ES2279419T3 - Derivados de 2-4'(fenilamino)-piperidin-1-il-n-fenil-acetamida y compuestos relacionados como ligandos del neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Derivados de 2-4'(fenilamino)-piperidin-1-il-n-fenil-acetamida y compuestos relacionados como ligandos del neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. Download PDF

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Abstract

Compuestos piperidínicos 1, 4-disustituidos de la **fórmula**, en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR12, -OC(=O)R13, -SR14, -SOR14, -SO2R14, -NH-SO2R14, -SO2NH2, -NR15R16y -O-P, R5 representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.

Description

Derivados de 2-4'(fenilamino)-piperidin-1-il-N-fenil-acetamida y compuestos relacionados como ligandos del neuropéptido Y5 (NPY5) para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere a compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), a los métodos para su preparación, a los medicamentos que contienen estos compuestos, así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos o animales.
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al. Nature 1982, 296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes del sistema nervioso periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY desempeña un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y particularmente en disfunciones alimenticias incluyendo, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Específicamente, el NPY es un poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede desempeñar un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain Res. 1999, 848, 153) y ser activo en procesos de ansiedad (Heilig M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
NPY se encuentra también distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que podría estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michel M. C: et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los receptores de unión al NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias se han clonado y expresado. En la actualidad, se reconocen seis diferentes subtipos de receptores, denominados Y1 a Y6, (Hispkind P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TIPS Reviews, 15, 153,1994). Cada subtipo de receptor del NPY está generalmente asociado a una actividad biológica diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más recientemente es el Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la ingestión alimenticia que es único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el péptido [D-Trp^{32}]NPY, un agonista selectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C. et. al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos. Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor Y5 deben ser eficaces inhibiendo la ingestión de alimentos y muy útiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros trastornos alimenticios como anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de tipo II. Además, se ha sugerido que tales compuestos son útiles para controlar enfermedades como artritis o epilepsia.
Se han descrito diversos antagonistas no peptídicos del receptor NPY5. Así, se han preparado derivados de 2-aminoquinazolina [Solic. Int. PCT WO 9720823, 1997 (Novartis AG)], sulfonamidas [Solic. Int. PCT WO 9719682, 1997 (Synaptic Pharmaceutical Corp.)], pirazoles [Solic. Int. PCT WO 9824768, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], aminopiridinas [Solic. Int. PCT WO 9840356, 1998 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd)], N-aralquil-2-tetralinaminas [Solic. Int. PCT WO 0020376, 2000 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)], diversas amidas [Solic. Int. PCT WO 9835957, 1998 (Bayer Corp.)], derivados de piridina y pirimidina [Solic. Int. PCT WO 9940091, 1999 (Amgen Inc.)], carbazoles [Solic. Int. PCT WO 0107409, 2001 (Astro Zeneca AB.)], espiroisoquinolinonas [Solic. Int. PCT WO 0113917, 2001 (Bristol-Myers Squibb Co.)].
Así pues, fue un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos que fueran adecuados en particular como principios activos en medicamentos, preferiblemente en medicamentos para la regulación de los receptores del neuropéptido Y, más preferiblemente del receptor del neuropéptido Y5 (NPY5), para la regulación de la ingestión alimenticia (ingesta de alimentos), preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión alimenticia, tales como obesidad, anorexia, caquexia, bulimia o diabetes de tipo II (no insulino dependiente), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, depresión, trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, dolor, epilepsia, artritis, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas y otros trastornos mediados por NPY5 en animales y mamíferos, incluyendo el hombre.
\newpage
Dicho objeto se cumplió proporcionando compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I),
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -O-(C=O)R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2}, -NR^{15}SR^{16} y -O-P,
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto -COOR^{17},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto -(C=O)R^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical afilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un grupo -(C=O)R^{13},
P representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, -PO(O-alquilo C_{1-4}), -CO(O-alquilo C_{1-5}),
2
Y R^{P} representa -OCO-alquilo C_{1-3}, -CH_{2}-N(alquilo C_{1-4})_{2} o
3
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
Se prefieren compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) facilitada anteriormente, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2}, -NR^{15}SR^{16} y -O-P,
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto -COOR^{17},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto -(C=O)R^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un resto -(C=O)R^{13},
P representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, -PO(O-alquilo C_{1-4}), -CO(O-alquilo C_{1-5}),
4
y R^{P} representa orto-OCO-alquilo C_{1-3}, -CH_{2}-N(alquilo C_{1-4})_{2} en la posición meta o para del anillo de fenilo o
5
en la posición meta o para del anillo de fenilo,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos correspondientes.
