ES2279970T3 - Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. - Google Patents

Polimorfo b de un ester dodecahidrociclopenta(a)fenantrenilico de acido tiofenocarboxilico conocido. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en una forma cristalina B que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes líneas de difracción características (2theta en grados angulares ñ 0, 2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7, 2º, 9, 3º, 12, 0º, 12, 8º, 13, 1º, 14, 5º, 17, 4º, 20, 4º, 23, 2º y 25, 8º.

Description

Polimorfo B de un éster dodecahidrociclopenta[a]fenantrenílico de ácido tiofenocarboxílico conocido.
Esta invención se refiere a una nueva forma cristalina polimórfica de un compuesto de fórmula I y a un método para prepararla.
1
El compuesto de fórmula I, a saber éster (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico, posee una alta actividad antiinflamatoria. Esta actividad puede demostrarse mediante su inhibición de la síntesis de TNF-alfa y la liberación en una línea celular de macrófagos humanos y por su inhibición de estados inflamatorios, particularmente en las vías respiratorias, por ejemplo inhibición de la activación de eosinófilos, en modelos animales, por ejemplo modelos en ratón o rata de inflamación de las vías respiratorias, por ejemplo según se describe por Szarka y otros, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y otros, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y otros, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931 y Cernadas y otros, (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Este compuesto se ha investigado para el uso como un producto farmacéutico. La existencia de diversas formas polimórficas de cristalización del compuesto se ha explorado para determinar la forma más apropiada del compuesto para el uso propuesto.
Se han aislado ahora nuevas formas cristalinas del compuesto de fórmula I. Algunas de estas nuevas formas cristalinas tienen muy buena estabilidad, facilitando su uso en la preparación de formas de dosificación farmacéuticas.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona en un aspecto un compuesto de fórmula I
2
en una forma cristalina B que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes líneas de difracción características (2\theta en grados angulares \pm 0,2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7,2º, 9,3º, 12,0º, 12,8º, 13,1º, 14,5º, 17,4º, 20,4º, 23,2º y 25,8º.
La forma cristalina B puede prepararse cristalizando el compuesto de fórmula I en una solución del mismo en un disolvente orgánico polar tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, por ejemplo equilibrando el compuesto en ese disolvente durante 24 horas a 25ºC, o análogamente tal como se describe posteriormente aquí en el Ejemplo 1. La cristalización puede inducirse mediante, por ejemplo, enfriamiento de una solución sobresaturada del compuesto de fórmula I en el disolvente polar, o añadiendo a la solución del compuesto de fórmula I un disolvente polar en el que el compuesto de fórmula I es menos soluble. La solución de partida del compuesto de fórmula I puede estar a temperatura ambiente o elevada (hasta reflujo).
Para la preparación de la forma cristalina B, puede llevarse a cabo un tratamiento usando generalmente procedimientos conocidos para la separación del cristalizado de las aguas madres, por ejemplo mediante filtración, con o sin la ayuda de presión y/o vacío, o mediante centrifugación, y secado subsiguiente del cristalizado.
La forma cristalina B puede distinguirse en particular por su diagrama del polvo de rayos X. Los diagramas de rayos X tomados con un difractómetro y usando radiación Cu-K\alpha_{1} se usan preferiblemente para caracterizar sólidos de compuestos orgánicos. Los diagramas de difracción del polvo de rayos X son particularmente útiles para determinar la forma o modificación cristalina del compuesto de fórmula I. El uso de tales diagramas se describe en los Ejemplos adjuntos.
El compuesto de fórmula I puede prepararse de acuerdo con el método dado en el Ejemplo 26 de la solicitud de Patente Internacional WO 02/00679.
Dada su actividad antiinflamatoria, el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B es útil en el tratamiento de estados inflamatorios, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo de génesis, incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma intensa, asma bronquítica, asma inducida por el ejercicio, asma laboral y asma inducida después de una infección bacteriana. También debe entenderse que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilación y diagnosticados o diagnosticables como "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de importancia médica principal y ahora identificada a menudo como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por comodidad, este estado asmático particular se denomina "síndrome del niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por una frecuencia o gravedad reducidas del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, una mejora en la función pulmonar o hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Puede evidenciarse además por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir una terapia para o destinada a restringir o abolir el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profilático en el asma puede en particular ser evidente en sujetos tendentes a la "crisis matinal". La "crisis matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir en un momento normalmente substancialmente distante de cualquier terapia sintomática administrada previamente para el asma.
Otras enfermedades o estados inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias a los que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias o el pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuencia de otra terapia farmacológica, en particular otra terapia farmacológica inhalada. La invención también es aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoidea. Enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente laboral, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Habiendo hecho referencia a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B también es útil en el tratamiento de trastornos relacionadas con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con eosinófilos (por ejemplo, que implican infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia, ya que afecta también a las vías respiratorias y/o también los pulmones, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con eosinófilos consecuencia de o concomitantes con el síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular, metazoaria) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos.
El compuesto de fórmula I en la forma cristalina B también es útil en el tratamiento de estados inflamatorios de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide ampollar, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis ampollar adquirida y otros estados inflamatorios de la piel.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina también puede usarse para el tratamiento de otras enfermedades o estados, en particular enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y estados del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis alérgica, enfermedades de las articulaciones tales como artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
