, 1991 revisa el tema. Por ejemplo, los
grupos carboxilo pueden esterificarse (por ejemplo como un éster
alquílico C_{1}-C_{6}), los grupos amino pueden
convertirse en amidas (por ejemplo como una amida
NHCO-alquil C_{1}-C_{6}) o
carbamatos (por ejemplo como un carbamato
NHC(=O)O-alquilo
C_{1}-C_{6} o NHC(=O)OCH_{2}Ph), los
grupos hidroxilo pueden convertirse en éteres (por ejemplo un éter
O-alquilo C_{1}-C_{6} o un
O(alquil C_{1}-C_{6})fenilo) o
ésteres (por ejemplo un éster OC(=O)alquilo
C_{1}-C_{6}) y los grupos tiol pueden
convertirse en tioéteres (por ejemplo un terc-butil
o bencil tioéter) o tioésteres (por ejemplo un tioéster
SC(=O)alquilo C_{1}-C_{6}).
Las sales de los compuestos de la invención
incluyen sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, por
ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, fosfatos, acetatos, citratos,
succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, y maleatos. Las sales
también pueden formarse con bases, por ejemplo sales de sodio,
potasio, magnesio y calcio.
Hay varios centros quirales reales o potenciales
en los compuestos según la invención debido a la presencia de
átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de
carbono asimétricos da lugar a varios diastereoisómeros con una
estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye
todos estos diastereoisómeros y las mezclas de los mismos.
Actualmente, la estereoconfiguración preferida del átomo de carbono
que lleva el grupo R_{2} es R; la del átomo de carbono que lleva
el grupo R_{4} (cuando sea asimétrico) es S; y la del átomo de
carbono que lleva el grupo R_{1} (cuando sea asimétrica) es R.
En los compuestos para su uso según la invención
y en los compuestos novedosos de la invención:
R_{1} puede ser, por ejemplo, hidroxilo,
metoxilo, metilo, o trifluorometilo. El hidrógeno se prefiere
actualmente.
R_{2} puede ser, por ejemplo:
alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquilo opcionalmente
sustituidos;
fenil(alquilo
C_{1}-C_{6}), fenil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o fenil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituidos en el
anillo de fenilo;
cicloalquil(alquilo
C_{1}-C_{6}), cicloalquil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o cicloalquil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituidos en el
anillo de cicloalquilo;
heterociclil(alquilo
C_{1}-C_{6}), heterociclil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o heterociclil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el
anillo de heterociclilo; o
CH_{3}(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-
o
CH_{3}(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-,
en los que p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 1, 2 ó 3.
Los ejemplos específicos de los grupos R_{2}
incluyen metilo, etilo, n e iso-propilo, n e
iso-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo,
3-metilbut-1-ilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-acetilo, n-octilo,
metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo,
2-etoximetilo, 3-hidroxipropilo,
alilo,
3-fenilprop-3-en-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
3-fenilprop-2-in-1-ilo,
3-(2-clorofenil)prop-2-in-1-ilo,
but-2-in-1-ilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo, furan-2-ilmetilo,
furan-3-metilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
piperidinilmetilo, fenilpropilo,
4-clorofenilpropilo,
4-metilfenilpropilo,
4-metoxifenilpropilo, bencilo,
4-clorobencilo, 4-metilbencilo, y
4-metoxibencilo.
En este momento, los grupos preferidos en
R_{2} son n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, bencilo y ciclopentilmetilo.
R_{3} puede ser, por ejemplo, hidrógeno o
metilo, prefiriéndose en este momento hidrógeno.
