ES2280785T3 - Nuevas sulfonas para inhibidores de gamma secretasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: en la que n es 2, 3 ó 4; Ar1 se selecciona entre grupos 6-(trifluorometil)-3-piridilo y fenilo sustituido en la posición 4 con halógeno, metilo o mono, di o trifluorometilo; Ar2 representa fenilo que lleva cuatro sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las posiciones 2, 3 y 6; R1 representa alquilo C1-4, o junto con R2 completa un anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina; R2 representa H o alquilo C1-6 que opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; o junto con R1 completa un anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina; o junto con R3 completa un anillo de 1, 1-dióxido de tetrahidroisotiazol; y R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, acilo C2-6, acil C2-6-oxi, acil C2-6-amino, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino o alquilo C1-4 que opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; o R3 representa CF3 o un grupo hidrocarburo no aromático de hasta 6 átomos de carbono que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, CF3, OH, OCF3, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, acilo C2-6, acil C2-6-oxi, acil C2-6-amino, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino o fenilo, naftilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO2, CF3, CHF2, OH, OCF3, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, acilo C2-6, acil C2-6-oxi, acil C2-6-amino, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino o alquilo C1-4 que opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4; o R3 junto con R2 completa un anillo de 1, 1-dióxido de tetrahidroisotiazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevas sulfonas para inhibidores de
\gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos, sus sales, composiciones farmacéuticas que los
comprenden, procedimientos para prepararlos y su uso en terapia para
el cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a nuevas
sulfonas que inhiben el procesamiento de APP por la
\gamma-secretasa, y por tanto son útiles en el
tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más
dominante de demencia. Aunque es principalmente una enfermedad de
los ancianos, que afecta hasta el 10% de la población sobre la edad
de 65, AD también afecta a cantidades significativas de pacientes
más jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno
neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por la pérdida
progresiva de memoria y la función cognitiva, y caracterizado
patológicamente por la deposición de placas proteicas
extracelulares en las regiones cortical y asociativa del cerebro de
los que lo padecen. Estas placas comprenden principalmente agregados
fibrilares de péptido \beta-amiloide (A\beta).
El papel de las secretasas, incluyendo la
\gamma-secretasa putativa, en el procesamiento de
la proteína precursora de amiloide (APP) para formar A\beta está
bien documentado en la bibliografía y está revisado, por ejemplo,
en el documento WO 01/70677.
Hay relativamente pocos informes en la
bibliografía de compuestos con actividad inhibidora hacia la
\gamma-secretasa, medida en ensayos basados en
células. Estos se revisan en el documento WO 01/70677. Muchos de los
compuestos relevantes son péptidos o derivados peptídicos.
El documento WO 00/50391 describe una amplia
clase de sulfonamidas como moduladores de la producción de
\beta-amiloide, pero ni describe ni sugiere los
compuestos de la presente invención.
La presente invención proporciona una nueva
clase de sulfonas que son útiles en el tratamiento o prevención de
AD inhibiendo el procesamiento de APP por la
\gamma-secretasa putativa, deteniendo de este modo
la producción de A\beta.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula I:
en la que n es 2, 3 ó
4;
Ar^{1} se selecciona entre grupos
6-(trifluorometil)-3-piridilo y
fenilo sustituidos en la posición 4 con halógeno, metilo o mono, di
o trifluorometilo;
Ar^{2} representa fenilo que lleva cuatro
sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las posiciones 2,
3 y 6;
R^{1} representa alquilo
C_{1-4}, o junto con R^{2} completa un anillo de
pirrolidina, piperidina u homopiperidina;
R^{2} representa H o alquilo
C_{1-6} que opcionalmente lleva un sustituyente
seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi
C_{1-4}; o junto con R^{1} completa un anillo de
pirrolidina, piperidina u homopiperidina; o junto con R^{3}
completa un anillo de 1,1-dióxido de
tetrahidroisotiazol; y
R^{3} representa fenilo, naftilo o
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3
sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2} CF_{3},
CHF_{2}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1}-_{4})amino o alquilo
C_{1}-_{4} que opcionalmente lleva un
sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
OH y alcoxi C_{1-4}; o R^{3} representa CF_{3}
o un grupo hidrocarburo no aromático de hasta 6 átomos de carbono
que lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno,
CN, CF_{3}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1-4})amino o fenilo, naftilo o
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3
sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1-4})amino o alquilo
C_{1-4} que opcionalmente lleva un sustituyente
seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi
C_{1-4}; o R^{3} junto con R^{2} completa un
anillo de 1,1-dióxido de tetrahidroisotiazol;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En una realización particular de la invención,
cuando n es 2 y R^{1} y R^{3} son ambos CH_{3} y R^{2} es H
y Ar^{1} es 4-clorofenilo y Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo, el compuesto de fórmula I está
en la más polar de las dos posibles formas diastereoméricas. Una
medida de la polaridad relativa de dichos diastereoisómeros es sus
tiempos de retención respectivos en una columna de HPLC, teniendo el
diastereoisómero más polar el tiempo de retención más largo.