Según la presente invención, un sistema de anillos mono o policíclicos significa un sistema de anillos hidrocarbonados mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema de anillos es policíclico, cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado distinto de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema de anillos mono o policíclicos puede contener uno o más heteroátomos como miembros del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, y más seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema de anillos policíclico puede incluir dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema de anillos mono o policíclicos tienen preferiblemente 5 ó 6 miembros.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{23} y B representa un radical alifático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, donde el alquilo C_{1-4} puede ser en cada caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, está en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{22} y B representa o comprende un radical cicloalifático que se sustituye, a menos que se defina de otra forma, por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo, benzoílo, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -CO-O-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede en cada caso ser lineal o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, benzoílo, fenoxilo, ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{4} y R^{10}-R^{18} comprende un grupo alquileno que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{4} y R^{10}-R^{22} comprende un sistema de anillos mono o policíclicos que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, ceto, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4}, puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, ceto (=O), ciano y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{4} y R^{10}-R^{22} representa o comprende un radical arilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{A}R^{B} en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, nitro, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -CO-O-alquilo C_{1-4}, SO-alquilo C_{1-4}, SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}), -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{4} y R^{10}-R^{22} representa o comprende un radical heteroarilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{A}R^{B} en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, nitro, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}), -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -CO-O-alquilo C_{1-4}, SO-alquilo C_{1-4}, SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}), -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si R^{10} y R^{11} y/o R^{15} y R^{16} forman un anillo heterocíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, metilo, CF_{3}, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si R^{10} y R^{11} y/o R^{15} y R^{16} forman un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S, y más preferiblemente del grupo que consiste en N y O.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{22} y B representa un radical cicloalifático que contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{4} y R^{10}-R^{22} representa o comprende un radical heteroarilo que contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
Si R^{23} representa un radical alifático, que comprende al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, cada uno de estos heteroátomos puede ser preferiblemente O o S, más preferiblemente O.
Compuestos preferidos de la fórmula general (I) son también aquéllos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15}R^{16}.
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto COOR^{7},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto COR^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
\newpage
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno,un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8}, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un resto -(C=O) R^{13},
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
Particularmente se prefieren los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{5}- o C_{6}-, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano,
-OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14} y -NR^{15}R^{16}, que se seleccionan independientemente cada uno preferiblemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{12} y los residuos restantes R^{5}-R^{23} y A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptables del mismo, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{5} representa H o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y los residuos restantes R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, un ciano y un resto COOR^{17}, que se seleccionan más preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un resto ciano, más preferiblemente todos representan H y los residuos restantes R^{1}-R^{5}, R^{10}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que B representa un radical alquilo C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente ramificado, un resto COOR^{19}, o un resto CH_{2}OR^{23}, preferiblemente un resto COOR^{19}, un resto CH_{2}OR^{23} o un radical alquilo C_{1-2}, más preferiblemente un resto COOR^{19} o un resto CH_{2}OR^{23}, y los residuos restantes R^{1}-R^{23} y A tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{10} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno, y los residuos restantes R^{1}-R^{9}, R^{11}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que R^{11} se selecciona del grupo que consiste en un radical fenilo no sustituido, un radical fenilo que es opcionalmente al menos monosustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical perfluoroalquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, un radical perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, benzoílo, ciano, -C(=O)alquilo C_{1-2}, -C(=O)Oalquilo C_{1-2}, -carboxilo, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}) y -NR^{A}R^{b} en el que R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical fenilo no sustituido,
un radical tiazol no sustituido,
un grupo de la fórmula general (A),
6
en la que
n es 1 ó 2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O, N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
un grupo de la fórmula (B),
7
un grupo de la fórmula (C),
8 
\newpage
un grupo de la fórmula general (D),
9
en la que R_{D} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y un grupo de la fórmula general (E),
10
en la que
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la que R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y los residuos restantes R^{1}-R^{10}-R^{12}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
Los expertos en la técnica entienden que los grupos mecionados anteriormente (A)-(E) pueden estar enlazados a través de cualquier miembro del anillo adecuado de cualquier anillo, por ejemplo, el grupo (B) puede estar también enlazado a través del anillo que contiene el átomo de nitrógeno.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado, que es opcionalmente al menos monosustituido con un radical metilo y/o condensado con un radical fenilo o ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido, siendo dicho radical fenilo o ciclohexilo al menos monosustituido con F y/o OCH_{3} y los residuos restantes R^{1}-R^{9}, R^{12}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{12} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o un radical fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R^{11}, R^{13}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{13} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R ^{12}, R^{14}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{14} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R^{13}, R^{15}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo y un radical fenilo, preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R^{14} , R^{17}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{17} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R^{16}, R^{18}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{18} representa H, un radical alquilo C_{1-4} o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3} o fenilo, y los residuos restantes R^{1}-R^{17}, R^{19}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{19} representa H, o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}, y los residuos restantes R^{1}-R^{18}, R^{20}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{20} representa H, un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal o un resto NR^{21}R^{22}, preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-2} o un resto NR^{21}R^{22} y los residuos restantes R^{1}-R^{19}, R^{21}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{21} representa H o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y los residuos restantes R^{1}-R^{20}, R^{22}, R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{22} representa H o un radical alquilo C_{1-4}, ramificado o lineal, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y los residuos restantes R^{1}-R^{21}, R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (I) en la que R^{23} representa H o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2} y los residuos restantes R^{1}-R^{22}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula los general (I) en la que A representa un grupo -CH_{2} o y los residuos restantes R^{1}-R^{23} y B tienen el significado que se indica anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de piperidina 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) que se indica anteriormente, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, OH, CH_{3} y OCH_{3},
R^{5} representa hidrógeno,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} representan todos H,
A representa -CH_{2}-,
B representa un grupo -CH_{2}-OH o -(C=O)-O-CH_{3},
R^{10} representa hidrógeno,
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, fenilo que es opcionalmente al menos monosustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, benzoílo, -C(=O)-alquilo C_{1-2}, -C(H)(OH)(fenilo) y -C(H)(OH)(CH_{3}),
un grupo de la fórmula general (A)
11
en la que
n es 1 ó 2,
X representa CH,
Y representa CH-OH o C(=O),
un grupo de la fórmula (B),
12 
\newpage
un grupo de la fórmula (C),
13
y un grupo de la fórmula general (E),
14
en la que
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, o un radical alcoxilo C_{1-4} ramificado o lineal,
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en el que R^{F} representa H o un radical alquilo que se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, o solvato correspondiente, respectivamente.