R_{4} puede ser, por ejemplo
el grupo caracterizador de un
a-aminoácido natural, por ejemplo isopropilo,
bencilo, o 4-hidroxifenilmetilo, en los que puede
protegerse cualquier grupo funcional, puede acilarse cualquier grupo
amino y puede amidarse cualquier grupo carboxilo presente; o
un grupo -[Alk]_{n}R_{9} en el que
Alk es un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) o
alquenileno (C_{2}-C_{6}) interrumpido
opcionalmente por uno o más átomos -O-, o -S- o grupos
-N(R_{12})-[en los que R_{12} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1, y
R_{9} es hidrógeno o un grupo fenilo, arilo, heterociclilo,
cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido o (sólo
cuándo n es 1) R_{9} puede ser adicionalmente hidroxilo, mercapto,
alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno,
trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A},
-NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o
-CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son
independientemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}); o
un grupo bencilo sustituido en el anillo de
fenilo con un grupo de fórmula -OCH_{2}COR_{8} en el que
R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), fenilalcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino, fenilalquil
(C_{1}-C_{6})amino; o un grupo
heterociclil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), estando o bien no sustituido o
bien mono o disustituido en el anillo heterocíclico con halógeno,
nitro, carboxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}),
trifluorometil-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, formilo, amino,
alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino,
mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquil
(C_{1}-C_{6})fenilmetilo; o
un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es
independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}); o
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son
independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
R_{c} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), y R_{a} y R_{b} junto con el
átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a
8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
\newpage
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo
adamantilo); o
R_{a} y R_{b} son cada uno
independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{6}), o un grupo según se define
posteriormente para R_{c} diferente de hidrógeno, o R_{a} y
R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
cicloalquilo o un anillo heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno, -OH,
-SH, halógeno, -CN, -CO_{2}H, perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4}), -CH_{2}OH,
-CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-O-alquenilo (C_{2}-C_{6}),
-S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -S-alquenilo
(C_{2}-C_{6}), -SO-alquenilo
(C_{2}-C_{6}),
-SO_{2}-alquenilo
(C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W
en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W
representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo,
cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), cicloalquenil
(C_{4}-C_{8})-alquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-CONH_{2}, -CONH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH,
perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}),
-O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-S-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-NO_{2}, -NH_{2}, -NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2},
-NHCO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo
(C_{4}-C_{8}), fenilo o bencilo.
Ejemplos de grupos R_{4} particulares incluyen
metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-clorobencilo,
4-hidroxibencilo, fenilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo,
piridin-3-ilmetilo,
terc-butoximetilo, naftilmetilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo,1-benciltio-1-metiletilo,
1-metiltio-1-metiletilo,
1-mercapto-1-metiletilo,
1-metoxi-1-metiletilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-flúor-1-metiletilo,
4,4-dimetil-prop-1-en-4-ilo,
4,4-dimetil-prop-4-ilhidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-carboxietilo,
2-metilcarbamoiletilo,
2-carbamoiletilo, y 4-aminobutilo.
Los grupos R_{4} preferidos en este momento incluyen
terc-butilo, iso-butilo, bencilo y
metilo.
R_{5} y R_{6} pueden ser independientemente,
por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo,
n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo,
2-etoxicarbonil-et-2-ilo,
pirid-2-ilo,
1,1,3,3-tetrametilbutilo, bencilo,
2,6-dimetil-4-terc-butil-fenilo,
difenilmetilo,
4-clorofenil-fenilmetilo,
2-fluorofenil-fenilmetilo,
1-(4-fluorofenil)-1-fenil-1-aminometilo,
1,1-difenilprop-3-ilo,
3-fenil-tiazolilo, o
2-hidroxietilo; o R_{5} y R_{6} cuando se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar
un anillo N-heterocíclico monocíclico de 5 a 8
miembros saturado que está unido a través del átomo de N y que
contiene opcionalmente -N(R_{11})- en el que R_{11} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, acilo,
o un grupo protector de amino, O, S, SO o SO_{2} como miembro del
anillo, y/o está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C
con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, oxo, oxo cetalizado, amino,
mono(alquil C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil C_{1}-C_{6})amino,
carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
hidroximetilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})metilo,
carbamoílo, mono(alquil
C_{1}-C_{6})carbamoílo, di(alquil
C_{1}-C_{6})carbamoílo, o hidroxiimino.
Ejemplos de tales anillos son 1-pirrolidinilo,
piperidin-1-ilo,
1-piperazinilo,
hexahidro-1-piridazinilo,
morfolin-4-ilo,
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
1-óxido de
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
1,1-dióxido de
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
hexahidroazipino, u octahidroazocino no sustituidos o sustituidos.
