ES2279965T3 - Sulfonas aromaticas y su uso medico. - Google Patents

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Ian Thomson Glaxosmithkline Forbes
Andrew Glaxosmithkline Lightfoot
Andrew H Glaxosmithkline Payne
Graham Glaxosmithkline Walker
Vincenzo Glaxosmithkline Garzya
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: A y B representan los grupos -(CH2)m- y -(CH2)n-, respectivamente; R1 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, -(CH2)p-cicloalquilo C3-6, -(CH2)p-O-cicloalquilo C3-6, -CO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -CO2-alquilo C1-6, -CO2NR5R6, -SO2NR5R6, -(CH2)pNR5R6, - (CH2)pNR5COR6, un anillo arilo, un anillo heteroarilo o un anillo heterociclilo, en que cada uno de dichos anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-alquilo C1-6, -CONR5R6 y -NR5COR6, y en donde el término "arilo" se refiere a fenilo o un anillo de naftilo; el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos condensados; y el término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Sulfonas aromáticas y su uso médico.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, en particular como agentes antipsicóticos.
La Solicitud de Patente Internacional WO 01/62737 describe derivados de aminopirazol que son ligandos para el receptor de subtipo 5 de neuropéptidos Y y se cree que son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con este receptor que incluyen, entre otras, obesidad, ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia.
La Solicitud de Patente Internacional WO 01/85695 describe análogos de tetrahidroisoquinolina útiles como secretores de hormona del crecimiento. Estos análogos se cree también que son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen, entre otros, obesidad, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Alzheimer.
Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos de fenilsulfonilo que son útiles particularmente como agentes antipsicóticos.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}-, respectivamente;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{p}-O-cicloalquilo C_{3-6}, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -SO-alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}COR^{6}, un anillo arilo, un anillo heteroarilo o un anillo heterociclico, en que cada uno de dichos anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-alquilo C_{1-6}, -CONR^{5}R^{6} y -NR^{5}COR^{6},
R^{3} representa un anillo arilo o un anillo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4};
R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, -OSO_{2}CF_{3}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}O-alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo C_{3-6};
R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno u otros a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo;
Z representa -(CH_{2})_{r}X- en la que el grupo -(CH_{2})_{r}- está unido a R^{3}, o -X(CH_{2})_{r}- en donde X está unido a R^{3} y en donde cualquiera de los grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
X representa oxígeno, -NR^{7} o -CH_{2}-, en los que el grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
R^{7} representa halógeno o alquilo C_{1-6};
m y n representan independientemente un número entero seleccionado entre 1 y 2;
p representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
q representa independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
r representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos con anterioridad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6} significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de "alcoxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "fluoroalcoxi C_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono, en el que cualquiera de los átomos de carbono puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo siete átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Es preferido un grupo cicloalquilo C_{6-7}.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un anillo de fenilo o naftilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos hateroaromáticos bicíclico condensado.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heterocíclilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de anillos heterocíclicos adecuados incluyen, pero sin limitación, piperidina y morfolina.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo insaturado monocíclico que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos de 5 y 6 miembros adecuados incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "sistemas de anillos heteroaromáticos bicíclicos condensados" se refiere a un sistema de anillos que comprende un anillo insaturado de seis miembros y un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros conjuntamente condensados, conteniendo el anillo al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de sistemas de anillos heteroaromáticos bicíclicos condensados adecuados incluyen, pero sin limitación, indolilo, benzofuranilo, quinolilo y benzotienilo. Ejemplos adicionales incluyen, pero sin limitación, isoquinolilo, quinolizinilo, naftidridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxolanilo, metilenedioxifenilo, dihidrobenzodioxinilo y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "anillo de azacicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Ejemplos de anillos de azacicloalquilo adecuados son azetidina, pirrolidina y azepina.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo" se refiere a un anillo de azacicloalquilo como se definió anteriormente sustituido con un grupo oxo. Ejemplos de anillos de azacicloalquilo sustituidos con oxo adecuados incluyen, pero sin limitación, azetidinona, pirrolidinona, piperidinona y azepinona.
Cuando Z representa -(CH_{2})_{r}X- en el que el grupo -(CH_{2})_{r}- está unido a R^{3}, ejemplos de Z incluyen -O-, -CH_{2}O-, -(CH_{2})_{2}O-, -NR^{7}-, -CH_{2}NR^{7}, -(CH_{2})_{2}NR^{7}-, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}, -(CH_{2})_{3}-, -NH-, -CH_{2}NH-, -(CH_{2})_{2}NH, -CH_{2}N(alquilo C_{1-6}) y -(CH_{2})_{2}N(alquilo C_{1-6}).
Cuando Z representa -X(CH_{2})_{r}, en el que X está unido a R^{3}, ejemplos de Z incluyen -O-, -OCH_{2}-, -O(CH_{2})_{2}, -NR^{7}-,
-NR^{7}CH_{2}, -NR^{7}(CH_{2})_{2}, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}, -(CH_{2})_{3}-, -NH-, -NHCH_{2}-, -NH(CH_{2})_{2}, -N(alquilo C_{1-6})-, -N(alquilo C_{1-6})CH_{2}- y -N(alquilo C_{1-6})(CH_{2})_{2}-.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, estando permitidos los grados múltiples de sustitución salvo que se establezca otra cosa.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Lo más preferentemente, el disolvente usado es agua y el solvato puede ser denominado también hidrato.
Se apreciará que para ser usadas en medicina, las sales de fórmula (I) deben ser fisiológicamente (o farmacéuticamente) aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, maleico, málico, mandélico, acético, fumárico, glutámico, láctico, cítrico, tartárico, benzoico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Otras sales no fisiológicamente aceptables, por ejemplos, los oxalatos, pueden ser usadas, por ejemplo, en el aislamiento de compuesto de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluyen dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de los mismos.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas etereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención abarca también los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos, en los que están invertidos uno o más centros quirales. Análogamente, debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de las mostradas en la fórmula y éstas están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los grupos R^{2}, R^{3}-Z- y R^{4} pueden estar colocados en cualquier posición en sus respectivos anillos de fenilo.
Preferentemente, R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferentemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Incluso más preferentemente, R^{1} representa metilo.
Preferentemente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6} o di-alquilamino C_{1-6.} Más preferentemente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o di-alquilamino C_{1-6}. Incluso más preferentemente, R^{2} representa metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino o isopropoxi.
De forma igualmente preferente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}. Más preferentemente, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. Incluso más preferentemente, R^{2} representa hidrógeno, metoxi o bromo.
Preferentemente, cuando R^{2} representa un anillo de arilo opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-metilo, -CONH_{2} y -NHCOMe.
Preferentemente, R^{3} representa fenilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 4- ó 5-piridilo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), furilo (por ejemplo, 2- ó 3-furilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), benzofuranilo (por ejemplo, 1-benzofuranilo, 2-benzofuranilo o 5-(2,3-dihidrobenzofuranilo), benzotienilo (por ejemplo, 2- ó 3-benzotienilo), naftilo (por ejemplo, 2-naftilo), benzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidrogeno[1,4-dioxin-6-ilo o 2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-2-ilo) o benzodioxolanilo (por ejemplo, 1,4-benzodioxolanilo) o metilendioxifenilo (por ejemplo, 3,4-metilendioxifenilo) todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Lo más preferentemente, R^{3} representa fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.
Preferentemente, cuando R^{3} representa fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre cloro (por ejemplo, 4-cloro), flúor (por ejemplo, 4-fluoro), bromo, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -S-metilo. Más preferentemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre cloro y flúor.
De forma igualmente preferente, cuando R^{3} representa fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre cloro (por ejemplo, 4-cloro, 2,4-, 3,4-, 2,6-dicloro), flúor (por ejemplo, 3- ó 4-fluoro, 2,3-, 2,4- ó 3,4-difluoro), metilo (por ejemplo, 4-metilo), metoxi (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-metoxi, 3,4-dimetoxi o 3,4,5-trimetoxi), bromo (por ejemplo, 4-bromo), trifluorometilo (por ejemplo, 3- ó 4-trifluorometilo), i-propilo (por ejemplo, 4-i-propilo), ciano (por ejemplo, 5-ciano), dimetilamino (por ejemplo, 3-dimetilamino), metoximetileno (por ejemplo, 4-metoximetileno), acetilo (por ejemplo, 4-acetilo) o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, 2-cloro-4-fluoro).
Preferentemente, cuando R^{3} representa piridilo opcionalmente sustituido, el sustituyente opcional es metilo (por ejemplo, 6-metilo).
Preferentemente, cuando R^{3} representa isoxazolilo opcionalmente sustituido, el sustituyente opcional es metilo (por ejemplo, 5-metilo).
Preferentemente, cuando R^{3} representa tienilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre metilo (por ejemplo, 5-metilo) o cloro (por ejemplo 5-cloro).
Preferentemente, cuando R^{3} representa furilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre metilo (por ejemplo, 5-metilo o 4,5-dimetilo), trifluorometilo (por ejemplo, 2-trifluorometilo) o etilo (por ejemplo, 2-etilo).
Preferentemente, cuando R^{3} representa benzotienilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre metilo (por ejemplo, 3-metilo) o cloro (por ejemplo, 5-cloro).
Cuando Z representa .(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, X es preferentemente -O- o -NR^{7}-. Más preferentemente, X es -O- o -N(Me)-.
Cuando Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})-, r es preferentemente 0 ó 1.
Cuando Z representa -(CH_{2})_{r}O-, r es preferentemente 0 ó 1.
Más preferentemente, cuando Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}, r es 0 ó 1. Incluso más preferentemente, cuando Z es -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, X es -O- o -N(Me)- y r es 0 ó 1.
Preferentemente, Z representa -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -NHCH_{2}-, -O- o -N(Me)-. Más preferentemente, Z representa -O- o -CH_{2}O-. Incluso más preferentemente, Z representa -CH_{2}O-.
Preferentemente cuando r representa 0 ó 1, R^{3} representa fenilo o fenilo opcionalmente sustituido.
Preferentemente, cuando r representa 0 ó 1 y R^{3} representa fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales del anillo de fenilo se seleccionan independientemente entre cloro, flúor, bromo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano.
Preferentemente, R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. Más preferentemente, R^{4} representa hidrógeno, metilo o metoxi. Incluso más preferentemente, R^{4} representa hidrógeno.
Preferentemente, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferentemente, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o metilo.
Preferentemente, R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferentemente, R^{7} representa hidrógeno.
Preferentemente, p representa 0.
En una primera realización de la invención, el grupo R^{2} está colocado en la posición para con relación al grupo B, es decir, un compuesto de fórmula (IA)
2
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que los grupos A, B, Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
Cuando R^{2} está colocado en la posición para, es decir, compuestos de fórmula (IA), R^{2} es preferentemente hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropoxi o dimetilamino.
En otra realización de la invención, Z está colocado en la posición meta con relación al grupo sulfona, es decir, un compuesto de fórmula (IB)
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3 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos A, B, Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
Cuando el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición metal, es decir, compuestos de fórmula (IB), y Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, r es preferentemente 0 ó 1 y R^{3} es preferentemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando el grupo R^{3}-Z está colocado en la posición meta y Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, r es 0 ó 1 y R^{3} es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo se seleccionan preferentemente de forma independiente entre cloro o flúor.
Cuando el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición meta y Z es -(CH_{2})_{r}O-, r es preferentemente 0 ó 1 y R^{3} es preferentemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando R^{3}-(CH_{2})_{r}O- está colocado en la posición meta, r es 0 ó 1 y R^{3} es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo se seleccionan preferentemente de forma independiente entre cloro o flúor.
En otra realización de la invención, el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición para con relación al grupo sulfona, es decir, un compuesto de fórmula (IC)
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4 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos A, B, Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados que se proporcionan con anterioridad.
Cuando el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición para, es decir, compuesto de fórmula (IC), y Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, r es preferentemente 0 ó 1 y R^{3} es preferentemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando el grupo R^{3}-A- está colocado en la posición para y Z representa -(CH_{2})_{r}X- o -X(CH_{2})_{r}-, r es preferentemente 0 ó 1 y R^{3} es preferentemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo son preferentemente cloro o flúor.
