ES2280333T3 - Derivados biciclicos de aminopirazonas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, donde: * R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo * representa un ciclo saturado de 4 a 7 eslabones que puede contener, además del átomo de nitrógeno, uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y grupos -NR3, representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, * n representa un número entero tal que 1 = n = 6.
Description
Derivados bicíclicos de aminopirazonas, su
procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados bicíclicos de aminopirazinonas, a su procedimiento de
preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen,
así como a su utilización como inhibidores de
serina-proteasas emparentadas con la tripsina.
Una de estas serina-proteasas,
la trombina, es una enzima clave en la coagulación y juega un papel
central en la patología de las trombosis venosas y arteriales, en
particular debido a su fuerte poder de
auto-amplificación de la cascada de la coagulación
(F. Toti y col., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4,
483-494 y T.M. Reilly y col., Blood Coagulation and
Fibrinolysis 1992, 3, 513-517).
La inhibición directa y específica de la
trombina es más eficaz y presenta menos riesgos de hemorragia que
el tratamiento con heparina. Actualmente existen inhibidores
directos de la trombina, pero estas sustancias peptídicas tienen el
inconveniente de no ser activas vía oral.
En la literatura ya se han descrito derivados
peptidomiméticos que presentan actividad
anti-trombótica vía oral. Este es el caso, en
particular, de los derivados de ácido bórico descritos en las
patentes EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 y EP 792 883 y de los
derivados descritos en las patentes WO 94 29336; WO 95 23609, WO
0026210 y EP 1069132.
Por consiguiente, sería particularmente
interesante sintetizar nuevos inhibidores de
serina-proteasas con el fin de aumentar la potencia
y la selectividad de los compuestos ya descritos en la
literatura.
La actividad de estos nuevos compuestos viene
determinada por el aumento de los diferentes tiempos de
coagulación.
Además, estos compuestos son activos por vía
oral.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- *
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo
- *
-
2 representa un ciclo saturado de 4 a 7 eslabones que puede contener, además del átomo de nitrógeno, uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y grupos -NR_{3}, representando R_{3} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- n representa un número entero tal que 1 \leq n \leq 6,
\newpage
- *
- R_{2} representa uno cualquiera de los siguientes grupos:
- a:
3
- b:
4 donde
- \sqbullet
- X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
- \sqbullet
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- \sqbullet
- R_{5} representa uno cualquiera de los grupos:
- \ding{51}
- R_{a}NHCOHN- donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{51}
- R_{b}SO_{2}NHCO(NH)_{p}- donde R_{b} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y p representa 0 ó 1,
- \ding{51}
- HON=C(NH_{2})-, HN=C(NHOH)-,
- \ding{51}
- R_{c}-(CH_{2})_{m}-Y- en el cual:
- \quad
- Y representa CH_{2}, O, S ó R_{a}N,
- \quad
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 3,
- \quad
- R_{c} representa un heterociclo de 5 ó 7 eslabones, saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, eventualmente conteniendo dicho heterociclo una o varias funciones carbonilo y estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o amino (así mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados),
ó
- c:
- un sistema bicíclico de fórmula:
-
5 donde:
- \quad
- X es tal como se ha definido anteriormente y B, junto con los átomos de carbono al cual está unido, forma un heterociclo de 5 ó 7 eslabones saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, conteniendo dicho heterociclo al menos una función carbonilo y estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados),
sus isómeros, sus N-óxidos, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o
naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo
hidroxilo, carboxi, amino (a su vez eventualmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados) o carbamoílo (a su vez eventualmente
sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados)), alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados),
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, carboximetoxi y carbamoilmetoxi (eventualmente
N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados).
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico, de 5 a 12 eslabones, conteniendo uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o
azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes
seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
(eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi, amino (a
su vez eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados) o carbamoílo (a su vez eventualmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados)), hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, fenilo, amino (eventualmente
N-sustituido con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), carboximetoxi y carbamoilmetoxi (eventualmente
sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados).
Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a
título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.
Por grupo cicloalquilo se entiende un grupo
hidrocarbonado mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 a 12
eslabones, entendiéndose que el ciclo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes
seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente con uno o
varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados) y arilo.