Los ejemplos sustituidos de los anteriores son
2-(metilcarbamoil)-1-pirrolidinilo,
2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo,
4-hidroxipiperidino,
2-(metilcarbamoil)piperidino,
4-hidroxiiminopiperidino,
4-metoxipiperidino,
4-metilpiperidin-1-ilo,
4-bencilpiperidin-1-ilo,
4-acetilpiperidin-1-ilo,
4-metil-1-piperazinilo,
4-fenil-1-piperazinilo,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo,
hexahidro-3-(metilcarbamoil)-2-piridazinilo,
y
hexahidro-1-(benciloxicarbonil)-2-piridazinilo,
decahidroisoquinolin-2-ilo, y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Cuando A es un grupo de fórmula (IA), se
prefiere en este momento que R_{5} sea metilo o hidrógeno, y
R_{6} sea metilo.
Los ejemplos específicos de compuestos que
tienen una actividad inhibidora de PDF y antibacteriana según la
invención incluyen los de los ejemplos del presente documento.
Los compuestos para su uso según la invención
pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la
bibliografía para la preparación de los inhibidores de las MMP de
hidroxamato, por ejemplo las publicaciones de patentes relacionadas
con tales compuestos citados en Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents
(1996) 6, 1305-1315, y Beckett & Whittaker,
Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3),
259-282.
Las composiciones a las que se refiere la
invención pueden prepararse mediante la administración por cualquier
vía consecuente con las propiedades farmacocinéticas del (de los)
principio(s) activo(s).
Las composiciones administrables por vía oral
pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos,
pastillas para chupar, preparaciones de gel o líquidas, tales como
disoluciones o suspensiones parenterales orales, tópicas o
estériles. Los comprimidos y las cápsulas para la administración
oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y
pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol,
goma tragacanto, o polivinil-pirrolidona; cargas,
por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes de comprensión por ejemplo,
estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, o sílice;
disgregantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes
aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos
pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la
práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales
pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden
presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua o
con otros vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe
de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol,
o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico y si se desea agentes aromatizantes o colorantes
convencionales.
Para la aplicación tópica a la piel, los
principios activos pueden prepararse en una crema, loción o pomada.
Las formulaciones en crema o pomada que pueden usarse para el
fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la
técnica, por ejemplo las descritas en los libros de texto de
farmacia habituales tales como la Farmacopea Británica.
El (los) principio(s) activo(s)
también puede(n) administrarse por vía parenteral en un medio
estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración usada, el
fármaco puede o bien suspenderse o disolverse en el vehículo. De
forma ventajosa, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales
como un anestésico local, conservantes y agentes tampón.
Las dosis seguras y eficaces para las diferentes
clases de pacientes y para los diferentes estados patológicos se
determinarán mediante ensayos clínicos según se requiere en la
técnica. Se entenderá que el nivel de dosis específico para
cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores
que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el
momento de administración, la vía de administración, la tasa de
excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la
enfermedad en particular que se esté tratando.
Los siguientes ejemplos son de compuestos de
fórmula (I) anterior que tienen actividad inhibidora de PDF y
actividad antibacteriana según la invención.
Los espectros de ^{1}H y
^{13}C-RMN se registraron usando un espectrómetro
Bruker AC 250E a 250,1 y 62,9 MHz, respectivamente. Los
microanálisis elementales se realizaron por MEDAC Ltd. Departamento
de Química, Universidad de Brunel, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH. Se
preparó la
L-terc-leucina-N-metilamida
según procedimientos establecidos en la bibliografía.
Ejemplo preparativo ilustrativo
A
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el documento WO 92/13831 (ejemplo 1),
sustituyendo el cloruro de 4-metilvalerilo por
cloruro de valerilo
p.f. = 191 - 193°C. ^{1}H-RMN
\delta (CD_{3}OD, intercambio de D parcial); 8,12 (0,5H, d, J =
8,1 Hz), 7,96-7,87 (5H, m),
4,55-4,40 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J = 6,4, 13,7Hz),
2,89 (1H, dd, J = 8,9, 13,7Hz), 2,65, 2,63 (3H, 2s),
2,60-2,50 (1H, m), 2,20 (1H, dd,J = 8,0, 14,6Hz),
2,06 (1 H, dd, J = 6,7, 14,6Hz), 1,48-1,00 (4H, m)
y 0,78 (3H, t, J = 7,1 Hz). ^{13}C-RMN \delta
(CD_{3}OD); 177,0, 174,0, 170,8, 138,8, 130,3, 129,4, 127,7,
56,3, 44,4, 38,7, 36,4, 35,6, 26,3, 21,3 y 14,3. IR (KBr, v_{max}
cm^{-1}); 3292, 2957, 1637, 1560 y 1541. Hallado: C 60,18, H
7,45, N 12,52%; C_{17}H_{25}N_{3}O_{4}0,2H_{2}O requiere
C 60,23, H 7,55, N 12,39%.