Cuando el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición para y Z es -(CH_{2})_{r}O-, r es preferentemente 0 ó 1 y R^{3} es preferentemente fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando -(CH_{2})_{r}O- está colocado en la posición para, r es 0 ó 1 y R^{3} es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo se seleccionan preferentemente de forma independiente entre cloro o flúor.
\newpage
En otra realización de la invención, el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición meta con relación al grupo sulfona y el grupo R^{2} está colocado en la posición para con relación al grupo B, es decir, un compuesto de fórmula (ID)
5
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el que los grupos A, B, Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición para con relación al grupo sulfona y el grupo R^{2} está colocado en la posición para con relación al grupo B, es decir, un compuesto de fórmula (IE)
6
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos A, B, Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, m es 1 y n es 1 y la invención es un compuesto de fórmula (IF):
7
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, m es 2 y n es 1 y la invención es un compuesto de fórmula (IG):
8
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
\newpage
En otra realización de la invención, m es 1 y n es 2 y la invención es un compuesto de fórmula (IH):
9
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, m es 2 y n es 2 y la invención es un compuesto de fórmula (IJ):
10
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, m es 2 y n es 2, el grupo R^{2} está colocado en la posición para con relación al grupo B, el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición meta con relación al grupo sulfona y la invención es un compuesto de fórmula (IK):
11
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
En otra realización de la invención, m es 2 y n es 2, el grupo R^{2} está colocado en la posición para con relación al grupo B, el grupo R^{3}-Z- está colocado en la posición para con relación al grupo sulfona y la invención es un compuesto de fórmula (IL):
12
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los grupos Z y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
\newpage
En una realización preferida de la invención, para cualquiera de los compuestos de fórmulas (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) e (IL), Z es -(CH_{2})_{r}O-.
En otra realización de la invención, Z es -(CH_{2})_{r}X-, en donde X es oxígeno y se proporciona un compuesto de fórmula (IM):
13
en la que:
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}-, respectivamente;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, -CO-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -SO-alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}COR^{6}, un anillo de arilo opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{3} representa un anillo de arilo opcionalmente sustituido o un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, -OSO_{2}CF_{3}, -(CH_{2})^{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}O-alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo C_{3-8};
R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6} o, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno u otros átomos a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo ce azacicloalquilo sustituido con oxo;
m y n representan independientemente un número entero seleccionado entre 1 y 2;
p representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
q representa independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
r representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la invención, el grupo R^{2} está colocado en la posición meta con relación al grupo B, y la invención es un compuesto de fórmula (IN):
14
en la que los grupos Z, A, B y R^{1} a R^{4} tienen cualquiera de los significados proporcionados con anterioridad.
\newpage
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IP):
15
en la que:
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}- respectivamente,
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo C_{3-6}, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, SO-alquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}COR^{6}, un anillo de arilo opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido o un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{3} representa un anillo de arilo opcionalmente sustituido o un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, -OSO_{2}CF_{3}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}O-alquilo C_{3-6};
R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno u otros átomos a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo,
Z representa -(CH_{2})_{r}X- en donde el grupo -(CH_{2})- está unido a R^{3}, o -X(CH_{2})_{r}-, en donde X está unido a R^{3}, y en donde cualquiera de los grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
X representa oxígeno, -NR^{7} o-CH_{2}-, en donde el grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
R^{7} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
m y n representan independientemente un número entero seleccionado entre 1 y 2;
p representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
q representa independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
r representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares según la invención incluyen los incorporados en la Tablas 1 a 7, y los específicamente ilustrados con ejemplos y nombrados a continuación que incluyen, sin limitación:
7-Metoxi-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-Metoxi-3-metil-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-(3-Benciloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepina;
7-[4-(4-Clorobenciloxi)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(4-Fluorobencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina;
[4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]fenil-amina;
7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(4-Clorofenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]amina;
7-[4-(4-Fluorobencil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
5-Metoxi-2-metil-6-[4-(3-trifluorometilbenciloxi)bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol;
(2-Metoxibencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina;
7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
[4-(8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]-(2-metoxifenil)amina;
{8-[4-(4-Fluorofenoximetil)bencenosulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il}dimetilamina;
Hidrocloruro de 6-etoxi-7-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Hidrocloruro de (3-metoxibencil)-[4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonil)fenil]metilamina;
Sal de hidrocloruro de 7-[4-(4-clorofenoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y
3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenciloxi)fenilsulfonil}-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de su base libre o sus sales fisiológicamente aceptables, particularmente las sales de monohidrocloruro o monomesilato o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también un procedimiento general (A) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
16
con un compuesto de fórmula (III)
17
en las que L es un grupo lábil, como flúor, cloro, alcoxi o ariloxi, M es un metal, como litio o magnesio y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}, y Z, A y B son como se definieron con anterioridad.
Este método general (A) se puede realizar convenientemente mezclando los dos componentes preferentemente de -70°C a temperatura ambiente en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o éter durante 10 minutos a 18 horas. La separación de ciertos grupos protectores R^{1'}, por ejemplo, trifluoroacetilo, puede tener lugar también simultáneamente durante este procedimiento.
La presente invención proporciona también un procedimiento general (B) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
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hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
18
con un compuesto de fórmula (V)
(V)R^{3'} - (CH_{2})_{r} - Y
en las que W es OH o NHR^{7} e Y es un grupo lábil como bromo, yodo, cloro, flúor, hidroxi, mesilato o triflato;
o Y es OH, NHR^{7}, CHO, MgBr o ZnCl y W es un grupo lábil, como flúor, cloro, bromo o triflato y r, A, B y R^{7} son como se definieron con anterioridad, y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}.
Ejemplos de un procedimiento general (B) incluyen:
a) W es OH, Y es Br y r es 1
que se puede realizar convenientemente calentado los dos reactantes en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o dimetilsulfóxido, bajo condiciones básicas, por ejemplo, carbonato de potasio e hidruro de sodio, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo 100°C.
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b) W es OH, Y es OH y r es 1
que se puede llevar a cabo convenientemente usando condiciones de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
c) W es NHR^{7}, Y es CHO y r es 0
que se puede llevar a cabo convenientemente usando condiciones de alquilación reductora, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
d) W es F, Y es OH y r es 1
que se puede llevar a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio en dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
e) W es F, Y es OH y r es 0
que se puede llevar a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio en dimetilsulfóxido, opcionalmente a temperatura elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
f) W es F, Y es NHR^{7} y r es 1
que se puede llevar a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio o hexametildisilizida de litio en un disolvente inerte, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
g) W es F, Y es NHR^{7 y} r es 0
que se puede llevar a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio en un disolvente inerte, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
h) W es Br, Y es ZnCl y r es 1
que se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de tetrakis(trifenilfosfina) de paladio opcionalmente a una temperatura elevad, por ejemplo, 60°C.
\vskip1.000000\baselineskip
i) W es NHR^{7}, Y es Br y r es 0
que se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte usando condiciones catalizadas con paladio como publica Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264).
\vskip1.000000\baselineskip
j) W es OTf, Y es NHR^{7} y r es 0
que se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte usando condiciones catalizadas con paladio como publica Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264).
\vskip1.000000\baselineskip
k) W es NHR^{7}, Y es Br y r es 1
que se puede realizar convenientemente calentando los 2 reactantes en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, bajo condiciones básicas, por ejemplo, carbonato de potasio o hidruro de sodio, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo, 100°C.
La presente invención también proporciona un procedimiento general (C) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
19
con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)R_{3'} - Y
en las que W es OH, NHR^{7} o CHO e Y es un grupo lábil, como bromo, yodo, cloro, flúor, hidroxi, mesilato o triflato, o Y es OH o NHR^{7} y r, A, B y R^{7} son como se definieron con anterioridad y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}.
Ejemplos del procedimiento general (C) incluyen:
a) W es OH, r es 1 y Y es OH
que se puede llevar a cabo convenientemente usando condiciones de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
b) W es OH, r es 1 y Y es F
que se puede llevar a cabo convenientemente usando condiciones estándar de sustitución nucleofílica aromática, por ejemplo, en un disolvente inerte en presencia de una base como hidruro de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
c) W es CHO, r es 0 y Y es NHR^{7}
que se puede llevar a cabo convenientemente usando condiciones de alquilación reductora, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
d) W es Br, r es 1 y Y es OH
que se puede realizar convenientemente calentando los dos reactantes en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, bajo condiciones básicas, por ejemplo, carbonato de potasio o hidruro de sodio, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo, a 100°C.
\vskip1.000000\baselineskip
e) W es Br, r es 1 y Y es NHR^{7}
que se puede realizar convenientemente calentando los dos reactantes en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, bajo condiciones básicas, por ejemplo, carbonato de potasio o hidruro de sodio, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo 100°C.
La presente invención proporciona también un procedimiento general (D) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
20
con un compuesto de fórmula (IX)
21
en la que L es un grupo lábil, como flúor, cloro, alcoxi o ariloxi, M es un metal, como litio o magnesio, o M es hidrógeno, Z, A y B son como se definieron con anterioridad y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}. Este método general (D) se puede realizar convenientemente mezclando los dos componentes preferentemente de -70°C a temperatura ambiente en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o éter durante 10 minutos a 18 horas. Alternativamente, cuando M es H, este método general se puede realizar convenientemente tratando (VIII) y (IX) con un ácido de Lewis bajo condiciones de Friedel-Crafts a una temperatura elevada en un disolvente adecuado.
La presente invención proporciona también un procedimiento general (E) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)
22 
\newpage
con un compuesto de fórmula (XI)
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en las que L es un grupo lábil, como halógeno (por ejemplo, flúor o bromo o yodo) o triflato, j es 0, 1 ó 2 y Z, A y B son como se definieron con anterioridad y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}. Este método general (E) puede ser convenientemente realizado mezclando los dos componentes en un disolvente adecuado como dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, en presencia de yoduro de cobre a una temperatura elevada, por ejemplo, 120°C o por una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio como se describe en Tetrahedron 2001, 3069, y cuando sea necesario oxidando el intermedio de sulfuro o sulfóxido.
La presente invención proporciona también un procedimiento general (F) para preparar compuestos de fórmula (I), procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII)
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con un compuesto de fórmula (XIII)
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en las que L es un grupo lábil, como un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) o triflato, j es 0, 1 ó 2 y Z, A y B son como se definieron con anterioridad y R^{1'}-R^{4'} representan R^{1} a R^{4} como se definieron con anterioridad o son grupos que pueden ser fácilmente convertibles en R^{1} a R^{4}. Este método general (F) puede ser convenientemente realizado mediante acoplamiento cruzado catalizado con paladio como se describe en Tetrahedron 2001, 3069, y cuando sea necesario oxidando el intermedio de sulfuro o sulfóxido.
La interconversión de uno de los grupos R^{1'} a R^{5'} en los correspondientes grupos R^{1} a R^{4} surge normalmente cuando uno compuesto de fórmula (I) es usado como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (I), o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o más reactivo en el extremo de una secuencia sintética.
Por ejemplo, la conversión de R^{1}´a partir de un grupo t-butoxicarbonilo (BOC) en hidrógeno se realiza mediante el tratamiento del compuesto protegido con N-BOC con cloruro de hidrógeno en etanol o dioxano a temperatura ambiente.
La conversión de R^{1'} a partir de hidrógeno en un grupo alquilo se realiza mediante el tratamiento del compuesto de NH con el aldehído apropiado en dicloroetano en presencia de un agente reductor, como triacetoxiborohidruro de sodio, o mediante el tratamiento del compuesto de NH con el haluro de alquilo apropiado, como yodometano, bajo condiciones estándar de aniquilación (carbonato de potasio en DMF a 60°C).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos en la bibliografía o pueden ser preparados por procedimientos conocidos, por ejemplo, clorosulfonación del anillo aromático usando ácido clorosulfónico. La conversión en el fluoruro de sulfonilo se puede conseguir, si es necesario, por reacción con fluoruro de potasio en acetonitrilo a temperatura ambiente. Ejemplos adecuados de un grupo protector de R^{1}´son trifluoroacetilo o el grupo t-butoxicarbonilo (BOC).