El compuesto de fórmula I en la forma cristalina B también es útil como agente coterapéutico para el uso junto con otras substancias farmacológicas para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, particularmente substancias farmacológicas broncodilatadoras o antiinflamatorias, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias tales como las mencionadas anteriormente aquí, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. El compuesto de fórmula I en la forma cristalina B puede mezclarse con el otro fármaco en una composición farmacéutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente con o después del otro fármaco.
Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona y compuestos descritos en WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 y WO 02100879; antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700; antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; antagonistas de receptores de dopamina tales como carbegolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el hidrocloruro Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4 tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) y KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); agonistas de A2a tales como los descritos en EP 1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO 0077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266, WO 9417090, EP 409595A2 y WO 0078774; y antagonistas de A2b tales como los descritos en WO 02/42298.
Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, tales como los descritos en EP 424021, US 5171744 (Pfizer) y WO 01/04119 (Almirall Prodesfarma) y más en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro tiotropio, y agonistas de adrenorreceptores beta-2 tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de la Publicación Internacional PCT Nº WO00/75114, documento que se incorpora aquí mediante referencia, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de la misma, especialmente un compuesto de fórmula
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en forma libre o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Las combinaciones del compuesto de fórmula I en forma cristalina B y agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 pueden usarse, por ejemplo, en el tratamiento de la COPD o, particularmente, el asma.
Las combinaciones del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 pueden usarse, por ejemplo, en el tratamiento del asma o, particularmente, la COPD.
De acuerdo con lo precedente, la invención también proporciona un método para el tratamiento de un estado inflamatorio, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B según se describe anteriormente aquí. En otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías
respiratorias.
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El compuesto de fórmula I en la forma cristalina B puede administrarse mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de la rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de la dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente coterapéutico tal como un fármaco broncodilatador o antiinflamatorio según se describe anteriormente aquí. Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la especialidad galénica. Así, las formas de dosificación orales pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de aporte transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender un aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, contiene preferiblemente, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más codisolventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más tensioactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de aumento de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del comportamiento del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B bien disuelto o bien suspendido en un vehículo que contiene agua, un codisolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser un tensioactivo.
La invención incluye (A) el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en forma en partículas inhalable, por ejemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene el compuesto de fórmula I en la forma cristalina B en forma inhalable.
Las dosificaciones del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B empleadas al poner en práctica la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, del estado particular que ha de tratarse, el efecto deseado y el modo de administración. En general, dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0,005 a 10 mg, mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05 a 100 mg.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación y caracterización de la Forma Cristalina B
87 mg del compuesto de fórmula I se equilibran en 2 ml de etanol durante 24 horas a 25ºC. El producto se filtra y se seca. Después de secar se obtiene el compuesto de fórmula en forma de cristales blancos.
Las medidas se realizan mediante difracción de rayos X del polvo y usando Cu-K\alpha_{1}. El patrón de difracción de rayos X así determinado, que se representa mediante las líneas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes, se muestra en la Figura 1 y se caracteriza en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
4 
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Ejemplo 2 Preparación de la forma cristalina B en diversos disolventes
8 mg del compuesto de fórmula I se equilibran con 1,5 ml de una variedad de disolventes durante al menos 24 horas en un baño de agua a 25ºC \pm 0,1. Las soluciones se filtran y se secan durante 10 minutos al aire. La parte sólida se investiga mediante difracción de rayos X del polvo (XRPD) para identificar la forma cristalina producida. Los resultados se muestran en la Tabla 2 posterior.
El procedimiento se repite a 50ºC \pm 0,1 y 70ºC \pm 0,1 y los resultados se muestran en la Tabla 3 y 4, respectivamente.
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TABLA 2
5
TABLA 3
6 
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TABLA 4
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Estos resultados muestran que la elección del disolvente dicta si se forma la forma cristalina B del compuesto de fórmula I.
Ejemplo 3 Experimento del calor de solución
El calor de solución de una muestra de la forma cristalina B del compuesto de fórmula I se mide a 25ºC en acetona. El resultado se muestra en la Tabla 5 posteriormente.
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TABLA 5
8

Claims (5)

1. Un compuesto de fórmula I
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en una forma cristalina B que tiene un punto de fusión, mediante Calorimetría de Exploración Diferencial, de aproximadamente 270ºC con descomposición simultánea, a una velocidad de calentamiento de 20ºC/min, y las siguientes líneas de difracción características (2\theta en grados angulares \pm 0,2º) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 7,2º, 9,3º, 12,0º, 12,8º, 13,1º, 14,5º, 17,4º, 20,4º, 23,2º y 25,8º.
2. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I en la forma cristalina B según se define en la reivindicación 1, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que está en forma inhalable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma cristalina B para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
5. Un método para preparar un compuesto de fórmula I en la forma cristalina B según se define en la reivindicación 1, que comprende cristalizar el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en una solución del mismo en etanol, metanol o cloruro de metileno.
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