Los que más se prefieren son los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), que se seleccionan de la lista B de la parte de ejemplos que se indica a continuación.
Por tanto, los que más se prefieren son los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I):
[1] N(-9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-il]acetamida;
[2] 2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[3] 2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[4] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[5] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[6] éster metílico del ácido 2-{1-[(9-oxo-9H-fluoren-3-ilcarbamoil)-metil]-piperidin-4-ilamino} benzoico y
[7] 2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[8] 2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida,
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opcionalmente en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, más preferiblemente en forma de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, más preferiblemente aún una sal clorhidrato, o un solvato correspondiente.
En otro aspecto, la presente invención también aporta un proceso para la preparación de compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{23}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente, según el que al menos un compuesto de la fórmula general (II),
15
en la que R^{10} y R^{11} tienen el significado que se indica anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de la fórmula general (III),
16
en la que A tiene el significado que se indica anteriormente, F representa halógeno, hidroxilo o un grupo O-acilo y G representa halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos opcionalmente un agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto que se obtiene así de la fórmula general (IV)
17
en la que A, G, R^{10} y R^{11} tienen el significado que se define anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto piperidínico de la fórmula general (V) y/o una sal, preferiblemente su sal clorhidrato,
18
en la que R^{1} a R^{9} y B tienen el significado que se define anteriormente, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar para obtener un compuesto de la fórmula general (I).
Según la invención, el proceso puede ilustrarse como un ejemplo mediante el siguiente esquema de reacción (A):
Esquema A
19
en el que R^{1} a R^{11}, A y B tienen el significado que se indica anteriormente.
En aún otro aspecto, la presente invención también aporta un proceso para la preparación de compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{23} y A tienen el significado que se indica anteriormente y B representa un radical alifático sustituido o un resto -CH_{2}OR^{23}, según el que al menos un compuesto de la fórmula general (II),
20
en la que R^{10} y R^{11} tienen el significado que se indica anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de la fórmula general (III),
21
en la que A tiene el significado que se indica anteriormente, F representa halógeno, hidroxilo o un grupo O-acilo y G representa halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto que se obtiene así de la fórmula general (IV)
22
en la que A, G, R^{10} y R^{11} tienen el significado que se define anteriormente, con al menos un compuesto piperidínico de la fórmula general (V) y/o una sal, preferiblemente su clorhidrato,
23
en la que R^{1} a R^{9} tienen el significado que se define anteriormente y R^{x} representa cualquier sustituyente que incluya hidrógeno, preferiblemente hidrógeno, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, para obtener un producto de la fórmula general (VI),
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que se hace reaccionar con una base, preferiblemente en un medio de reacción adecuado, más preferiblemente en una mezcla de agua y etanol, para obtener un compuesto de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{4} y R^{6}-R^{23} y A tienen el significado que se define anteriormente, R^{5} representa H y B representa un radical alifático sustituido o un resto -CH_{2}OR^{23}.
Según la invención, dicho proceso puede ilustrarse como un ejemplo mediante el siguiente esquema de reacción B:
Esquema B
25
Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, disolventes orgánicos, entre los que se incluiyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden usarse mezclas basadas en uno o más de los disolventes mencionados anteriormente.
Las bases que pueden usarse para el proceso según la presente invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o que se obtienen de otros metales, como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, metóxido potásico o terc-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden usarse metales alcalinos como sodio o sus hidruros, por ejemplo, hidruro sódico. También pueden usarse mezclas basadas en una o más de las bases mencionadas anteriormente.
Las bases mencionadas anteriormente pueden usarse para el proceso como agentes auxiliares cuando se considere apropiado. Otros agentes auxiliares adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente pueden ser, por ejemplo, agentes deshidratantes, como las carbodiimidas, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, ciclohexilcarbodiimida, o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol o compuestos como isobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean en general en cantidades de desde 0,5 hasta 5 mol respecto a 1 mol de los correspondientes reactantes. En general, las bases se usan en cantidades de desde 0,05 hasta 10 mol respecto a 1 mol de los correspondientes reactantes.