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles en el comercio o pueden ser preparados por procedimientos establecidos, por ejemplo, litiación del correspondiente bromobenceno en tetrahidrofurano a baja temperatura, por ejemplo con t-butil-litio o formación del reactivo de Grignard a partir del bromobenceno apropiado.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados usando un procedimiento similar al procedimiento general A, usando un reactivo de Grignard o de organo-litio adecuadamente funcionalizado, cuando sea necesario utilizando la protección o interconversión del grupo funcional W. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) en los que W es 4-NH_{2} pueden ser preparados a partir del correspondiente análogo de 4-fluoro por desplazamiento con el anión de trifluoroacetamida seguido de hidrólisis, o alternativamente por hidrólisis de una función de amina protegida, por ejemplo, bis(trimetilsilil)N. Los compuestos de fórmula (IV) en los que W es OH pueden ser preparados por hidrólisis del correspondiente t-butildimetilsilil-éter.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el comercio o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados usando un procedimiento similar al procedimiento general A, usando un reactivo de Grignard o de organo-litio adecuadamente funcionalizado, cuando sea necesario utilizando la protección o interconversión del grupo funcional W. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) en los que W es CHO y r es 0 pueden ser preparados por hidrólisis del correspondiente dietil-acetal. Los compuestos de fórmula (VI) en los que r es 1 y W es OH pueden ser preparados mediante reducción con NaBH_{4} del correspondiente aldehído. Los compuestos de fórmula (VI) en los que r es 1 y W es Br pueden ser preparados a partir del correspondiente alcohol mediante tratamiento con CBr_{4} y trifenilfosfina.
Los compuestos de fórmula (VII) están disponibles en el comercio o son fácilmente preparados a partir de materiales de partida disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados por halogenación (por ejemplo, yodación o bromación) de compuestos de fórmula (VIII) en la que M es H, seguida de formación del reactivo de litio o de Grignard.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden ser preparados por clorosulfonilación del anillo aromático, o por oxidación del correspondiente tiol o disulfuro. La conversión en el fluoruro de sulfonilo puede ser conseguida, si es necesario, mediante reacción con fluoruro de potasio en acetonitrilo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados mediante reducción de compuestos de fórmula (II) usando, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano para proporcionar el tiol, o usando bisulfito de sodio y bicarbonato de sodio en tetrahidrofurano/agua para proporcionar el ácido sulfínico.
Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el comercio o son fácilmente preparados a partir de materiales de partida disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden ser preparados por halogenación (por ejemplo, yodación o bromación) de compuestos de fórmula (XII) en los que L es H, o conversión cuando L es OH en triflato usando una metodología estándar.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados por reducción de compuestos de fórmula (IX) usando, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano para proporcionar el tiol, o usando bisulfito de sodio y bicarbonato de sodio en tetrahidrofurano/agua para proporcionar el ácido sulfínico.
Los compuestos de fórmula (I) tienen afinidad antagonista por los receptores de serotonina 5-HT_{2C}, 5-HT_{2A} y 5-HT_{6}. Estas propiedades pueden dar lugar a una actividad anti-psicótica (por ejemplo, efectos mejorados de la disfunción cognitiva) con efectos secundarios extrapiramidales (eps) reducidos y/o actividad ansiolítica/antidepresiva. Estas pueden incluir, pero sin limitación, atenuación de síntomas cognitivos a través del bloque de receptores 5-HT^{6} (véase Reavill, C. y Rogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109), y ansiedad reducida (véase, por ejemplo, Kennett et al., Neurofarmacology 1997 abril-mayo; 36 (4-5): 609-20), protección frente a EPS (Reavill et al., Brit. J. Farmacol., 1999; 126: 572-574) y actividad antidepresiva (Bristow et al., Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236) a través del bloqueo de receptores 5-HT_{2C}.
Ciertos compuestos de fórmula (I) se ha encontrado también que exhiben afinidad por receptores de dopamina, en particular los receptores D_{3} y D_{2}, y son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren la modulación de estos receptores, como estados psicóticos. Muchos de los compuestos de fórmula (I) se ha encontrado también que tienen una mayor afinidad por los receptores de dopamina D_{3} que por los D_{2}. El efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos actualmente disponibles (neurolépticos) se cree generalmente que se ejerce a través del bloqueo de los receptores D_{2}; sin embargo, este mecanismo se cree también que es responsable de los eps indeseables asociados con muchos agentes neurolépticos. Aunque no se desean vinculaciones de carácter teórico, se ha propuesto que el bloqueo del receptor de dopamina D_{3} puede dar lugar a una actividad antipsicótica ventajosa sin eps significativos (véase, por ejemplo, Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz et al, Clinical Neurofarmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993).
Los compuestos de fórmula (I) pueden exhibir también afinidad por otros receptores no mencionados con anterioridad, dando lugar a una actividad antipsicótica ventajosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, manía, manía aguada, trastornos paranoides e ilusionales. Además de ello, pueden tener utilidad como terapia auxiliar en la enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en un uso a largo plazo (por ejemplo, véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). A partir de la localización de receptores D_{3}, podría concebirse también que los compuestos podrían tener utilidad para el tratamiento del abuso de sustancias cuando se haya sugerido que están involucrados receptores D_{3} (por ejemplo, véase Levant, 1997, Farmacol. Rev., 49, 231-252). Ejemplos de este abuso de sustancias incluyen el abuso del alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otros estados que pueden ser tratados por medio de los compuestos incluyen trastornos discinéticos como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo de inducción neuroléptica, y discinesias tardías; depresión; ansiedad; agitación; tensión; retirada social o emocional de pacientes psicóticos; deficiencia cognitiva incluidos trastornos de la memoria, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; estados psicóticos asociados con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer; trastornos de la nutrición; obesidad; disfunción sexual; trastornos del sueño; emesis; trastornos del movimiento; trastornos obsesivo-compulsivos; amnesia; agresividad; autismo; vértigo; demencia; trastornos del ritmo cardíaco; convulsiones; epilepsia y trastornos de la movilidad gástrica, por ejemplo, IBS.
Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describió con anterioridad o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en terapia.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de un estado que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), como se describió con anterioridad, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, trastornos discinéticos, depresión, trastorno bipolar, ansiedad, deficiencia cognitiva, trastornos de la nutrición, obesidad, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornes del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresividad, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos de movilidad gástrica.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió con anterioridad, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, trastornos discinéticos, depresión, trastorno bipolar, ansiedad, deficiencia cognitiva, trastornos de la nutrición, obesidad, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornes del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresividad, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos de movilidad gástrica.
La invención proporciona también un método para tratar un estado que requiere la modulación de un receptor de dopamina, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describió con anterioridad o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona también un método para tratar trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, trastornos discinéticos, depresión, trastorno bipolar, ansiedad, deficiencia cognitiva, trastornos de la nutrición, obesidad, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornes del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresividad, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo cardíaco y trastornos de movilidad gástrica, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describió con anterioridad o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un uso preferido para los antagonistas de dopamina según la presente invención está en el tratamiento de trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, trastornos discinéticos, depresión, trastorno bipolar, ansiedad y deficiencia cognitiva.
"Tratamiento" incluye profilaxis, cuando esto sea apropiado para el o los estado(s) relevante(s).
Debe apreciarse por los expertos en la técnica que los compuestos según la invención pueden ser ventajosamente usados conjuntamente con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos como antagonistas 5HT_{3}, agonistas de serotonina, antagonistas NK-1, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas H_{3}, antagonistas 5HT_{1A}, antagonistas 5HT_{1D}, agonistas D_{1}, agonistas M_{1} y/o agentes anticonvulsivos.
Los antagonistas 5HT_{3} adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron y metoclopramida. Los agonistas de serotonina adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Los SNRIs adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden ser usados en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden ser usados en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y amineptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, divalproex, carbamazepina y diazepam.
Debe apreciarse que los compuestos de la combinación o composición pueden ser administrados simultáneamente (en las mismas o diferentes formulaciones farmacéuticas), separada o secuencialmente.
Para un uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se describió con anterioridad o una sal farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica puede ser usada en el tratamiento de cualquiera de los estados descritos en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdermal y las composiciones farmacéuticas son adaptadas consecuentemente.
Los compuestos de fórmula (I) como se definieron con anterioridad y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos cuando se suministran por vía oral, pueden ser formulados como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un o unos vehículo(s) líquido(s) adecuad(s), por ejemplo, un disolvente acuoso como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente suspensor, conservante, aromático o colorante.
Una composición en la forma de un comprimido puede ser preparada usando cualquier vehículo(s) farmacéutico(s)
adecuado(s) rutinariamente usado(s) para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de estos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en la forma de una cápsula puede ser preparada usando procedimientos rutinarios de encapsulación. Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar e introduciéndolos seguidamente en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión puede ser seguidamente introducida en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales normales consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución puede ser liofilizada y seguidamente reconstituida con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para una administración nasal pueden ser convenientemente formuladas en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden normalmente una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y se presentan habitualmente en cantidades de dosis únicas o múltiples en forma esterilizada en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o ser introducido para ser usado con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de suministro unitario como un inhalador nasal de dosis unitaria o un suministrador en aerosol provisto de una válvula medidora que está prevista para ser desechada una vez que se haya agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dispositivo de suministro en aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido como aire comprimido o un propelente orgánico como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol pueden adoptar también la forma de un atomizador por bombeo.
Las composiciones adecuadas para una administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas y grageas, en las que el ingrediente activo es formulado con un vehículo como un azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para una administración rectal están convenientemente en la forma de supositorios que contienen una base convencional para supositorios como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para una administración transdermal incluyen ungüentos, geles y parches. Preferentemente, la composición está en forma de dosificación unitaria como un comprimido, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para una administración oral contiene preferentemente de 1 a 250 mg (y para una administración parenteral contiene preferentemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención se administrarán normalmente en una régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto), por ejemplo, de una dosificación oral entre 1 y 500 mg, preferentemente entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo, entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, preferentemente entre 0,1 y 50 mg, por ejemplo, entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo calculado como la base libre, siendo administrado el compuesto 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, una semana o más.
No están indicados ni son esperados efectos tóxicos cuando un compuesto de la invención es administrado en el intervalo de dosificación anteriormente mencionado.
Métodos de ensayos biológicos Experimentos de unión sobre receptores de dopamina clonados (por ejemplo, D2 y D3)
La capacidad de los compuestos para unirse selectivamente a receptores de dopamina humana D2/D3 puede ser demostrada midiendo su unión a receptores clonados. Las constantes de inhibición (K_{i}) de los compuestos del ensayo para el desplazamiento de la unión a [I^{125}]-yodosulpride a receptores humanos D2/D3 expresados en células de CHO se determinaron como sigue. Las líneas celulares se mostró que estaban exentas de contaminantes bacterianos, fúngicos y micoplásmicos, y se almacenaron lotes de cada uno en nitrógeno líquido. Los cultivos se hicieron crecer en forma de monocapas o en suspensión en medios de cultivos celulares estándar. Las células se recuperaron raspando (a partir de monocapas) o por centrifugación (a partir de cultivos en suspensión), y se lavaron dos o tres veces por suspensión en solución salina tamponada con fosfato seguida de recolección por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados a -80°C. Se prepararon membranas celulares en bruto por homogeneización seguida de centrifugación a velocidad elevada, y la caracterización de los receptores clonados se consiguió por unión a radioligandos.
Preparación de membranas celulares de CHO: Sedimentos celulares fueron suavemente descongelados a temperatura ambiente y se volvieron a poner en suspensión en aproximadamente 20 volúmenes de tampón de Extracción enfriado con hielo, EDTA 5 mM, cristales pre-ajustados con Trizma 10 mM (pH 7,4 a 37°C), MgCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM y NaCl 120 mM. La suspensión fue homogeneizada a 18.000 rpm durante 15 minutos a 4°C en una centrifugadora Sorvall RC5C. La materia sobrenadante se desechó y el homogenato de volvió a poner en suspensión en tampón de extracción y seguidamente se repitió la centrifugación. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en cristales previamente ajustados con Trizma 50 mM (pH 7,4 a 37°C) y se almacenó en tubos de partes alícuotas de 1 ml a -80°C (D2 = 3,0E+08 células, D3 = 7,0E+07 células y D4 = 1,0·+08 células). El contenido de proteínas se determinó usando un protocolo de BCA y albúmina de suero bovino como patrón (Smith, P. K., et al., "Measurement of protein using bicinchoninic acid". Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)).