Como se usa en este documento, la expresión
"grupo hidrocarburo no aromático" se refiere a cualquier grupo
constituido solamente por átomos de carbono e hidrógeno, pero que no
comprende un anillo aromático, hasta una cantidad máxima indicada
de átomos de carbono. Por lo tanto la expresión abarca restos
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, solos
o en cualquier combinación.
Como se usa en este documento, la expresión
"alquilo C_{1-x}" en la que x es un número
entero mayor de 1 se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y
ramificados en los que la cantidad de átomos de carbono
constituyentes está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo
particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y
t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquenilo
C_{2}-_{6}", "hidroxialquilo
C_{1-6}", "heteroarilalquilo
C_{1-6}", "alquinilo
C_{2}-_{6}" y "alcoxi
C_{1-6}" deben entenderse de un modo
análogo.
La expresión "acilo
C_{2}-_{6}" como se usa en este documento se
refiere a grupos alquil
C_{1-5}-carbonilo en los que la
parte alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, y
puede estar halogenado. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo y
trifluoroacetilo.
La expresión "heteroarilo" como se usa en
este documento significa una sistema monocíclico de 5 o 6 átomos en
el anillo, o sistema bicíclico condensado de hasta 10 átomos en el
anillo, seleccionados entre C, N, O y S, en el que al menos uno de
los anillos constituyentes es aromático y comprende al menos un
átomo en el anillo que es diferente a carbono. Los ejemplos de
grupos heteroarilo incluyen grupos piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo y análogos
benzo-condensados de los mismos. Ejemplos
adicionales de grupos heteroarilo incluyen tetrazol,
1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina.
El término "halógeno" como se usa en este
documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se
prefieren el flúor y el cloro.
Para su uso en medicina, los compuestos de
fórmula I pueden estar de forma ventajosa en forma de sales
farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras
sales en la preparación de compuestos de fórmula I o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de
adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una
solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución
de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético,
ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Como alternativa, cuando el compuesto
de la invención lleva un resto ácido, puede formarse una sal
farmacéuticamente aceptable por neutralización de dicho resto ácido
con una base adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables formadas de este modo incluyen sales de metales alcalinos
tales como sales de sodio o potasio; sales de amonio; sales de
metales alcalino-térreos tales como sales e calcio
o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, tales
como sales de amina (incluyendo sales de piridinio) y sales de
amonio cuaternario.
Cuando los compuestos de acuerdo con la
invención tienen al menos un centro asimétrico, en consecuencia
pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo
con la invención tienen dos o más centros asimétricos,
adicionalmente pueden existir como diastereoisómeros. Salvo que se
indique expresamente de otro modo, debe entenderse que todos estos
isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están
abarcados en el alcance de la presente invención.
En los compuestos de fórmula I, n es
preferiblemente 2 ó 3, más preferiblemente 2.
En los compuestos de fórmula I, Ar^{1} se
selecciona entre grupos
6-(trifluoroetil)-3-piridilo y
fenilo sustituidos en la posición 4 con halógeno, metilo o mono, di
o trifluorometilo. En una realización preferida de la invención
Ar^{1} representa 4-clorofenilo. En otra
realización preferida Ar^{1} representa
4-trifluorometilfenilo.
Ar^{2} se selecciona entre grupos fenilo que
llevan sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las
posiciones 2, 3 y 6. En una realización preferida de la invención,
Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo.
En una realización particular, Ar^{1} es
4-clorofenilo o
4-trifluorometilfenilo y Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo.
En una realización de la invención, R^{1}
representa alquilo C_{1-4}, tal como metilo,
etilo, propilo o butilo. En esta realización, R^{1} es
preferiblemente metilo.
En una realización alternativa, R^{1} y
R^{2} completan un anillo pirrolidina, piperidina u
homopiperidina, preferiblemente un anillo de pirrolidina o
piperidina, y más preferiblemente un anillo piperidina. Por tanto,
R^{1} y R^{2} juntos pueden representar (CH_{2})_{m}
donde m es 1, 2 ó 3 de modo que (n + m) es 3, 4 ó 5. En esta
realización, n es preferiblemente 2 y m es preferiblemente 1 ó 2.