Entre los grupos cicloalquilo se pueden citar, a
título no limitativo, los grupos ciclopentilo, ciclohexilo,
indanilo o tetrahidronaftilo.
Por grupo heterocicloalquilo se entiende un
grupo mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 a 12 eslabones,
conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heterociclo puede
estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o
diferentes seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente con uno o
varios alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), arilo y diarilmetilo.
Entre los grupos heterocicloalquilo se pueden
citar, a título no limitativo, los grupos azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidilo,
dihidroxiciclopenta[b]piridilo.
Compuestos preferentes de fórmula (I) son
aquellos para los cuales n es igual a 1.
Preferentemente el ciclo 6 tal
como se ha definido en la fórmula (I) es un grupo pirrolidinilo.
Cuando 7 representa un ciclo
pirrolidina, preferentemente la configuración de este ciclo es
S.
Los grupos R_{1} preferentes son los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados sustituidos con uno o varios grupos arilo o
heteroarilo.
En especial, los grupos R_{1} preferentes son
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados sustituidos con uno o varios grupos fenilo o
piridinilo.
Con especial preferencia, los grupos R_{1} son
grupos (2,2-difenil)etilo o
(2-piridinil)etilo.
Cuando R_{2} representa un grupo b, X
representa preferentemente un grupo CH y R_{5} preferentemente un
grupo HN=C(NHOH)- o
Rc-(CH_{2})_{m}-Y. En este caso, y de
forma especialmente preferente, R_{c} será un grupo piridina,
pirrolidinona, imidazol o imidazolina.
\newpage
Cuando R_{2} representa un sistema bicíclico
c, éste será preferentemente tal que o bien X representa un grupo
CH y en este caso B representa un ciclo morfolinona, isoxazol o
pirrol, o bien X representa un átomo de nitrógeno y en este caso B
representa un ciclo fenilo.
Los compuestos preferentes de la invención
son:
- \bullet
- (6S)-N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropi- rrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-N-[2-({[amino(imino)metil]amino}oxi)etil]-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirro- lo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-4-oxo-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoxazin-8-il)metil]-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-N-[2-(2-piridinilmetoxi)bencil]-4,6,7,8-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-4-oxo-N-{2-[(2-oxo-3-pirrolidinil)oxi]bencil}-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-N-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoxi)bencil]-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-N-[2-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)bencil]-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
- \bullet
- (6S)-N-[1H-indol-6-ilmetil)-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula (II):
donde A tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo protector de la
función amino y Bn representa un grupo
bencilo,
con ayuda de un agente reductor apropiado,
para conducir al compuesto de fórmula (III):
donde A, P_{1} y Bn tienen el
mismo significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (III) del cual se
transforma la función hidroxilo en metoxi y, a continuación, en
función ciano, por reacciones clásicas de química orgánica,
para conducir, después de la desprotección de la
función amino, al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y Bn tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar
con cloruro de oxalilo para conducir al compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y Bn tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (V) que se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R_{1} -
NH_{2}
donde R_{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, Bn y R_{1} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
\newpage
compuesto de fórmula (VII) que seguidamente se
transforma por hidrogenación catalítica en el compuesto de fórmula
(VIII):
donde A y R_{1} tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (VIII) que se transforma
entonces, por hidrogenación catalítica en medio alcalino, en el
compuesto de fórmula (IX):
donde A y R_{1} tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (IX) que se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula (X):
donde n y R_{2} tienen el mismo
significado que en la fórmula
(I),
para conducir, después de una eventual
desprotección, al compuesto de fórmula (I),
compuesto de fórmula (I) que se transforma
eventualmente en el N-óxido correspondiente; que se purifica,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual
se separan, si se desea, sus isómeros según técnicas clásicas de
separación; y que se transforma, si se desea, en sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (II) se obtienen por
bencilación de los ácidos correspondientes.
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas
particularmente interesantes.
Se trata de potentes inhibidores de las
serina-proteasas emparentados con la tripsina que
presentan una importante selectividad respecto a la trombina en
comparación con otras serina-proteasas de la
coagulación y de la fibrinolisis.