Experimentos de unión: Se incubaron membranas de células D2/D3 en bruto con [I^{125}]-Yodosulpride ( \sim2000 Ci/mmol; Amersham, Reino Unido), y el compuesto del ensayo en un tampón que contenía cristales previamente ajustados con Trizma 50 mM (pH 7,4 a 37°C), NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM y albúmina de suero bovino al 0,3% (p/v). El volumen total era de 0,2 ml y se incubó en un baño de agua a 37°C durante 40 minutos. A continuación de la incubación, se filtraron muestras en dispositivos de filtración GF/B Unifilters usando un papel de filtración Canberra Packard Filtermate, y se lavó cuatro veces con cristales previamente ajustados con Trizma 50 mM enfriados con hielo (pH 7,4 a 37°C). La radioactividad en los filtros se midió usando un contador de escintilación Canberra Packard Topcount Scintillation. La unión no específica se definió con SKF-102161 10 \muM (YM-09151). Para completar las curvas, se usaron 10 series de lg de concentraciones de fármaco de competición (intervalo de dilución: 10 \muM-10 pM). Las curvas de competición se analizaron usando Inflexion, un programa de ajuste de curvas interactivo en Excel. Los resultados se expresaron como valores de pK_{i} en donde pK_{i} = -lg10[K_{i}].
Los compuestos ilustrados con ejemplos tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 6,3 - 8,9 en el receptor D_{3} de dopamina.
Los compuestos ilustrados con ejemplos tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 5,6 - 8,5 en el receptor D_{2} de dopamina.
Experimentos de unión sobre receptores 5-HT_{6} clonados
Los compuestos pueden ser ensayados siguiendo los procedimientos indicados en el documento WO 98/27081.
Los compuestos ilustrados con ejemplos tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 7,2-10,0 en el receptor 5-HT_{6} de serotonina.
Experimentos de unión sobre receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} clonados
Los compuestos pueden ser ensayados siguiendo los procedimientos indicados en el documento WO 94/04533.
Los compuestos ilustrados con ejemplos tienen valores de pK_{i} en el intervalo de 7,0-9,9 en el receptor 5-HT_{2C} y 7,5-9,9 en el receptor 5-HT_{2A} de serotonina.
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos no limitativos:
Descripción 1
Fluoruro de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo (D1)
26
a) Cloruro de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
Una solución 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (véase el documento WO 02/40471) (20 g, 80 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de ácido clorosulfónico (33 ml, 240 mmol) en más diclorometano (200 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 18 h sin enfriar y seguidamente se vertió sobre hielo (250 g). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (23 g).
b) Fluoruro de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
Una mezcla de cloruro de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo (23 g, 67 mmol), fluoruro de potasio (12 g, 200 mmol), 18-corona-6 (0,1 g) y acetonitrilo (100 ml) se agitó durante una noche. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título D1 en forma de un sólido blanco (21 g). H^{1} RMN \delta (d_{6}-DMSO) 3,2 (4H, m), 3,7 (4H, m), 7,6 (1H, m), y 8,0 (2H, m).
Descripción 2
Fluoruro de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo (D2)
27
a) 3-Trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
A una mezcla de hidrocloruro de 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (véase el documento EP 285.287) (5,1 g, 25 mmol), trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) y diclorometano (100 ml) a 0°C se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (3,5 ml, 26 mmol). La solución se agitó durante 2 h sin enfriar y seguidamente se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,5 g).
b) Cloruro de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
Preparado a partir de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, usando el método de la Descripción 1(a), rendimiento 85%.
c) Fluoruro de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
Preparado a partir de cloruro de 3-trifluoroacetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo, usando el método de la Descripción 1(b), rendimiento 80%. H^{1} RMN \delta (d_{6}-DMSO) 3,1 (4H, m), 3,7 (4H, m), 4,0 (3H, s), 7,3 (1H, 2s, rotámeros), y 7,8 (1H, 2s, rotámeros).
Descripción 3
7-(3-Hidroxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D3) 
\vskip1.000000\baselineskip
28
a) 7-(3-t-Butildimetilsililoxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Preparado a partir de fluoruro de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo y 3-t-butildimetilsililoxibromobenceno, usando el método del Ejemplo 1, rendimiento 80%.
b) 7-(3-t-Butildimetilsililoxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una solución de 7-(3-t-butildimetilsililoxi-fenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (5,0 g, 12 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (2,7 g, 12 mmol). Después de 30 minutos, la solución se evaporó y una cromatografía sobre sílice, eluyendo con 10 a 15% de acetato de etilo en hexano, proporcionó el compuesto del subtítulo (5,4 g).
c) 7-(3-Hidroxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Se disolvió 7-(3-t-butildimetilsililoxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (5,4 g, 10,5 mmol) en una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (15 ml, 1 M, 15 mmol). La solución se agitó durante 1 h y seguidamente se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Una cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de metanol en diclorometano que contenía amoníaco 0,1 M, proporcionó el compuesto del título D3 (3,5 g).
Descripción 4
Fluoruro de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo (D4)
29
a) 7-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una mezcla de hidrocloruro de 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (véase el documento EP 285.287) (25 g, 125 mmol) y formalina al 37% (25 ml) en dicloroetano (250 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (30 g, 250 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 20°C. Después de agitar durante 2 h se añadió agua y el pH se ajustó a 10 usando solución de hidróxido de sodio al 50%. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el producto (23 g).
b) Ácido 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfónico
El producto de la parte (a) (23 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (125 ml) y seguidamente se agitó en un baño con hielo mientras se añadía gota a gota ácido clorosulfónico (16,5 ml, 250 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos y seguidamente se evaporó hasta sequedad para proporcionar el ácido sulfónico del título que se usó directamente en la siguiente etapa.
c) Cloruro de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
El ácido sulfónico de la parte (b) se disolvió en cloruro de tionilo (75 ml) y la solución se llevó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la solución se evaporó hasta sequedad para proporcionar el cloruro de sulfonilo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
d) Fluoruro de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonilo
El cloruro de sulfonilo de la parte (c) se disolvió en acetonitrilo (500 ml) y se añadieron fluoruro de potasio (37 g, 625 mmol) y 18-corona-6 (1 cristal). La mezcla se agitó durante 18 h y seguidamente se inactivó con solución acuosa de bicarbonato de sodio frío hasta pH = 8. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato y seguidamente salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el fluoruro de sulfonilo D4 (25 g).
Descripción 5
7-(4-Fluorobencenosulfonil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D5)
30
El fluoruro de sulfonilo D4 de la Descripción 4 (25 g) se disolvió en tetrahidrofurano seco (250 ml) y se añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano (2,5 equivalentes) durante 15 minutos con enfriamiento de baño con hielo, y el carácter exotérmico solo fue evidente durante la primera parte de la adición. Se agitó durante una noche sin enfriamiento y seguidamente se añadió durante 10 minutos a una solución de tetrahidrato de tartrato de potasio (250 g) en agua (450 ml) con agitación. Se añadió dietil-éter (400 ml) y la capa orgánica se separó, se secó, se evaporó y se cristalizó en dietil-éter para proporcionar fluorofenil-sulfona cristalina D5, 17 g (51%).
Descripción 6
Sal de hidrobromuro de 8-(4-fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ol (D6)
31
Una solución de D5 (300 mg, 0,86 mmol) en HBr acuoso al 48% (10 ml) se calentó a 120°C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó, y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadió dietil-éter al residuo para producir el compuesto del título D6 en forma de la sal de hidrobromuro (340 mg). MH^{+} 336, H^{1} RMN \delta (DMSO-d_{6}) 2,75 (3H, d), 2,88-3,25 (6H, m), 3,50-3,66 (2H, m), 7,35-7,50 (2H, t), 7,76 (1H, s), 7,90-8,03 (2H, m), 9,85 (1H, br,s), 10,80 (1H, s ancho).
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Descripción 7
Éster 8-(4-fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (D7)
32
A una solución enfriada en un baño con hielo de D6 (340 mg, 0,82 mmol) en acetona (10 ml) se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) y seguidamente cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,13 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó y el residuo se dividió en partes entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título D7 en forma de un sólido (270 mg). MH^{+} 468, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,42 (3H, s), 2,55-2,70 (4H, m), 2,95-3,15 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,15-7,24 (2H, t), 7,93-8,04 (3H, m).
Descripción 8
7-(4-Fluorobencenosulfonil)-3,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D8)
33
Una solución de D7 (100 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) se desgasificó con argón durante 10 minutos. A la solución se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg) y seguidamente cloruro de metilzinc (0,22 ml, 0,43 mmol) y seguidamente se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua. Una extracción con diclorometano seguida de purificación por SCX y cromatografía sobre sílice proporcionó el compuesto del título D8 en forma de una goma (56 mg). MH^{+} 334, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,47-2,66 (4H, m), 2,90-3,05 (4H, m), 6,96 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, t), 7,83-7,92 (3H, m).
Descripción 9
2,2,2-Trifluoro-N-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]acetamida (D9)
34
Se disolvió 2,2,2-trifluoroacetamida (9 eq., 51,6 mmol, 5,83 g) en dimetilsulfóxido seco (50 ml) y se añadió lentamente a 0°C hidruro de sodio (1,01 eq., 52,1 mmol, 2,1 g); la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más burbujeo. La 4-fluorosulfona D5 (2 g, 5,73 mmol) previamente disuelta en dimetilsulfóxido seco (20 ml) se añadió a la mezcla de trifluoroacetamida a temperatura ambiente; la mezcla de reacción resultante se calentó a 145°C durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (400 ml); la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las fracciones orgánicas se lavaron con agua (300 ml x 2) y salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporo para proporcionar el producto en bruto D9, 3,5 g. MH^{+} 444.
Descripción 10
4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenilamina (D10)
35
El intermedio D9 de trifluoroacetamida en bruto (3,5 g) se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió NaOH (solución 2 N) (28,5 mmol, 14,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y posteriormente se vertió sobre salmuera-agua y la parte acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3); las fracciones orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar 2,6 g de producto en bruto en forma de un sólido amarillo. Una cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-10% de MeOH-NH_{3}-DCM proporcionó 1,3 g del compuesto del título (66%) en forma de un sólido amarillo pálido D10. MH^{+} 347.
Descripción 11
4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)benzaldehído (D11)
36
Se agitaron limaduras de magnesio (1,4 g) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo una atmósfera de argón y se trataron con una solución de 4-bromobenzaldehído-dietil-acetal (15,5 g) en tetrahidrofurano (60 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y seguidamente se añadió fluoruro de sulfonilo D4 (5,46 g) y la mezcla se agitó durante 60 horas. La mezcla se vertió en una solución de tartrato de potasio-sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en 0-10% de metanol (que contenía 0,5% de amoníaco acuoso)-diclorometano. El producto se trató con ácido clorhídrico (10 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 18 horas. La solución se basificó y se extrajo con diclorometano y la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título D11 en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN: \delta CDCl3 2,38 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,9 (4H, m), 3,73 (3H, s) 6,65 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,02 (2H, d) 8,12 (2H, d), 10,12 (1H, s).
Descripción 12
[4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]metanol (D12)
37
Una solución de D11 (2,7 g), tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (25 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,76 g). La solución se agitó durante 1 hora y seguidamente se trató con ácido clorhídrico diluido (20 ml). La mezcla se basificó y se extrajo con diclorometano. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna, 0-10% de metanol (que contenía 0,5% de amoníaco acuoso)-diclorometano para proporcionar el compuesto del título D12 en forma de un sólido blanco (1,13 g). H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,77 (2H, s) 6,63 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,84 (1H, s) 7,94 (2H, d).