Durante alguna de las reacciones sintéticas que se describen o durante la preparación de los compuestos de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI), puede ser necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o de reagentes. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los que se describen en la bibliografía. Los grupos protectores también pueden eliminarse en caso conveniente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (III), (IV) y (V) están disponibles bien comercialmente o bien pueden elaborarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. La reacción de los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) para obtener compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) también puede facilitarse por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula general (IV) están disponibles comercialmente o pueden elaborarse según el esquema I por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Esencialmente, el compuesto respectivo de la fórmula general (II) se hace reaccionar con cloruro cloroacetílico o el respectivo compuesto de la fórmula general (III) en presencia de un medio de reacción orgánico, preferiblemente diclorometano y una base, preferiblemente trietilamina y/o diisopropiletilamina.
La preparación de los compuestos de la fórmula general (V) y su uso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) se ilustran en los esquemas 1 y 2 que se indican a continuación:
Esquema 1
Método A
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Método B
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Esquema 2
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En otro aspecto, la presente invención aporta también un proceso para la preparación de sales de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), en la que al menos un compuesto de la fórmula general (I) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar con un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son los que se indican anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o sus derivados, como el ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfánico o ácido canforsulfónico.
En otro aspecto aún de la presente invenció, se aporta también un proceso para la preparación de sales de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), en la que al menos un compuesto de la fórmula general (I) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos,
por ejemplo, [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), o los estereoisómeros correspondientes, o las sales correspondientes, también pueden obtenerse por los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Si los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los métodos cromatográficos o la cristalización con reactivos quirales.
La purificación y el aislamiento de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) o de un estereoisómero correspondiente, o sal correspondiente, o solvato correspondiente, respectivamente, pueden realizarse en caso necesario mediante los métodos convencionales conocidos por los epxpertos en la técnica, por ejemplo, los métodos cromatográficos o la recristalización.
Los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), sus estereoisómeros o las respectivas sales o solvatos son toxicológicamente aceptables y por tanto, adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Por tanto, la presente invención también proporciona un medicamento que comprende al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido de la fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido de la fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptable(s), que no se ha(n) formulado todavía como medicamento.
Preferiblemente, el medicamento es adecuado para la regulación de los receptores del neuropéptido Y, preferiblemente del receptor del neuropéptido Y 5 (NPY5), para la mejora de la cognición, la regulación del apetito, la regulación del peso corporal, para la regulación de la ingestión alimenticia, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos alimenticios, preferiblemente la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia o diabetes de tipo II (diabetes no insulino dependiente), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, diabetes, artritis, epilepsia, ansiedad, depresión, trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias o enfermedades inmunológicas.
La presente invención también permite el uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido de la fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la regulación de los receptores del neuropéptido Y, preferiblemente del receptor del neuropéptido Y 5 (NPY5), para la mejora de la cognición, para la regulación del apetito, para la regulación del peso corporal, para la regulación de la ingestión alimenticia, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos alimenticios, preferiblemente obesidad, anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes no insulino dependiente), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, diabetes, artritis, epilepsia, ansiedad, depresión, trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias o enfermedades inmunológicas.
El medicamento puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, y puede elaborarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar según la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede, por ejemplo, administrarse parenteralmente en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, como agua o alcoholes adecuados. En dichas composiciones inyectables pueden incluirse adyuvantes farmacéuticos convencionales para inyección, como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones. Estos medicamentos se inyectan preferiblemente de forma intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones para administración oral que contengan uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden adoptar cualquier forma conveniente, como comprimidos, microgránulos, cápsulas, pastillas, multiparticulados, como gránulos o microgránulos, que se comprimen opcionalmente en un comprimido o se introducen en una cápsula, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o forma de polvo seco adecuada para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o controlada.
Las formas orales líquidas para administración también pueden contener ciertos aditivos como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsificantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral, que contengan, por ejemplo, aceites comestibles. Estas composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por ejemplo, en cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis individual.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tópicamente o mediante un supositorio.
Las composiciones mencionadas anteriormenete incluyen preferiblemente de un 1 a un 60% en peso de uno o más del compuesto piperidínico 1,4-disustituido de la fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y de un 40 a un 99% en peso del (los) vehículo(s) farmacéutico(s) apropiado(s).
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que se basan en las respectivas especies o en otros factores, como edad, peso, grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para mamíferos incluido el ser humano, suele oscilar entre 1 miligramos y 2000 miligramos, preferiblemente entre 1 y 1500 mg, más preferiblemente entre 1 y 1000 mg de sustancia que va a administrarse durante una o varias tomas.