Se prepararon los siguientes compuestos de
fórmula (I) anterior, en la que A es un grupo de fórmula (IA),
mediante procedimientos descritos en la bibliografía análogos a los
usados para el ejemplo preparativo ilustrativo A anterior:
Ejemplo biológico
A
El gen de PDF de E. coli se clonó en
pET24a(+) (designado pET24-PDF) y se usó para
transformar células BL21 DE3 de Novagen Inc, (Madison, Wisconsin).
Se seleccionaron los clones a 37°C en placas de agar YT (8 g/l de
tiptona, 5g/extracto de levadura, NaCl 5 g/l, agar 15 g/l)
complementado con kanamicina 30 \mug/ml.
Se usó un cultivo durante toda la noche de 20 ml
de células BL21 DE3 que albergaban pET24-PDF para
infectar 500 ml de caldo 2xYT (16 g/I de tiptona, 10 g/l de
extracto de levadura, NaCl 5g/l) que contiene kanamicina 30
\mug/ml en un matraz de dos litros con deflectores y se dejó
crecer a 37°C con agitación hasta una DO_{600} de 0,6. El cultivo
se indujo entonces ajustando el medio a
isopropil-\beta-D-tiogalactopiranósido
(IPTG) 1,0 mM. Se dejó que procediese la inducción durante 3 horas
adicionales a 37ºC, se recogieron las células por centrifugación y
el sedimento celular se lavó con 250 ml de solución salina tamponada
con fosfato (PBS) y el sedimento se almacenó a -70ºC.
Se resuspendieron las células de 1 litro de
expresión en 2 x 25 ml de solución salina tamponada con fosfato
enfriada en hielo. Se sonicó la suspensión celular en hielo usando
un MSE Soniprep 150 equipado con una sonda medio y a una amplitud
de 20-25 micras en 6 x pulsos de 20 segundos. La
suspensión resultante se aclaró entonces por centrifugación a
20.000 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se usó entonces para
una purificación adicional de la enzima.
Se ajustó el lisado de E. coli procedente
de 1 l de cultivo en solución salina tamponada con fosfato (PBS)
hasta sulfato de amonio 2 M. Se equilibró una columna de
fenil-Sepharose de 15 ml con PBS/ sulfato de amonio
2 M a 4ºC. El lisado se cargó en la columna y se lavó con un tampón
de equilibración. La columna se eluyó reduciendo la concentración
de sulfato de amonio desde 2 M hasta 0 M en 10 volúmenes de la
columna. Se recogieron fracciones de 5 ml y se analizaron mediante
SDS-PAGE. Se combinaron las fracciones que contenían
la mayoría de la PDF de 20 kDa. Se concentraron las fracciones
combinadas usando una membrana de punto de corte de 3 kDa hasta un
volumen de 5 ml. Se cargó la fracción entonces en una columna
Superdex 75 (cromatografía de exclusión por tamaños) equilibrada en
PBS. La combinación de PDF concentrada eluyó a un ml/min a 4ºC y se
recogieron fracciones de 5 ml y se analizaron mediante
SDS-PAGE. Las fracciones más puras se combinaron y
se almacenaron a -70ºC.
El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos
única en un volumen final de 100 \mul que contenía:
- -
- 20 \mul de PDF (4 \mug/ml)
- -
- 20 \mul de Hepes 100 mM pH 7,0 + KCl 1 M + 0,05% de Brij
- -
- 10 \mul de dilución en serie del compuesto de prueba en DMSO al 20%
- -
- 50 \mul de formil-Met-Ala-Ser (8 mM).
El ensayo se incubó a 37ºC durante 30 minutos.