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Descripción 13
7-(4-Bromobencenosulfonil)-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D13)
38
A una solución agitada de 1,4-dibromobenceno (0,665 g, 2,82 mmol, 2,0 eq.) en tetrahidrofurano seco (7 ml) bajo argón a -78°C se añadió butil-litio (1,25 ml, 2,5 M en hexanos, 3,10 mmol, 2,2 eq.) gota a gota durante 10 minutos. Después de 30 minutos adicionales, se añadió por partes una suspensión de fluoruro de sulfonilo D4 (0,385 g, 1,41 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y seguidamente se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (40 ml) y seguidamente se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 40 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y seguidamente se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Una purificación mediante cromatografía Biotage, eluyendo con 1-6% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} que contenía 0,5% de NH_{3} proporcionó el producto deseado D13 en forma de un sólido, 0,289 g (50%). MH^{+} 411. H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,37 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,75 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,80 (3H, m).
Descripción 14
7-Etoxi-8-(4-fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D14)
39
a) 7-Etoxi-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
A una solución de 7-hidroxi-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (10 g, 38 mmol) en dimetilformamida (70 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 1,5 g) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Se añadió yoduro de etilo (3,6 ml, 45 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h a 70°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con dietil-éter (200 ml) y agua (200 ml), las capas se separaron y la parte acuosa se extrajo con dietil-éter (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml) y solución de hidróxido de sodio (2 N, 200 ml) y seguidamente se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo.
b) Hidrocloruro de 7-etoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
El material de la parte (a) se puso en suspensión en etanol (100 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se trató con metanol (10 ml) y seguidamente con dietil-éter (300 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó (6,7 g).
c) 7-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
El material de la parte (b) se disolvió en solución acuosa de formalina (37%, 60 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10 g), la mezcla se agitó durante 2 h y seguidamente se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con 10% de metanol/diclorometano. MH^{+} 206.
d) 7-Etoxi-8-(4-fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
El compuesto del título D14 se preparó a partir de la parte (c) de una manera similar a las Descripciones 4 y 5.
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Descripción 15
7-Etilsulfanil-8-(4-fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D15) 
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40 
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Una suspensión de acetato de paladio (22 mg, 0,1 mmol), BINAP (92 mg, 0,15 mmol) y fosfato de potasio (312 mg, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) fue sonicada durante 30 minutos formando un complejo rojo oscuro.
Se añadieron el triflato de arilo D7 de la Descripción 7 (458 mg, 1,0 mmol) y etanotiol (0,25 ml, xs) y la mezcla se calentó a 160°C durante 30 minutos usando tecnología de microondas (Emrys Optimizer).
La materia resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua (50 ml) y seguidamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La capa orgánica se secó seguidamente sobre sulfato de sodio y seguidamente se evaporó a vacío para proporcionar una goma amarilla en bruto.
La goma residual se aplicó a una columna 40S Biotage de sílice y se purificó eluyendo con acetato de etilo hasta 20% de metanol/acetato de etilo en una forma gradiente, para proporcionar el compuesto del título D15 en forma de un aceite amarillo (265 mg). MH^{+} 380.
Descripción 16
2,2,2-Trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona (D16) 
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41 
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a) Sal de hidrocloruro de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una suspensión agitada de 3-metoxifenetilamina (50,4 g, 0,33 moles, 1,0 eq) en agua (40 ml) se añadió una solución acuosa al 37% de formaldehído (27,5 ml, 1,1 eq) y se continuó agitando durante 20 minutos. Se añadió HCl concentrado (80 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en acetona, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (60,1 g, 90%) que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. MH^{+} 164.
b) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de hidrocloruro de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de la parte (a) (23 g, 115,2 mmol) y trietilamina (48 ml) en diclorometano (400 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (19,5 ml). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de inactivar con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 10% de EtOAc/hexano hasta 30% de EtOAc/hexano produciendo el compuesto del título D16 en forma de un aceite transparente (7,75 g). MH^{+} 260, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,88-2,98 (2H, t), 3,74-3,90 (5H, m), 4,63-4,75 (2H, d), 6,65-6,84 (2H, m), 7,01-7,10 (1H, m).
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Descripción 17
Cloruro de 6-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo (D17)
42
A una solución enfriada en un baño con hielo de ácido clorosulfónico (1,3 ml) en diclorometano (7,7 ml) se añadió D16 (0,5 g, 1,39 mmol) en diclorometano (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de dividir en partes entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título D17 (0,62 g). MH^{-}356, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,97-3,07 (2H, m), 3,80-3,94 (2H, m), 4,70-4,80 (2H, d), 5,29 (3H, s), 6,85-6,95 (1H, d), 7,70-7,80 (1H, d).
Descripción 18
Fluoruro de 6-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo (D18)
43
A una solución de D17 (4,06 g, 11,3 mmol) en acetonitrilo seco (46 ml) se añadió fluoruro de potasio (3,45 g, 59,4 mmol) y 1 cristal de 18-corona-6. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se añadiera bicarbonato de sodio saturado (46 ml), llevando el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron y se volvieron a lavar con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto D18 en forma de un sólido marrón. MH^{-}340, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,97-3,08 (2H, m), 3,82-3,95 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,74-4,78 (2H, d), 6,88-6,90 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d).
Descripción 19
7-(4-Fluorobencenosulfonil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (D19)
44
A una solución enfriada en un baño con hielo de D18 (2,8 g, 8,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (42 ml, 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivar mediante la adición gota a gota de tetrahidrato de tartrato de potasio-sodio (35 g en 93 ml de agua). Se añadió dietil-éter (60 ml) y la mezcla se agitó suavemente. La parte acuosa se volvió a extraer con dietil-éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y seguidamente se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano hasta 10% de MeOH/NH_{3}/diclorometano para producir el compuesto del título D19 en forma de un sólido (0,94 g). MH^{+} 322, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,73-2,84 (2H, t), 3,08-3,17 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,05-7,18 (2H, t), 7,80 (1H, s), 7,92-8,03 (2H, m).
\newpage
Descripción 20
Éster terc-butílico de ácido 7-(4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (D20)
45
A una solución enfriada en un baño con hielo de dicarbonato de di-terc-butilo (0,64 g, 2,93 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a gota una solución de D19 (0,94 g, 2,93 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de evaporar hasta sequedad y dividir en partes entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó produciendo el compuesto del título D20 en forma de un sólido (0,9 g). MH^{+} 322, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,53 (9H, s), 2,78-2,87 (2H, t), 5,57-3,66 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,10-7,19 (2H, t), 7,87 (1H, s), 7,94-8,02 (2H, m).
Descripción 21
Éster terc-butílico de ácido 7-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (D21)
46
A una solución de alcohol 3-fluorobencílico (150 mg, 1,18 mmol) en dimetilsulfóxido seco (2 ml) se añadió hidruro de sodio (34 mg, 0,83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de D20 (250 mg, 0,59 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante una noche antes de permitir que se enfriara y dividir en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano hasta 50% de EtOAc/hexano, que produjo el compuesto del título D21 en forma de un aceite (174 mg). MH^{+} 428, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,49 (9H, s), 2,79-2,84 (2H, t), 3,60-3,65 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,05-5,10 (2H, d), 6,65 (1H, s), 6,94-7,19 (5H, m), 7,30-7,43 (1H, m), 7,83-7,94 (3H, m).
Descripción 22
Ácido 4-metoxiftálico (D22)
47
Una solución de 4-metoxiftalato de dimetilo (20 g, 89 mmol) se calentó a reflujo en hidróxido de sodio acuoso al 10% (85 ml) durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado. El precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título D22 (13,61 g). MH^{-} 195, H^{1} RMN \delta (DMSO-d_{6}) 3,83 (3H, s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,72 (1H, d).
Descripción 23
5-Metoxiisoindol-1,3-diona (D23)
48
Una mezcla de D22 (13,61 g, 69 mmol) y urea (8,3 g, 139 mmol) se calentó conjuntamente en etilenglicol (150 ml) a 180°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título D23 (6,78 g). MH^{-}176, H^{1} RMN \delta (DMSO-d_{6}) 3,92 (3H, s), 7,27-7,38 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, d).
Descripción 24
5-Metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol (D24)
49
A una suspensión de D23 (6,14 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) se añadió gota a gota BH_{3}-THF (100 ml, 1 M en tetrahidrofurano) y seguidamente se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C y seguidamente se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos se añadió HCl 5 M (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el pH se ajustó a pH 10 mediante la adición de NaOH 2 M (58 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Una purificación por SCX seguida de evaporación proporcionó el compuesto del título D24 en forma de un aceite (1,76 g). MH^{+} 150, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,20 (2H, s), 6,75-6,83 (2H, m), 7,13 (1H, d).
Descripción 25
5-Metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol (D25)
50
A una solución de D24 (1,76 g, 11,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml) a temperatura ambiente se añadió formaldehído acuoso al 37% (20 ml, en exceso). Después de una agitación vigorosa durante 5 minutos se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (7 g, en exceso) durante un período de 5 minutos y la solución resultante se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se dividió en partes entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La solución se evaporó hasta sequedad y se purificó por SCX para proporcionar el compuesto del título D25 en forma de un aceite (1,69 g). MH^{+} 164 H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,57 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,71-6,74 (2H, m), 7,07 (1H, d).
\newpage
Descripción 26
Fluoruro de 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-sulfonilo (D26)
51
A una solución enfriada en un baño con hielo de D25 (0,12 g, 0,74 mmol) en ácido trifluoroacético (0,8 ml) se añadió ácido clorosulfónico (0,11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se separaron por evaporación antes de que se añadiera cloruro de tionilo (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó y se volvió a disolver en acetonitrilo (6 ml) añadiendo KF (1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título D26 en forma de un aceite (110 mg). MH^{+} 246, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,59 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,99 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,73 (1H, s).
Descripción 27
5-(4-Fluorobencenosulfonil)-6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol (D27)
52
A una suspensión enfriada en un baño con hielo de D26 (2,36 g, 9,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (27 ml, 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivar mediante la adición gota a gota de tetrahidrato de tartrato de potasio-sodio (35 g en 93 ml de agua). Se añadió dietil-éter (60 ml) y la mezcla se agitó suavemente. La parte acuosa se volvió a extraer con dietil-éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc hasta 5% de MeOH/NH_{3}/EtOAc produciendo el compuesto del título D27 en forma de un sólido (720 mg). MH^{+} 322, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,57 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,89 (4H, s), 6,75 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, t), 7,90-8,03 (3H, m).
Descripción 28
[8-(4-Bromobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]dimetilamina (D28)
53
a) Éster terc-butílico de ácido 7-amino-8-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico de ácido 7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico (5 g, 3,8 mmol) (véase el documento WO 98/30560) en diclorometano/metanol (300/150 ml) se añadió dicloruro de benciltrimetilamonioyodo (6,6 g, 3,8 mmol) y carbonato de calcio (2,9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y seguidamente se evaporó a vacío. El residuo se dividió en partes entre dietil-éter (100 ml) y solución al 5% de sulfito de sodio (200 ml) y las capas se separaron y la parte orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo (6,2 g) MH^{+}.
b) Éster terc-butílico de ácido 7-dimetilamino-8-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 7-amino-8-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico fue dimetilado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo E2 para proporcionar el compuesto del subtítulo. MH^{+} 417.
c) Éster terc-butílico de ácido (4-bromofenilsulfanil)dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
Se agitaron éster terc-butílico de ácido 7-dimetilamino-8-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
(100 mg, 0,24 mmol), yoduro de cobre (I) (2,3 mg) y fosfato de potasio (102 mg) bajo una atmósfera de argón en etilenglicol (3 ml). Se añadió 4-bromofeniltiol (68 mg) y la mezcla se calentó a 160°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se trató con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se trataron con dicarbonato de di-terc-butilo y trietilamina para convertir nuevamente cualquier material desprotegido en la forma protegida. Un tratamiento con bicarbonato de sodio/diclorometano proporcionó el producto deseado (125 mg) MH^{+} 478.
d) Éster dimetiletílico de ácido (4-bromobencenosulfonil)dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
Se añadió éster terc-butílico de ácido (4-bromofenilsulfanil)dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico (2,8 g, 6,0 mmol) en diclorometano (5 ml) a hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) (7,4 g, 80%) en diclorometano (20 ml) y metanol (3 ml) a 0°C gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y seguidamente se añadió una parte adicional de MMPP (1 g) y se agitó durante 1 h adicional. Se añadió solución de sulfito de sodio (10%, 300 ml) y la mezcla se agitó a fondo durante 30 minutos. Seguidamente se añadieron agua (3 l) y diclorometano (400 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (500 ml), agua, 2 x 1 l) y salmuera (500 ml) y seguidamente se evaporó a vacío. Una cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/hexano proporcionó 3,22 g del compuesto del subtítulo. MH^{+} 510.
e) [8-(4-Bromobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]dimetilamina (D28)
El éster dimetiletílico del ácido (4-bromobencenosulfonil)dimetilamino-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento análogo a las Descripciones D14b y D14c para proporcionar el compuesto del subtítulo D28. MH^{+} 424.