Métodos farmacológicos Estudios de unión al receptor del neuropéptido Y_{5}
Los métodos que se usan para la preparación de la membrana y la unión son similares a los que describe Y. Hu, B. T. Bloomquist et al. en Y. Hu, B.T. Bloomquist et al., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319, con modificaciones. Dicha descripción bibliográfica se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. Se transfectaron células C6 con el receptor Y5 de rata. Las células se cultivaron en condiciones de cultivo convencionales en placas de 150 cm^{2} y recolectaron usando un raspador de goma y 10 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato) Se recogieron las células de cinco placas y se centrifugaron 2.500 g durante 5 min (4ºC). Se lavó el microgránulo por resuspensión en tampón de 3 ml (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4), se homogeneizó con un homogeneizador Potter S, 10 recorridos a 600 rpm y se centrifugaron 48.000 g durante 20 min (4ºC). El microgránulo se resuspendió en tampón de membrana de 8 ml (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA 0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) y se rehomogeneizó con el Potter S, 10 recorridos a 600 rpm. La concentración proteínica en la incubación fue de 40 \mug/ml. El radioligando fue [^{125}l]-PYY (100 pM) en un volumen total de incubación de 200 \mul. Tras incubar a 25ºC durante 2 h, se detuvo la reacción por adición de 5 ml de tampón helado (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,4) y filtración rápida en un Harvester Brandell Cell usando filtros (Schleicher & Schuell GF 3362) pretratados durante dos horas con polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavaron una vez con 5 ml de tampón helado. Se colocaron los filtros en viales de centelleo de plástico y se añadieron 5 ml de cóctel de centelleo Ecoscint H. La cantidad de radiactividad presente se determinó en un contador Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determinó en presencia de 1 \muM de pNPY. Todos los ensayos de unión se realizaron por triplicado.
Unión al neuropéptido Y_{2}
El protocolo experimental sigue el método de Y. Dumont et al., como se describe en Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [^{125}I][Leu^{31},Pro^{34}]Peptide YY and [^{125}I]Peptide YY_{3-36} as Selective Yl and Y2 Radioligands'', The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680, con ligeras modificaciones. Dicha descripción bibliográfica se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción.
Se sacrifican ratas Wistar macho por decapitación, se extraen los cerebros rápidamente y se diseca el hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en condiciones de frío en el tampón: 120 mM NaCl, 4,7 mm KCl, 2,2 mM CaCl_{2}, 1,2 mM KH_{2}PO_{4}, 1,2 mM MgSO_{4}, 25 mM NaHCO_{3}, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de diez veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. Se elimina el sobrenadante y el microgránulo se lava, resuspende y se vuelve a centrifugar dos veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: 120 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,2 mM CaCl_{2}, 1,2 mM KH_{2}PO_{4}, 1,2 mM MgSO_{4}, 25 mM NaHCO_{3}, 5,5 mM glucosa, 0,1% BSA, 0,05% bacitracina, pH 7,4, en una relación de 90 ml/g de tejido fresco. El radioligando que se usa es [^{125}I]-PYY_{3-36} a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. La incubación se lleva a cabo a 25ºC durante 150 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo tampón que se usa en la homogeneización. Los filtros se transfieren a viales y se añade a cada vial 5 ml de cóctel de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY (neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Modelos de comportamiento (mediciones de ingestión alimenticia)
En ambas pruebas, se usan ratas (W macho, 200-270 g, de Harlan, S.A.). Las ratas se aclimatan en las instalaciones para animales al menos durante 5 días antes de someterse a cualquier procedimiento experimental. Durante este periodo, los animales se alojan en grupos de cinco jaulas translúcidas y se les proporciona agua y comida a voluntad. Al menos 24 horas antes de las pruebas, los animales se adaptan a condiciones de alojamiento individual.
Alimentación nocturna
La ingestión alimenticia se mide en las jaulas de origen para minimizar los efectos de estrés no específicos sobre la ingestión alimenticia debidos a cambios de alojamiento. Se dispone de agua y comida a voluntad. Inmediatamente antes de apagar las luces, se pesan las ratas, se aleatorizan y se administra la dosis (oral o intraperitonealmente) bien con vehículo o los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) determinados. A continuación, se devuelven las ratas a sus jaulas de origen y se mide la comida que queda en las cubiertas superiores. La comida restante y el peso del animal se miden a la mañana siguiente.
Los métodos mencionados anteriormente se describen en Ants Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001) 215-224 y en Tumbull et al., Diabetes, vol. 51, agosto del 2002, que se incorporan en el presente documento como referencia y forman parte de la presentación.
Efectos agudos de determinados compuestos sobre la ingestión alimenticia en ratas en ayunas
Se mantuvo a las ratas en ayunas durante 23 horas en sus jaulas de origen, tras lo que se les administró la dosis (oral o intraperitonealmente) bien con vehículo o el compuesto piperidínico 1,4-disustituido de la fórmula general (I). Una hora después se deja comida prepesada en las cubiertas superiores y se mide la ingestión alimenticia acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Los métodos se describen en Ants Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001) 215-224 y en Tumbull et al., Diabetes, vol. 51, agosto del 2002, que se incorporan en el presente documento como referencia y forman parte de la descripción.