Por tanto, estas propiedades los hacen útiles en
el tratamiento de las anginas estables o no estables, de
enfermedades de origen trombótico y/o que dan lugar a complicaciones
trombóticas, en el tratamiento o la prevención del infarto de
miocardio y de trombosis venosas o arteriales, así como en el
tratamiento de las complicaciones de enfermedades vasculares y
cardiovasculares tales como aterosclerosis, arteritis, enfermedad
venosa, y en el tratamiento de aquellas enfermedades que implican
una formación y/o una actividad de la trombina.
Igualmente pueden utilizarse en asociación
terapéutica con trombolíticos.
La invención se extiende también a aquellas
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes,
no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas
según la invención, se pueden citar más particularmente aquellas que
son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa
o subcutánea), nasal, comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas,
geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles,
etc.
La posología útil es adaptable según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración,
así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a
500 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son o bien
productos conocidos o bien se han preparado según modos operativos
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas
usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A 2,5 mmol del ácido
(6S)-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
obtenido según el procedimiento descrito en la solicitud FR 9907538
en 50 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,9 g de
clorhidrato de
4-(aminometil)-N'-hidroxibecenocarboximidamida,
obtenida según el procedimiento descrito en Synth. Comm. (28 (23),
4419-4429, 1998), 1,3 ml de diisopropiletilamina y
0,4 g de hidroxibenzotriazol. Después de la solubilización, se
añadieron 0,9 g de tetrafluoroborato de
O-benzotriazoliltetrametilisouronio y el conjunto
se mantuvo una noche bajo agitación. Después de filtración y
evaporación, el residuo se recuperó mediante acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó, se secó, se filtró y evaporó. El producto
esperado se obtuvo en forma sólida después de la purificación del
residuo por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla diclorometano/metanol (95/5).
Espectro de masas: [MH]^{+} m/z
= 522
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo el ácido
(6S)-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxílico
por ácido
(6S)-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxílico.
Microanálisis elemental:
| C % | H % | N % | ||
| Calculado: | 61,73 | 5,63 | 21,91 | |
| Encontrado: | 62,03 | 5,50 | 21,78 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el clorhidrato
de
4-(aminometil)-N'-hidroxibencenocarboximidamida
por
N-(2-aminoetoxi)-N',N''-(di-terc-butiloxicarbonil)guanidina.
\newpage
Fase
B
A 1,8 mmol del compuesto descrito en la fase
precedente en 20 ml de diclorometano anhidro se añadieron 10 ml de
una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. El conjunto se
agitó una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
de los disolventes, el residuo se recuperó en agua. La solución se
filtró y liofilizó y condujo al producto esperado.
Espectro de masas: [M+H^{+}] m/z =
475
Los ejemplos siguientes se prepararon según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando para ello los
productos de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
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Ejemplo
14
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Ejemplo
15
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Ejemplo
16
Para evaluar in vitro la actividad
inhibidora sobre la trombina humana (Sigma, actividad específica
3230 UNIH/mg) de los productos de la invención, se añadió
fibrinógeno humano purificado (4 mM, Stago) (Fg) a una cantidad
dada de trombina (0,7 nM) previamente incubada, con o sin el
inhibidor a ensayar (20ºC, 10 minutos).
Para evaluar in vitro la selectividad de
estos productos respecto a la plasmina, se aplicó el mismo protocolo
a plasmina humana purificada (2 nM, Otago), utilizando como
sustrato un péptido para-nitroanilidado:
<Glu-Phe-Lys-pNA
(0,50 mM, S 2403, Kabi).
Inhibidores, enzimas y sustratos se diluyeron en
el mismo tampón (tampón fosfato 0,01 mM, pH 7,4, conteniendo
cloruro de sodio 0,12 M y 0,05% de seroalbúmina bovina) y luego se
distribuyeron en una microplaca de poliestireno bajo un volumen de
50 \mul.
La fibrina formada por la trombina o por la
para-nitroanilida liberadas por la acción de la
serina-proteasa se midió espectrofotométricamente a
405 nm después de 15 a 30 minutos de reacción a 20ºC.
Con este ensayo se demuestra particularmente que
la concentración nM que inhibe el 50% de la actividad enzimática
(CI_{50}) de la trombina con relación al control sin producto es
igual a 141 nM para el compuesto del Ejemplo 1, 313 nM para el
compuesto del Ejemplo 2, 4 nM para el compuesto del Ejemplo 3, 136
nM para el compuesto del Ejemplo 10, 12 nM para el compuesto del
Ejemplo 15, 140 nM para el compuesto del Ejemplo 17 y 22 nM para el
compuesto del Ejemplo 18.