Descripción 29
7-(4-Fluorobencenosulfonil)-8-isopropoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D29)
54
Se disolvieron el fenol (D6) (1,1 g), trifenilfosfina (1,7 g) e isopropanol (0,5 ml) en tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se hizo pasar a través de una columna SCX y seguidamente se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con 4% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título D29 (870 mg). MH^{+} 365.
Descripción 30
[8-(4-Fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]dimetilamina (D30)
55
a) Éster dimetiletílico de ácido 7-dimetilamino-8-(4-fluorobencenosulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico
Se enfriaron yodo (D28b) (7 g) y fluoruro de 4-fluorofenilsulfonilo (6 g) a -78°C en tetrahidrofurano (80 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 14 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a -78°C y seguidamente se inactivó con agua (20 ml) y diclorometano (30 ml). La capa orgánica se separó y se evaporó para proporcionar el producto en bruto. Una cromatografía sobre sílice eluyendo con 7-20% de acetato de etilo/pentano proporcionó el compuesto del subtítulo (5,6 g). MH^{+} 449.
b) [8-(4-Fluorobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]dimetilamina
Se convirtió éster dimetiletílico de ácido 7-dimetilamino-8-(4-fluorobenceno-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-3-carboxílico en el compuesto del título usando un procedimiento análogo a las Descripciones D14b y D14c para proporcionar el compuesto del título D30. MH^{+} 349.
Descripción 31
6-Etoxi-7-(4-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (D31)
56
a) 3-Etoxibenzaldehído
A una solución de 2-hidroxibenzaldehído (20 g, 163 mmol) en acetona (250 ml) se añadió carbonato de potasio anhidro (33 g, 239 mmol) y seguidamente yoduro de etilo (17 ml, 211 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad, produciendo el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (22,10 g). H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,40-1,50 (3H, t), 4,02-4,15 (2H, q), 7,13-7,22 (1H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 9,97 (1H, s).
b) 1-Etoxi-3-(2-nitroetil)benceno
Una mezcla de nitrometano (0,36 ml, 6,7 mmol) y 3-etoxibenzaldehído (1 g, 6,7 mmol) en metanol (1,4 ml) se enfrió a -10°C. A esta mezcla se añadió gota a gota hidróxido de sodio (0,28 g en 1 ml de agua). La temperatura durante la adición se mantuvo a aproximadamente 10°C. Después de 1 hora se formó un precipitado amarillo y se añadió agua (5 ml). La solución resultante se añadió a HCl (4 M, 3 ml). El precipitado que se formó se separó por filtración y se lavó con agua. Una purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1 a 15% de acetato de etilo en hexano, proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido amarillo (0,49 g). H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,40-1,48 (3H, t), 4,01-4,13 (2H, q), 6,97-7,06 (2H, m), 7,09-7,15 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, t), 7,53-7,62 (1H, d), 7,91-8,00 (1H, d).
c) 2-(3-Etoxifenil)etilamina
A una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 13 ml) se añadió gota a gota una solución de 1-etoxi-3-(2-nitroetil)benceno (0,5 g, 2,6 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante dos horas antes de dejar enfriar y añadirla gota a gota a sal de rochelles. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3 a 15% de MeOH/NH_{3} en diclorometano, produciendo el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (0,23 g). MH^{+} 166, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,31-1,43 (3H, t), 2,66-2,76 (2H, t), 2,90-3,00 (2H, t), 3,96-4,10 (2H, q), 6,70-6,80 (3H, m), 7,15-7,26 (1H, m).
d) 6-Etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Una mezcla agitada de 2-(3-etoxifenil)etilamina (7,0 g, 42 mmol) y solución acuosa al 37% de formaldehído (3,5 ml) se calentó a 100°C durante 30 minutos. La agitación se detuvo y la capa acuosa superior se separó mediante una pipeta. A la mezcla resultante se añadieron agua (5,25 ml) y HCl concentrado (10,5 ml) y seguidamente se calentó a 100°C durante 30 minutos. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad y se recristalizó en acetona produciendo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido color crema (2,73 g).
e) 1-(6-Etoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona
A una solución de 6-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,52 g, 14,2 mmol) y trietilamina (6 ml) en diclorometano (50 ml) a 0°C se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2,4 ml, 17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de lavar con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 10 a 30% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del subtítulo en forma de un aceite transparente (2,50 g). MH^{+} 274, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,35-1,45 (3H, t), 2,84-2,95 (2H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 3,96-4,10 (2H, q), 3,65-3,77 (2H, d), 3,65-3,83 (2H, m), 6,97-7,08 (1H, t).
f) Cloruro de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo
A una solución de ácido clorosulfónico (0,48 ml) en diclorometano (5 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de 1-(6-etoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0,39 g, 1,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de dividir en partes entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad produciendo el compuesto del subtítulo en forma de un aceite transparente (0,34 g). H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,46-1,63 (3H, t), 2,95-3,06 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,18-4,32 (2H, m), 4,69-4,80 (2H, d), 6,84-6,93 (1H, d), 7,70-7,79 (1H, d).
g) Fluoruro de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo
A una solución de cloruro de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo (0,34 g, 0,92 mmol) en acetonitrilo (3,8 ml) se añadió fluoruro de potasio (0,28 g, 4,8 mmol) y 18-corona-16 (1 cristal). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de la adición de bicarbonato de sodio acuoso hasta pH 8. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad produciendo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (0,29 g). MH^{-}354, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,43-1,53 (3H, t), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,14-4,26 (2H, m), 4,70-4,80 (2H,d), 6,82-6,90 (1H, d), 7,68-7,75 (1H, d).
h) 6-Etoxi-7-(4-fluorobencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución enfriada en un baño con hielo de fluoruro de 6-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetanoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonilo (1,30 g, 3,66 mmol) en THF (13 ml) se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (18,3 ml, 18,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivar con tetrahidrato acuoso de tartrato de sodio-potasio (13 g). La parte acuosa se extrajo dos veces con dietil-éter. Las partes orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1 a 10% de MeOH/NH_{3} en diclorometano para producir el compuesto del título D31 en forma de un sólido (700 mg). MH^{+} 336, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3})1,22-1,37 (3H, t), 2,74-2,91 (2H, m), 3,08-3,19 (2H, t), 4,01 (2H, s), 4,13-4,25 (2H, m), 6,58 (1H, s), 7,06-7,20 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,91-8,01 (2H, m).
Descripción 32
(4-Bromofenil)-(3-metoxibencil)metilamina (D32)
57
a) N-(4-Bromofenil)formamida
Se calentaron conjuntamente ácido fórmico (7 ml, 186 mmol) y anhídrido acético (14,1 ml, 150 mmol) a 55°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió THF (110 ml) y seguidamente 4-bromoanilina (10 g, 58 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de evaporar hasta sequedad. La trituración del sólido proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido marrón luminoso (8,22 g). MH^{-} 198/200, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 6,93-7,04 (2H, d), 7,24 (2H, s), 8,59-8,70 (1H, d).
b) (4-Bromofenil)metilamina
Una solución de N-(4-bromofenil)formamida D32a (8,2 g, 41 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió BF_{3}.Et_{2}O (8,2 ml, 61 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió gota a gota BH_{3}.THF (103 ml, 103 mmol), y la mezcla se calentó durante 2 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl concentrado (100 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. El pH de la mezcla se ajustó a pH 13 usando NaOH concentrado. Una extracción con éter, secando sobre MgSO_{4} y evaporando hasta sequedad proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un aceite marrón luminoso (7,58 g). MH^{+} 186/188, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,81 (3H, s), 3,63-3,78 (1H, s ancho), 6,43-6,52 (2H, d), 7,22-7,30 (2H, d).
c) (4-Bromofenil)-(3-metoxibencil)metilamina
A una solución de D32b (300 mg, 1,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió m-anisaldehído (0,39 ml, 3,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (678 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivar con bicarbonato de sodio saturado. La extracción de la mezcla en bruto con diclorometano seguida de cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0 a 20% de acetato de etilo en hexano, produjo el compuesto del título (D32) en forma de un aceite transparente (300 mg). MH^{+} 308/306, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 3,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,53-6,64 (2H, d), 6,72-6,84 (3H, m), 7,18-7,32 (3H, m).
Descripción 33
7-[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (D33)
58
A una solución agitada de (4-bromobenciloxi)terc-butildimetilsilano (8,74 g, 29,0 mmol, 5,0 eq.) [preparada según el procedimiento de Boaz et al, J, Org, Chem,; 1993, 58, 3042-3045] en THF (50 ml) bajo argón a -78°C se añadió gota a gota butil-litio (12,0 ml, 2,5 M en hexanos, 30,2 mmol, 5,2 eq.). Después de 30 minutos a -78°C se añadió gota a gota una solución de fluoruro de sulfonilo D18 (1,98 g, 5,80 mmol, 1,0 eq.) en THF (15 ml). La solución roja resultante se agitó durante 1 h adicional y seguidamente se inactivó a -78°C mediante la adición de ácido acético glacial (4 ml) seguido de agua (50 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 7 con solución saturada de NaHCO_{3} y seguidamente se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. Una purificación por cromatografía Biotage, eluyendo con 5-10% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} que contenía 0,2% de NH_{3} proporcionó el producto deseado en forma de un sólido blanco (2,46 g, 84%). MH^{+} 448, H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,79 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,71 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,78 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,81 (1H, s), 7,91 (2H, d).
Descripción 34
Éster terc-butílico de ácido 7-[4-(terc-butildimetilsililoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinoli- no-2-carboxílico
59
A una solución de la amina D33 (2,21 g, 4,94 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (45 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,870 g, 6,92 mmol, 1,4 eq.) y (Boc)_{2}O sólido (1,29 g, 5,92 mmol, 1,2 eq.). Después de 16 h a temperatura ambiente se añadió agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Una purificación por cromatografía Biotage, eluyendo con 30-50% de EtOAc/hexano proporcionó el producto deseado D34 en forma de un sólido blanco (2,56 g, 95%). No se observó MH^{+}. H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,90 (1H, s), 7,92 (2H, d).
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Descripción 35
Éster terc-butílico de ácido 7-(4-hidroximetilbencenosulfonil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (D35)
60
A una solución agitada de silil-éter D34 (2,49 g, 4,55 mmol, 1,0 eq.) en THF (30 ml) se añadió Bu_{4}NF (5,0 ml de solución 1 M en THF, 5,00 mmol, 1,1 eq.). Después de 30 minutos a temperatura ambiente se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. El sólido residual se trituró tres veces con hexano para separar fluoruro de terc-butildimetilsililo y se secó a vacío, proporcionando un sólido blanco que no requirió ninguna purificación adicional (1,90 g, 96%). MH^{+} no observado. H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 1,50 (9H, s), 2,82 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,78 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,88 (1H, s), 7,94 (2H, d).
Descripción 36
Éster terc-butílico de ácido 7-[4-(4-clorofenoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (D36)
61
A una solución agitada del alcohol D35 (0,177 g, 0,408 mmol, 1,0 eq.), trifenilfosfina (0,118 g, 0,449 mmol, 1,1 eq.) y 4-clorofenol (0,058 g, 0,449 mmol, 1,0 eq.) en THF (3 ml) bajo argón a 0°C se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (88 \mul, 0,449 mmol, 1,1 eq.). Cuando la adición se completó, la mezcla se dejó completar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (20 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. Una purificación por cromatografía Biotage, eluyendo con 30-50% de EtOAc/hexano proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (0,.179 g, 81%). M-Boc^{+} 444, H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 1,50 (9H, s), 2,83 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,73 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,89 (1H, s), 7,98 (2H, d).