Los siguientes ejemplos se indican para ilustrar la presente invención, pero no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos Método general para la obtención de haloamidas derivadas de la fórmula general (IV)
29
Las haloamidas que se usan para obtener los compuestos de la presente invención se pueden obtener bien comercialmente o se han preparado según el esquema 2, empleando métodos convencionales. Esencialmente se hacen reaccionar las aminas correspondientes con cloruro de cloroacetilo o con un derivado de la fórmula general (IIIa), la reacción se lleva a cabo usando un disolvente orgánico, generalmente, diclorometano y una base, generalmente trietilamina.
Ejemplo A 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida
30
A una disolución de 3-amino-9-fluorenona (1,95 g, 10 mmol), trietilamina (2,07 ml, 15 mmol), en 25 ml de diclorometano seco, se enfría a 10ºC y se añade gota a gota una disolución de cloruro de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmol) en 10 ml de diclorometano seco. La mezcla resultante se deja en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente durante la noche. Se lava la mezcla con 2x30 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen 2,63 g. de 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida (97%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 10,7 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (m,3H), 7,50 (d,1H), 7,37(t,1H), 4,32 (s, 2H).
Ejemplo 6a Clorhidrato del éster metílico del ácido 2-{1-[(9-oxo-9H-fluoren-3-il-carbamoil)-metil]-piperidin-4-il-amino}benzoi-co
31
a) 4-(2-metoxicarbonil-fenilamino)-piperidina-1-terc-butilcarboxilato
Una disolución de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (2 g, 0.01 mol), antranilato de metilo (1,66 g, 0,011 mol) y ácido acético (1,4 ml, 0,022 mol) en tolueno seco (50 mL) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del azeótropo con un Dean-Stark, durante 30 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío hasta la mitad del volumen. A la disolución resultante se añadió NaBH_{3}CN (2 g, 0,032 mol) y THF seco (30 mL).
Seguidamente, se añadió gota a gota durante una hora ácido acético (1 mL, 0,017 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75 mL), se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (4 x 25 mL) y con una disolución saturada de NaCl (25 mL), se secó y evaporó hasta sequedad. Se usó este material de partida en la etapa siguiente.
b) Benzoato de 2-(piperidin-4-il-amino)-metilo
Se enfrió a 0ºC una disolución de 3,2 g del material de partida obtenido en la etapa anterior en 40 mL de acetato de etilo seco. A continuación, se añadió una disolución de 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico (40 mL) y la mezcla resultante se mantuvo durante 4 horas a 0ºC. Se evaporó el disolvente y el residuo se suspendió en agua y se alcalinizó con hidróxido sódico, se extrajo con cloroformo (3 x 20 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodo y se evaporaron. El material de partida se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con cloroformo: metanol 9:1 (vol/vol). De esta forma se obtienen 1,45 g de un sólido amarillo.
IR (cm^{-1}) KBr.: 3349, 3232, 2941, 2812, 1686, 1578, 1518, 1436, 1253, 1162, 1079, 742.
P.F.: 113-115ºC
c) Clorhidrato del éster metílico del ácido 2-{1-[(9-oxo-9H-fluoren-3-il-carbamoil)-metil]-piperidin-4-il-amino}benzoico
Se agitó una mezcla de benzoato de 2-(piperidin-4-il-amino)-metilo (1100 mg, 4,70 mmol), 2-cloro-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida (1358 mg, 5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1380 mg, 10 mmol) en DMF (40 mL) a 10ºC durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a 50 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo, se decantó la fase orgánica y se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se añadió una disolución de 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol absoluto (1,80 mL), para precipitar el clorhidrato que se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se obtuvieron 1840 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 77%.
Ejemplo 7a Preparación de: 2-[4-2(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida
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Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de 4-metil-(2-hidroximetilfenilamino)piperidina (234 mg, 0,80 mmol), 2-cloro-N-fenilacetamida (149 mg, 0,88 mmol) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3,20 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el disolvente y a continuación se añade H_{2}O (15 mL) y se extrae el precipitado formado con acetato de etilo. La fase resultante se lava con agua, se seca y evapora hasta sequedad. Se cristalizó el material de partida del acetato de etilo, se filtró y secó para dar lugar a 178 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 63%.
Ejemplo 8a Preparación de 2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida
33
Se añadieron 5 mL de hidróxido sódico al 10% a una suspensión de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxacin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida (25 mg, 0,06 mmol) en 5 mL de etanol. Se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 2 horas, se enfrió, se evaporó el etanol y se neutralizó la fase acuosa y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El material de partida se purificó a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se obtuvieron 15 mg de sólido blanco, es decir, un rendimiento del 64%.