Más preferiblemente, n y m son ambos 2.
Cuando R^{1} representa alquilo
C_{1-4}, R^{2} representa H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o junto con
R^{3} completa un anillo de 1,1-dióxido de
tetrahidroisotiazol. En esta realización, R^{2} se selecciona
típicamente entre H y metilo, etilo, propilo o butilo que están
opcionalmente sustituidos con halógeno, OH, CN, metoxi o CF_{3},
o R^{2} junto con R^{3} representa (CH_{2})_{3}. En
esta realización, preferiblemente R^{2} representa H, metilo o
2,2,2-trifluoroetilo, o junto con R^{3} representa
(CH_{2})_{3}.
Cuando R^{2} representa H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, o forma un
anillo con R^{1}, R^{3} se selecciona entre fenilo, naftilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido, CF_{3}, e hidrocarburo
opcionalmente sustituido de hasta 6 átomos de carbono. En una
realización, R^{3} representa fenilo, naftilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido. Cuando los grupos arilo o heteroarilo
representados por R^{3} llevan más de un sustituyente, dichos
sustituyentes son preferiblemente átomos de halógeno (especialmente
cloro o flúor) o grupos alquilo (especialmente metilo). En esta
realización, R^{3} acertadamente representa fenilo, tiofeno,
quinolina, tiazol, isoxazol o pirazol opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes preferidos incluyen halógeno (especialmente cloro,
bromo o flúor), alquilo (especialmente metilo), alcoxicarbonilo
(tal como metoxicarbonilo) y acilamino (tal como acetilamino). Los
ejemplos preferidos de grupos arilo o heteroarilo representados por
R^{3} incluyen fenilo, 2-tienilo,
3-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
3-bromo-2-tienilo,
8-quinolinilo,
2-metoxicarbonil-3-tienilo,
2-acetilamino-4-metiltiazol-5-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
y
1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo.
En una realización alternativa R^{3}
representa CF_{3} o un grupo hidrocarburo no aromático de hasta 6
átomos de carbono que está opcionalmente sustituido como se ha
descrito previamente. Cuando está presente un sustituyente fenilo,
naftilo o heteroarilo, dicho sustituyente puede por sí mismo llevar
hasta 3 sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
Preferiblemente, dicho sustituyente fenilo, naftilo o heteroarilo en
sí mismos lleva como mucho un sustituyente que es diferente de
halógeno o alquilo, y más preferiblemente está sin sustituir. Los
grupos hidrocarburo adecuados incluyen alquilo, tal como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo, y alquenilo,
tal como vinilo o alilo. Los sustituyentes preferidos incluyen
halógeno (especialmente cloro) y fenilo. Los ejemplos preferidos de
grupos hidrocarburo opcionalmente sustituidos representados por
R^{3} incluyen metilo, isopropilo, 3-cloropropilo,
bencilo y estirilo.
En realizaciones particularmente preferidas de
la invención, R^{3} se selecciona entre metilo, isopropilo,
2-tienilo, bencilo y, en combinación con R^{2},
(CH_{2})_{3}.
Una subclase de los compuestos de la invención
se define por la fórmula II:
en la que n, Ar^{1}, Ar^{2},
R^{2} y R^{3} tienen las mismas definiciones e identidades
preferidas que
antes;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Preferiblemente, n es 2 ó 3, y más
preferiblemente n es 2.
En un primer subconjunto de los compuestos de
fórmula II, R^{2} representa H, metilo o
2,2,2-trifluoroetilo.
En un segundo subconjunto de los compuestos de
fórmula II, R^{2} y R^{3} juntos representan
(CH_{2})_{3}.
Será fácilmente evidente que en los compuestos
de fórmula II el átomo de carbono al que está unido Ar^{2} y el
átomo de carbono al que está unido el grupo metilo son centros
quirales, que dan lugar a dos formas diastereoméricas y cuatro
enantioméricas. Todas estas posibles formas, solas o en mezclas de
cualquier proporción, están dentro del alcance de la invención. Sin
embargo, cuando n es 2 y R^{2} es H y R^{3} es CH_{3} y
Ar^{1} es 4-clorofenilo y Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo, se prefiere la más polar de las
dos formar diastereoméricas. Este diastereoisómero preferido existe
en dos formas enantioméricas, y se prefiere la que eluye segunda en
las condiciones descritas en el ejemplo 1.