Descripción 37
3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina (D37)
62
a) Fluoruro de 3-trifluoroacetil-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-7-sulfonilo
A una solución de fluoruro de 3-trifluoroacetil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-7-sulfonilo (D1) (5,3 g, 17 mmol) en ácido trifluorometanosulfónico (30 ml) a 0°C se añadió por partes N-yodosuccinimida (5,9 g, 25 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h sin enfriar y seguidamente se vertió en hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) que contenía sulfito de sodio (1 g), se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Una cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3:1 de hexano:acetato de etilo proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (5,2 g).
b) 7-(4-Fluorofenilsulfonil)-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina
A una solución de fluoruro de 3-trifluoroacetil-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino-7-sulfonilo (5,2 g, 11,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió cloruro de 4-fluorofenil-magnesio (50 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 50 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h sin enfriamiento y seguidamente se vertió en tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con dietil-éter (100 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Un aislamiento usando una columna SCX y cristalización en dietil-éter proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (2,4 g).
c) 3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina
A una solución de 7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina (2,4 g, 5,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g, 8,5 mmol) y formalina (1 ml, 37%, 12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h sin enfriar y seguidamente se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con más diclorometano (100 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo en forma de una espuma blanca (2,4 g).
d) 3-Metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina
Una mezcla de 3-metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-yodo-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina (0,9 g, 2 mmol), ácido fenilborónico (0,4 g, 3 mmol), carbonato de potasio (1,6 g, 12 mmol), etanol (6 ml), agua (6 ml) y tolueno (25 ml) se desgasificó y seguidamente se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg) y la mezcla se calentó a 60°C durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con más acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aislamiento usando una columna SCX y la posterior cromatografía sobre sílice eluyendo con 0 a 10% de metanol en diclorometano que contenía amoníaco 0,1 M, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,6 g). H^{1} RMN \delta (d_{6}-DMSO) 2,2 (3H, s), 2,5 (4H, m), 2,8 (2H, m), 3,1 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,4 (5H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, s), y 8,1 (2H, m).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 7-metoxi-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E1) 
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63 
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Una solución de 3-fenoxibromobenceno (1,5 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C se trató con terc-butil-litio (6 ml, 1,7 M en pentano, 10,2 mmol). Después de 20 minutos a -78°C se añadió una solución de D2 (0,53 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y después de 30 minutos adicionales de agitación sin enfriamiento se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Una cromatografía sobre sílice, eluyendo con 6% de metanol en diclorometano que contenía 0,5% de amoníaco proporcionó el compuesto del título E1 (0,2 g) aislado como la sal de hidrocloruro del éter. MH^{+} 409, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,93 (8H, s), 3,70 (3H, s), 6,45 (1H, s), 7,02 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,64 (2H, m), 7,80 (1H, s).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 7-metoxi-3-metil-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E2)
64
Una mezcla de sal de hidrocloruro E1 (0,2 g, 0,5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg), formaldehído acuoso (0,5 ml, 37%) y 1,2-dicloroetano (10 ml que contienen 0,5 ml de trietilamina) se agitó durante 18 h y seguidamente se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título E2 aislado como la sal de hidrocloruro en éter (0,3 g). MH^{+} 423. H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,39 (3H, s), 2,60 (4H, m), 2,97 (4H, m), 3,70 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,99 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,81 (1H, s).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 7-(3-benciloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E3)
65
a) 7-(3-Benciloxifenilsulfonil)-3-(t-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una solución de D3 (270 mg, 0,67 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se trató con hidruro de sodio al 60% (40 mg) a 0°C y seguidamente se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió bromuro de bencilo (137 mg, 0,8 mmol) en dimetilformamida (2 ml) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla seguidamente se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. Una croma-
tografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano proporcionó el producto (200 mg). MH^{+} 494.
b) Hidrocloruro de 7-(3-benciloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Una solución de E3a (200 mg) en éter (1 ml) se trató con HCl en dioxano (12 ml, 4 M). Después de 2 h, se añadió éter y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título E3 (186 mg). MH^{+} 394.
Los Ejemplos 4-30 se prepararon usando procedimientos análogos a los Ejemplos 1, 2 y 3. Los productos se aislaron como las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 7-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E31)
66
Se puso en suspensión hidruro de sodio (60% en aceite) (2,52 g, 63 mmol) en dimetilsulfóxido seco (30 ml) y se añadió alcohol 4-clorobencílico (12 g, 84 mmol) en dimetilsulfóxido seco (30 ml) durante 15 minutos por medio de una jeringuilla manteniendo la temperatura por debajo de 30°C (interna). Esta solución se agitó durante 15 minutos para proporcionar una solución transparente gris. Seguidamente se añadió fluorosulfona D5 (15 g) en forma de un sólido por partes durante 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 35°C y la solución se agitó hasta que la temperatura comenzó a disminuir (aproximadamente 10 minutos). La solución se calentó seguidamente a 40°C y se agitó a esta temperatura durante 1,5 horas verificando por LC y MS. La mezcla de reacción se vertió seguidamente en HCl 2 M (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 1 y 250 ml x 2) [esta extracción se hizo por decantación en un embudo separador dejando el aceite que había precipitado en el matraz cónico junto con alguna parte acuosa]. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con una mezcla de 200 ml de agua, 20 ml de salmuera y 10 ml de HCl 2 M. Las capas acuosas combinadas se enfriaron y se basificaron con hidróxido de sodio 12,5 M y se extrajeron con acetato de etilo (400 ml x 1 y 250 ml x 2), se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó para proporcionar el compuesto del título E31 (base libre) en forma de un sólido color crema (18,24 g). Una tanda combinada de 35,6 g de base libre se recristalizó en etanol (y seguidamente se añadió cloruro de hidrógeno etéreo) lo que proporcionó el compuesto del título E31 en forma de la sal de hidrocloruro, 30,6 g. MH^{+} 471, H^{1} RMN \delta (DMSO) 2,78 (3H, s), 2,9-3,2 (4H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,47 (4H, s), 7,79-7,83 (3H, m).
Los Ejemplos 32-74, 161 y 162 se prepararon a partir de D5 (o el D5 sustituido con R^{4} apropiado) y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 75-80 se prepararon a partir de D8 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 81-84 y 163-181 se prepararon a partir de D14 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 85-87 se prepararon a partir de D15 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 144-149 se prepararon a partir de D29 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 150-160 se prepararon a partir de D30 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 31. Los productos se aislaron como las bases libres o como las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 88 Hidrocloruro de (4-fluorobencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina (E88)
67
La anilina D10 (0,867 mmol, 300 mg) se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadió 4-fluorobenzaldehído (7,6 eq., 6.6 mmol, 0,818 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 eq., 2,77 mmol, 0,588 g) y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} (solución saturada) (50 ml), se agitó vigorosamente durante 10 minutos y las partes orgánicas se separaron de la acuosa, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar 450 mg de producto en bruto en forma de un sólido amarillo pálido. Una cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-10% de MeOH-NH_{3}-DCM proporcionó 300 mg del compuesto del título E88 (76%), que se convirtió en la sal de hidrocloruro y se aisló como un sólido blanco. MH^{+} 455.
Los Ejemplos 89-103 y 185 se prepararon a partir de la anilina D10 y el aldehído apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 88. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 104 Hidrocloruro de [4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]fenilamina (E104)
68
Se añadió n-butil-litio (1,0 ml, 1,6 M en hexano, 1,6 mmol) a una solución de anilina (185 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a -70°C. Después se añadió la fluorosulfona D5 (180 mg, 0,5 mmol) y la solución se agitó sin enfriar durante 18 h. Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título, aislado como la sal de hidrocloruro en dietil-éter (55 mg, 24%). MH^{+} 423.
Los Ejemplos 105-106 y 197 se prepararon a partir de la fluorosulfona D5 y la anilina apropiada usando un procedimiento análogo al del ejemplo 104, y realizando opcionalmente una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF).
El Ejemplo 198 se realizó a partir de la fluorosulfona D14 y la anilina apropiada usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, y realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF).
Los Ejemplos 199 y 201-203 se realizaron a partir de la fluorosulfona D29 y la anilina apropiada usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, y realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF).
El Ejemplo 200 se realizó a partir de la fluorosulfona D30 y la anilina apropiada usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, y realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF).
Los productos se aislaron como las bases libres o sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 107 Hidrocloruro de 7-[4-(4-clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E107)
69
Una solución de [4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]metanol D12 (0,12 g), 4-clorofenol (0,042 g), trifenilfosfina (0,087 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0,066 g). La solución se agitó durante 18 horas y seguidamente el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con 0-10% de metanol (que contenía 0,5% de amoníaco acuoso)-diclorometano para proporcionar el compuesto del título E107, que se convirtió en la sal de hidrocloruro. H^{1} RMN: \delta CDCl_{3} 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,94 (4H, m), 3,73 (3H, s), 5,08 (2H, s) 6,64 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,50 (2H, d) 7,84 (1H, s) 7,98 (2H, d). Espectro de masas MH^{+} 472.
Los Ejemplos 108 y 110 se prepararon a partir de D12 y el fenol apropiado usando un procedimiento análogo al Ejemplo 107. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 109 Hidrocloruro de (4-clorofenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]amina (109)
70
Una solución de 4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-3-benzazepino-7-sulfonil)benzaldehído D11 (0,12 g), 4-cloroanilina (0,050 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,25 g). La solución se agitó durante 18 horas y seguidamente se añadió hidróxido de sodio diluido. La capa orgánica se separó, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando 0-10% de metanol (que contenía 0,5% de amoníaco acuoso)-diclorometano. El producto se trató seguidamente con cloruro de hidrógeno en éter para proporcionar el compuesto del título E109 en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 111 7-[4-(4-Fluorobencil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E111)
71
A una solución agitada de bromuro D13 (98 mg, 0,239 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió cloruro de 4-fluorobencilzinc (0,72 ml de solución 0,5 M en tetrahidrofurano, 0,358 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 minutos y seguidamente se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmol, 0,05 eq.). La mezcla se calentó a 50°C bajo argón durante 2 h y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (1 ml), se diluyó con agua (10 ml) y seguidamente se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y seguidamente se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Una purificación por cromatografía Biotage, eluyendo con 1-5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} que contenía 0,5% de NH_{3} proporcionó el producto deseado en forma de un sólido, 63 mg (60%). MH^{+} 440, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,95 (2H, t), 7,08 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,87 (3H, m).
El Ejemplo 213 se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 111 usando el reactivo de bencilzinc apropiado y D13.
El Ejemplo 212 se preparó usando D14c siguiendo procedimientos similares a las descripciones D4 y D13 y el Ejemplo E111.
El Ejemplo 207 se preparó usando procedimientos análogos al Ejemplo 111 usando el reactivo de bencilzinc apropiado y D28.
Ejemplo 115 Hidrocloruro de 7-[4-(3-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E115)
72
A una solución de D21 (174 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió ácido clorhídrico (2 ml, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó durante una noche. Una evaporación hasta sequedad seguida de trituración con éter produjo el compuesto del título E115 en forma de un sólido (105 mg). MH^{+} 428, H^{1} RMN \delta (DMSO) 3,00-3,05 (2H, t), 3,31-3,37 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,22 (2h, s), 7,03 (1H, s), 7,12-7,33 (5H, m), 7,38-7,52 (1H, m), 7,75-7,82 (2H, d), 7,88 (1H, s), 9,30 (1H, s ancho).