El grupo amino libre del producto de
(Met-Ala-Ser) desformilado se
detectó usando fluorescamina, mediante las siguientes adiciones:
- -
- 50 \mul de borato 0,2 M pH 9,5
- -
- 50 \mul de fluorescamina (150 \mug/ml en dioxano seco).
Se cuantificó la fluorescencia en un lector de
placas SLT Fluostar usando una longitud de onda de excitación de
390 nM y una longitud de onda de emisión de 485 nM. Las reacciones
de control patrón son una reacción sin inhibidor que proporciona la
cifra de inhibición cero y una reacción sin enzima y sin inhibidor
que proporciona la cifra de inhibición 100%. Los datos se
analizaron mediante la conversión de las unidades de fluorescencia
en % de inhibición y se representó la concentración de inhibidor
frente al % de inhibición. Los datos se ajustaron a una función
sigmoidal: y = A+((B-A)/(1+((C/x)^{D}))),
en la que A representa inhibición cero, B representa inhibición del
100% y C representa la CI_{50}, D representa la pendiente. La
CI_{50} representa la concentración de inhibidor (nM) requerida
para disminuir la actividad enzimática en un 50%.
Se encontró que los compuestos de prueba
inhibían la PDF bacteriana in vitro.
Ejemplo biológico
B
Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de
los compuestos de prueba frente a la cepa de E. coli
DH5\alpha (Genotipo; F -\varphi80d/acZ\DeltaM15\Delta
(lacZYA-argF)U 169 deoR recA1
endA1 hsdR17 (r_{k}-,m_{k}+) phoA
supE44\lambda- thi-1 gyrA96 relA1)
obtenidos de GibcoBRL Life Techonologies, se determinaron según se
indica a continuación. Se prepararon disoluciones madre de los
compuestos de prueba mediante disolución de cada compuesto en
dimetilsulfóxido a 10 mM. Para la determinación de la concentración
inhibidora mínima, se prepararon diluciones en serie de dos veces
en caldo 2xYT (tiptona 16 g/l, extracto de levadura 10 g/l, cloruro
de sodio 5 g/l obtenido de BIO 101 Inc, 1070 Joshua Way, Vista,
CA92083, EE.UU.) para dar 0,05 ml de medio que contenía el
compuesto por pocillo. Se prepararon inóculos a partir de cultivos
hechos crecer durante toda la noche en caldo 2xYT a 37ºC. Se
ajustaron las densidades celulares a una absorbancia a 660 nm
(A_{660}) = 0,1; las preparaciones normalizadas con respecto a la
densidad óptica se diluyeron 1:1000 en caldo 2xYT; y cada pocillo
se inoculó con 0,05 ml de bacterias diluidas. Las placas de
microtitulación se incubaron a 37ºC durante 18 horas en un
incubador humidificado. Los compuestos de prueba tenían unas CIM de
200 \muM o menos frente al microorganismo de prueba.
Claims (13)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
aceptable farmacéutica o veterinariamente del mismo para la
fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento
bacteriano:
en el
que:
R_{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más átomos de
halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un grupo
R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
- R_{10} representa hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), y
- ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
- X representa -NH-, -O- o -S-, y
- m y n son independientemente 0 ó 1; y
- A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o (ID)
(ID)-NR_{5}R_{6}
en los
que:
R_{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} y R_{4} representa la cadena
lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural,
y
R_{5} y R_{6}, representan
independientemente hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, arilo, aril(alquilo
C_{1}-C_{6}), heterocíclico, o
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), o
R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado
opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado
opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno
carbocíclico.
2. Uso según se reivindica en la reivindicación
1, en el que R1 representa un alquilo
C_{1}-C_{6}; R_{3} representa hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} representa la
cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no
natural; R_{5} y R_{6}, representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo
o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente
sustituido de 3 a 8 átomos; y R_{7} representa hidrógeno o un
grupo acilo.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R1 es metilo.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que R2 es:
alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{3}-C_{6}, o alquinilo
C_{3}-C_{6};
fenil(alquilo
C_{1}-C_{6}), fenil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o fenil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el
anillo de fenilo;
cicloalquil(alquilo
C_{1}-C_{6}), cicloalquil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o cicloalquil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el
anillo de cicloalquilo;
heterociclil(alquilo
C_{1}-C_{6}), heterociclil(alquenilo
C_{3}-C_{6}) o heterociclil(alquinilo
C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el
anillo de heterociclilo.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que
R_{2} es metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, 2-metoxietilo,
prop-2-in-1-ilo,
3-fenilprop-2-in-1-ilo,
3-(2-clorofenil)prop-2-in-1-ilo,
but-2-in-1-ilo,
ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo,
fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo,
4-metilfenilpropilo, o
4-metoxifenilpropilo.