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Ejemplo 9a Ejemplo de formulación de un comprimido
Compuesto según el ejemplo 6a 5 mg
Lactosa 60 mg
Celulosa cristalina 25 mg
Povidona K 90 5 mg
Almidón pregelatinizado 3 mg
Dióxido de sílice coloidal 1 mg
Estearato magnésico 1 mg
Peso total por comprimido 100 mg 
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Se mezclaron y se comprimieron en un comprimido los ingredientes mencionados anteriormente mediante métodos con convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos según la lista B de a continuación también se han preparado mediante los métodos que se describen anteriormente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Lista B:
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Datos farmacológicos
(a)
Se ha determinado la unión de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I) a los neuropéptidos Y_{5} e Y_{2} según los métodos descritos anteriormente. En las tablas 1 y 2 a continuación se indican algunos valores de Y_{5}.
TABLA 1
83 
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TABLA 2
84

Claims (56)

1. Compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I)
85
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2}, -NR^{15}R^{16} y -O-P,
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto -COOR^{17},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto -(C=O)R^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
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R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un resto -(C=O)R^{13},
P representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, -PO(O-alquilo C_{1-4}), -CO(O-alquilo C_{1-5}),
86
y R^{P} representa -OCO-alquilo C_{1-3}, -CH_{2}-N(alquilo C_{1-4})_{2} o
87
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiámeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterámeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)-R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15}R^{16},
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto COOR^{17},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto -(C=O)R^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse através de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un resto -(C=O)R^{13},
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14}, -SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -NH-SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15}R^{16},
R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un resto ciano y un resto COOR^{17},
A representa un resto puente -CHR^{18}- o -CHR^{18}-CH_{2}-,
B representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, un resto COOR^{19}, un resto COR^{20} o un resto -CH_{2}OR^{23},
R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11} representa un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14} representa un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15} y R^{16} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{19} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{20} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un resto NR^{21}R^{22},
R^{21} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{22} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{23} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, que puede comprender al menos un heteroátomo como miembro de la cadena, o un resto -(C=O)R^{13}.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, saturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{5}- o C_{6}-, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un resto nitro, ciano, -OR^{12}, -OC(=O)R^{13}, -SR^{14} y -NR^{15}R^{16}, que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{12}, que se seleccionan más preferibemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH y OCH_{3}.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R^{5} representa H o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, más preferiblemente H.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, un resto ciano y un grupo COOR^{17}, preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un resto ciano, más preferiblemente todos representan H.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque B representa un radical alquilo C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, ramificado, un resto COOR^{19}, o un resto CH_{2}OR^{23}, preferiblemente un resto COOR^{19}, un resto CH_{2}OR^{23} o un radical alquilo C_{1-2}, más preferiblemente un resto COOR^{19} o un resto CH_{2}OR^{23}.
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R^{10} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, más preferiblemente H.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R^{11} se selecciona del grupo que consiste en un fenilo no sustituido, un fenilo opcionalmente al menos monosustituido con un con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, benzoílo, ciano, -C(=O)alquilo C_{1-2}, -C(=O)Oalquilo C_{1-2}, carboxilo, -C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}) y -NR^{A}R^{B}, en el que R^{A} y R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical fenilo no sustituido,
un radical tiazol no sustituido,
un grupo de la fórmula general (A),
88
en la que
n es 1 ó 2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O, N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
un grupo de la fórmula (B),
89
un grupo de la fórmula (C),
90
un grupo de la fórmula general (D),
91
en la que R_{D} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y un grupo de la fórmula general (E),
92
en la que
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la que R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R^{10} y R^{11} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado, que es al menos monosustituido con un radical metilo y/o condensado con un radical fenilo o ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido, siendo dicho radical fenilo o ciclohexilo preferiblemente al menos monosustituido con F y/o OCH_{3}.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R^{12} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, más preferiblemente H o CH_{3}.
12. Compuestos una según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R^{13} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadosporque R^{14} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo y un radical fenilo, que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R^{17} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R^{18} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3} o fenilo.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R^{19} representa H, o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}.
18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R^{20} representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un resto NR^{21}R^{22}, preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-2} o un resto NR^{21}R^{22}.
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque R^{21} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}.
20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R^{22} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque R^{23} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, preferiblemente H o un radical alquilo C_{1-2}, más preferente H.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, OH, CH_{3} y OCH_{3},
R^{5} representa hidrógeno,
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} representan todos H,
A representa -CH_{2}-,
B representa un grupo -CH_{2}-OH o -(C=O)-O-CH_{3},
R^{10} representa hidrógeno,
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido, fenilo que es opcionalmente al menos monosustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, benzoílo, -C(=O)-alquilo C_{1-2}, -C(H)(OH)(fenilo) y -C(H)(OH)(CH_{3}),
un grupo de la fórmula general (A)
93 
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en la que
n es 1 ó 2,
X representa CH,
Y representa CH-OH o C(=O),
un grupo de la fórmula (B),
94 
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un grupo de la fórmula (C),
95 
\newpage
y un grupo de la fórmula general (E),
96
en la que
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal, o un radical alcoxilo C_{1-4} ramificado o lineal,
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en el que R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvato correspondiente, respectivamente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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23. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 22 que se seleccionan del grupo que consiste en:
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o solvato correspondiente, respectivamente.
24. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 23 que se seleccionan del grupo que consiste en:
[1] N(-9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-il]acetamida;
[2] 2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[3] 2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il-]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida;
[4] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[5] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-hidroximetil-6-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-acetamida;
[6] éster metílico del ácido 2-{1-[(9-oxo-9H-fluoren-3ilcarbamoil)-metil]-piperidin-4-ilamino)benzoico y
[7] 2-[4-(2-hidroximetil-4-metil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[8] 2-[4-(2-hidroximetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida,
opcionalmente en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, más preferiblemente en forma de una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, lo más preferiblemente una sal clorhidrato, o un solvato correspondiente.
25. Proceso para la preparación de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos según las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (II),
107
en la que R^{10} y R^{11} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 24 se hace reaccionar con al menos un compuesto de la fórmula general (III),
108
en la que A tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 24, F representa halógeno, hidroxilo o un grupo O-acilo y G representa halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos opcionalmente un agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto que se obtiene así de la fórmula general (IV)
109
en la que A, G, R^{10} y R^{11} tienen el significado que se define anteriormente, con al menos un compuesto piperidínico de la fórmula general (V) y/o una sal, preferiblemente un clorhidrato del mismo,
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110
en la que R^{1} a R^{9} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 24, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar.
26. Proceso para la preparación de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos de la fórmula general (I), según una o más de las reivindicaciones 1 a 24, en la que R^{1}-R^{23} y A tienen el significado que se indica anteriormente y B representa un radical alifático sustituido o un resto -CH_{2}OR^{23}, según el que al menos un compuesto de la fórmula general (II)
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111
en la que R^{10} y R^{11} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 24 se hace reaccionar con al menos un compuesto de la fórmula general (III),
112
en la que A tiene el significado que se indica anteriormente, F representa halógeno, hidroxilo o un grupo O-acilo y G representa halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de reacción adecuado y preferiblemente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, haciendo reaccionar el compuesto que se obtiene así de la fórmula general (IV)
113
en la que A, G, R^{10} y R^{11} tienen el significado que se define anteriormente, con al menos un compuesto piperidínico de la fórmula general (V) y/o una sal, preferiblemente un clorhidrato del mismo,
114
en la que R^{1} a R^{9} tienen el significado según se define anteriormente y R^{X} representa un sustuituyente cualquiera que incluye hidrógeno, preferiblemente hidrógeno, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, para obtener un compuesto de la fórmula general (VI),
115
que se hace reaccionar con una base, preferiblemente en un medio de reacción adecuado, más preferiblemente en una mezcla de agua y etanol, para obtener un compuesto de la fórmula general (I), en la que R^{1}-R^{4} y R^{6}-R^{23} y A tienen el significado que se define anteriormente, R^{5} representa H y B representa un radical alifático sustituido o un resto -CH_{2}OR^{23}.
27. Proceso para la preparación de una sal fisiológicamente aceptable de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos según las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (I) que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido, preferiblemente un ácido inorgánico u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
28. Proceso para la preparación de una sal fisiológicamente aceptable de los compuestos piperidínicos 1,4-disustituidos según las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con al menos una base, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
29. Medicamento que comprende al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable el mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
30. Medicamento según la reivindicación 29 para la regulación de los receptores del neuropéptido Y, preferiblemente del receptor del neuropéptido Y 5 (NPY5), para la mejora de la cognición, para la regulación del apetito, para la regulación del peso corporal, para la regulación de la ingestión alimenticia, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos alimenticios, como obesidad, anorexia, caquexia, bulimia o diabetes de tipo II, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, diabetes, artritis, epilepsia, ansiedad, depresión, trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias o enfermedades inmunológicas, para la profilaxis y/o el tratamiento de ataques de pánico, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares.
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31. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la regulación de los receptores del neuropéptido Y, preferiblemente del receptor del neuropéptido Y 5 (NPY5).
32. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades que están al menos parcialmente mediadas por receptores del neuropéptido Y, preferiblemente por receptores del neuropéptido Y 5 (NPY5).
33. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del apetito.
34. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del peso corporal.
35. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del la ingestión alimenticia (ingesta de alimentos), preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión alimenticia.
36. Uso según la reivindicación 35 para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad.
37. Uso según la reivindicación 35 para la profilaxis y/o el tratamiento de la anorexia.
38. Uso según la reivindicación 35 para la profilaxis y/o el tratamiento de la caquexia.
39. Uso según la reivindicación 35 para la profilaxis y/o el tratamiento de la bulimia.
40. Uso según la reivindicación 35 para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes tipo (II).
41. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico.
42. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
43. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la artritis.
44. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la epilepsia.
45. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ansiedad.
46. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la depresión.
47. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos, preferiblemente trastornos de la memoria.
48. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
49. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
50. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del síndorme hipertensivo.
51. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
52. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inmunológicas.
53. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de ataques de pánico.
54. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares.
55. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes.
56. Uso de al menos un compuesto piperidínico 1,4-disustituido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la mejora de la cognición.
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