Los Ejemplos 112-114 y los Ejemplos 116-127 se prepararon a partir de D20 y el alcohol apropiado usando procedimientos análogos a la Descripción D21 y el Ejemplo 115. Los productos se aislaron como las bases libres o como sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 131 Hidrocloruro de 5-metoxi-2-metil-6-[4-(3-trifluorometilbenciloxi)bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol (E131)
73
A una solución de alcohol 3-(trifluorometil)bencílico (109 mg, 0,62 mmol) en dimetilsulfóxido seco (2 ml) se añadió hidruro de sodio (17 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de D27 (100 mg, 0,31 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 3 horas antes de dejar enfriar y dividir en partes entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se purificó por SCX seguido de cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano hasta 10% de MeOH/NH_{3}/diclorometano, lo que produjo el compuesto del título en forma de un sólido (75 mg). El compuesto del título se disolvió en diclorometano y se trató con HCl 1 M en éter, los disolventes se separaron y el residuo se trituró con éter para producir la sal de hidrocloruro. MH^{+} 478, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,57 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,89 (4H, s), 5,14 (2H, s), 6,74 (1H, s), 6,95-7,05 (2H, d), 7,45-7,70 (4H, m), 7,85-7,96 (3H, m).
Los Ejemplos 128-130 y los Ejemplos 132-143 se prepararon a partir de D27 y el alcohol apropiado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 131. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 182 (2-Metoxibencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina (E182)
74
El compuesto del título E182 se preparó a partir de D14 de una manera similar a las descripciones de D9, D10 y el Ejemplo E88 usando 2-metoxibenzaldehído para el acoplamiento final. MH^{+} 481.
Los Ejemplos E183 y 184 se prepararon a partir del compuesto de flúor D14 usando procedimientos análogos al Ejemplo E182.
El Ejemplo E187 se preparó a partir de E182 realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al Ejemplo 2 o por acilación (Por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF).
Los Ejemplos E186-E196 se prepararon a partir de la benzazepina sustituida en 8 apropiada, por ejemplo, D10, y el benzaldehído apropiado, seguido de alquilación reductora de una manera similar a E182 y E187.
Ejemplo 204 7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E204)
75
El compuesto del título E204 se preparó a partir de D14c de una manera similar a las descripciones de D4, D11 y D12 y el Ejemplo E109 usando 4-clorofenol para el acoplamiento final. MH^{+} 487.
Los Ejemplos 110 y 205 se prepararon usando procedimientos análogos al Ejemplo 183, usando el fenol apropiado. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 206 [4-(8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]-(2-metoxifenil)amina (E206)
76
El compuesto del título E206 se preparó a partir de D14c de una manera similar a las descripciones de D4 y D11 y el Ejemplo E109 usando 2-metoxianilina para el acoplamiento final. MH^{+} 481.
Los Ejemplos 214 y 215 se prepararon usando procedimientos análogos al Ejemplo 206 usando la anilina apropiada y se metilaron realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF). Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 208 {8-[4-(4-Fluorofenoximetil)bencenosulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il}dimetilamina (E208)
77
a) 4-(Dimetilaminometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)-benzaldehído
Se enfrió [8-(4-bromobencenosulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il]dimetilamina (D28) (1,4 g, 3,4 mmol) a -78°C en tetrahidrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 ml, 2,5 M) y la mezcla se agitó durante 2 minutos. Se añadió dimetilformamida (300 mg) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y seguidamente se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se evaporó y una cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-20% de metanol/acetato de etilo proporcionó el compuesto del subtítulo. MH^{+} 373.
b) [4-(Dimetilaminometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]-metanol
Se disolvió 4-(8-dimetilamino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)benzaldehído (880 mg) en metanol (10 ml) y se añadió borohidruro de sodio (98 mg) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Un tratamiento acuoso con diclorometano (30 ml) y agua (30 ml) y una cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-10% de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del subtítulo (423 mg). MH^{+} 375.
c) {8-[4-(4-Fluorofenoximetil)bencenosulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il}dimetilamina
Se convirtió [4-(dimetilaminometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]metanol en el compuesto del título usando 4-fluorofenol y un procedimiento análogo al del Ejemplo E107 para proporcionar el compuesto del título E208. MH^{+} 469.
Los Ejemplos 209-211 se prepararon usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 208, usando el fenol apropiado. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos E216-E229 se prepararon de una manera similar al E109 y fueron opcionalmente metilados realizando una metilación reductora posterior usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2 o por acilación (por ejemplo, usando ácido fórmico) seguida de reducción (por ejemplo, usando borano-THF). Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 230 Hidrocloruro de 6-etoxi-7-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E230)
78
A una solución de alcohol 4-fluorobencíclio (169 mg, 1,34 mmol) en DMSO seco (1,2 ml) se añadió NaH (45 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de D31 (150 mg, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante una hora. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se realizó una purificación por SCX seguida de cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1 a 10% de MeOH/NH_{3} en diclorometano. La conversión de la base libre en la sal de hidrocloruro se llevó a cabo disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo 1,05 equivalentes de HCl en éter. Una evaporación hasta sequedad proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido color pálido (52 mg). MH^{+} 442, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 1,25-1,37 (3H, t), 2,71-2,85 (2H, t), 3,07-3,17 (2H, t), 3,88-4,07 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,53 (1H, s), 6,95-7,15 (6H, m), 7,34-7,45 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,85-7,95 (2H, d).
Los Ejemplos 231 y 232 se prepararon usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 230, usando el alcohol apropiado. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 233 Hidrocloruro de (3-metoxibencil)-[4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonil)fenil]metilamina (E233)
79
A una solución agitada de D32 (300 mg, 0,98 mmol) en THF (1,7 ml) a -78°C se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 0,4 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C, después de lo cual se añadió D18 (112 mg, 0,33 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas antes de inactivar con ácido acético a -78°C. A la mezcla inactivada se añadió agua y el pH se ajustó a pH 7 usando bicarbonato de sodio saturado. Se hizo una extracción con acetato de etilo seguida de purificación usando cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3 a 15% de MeOH/NH_{3} en diclorometano. La conversión de la base libre en la sal de hidrocloruro se llevó a cabo disolviendo el compuesto en diclorometano y añadiendo 1,05 equivalentes de HCl en éter. La evaporación hasta sequedad proporcionó el compuesto del título E233 en forma de un sólido color pálido (70 mg). MH^{+} 453, H^{1} RMN \delta (CDCl_{3}) 2,73-2,83 (2H, t), 3,06-3,17 (5H, m), 3,70-3,75 (6H, m), 4,00 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,55-6,83 (6H, m), 7,17-7,22 (1H, d), 7,73-7,81 (3H, m).
Los Ejemplos 234-238 se prepararon usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 233, usando el aldehído apropiado en D32. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Los Ejemplos 239-242 se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 233, usando el bromuro de arilo apropiado preparado según D32. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 243 Sal de hidrocloruro de 7-[4-(4-clorofenoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E243)
80
A una solución agitada de D36 en 1,4-dioxano seco (3 ml) bajo argón a temperatura ambiente se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y seguidamente se evaporó hasta sequedad, proporcionando el producto deseado E243 en forma de un sólido blanco (0,146 g, 100%). H^{1} RMN: \delta DMSO-d^{6} 3,04 (2H, t), 3,34 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,03 (3H, m), 7,33 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,89 (3H, m), 9,49 (2H, s ancho).
Los Ejemplos 244-247 se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 243, usando los fenoles apropiados en la descripción D36. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Ejemplo 248 3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenciloxi)fenilsulfonil}-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina (E248)
81
Una solución de alcohol 2-metoxibencílico (140 mg, 1 mmol) en DMSO (2 ml) se trató con hidruro de sodio (30 mg, 60% en aceite, 0,75 mmol) y seguidamente 3-metil-7-(4-fluorofenilsulfonil)-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina (D37) (100 mg, 0,25 mmol) en más DMSO (1 ml). Después de calentar durante 1 h a 40°C, la solución se enfrió y el producto se aisló usando una columna SCX, y posteriormente una cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de metanol en diclorometano que contenía amoníaco 0,1 M. El compuesto del título (E248) se recogió en forma de la sal de hidrocloruro en dietil-éter, proporcionando un sólido blanco (65 mg) MH^{+} 514. ^{1}H RMN \delta (d_{6}-DMSO) 2,8 (3H, d), 3,0-3,6 (8H, m), 3,7 (3H, s), 3,9 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,9 (1H, t), 7,0 (1H, d), 7,2 (2H, d), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6 (1H, s), 7,9 (1H, s), y 8,1 (2H, d).
Los Ejemplos 249-265 se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 248 usando los alcoholes, fenoles, aminas y anilinas apropiados y haciéndolos reaccionar con un análogo de D37 apropiadamente sustituido. Los productos se aislaron en forma de las bases libres o las sales de hidrocloruro. Todos los espectros H^{1} RMN fueron congruentes con las estructuras mostradas.
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 1 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IB), (ID) (IJ), (IK) y (IM) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}O-:
82
TABLA 1
83
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 2 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE), (IJ), (IL) y (IM) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}O-:
84
TABLA 2
85
86
87 
\newpage
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 3 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE), (IJ) y (IL) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}NR^{7}:
88 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
89
90
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 4 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE), (IJ) y (IL) en los que Z representa -X (CH_{2})_{r}-:
91 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
92
93
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 5 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE), (IG) y (IM) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}O-:
94 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
95
96
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 6 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE), (IF) y (IM) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}O-:
97
TABLA 6
98
99
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 7 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE) y (IG) en los que Z representa -(CH_{2})_{r}NR^{7}:
100
TABLA 7
1000
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 8 se refieren a compuestos de fórmulas (IA), (IC), (IE) y (IG) en los que Z representa -X(CH_{2})_{r}-:
101
TABLA 8
102
103
Todos los compuestos listados a continuación en la Tabla 9 se refieren a compuestos de Fórmulas (IC), (IJ) y (IN):
104
TABLA 9
105

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
106
en la que:
A y B representan los grupos -(CH_{2})_{m}- y -(CH_{2})_{n}-, respectivamente;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoroalcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{p}-O-cicloalquilo C_{3-6}, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, -SO-alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CO_{2}NR^{5}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{6},- (CH_{2})_{p}NR^{5}COR^{6}, un anillo arilo, un anillo heteroarilo o un anillo heterociclilo, en que cada uno de dichos anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-alquilo C_{1-6}, -CONR^{5}R^{6} y -NR^{5}COR^{6}, y en donde el término "arilo" se refiere a fenilo o un anillo de naftilo; el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos condensados; y el término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{3} representa un anillo arilo o un anillo heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -S-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4};
R^{4} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, -OSO_{2}CF_{3}, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{q}O-alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{p}O-cicloalquilo C_{3-6};
R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o, junto con el átomo de nitrógeno u otros a los que están unidos, forman un anillo de azacicloalquilo o un anillo de azacicloalquilo sustituido con oxo;
Z representa -(CH_{2})_{r}X- en la que el grupo -(CH_{2})_{r}- está unido a R^{3}, o -X(CH_{2})_{r}- en donde X está unido a R^{3} y en donde cualquiera de los grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
X representa oxígeno, -NR^{7} o -CH_{2}-, en los que el grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
R^{7} representa halógeno o alquilo C_{1-6};
m y n representan independientemente un número entero seleccionado entre 1 y 2;
p representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
q representa independientemente un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
r representa independientemente un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6} o dialquilamino C_{1-6}.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa fenilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es
7-Metoxi-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-Metoxi-3-metil-8-(3-fenoxibencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-(3-Benciloxifenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepina;
7-[4-(4-Clorobenciloxi)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(4-Fluorobencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina;
[4-(8-Metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]fenilamina;
7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(4-Clorofenil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]amina;
7-[4-(4-Fluorobencil)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
7-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
5-Metoxi-2-metil-6-[4-(3-trifluorometilbenciloxi)bencenosulfonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol;
(2-Metoxibencil)-[4-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)fenil]amina;
7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-8-etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
[4-(8-Etoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepino-7-sulfonil)bencil]-(2-metoxifenil)amina;
{8-[4-(4-Fluorofenoximetil)bencenosulfonil]-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il}dimetilamina;
6-Etoxi-7-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
(3-Metoxibencil)-[4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-7-sulfonil)fenil]metilamina;
7-[4-(4-Clorofenoximetil)bencenosulfonil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; o
3-Metil-7-{(4-(2-metoxibenciloxi)fenilsulfonil}-9-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina;
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto de formula (I) según la reivindicación 1, que es 7-[4-(4-clorobenciloxi)bencenosulfonil]-8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para ser usado en terapia.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para ser usado en el tratamiento de un estado que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
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