6. Uso según la reivindicación 3, en el que
R_{2} es n-butilo, bencilo o
ciclopentilmetilo.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, en el que R_{3} es hidrógeno o metilo.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7, en el que R4 es:
un grupo -[Alk]_{n}R_{9} en el que
Alk es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} o
alquenileno C_{2}-C_{6} interrumpido
opcionalmente por uno o más átomos -O-, o -S- o grupos
-N(R_{12})-[en los que R_{12} es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1, y
R_{9} es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente
sustituido; o
un grupo bencilo sustituido en el anillo de
fenilo con un grupo de fórmula -OCH_{2}COR_{8} en el que
R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), fenilalcoxilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
C_{1}-C_{6}-amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino,
fenil(alquil (C_{1}-C_{6}))amino; o un
grupo heterociclil-(alquilo (C_{1}-C_{6})),
estando o bien no sustituido o bien mono o disustituido en el anillo
heterocíclico con halógeno, nitro, carboxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, ciano, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, formilo, amino, alquil
C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil
C_{1}-C_{6})amino, mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo
C_{1}-C_{6}), mercapto(alquilo
C_{1}-C_{6}) o alquil
C_{1}-C_{6}-fenilmetilo; o
un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo
C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; o
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son
independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
R_{c} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo
C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y R_{a} y R_{b} junto con el
átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a
8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo
adamantilo); o
R_{a} y R_{b} son cada uno
independientemente alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo
C_{1}-C_{6}), o un grupo según se define
posteriormente para R_{c} diferente de hidrógeno, o R_{a} y
R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
cicloalquilo o un anillo heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno,
-OH, -SH, halógeno, -CN, -CO_{2}H, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, -CH_{2}OH, -CO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -O-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -O-(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -S-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -SO-(alquilo
C_{1}-C_{6}),-SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -S-(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -SO-(alquenilo
C_{2}-C_{6}),
-SO_{2}-(alquenilo C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenil C_{4}-C_{8}-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-CONH_{2}, -CONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCO-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, fenilo o bencilo.
-SO_{2}-(alquenilo C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenil C_{4}-C_{8}-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-CONH_{2}, -CONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCO-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, fenilo o bencilo.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que
R_{4} es fenilo, terc-butilo,
iso-butilo, bencilo, ciclohexilmetilo,
piridin-3-ilmetilo,
terc-butoximetilo, terc-butilo,
1-benciltio-1-metiletilo,
1-metiltio-1-metiletilo,
o
1-mercapto-1-metiletilo.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que
R_{4} es terc-butilo.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10, en el que R_{5} y R_{6} son independientemente
hidrógeno, metilo, etilo o ciclohexilo.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que
R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo N-heterocíclico
monocíclico de 5 a 8 miembros saturado que está unido a través del
átomo de N y que contiene opcionalmente NR_{11} en el que R_{11}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo,
acilo, o un grupo protector de amino, O, S, SO o SO_{2} como
miembro del anillo, y/o está opcionalmente sustituido en uno o más
átomos de C con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, oxo, oxo cetalizado,
amino, mono(alquil
C_{1}-C_{6})amino, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, carboxilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, hidroximetilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})metilo,
carbamoílo, mono(alquil
C_{1}-C_{6})carbamoílo, di(alquil
C_{1}-C_{6})carbamoílo, o
hidroxiimino.
13. Uso según la reivindicación 10, en el que
R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de
1-pirrolidinilo,
piperidin-1-ilo,
1-piperazinilo,
hexahidro-1-piridazinilo,
morfolin-4-ilo,
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
1-óxido de
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
1,1-dióxido de
tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo,
hexahidroazipino, u octahidroazocino sustituidos o no
sustituidos.
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