\newpage
Una segunda subclase de los compuestos de la
invención se define por la fórmula III:
en la que m, Ar^{1} y Ar^{2}
tienen las mismas definiciones e identidades preferidas que antes, y
R^{3a} representa R^{3} que no forma un anillo con
R^{2};
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Preferiblemente m es 2.
En un subconjunto preferido de los compuestos de
fórmula III, R^{3a} es metilo, CF_{3}, 2-tienilo
o
3-cloro-2-tienilo.
Los ejemplos de compuestos individuales de
acuerdo con la fórmula I se proporcionan en la sección de Ejemplos
adjunta.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad
como moduladores del procesamiento de APP por la
\gamma-secretasa.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones
están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos,
píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, aerosoles de dosis medida o pulverizadores
líquidos, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos
auto-inyectores o supositorios; para administración
oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para
administración por inhalación o insuflación. Para preparar
composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo
principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo
ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas o
tensioactivos tales como monooleato de sorbitán, polietilenglicol,
y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende
que el ingrediente activo se suministra uniformemente en toda la
composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente
en formas de dosificación unitaria igual de eficaces tales como
comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación
sólida después se subdivide en formas de dosificación unitaria del
tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente
500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas
de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 250 mg, por
ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200 ó 250 mg, del ingrediente
activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden
revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de
dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada.
Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprende un componente
de dosificación interno y un componente de dosificación externo,
estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los
dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve
para resistir la disgregación en el estómago y permite que el
componente interno pase intacto al duodeno o retarde su liberación.
Puede usarse una diversidad de materiales para dichas capas o
revestimientos entéricos, tales como materiales que incluyen varios
ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales
tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la
administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones
acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u
oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales
como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo o aceite de
coco así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los
agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones
acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como
tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano. Preferiblemente, el tratamiento es para una afección
asociada con la deposición de \beta-amiloide.
Preferiblemente, la afección es una enfermedad neurológica que
tiene deposición de \beta-amiloide asociada tal
como la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar
o prevenir la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona adicionalmente
un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece o es
propenso a una afección asociada con la deposición de
\beta-amiloide que comprende administrar a ese
sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente,
la afección es una enfermedad neurológica que tiene deposición de
\beta-amiloide asociada tal como la enfermedad de
Alzheimer.
Para tratar o prevenir la enfermedad de
Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente de
0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente de 0,10 a
100 mg/kg por día, especialmente aproximadamente de 1,0 a 50 mg/kg,
y por ejemplo aproximadamente de 10 a 30 mg/kg de peso corporal por
día. Por tanto, puede considerarse una dosis de aproximadamente 500
mg por persona por día. Los compuestos pueden administrarse en un
régimen de 1 a 4 veces por día. En algunos casos, sin embargo, puede
usarse una dosificación fuera de estos límites.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{2} no
forma un anillo con R^{3} pueden prepararse por reacción de una
amina (IV) con R^{3a}-SO_{2}CI:
en la que R^{2a} representa
R^{2} que no completa un anillo con R^{3}, y n, Ar^{1},
Ar^{2}, R^{1} y R^{3a} tienen los mismos significados que
antes. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en un
disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base
tal como
piridina.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{2} y
R^{3} juntos completan un anillo de 1,1-dióxido de
tetrahidroisotiazol pueden prepararse por reacción de una amina IV
en la que R^{2a} es H con
L-(CH_{2})_{3}-SO_{2}CI, donde L
representa un grupo saliente tal como halógeno, seguido por
alquilación intramolecular del nitrógeno de la sulfonamida
resultante. Dicha alquilación puede realizarse en tolueno a reflujo
en presencia de hidruro sódico.
Las aminas de fórmula IV en las que R^{2a} es
H pueden prepararse por reducción de nitrilos V:
en los que n, Ar^{1}, Ar^{2} y
R^{1} tienen los mismos significados que antes. La reducción puede
realizarse usando borano en THF a
50°C.
Los nitrilos de fórmula V pueden prepararse por
alquilación de sulfonas VI con electrófilos VII:
en los que L, n, Ar^{1}, Ar^{2}
y R^{1} tienen los mismos significados que
antes.
Los nitrilos V en los que n es 2 se preparan más
fácilmente por adición de sulfonas VI a cianoalquenos VIII:
VIIIR^{1}-CH=CH-CN
\newpage
en los que R^{1} tiene el mismo
significado que antes. La reacción puede realizarse en THF a 0°C en
presencia de hidruro
sódico.
Las sulfonas VI se preparan como se describe en
el documento US 2003/0114496 A1.