Por otra parte, los compuestos de la invención
son muy selectivos respecto a la trombina en comparación con otras
serina-proteasas de la fibrinolisis (plasmina, tPa y
uPa).
Con el fin de evaluar la actividad
anticoagulante de los compuestos de la invención, el tiempo de
trombina (TT) y el tiempo de cefalina activada (TCA) se
determinaron en muestras de plasma humano. Se empleó un medidor de
coagulación ST_{4}. Se recuperó un plasma pobre en plaquetas,
liofilizado, en agua destilada. El TT se realizó con el reactivo
Thrombine Prest y el TCA con el reactivo Céphaline PTT Automate.
Se añadió al plasma (90 \mul) el inhibidor o
el disolvente (10 \mul), luego se incubó 2 minutos a 37ºC. Se
añadieron 100 \mul de Thrombine Prest (TT) o de Céphaline PTT
Automate (TCA), poniendo en marcha el cronómetro.
En estas condiciones, el TT es del orden de 18
segundos, el TCA es del órden de 12 segundos. La actividad de un
antagonista se evaluó por su capacidad de prolongar el TT y el TCA
con relación al control. El efecto de los inhibidores se expresó
como la concentración \muM que multiplica por 2 el tiempo de
coagulación (Ctt_{2}).
Los compuestos de la invención provocan aumentos
en los tiempos de coagulación muy importantes, algunos Ctt_{2} se
ilustran en la Tabla 1 a continuación:
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (21)
1. Compuestos de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- *
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo
- *
-
18 representa un ciclo saturado de 4 a 7 eslabones que puede contener, además del átomo de nitrógeno, uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y grupos -NR_{3}, representando R_{3} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- n representa un número entero tal que 1 \leq n \leq 6,
- *
- R_{2} representa uno cualquiera de los siguientes grupos:
- a:
19
- b:
20 donde
- \sqbullet
- X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
- \sqbullet
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- \sqbullet
- R_{5} representa uno cualquiera de los grupos:
- \ding{51}
- R_{a}NHCOHN- donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{51}
- R_{b}SO_{2}NHCO(NH)_{p}- donde R_{b} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y p representa 0 ó 1,
- \ding{51}
- HON=C(NH_{2})-, HN=C(NHOH)-,
- \ding{51}
- R_{c}-(CH_{2})_{m}-Y- en el cual:
- \quad
- Y representa CH_{2}, O, S ó R_{a}N,
- \quad
- m representa un número entero tal que 0 \leq m \leq 3,
- \quad
- R_{c} representa un heterociclo de 5 ó 7 eslabones, saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, eventualmente conteniendo dicho heterociclo una o varias funciones carbonilo y estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o amino (así mismo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados),
- ó
- c:
- un sistema bicíclico de fórmula:
-
21 donde:
- \quad
- X es tal como se ha definido anteriormente y B, junto con los átomos de carbono al cual está unido, forma un heterociclo de 5 ó 7 eslabones saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, conteniendo dicho heterociclo al menos una función carbonilo y estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados),
sus isómeros, sus N-óxidos, así
como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que
por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o
naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido
con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo
hidroxilo, carboxi, amino (a su vez eventualmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados) o carbamoílo (a su vez eventualmente
sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados)), alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados),
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, carboximetoxi y carbamoilmetoxi (eventualmente
N-sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados);
por grupo heteroarilo se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico, de 5 a 12 eslabones, conteniendo uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o
azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes
seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
(eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo, carboxi, amino (a
su vez eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados) o carbamoílo (a su vez eventualmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados)), hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, fenilo, amino (eventualmente
N-sustituido con uno o varios grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), carboximetoxi y carbamoilmetoxi (eventualmente
sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados);
por grupo cicloalquilo se entiende un grupo
hidrocarbonado mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 a 12
eslabones, entendiéndose que el ciclo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios grupos idénticos o diferentes
seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente con uno o
varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados) y arilo;
por grupo heterocicloalquilo se entiende un
grupo mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 a 12 eslabones,
conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heterociclo puede
estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos idénticos o
diferentes seleccionados entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente con uno o
varios alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados), arilo y diarilmetilo.
2. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque n es igual
a 1.
3. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque el ciclo
22 es un ciclo pirrolidinilo.
4. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1}
representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo o
heteroarilo.
5. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 4, caracterizados porque el grupo
arilo es un grupo fenilo.
6. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 4, caracterizados porque el grupo
heteroarilo es un grupo piridinilo.
7. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{2}
representa 23 .
8. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{2}
representa un grupo
24 donde
- \ding{51} X
- representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno,
- \ding{51} R_{4}
- representa un átomo de hidrógeno o de halógeno
- \ding{51} R_{5}
- representa uno cualquiera de los grupos:
- \blacklozenge
- R_{a}NHCOHN- en el cual R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \blacklozenge
- R_{b}SO_{2}NHCO(NH)_{p}-, en el cual R_{b} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y p representa 0 ó 1,
- \blacklozenge
- HON=C(NH_{2})-, HN=C(NHOH)-,
- \blacklozenge
- R_{c}-(CH_{2})_{m}-Y- en el cual:
- \quad
- Y representa CH_{2}, O, S ó R_{a}N,
- \quad
- m representa un número entero tal que 0 \leq n \leq< 3,
- \quad
- R_{c} representa un heterociclo de 5 ó 7 eslabones, saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre, conteniendo dicho heterociclo eventualmente una o varias funciones carbonilo y estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno, grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados o amino (a su vez eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
9. Compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{2}
representa un sistema bicíclico de fórmula 25
donde X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno y B, junto
con los átomos de carbono al cual está unido, forma un heterociclo
de 5 ó 7 eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre,
conteniendo dicho heterociclo al menos una función carbonilo y
estando eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o
diferentes, átomos de halógeno, grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineales
o ramificados o amino (eventualmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados).
10. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-N-{4-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S-N-[2-({[amino(imino)metil]amino}oxi)etil]-3-[(2,2-difeniletil)amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-4-oxo-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoxazin-8-il)metil]-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-N-[2-(2-piridinilmetoxi)bencil]-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-4-oxo-N-{2-[(2-oxo-3-pirrolidinil)oxi]bencil}-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-N-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoxi)bencil]-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuesto de fórmula (I) según
la reivindicación 1, que es
(6S)-N-[2-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)bencil]-4-oxo-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carboxamida,
sus isómeros, sus N-óxidos, así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
18. Procedimiento de preparación de
los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula
(II):
donde A tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), P_{1} representa un grupo protector de la
función amino y Bn representa un grupo
bencilo,
con ayuda de un agente reductor apropiado,
para conducir al compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, P_{1} y Bn tienen el
mismo significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (III) del cual se
transforma la función hidroxilo en metoxi y luego en función ciano
por reacciones clásicas de química orgánica, para conducir, después
de la desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y Bn tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar
con cloruro de oxalilo para conducir al compuesto de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A y Bn tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (V) que se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R_{1} -
NH_{2}
en la cual R_{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, Bn y R_{1} tienen el
mismo significado que
anteriormente,
\newpage
compuesto de fórmula (VII) que se transforma
seguidamente por hidrogenación catalítica en compuesto de fórmula
(VIII):
donde A y R_{1} tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (VIII) que se transforma
seguidamente, por hidrogenación catalítica en medio alcalino, en el
compuesto de fórmula (IX):
donde A y R_{1} tienen el mismo
significado que
anteriormente,
compuesto de fórmula (IX) que se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula (X):
donde n y R_{2} tienen el mismo
significado que en la fórmula
(I),
para conducir, después de eventual
desprotección, al compuesto de fórmula (I),
compuesto de fórmula (I) que se transforma
eventualmente en el N-óxido correspondiente; que se purifica,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual
se separan, si se desea, sus isómeros según técnicas clásicas de
separación; y que se transforma, si se desea, en sus sales de
adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
19. Composición farmacéutica que
contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en combinación con uno o varios
vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
20. Composición farmacéuticamente
según la reivindicación 19, útil como inhibidor de las
serina-proteasas emparentadas con la tripsina.
21. Composición farmacéutica según
la reivindicación 20 útil como inhibidor de la trombina.
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