Las aminas de fórmula IV en la que R^{2a} es
alquilo pueden prepararse por N-alquilación de las aminas
primarias correspondientes IV en las que R^{2a} es H. Como
alternativa, los nitrilos V pueden convertirse en los aldehídos
correspondientes por tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio
seguido de hidrólisis, y los aldehídos pueden hacerse reaccionar
con R^{2a}NH_{2} y triacetoxiborohidruro sódico. La reacción con
DIBAL se realiza típicamente a -40°C en diclorometano, y la segunda
etapa a temperatura ambiente en diclorometano en presencia de ácido
acético.
Las aminas de fórmula IV en la que R^{1} y
R^{2a} completan un anillo están disponibles por reacción de un
mesilato de fórmula XII con el carbanión derivado de una sulfona
VI:
en la que BOC representa
t-butoxicarbonilo, Ms representa metanoasulfonilo y R^{1} y
R^{2a} completan un anillo, seguido de la retirada del grupo
protector BOC. El carbanión se forma tratando VI con hidruro sódico
en THF a 0°C, y típicamente se hace reaccionar con el mesilato in
situ en THF a
reflujo.
Cuando no están disponibles en el mercado, los
materiales de partida R^{3a}-SO_{2}CI, VII,
VIII, X, XI y XII pueden prepararse por procedimientos conocidos
para los especialistas en la técnica. También es evidente para los
especialistas en la técnica que ciertos compuestos de acuerdo con la
fórmula I, preparados por los procedimientos descritos
anteriormente, pueden convertirse en otros compuestos dentro de la
definición de fórmula I usando técnicas convencionales de síntesis
orgánica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que
R^{2} es H pueden someterse a N-alquilación para
proporcionar los compuestos correspondientes en los que R^{2} es
alquilo o alquilo sustituido.
Se apreciará que muchos de los esquemas
sintéticos descritos anteriormente pueden dar lugar a mezclas de
estereoisómeros. Dichas mezclas pueden separarse por medios
convencionales tales como cristalización fraccionada y cromatografía
preparativa.
Ciertos compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir en forma de isómeros ópticos debido a la presencia
de uno o más centros quirales o a causa de la asimetría global de la
molécula. Dichos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o
enantiómeros individuales y pueden prepararse diastereoisómeros por
síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos
pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por
técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación
de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido
ópticamente activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-1-tartárico,
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse por
formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de
separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto
puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales
como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley &
Sons, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en una fase
posterior adecuada usando procedimientos conocidos en la
técnica.
Se describe un ensayo que puede usarse para
determinar el nivel de actividad de compuestos de la presente
invención en el documento WO01/70677. Un ensayo preferido para
determinar dicha actividad es el siguiente:
1) Se cultivan células SH-SY5Y
que sobre-expresan de forma estable el fragmento
SPA4CT C-terminal de \betaAPP, a una confluencia
del 50-70%. Se añade butirato sódico 10 mM 4 horas
antes de la siembra en placas.
2) Se siembran las células en placas de 96
pocillos a 35.000 células/pocillo/100 \mul en medio esencial
mínimo de Dulbecco (DMEM) (libre de rojo fenol) + suero bovino fetal
(FBS) al 10%, tampón HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%.
3) Se hacen diluciones de la placa de compuesto.
Se diluye la solución madre 18,2x a DMSO al 5,5% y concentración
final de compuesto 11x. Se mezclan los compuestos vigorosamente y se
almacenan a 4°C hasta su uso.
4) Se añaden 10 \mul de compuesto/pocillo, se
mezclan suavemente y se dejan durante 18 h a 37°C, CrO_{2} al
5%.
5) Se preparan los reactivos necesarios para
determinar los niveles de péptido amiloide, por ejemplo por ensayo
de Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo (HTRF).
6) Se siembran alícuotas de 160 \mul de mezcla
de reactivo de HTRF en cada pocillo de una placa negra de HTRF de 96
pocillos.
7) Se transfieren 40 \mul de sobrenadante
condicionado de la placa celular a la placa de HTRF. Se mezclan y
se almacenan a 4°C durante 18 horas.
8) Para determinar si los compuestos son
citotóxicos después de la administración del compuesto, se ensayó
la viabilidad celular por el uso de reducción de colorante rédox. Un
ejemplo típico es una combinación de colorante rédox MTS (Promega)
y el reactivo de acoplamiento de electrones PES. Esta mezcla se
prepara de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se deja a
temperatura ambiente.
9) Se añaden 10 \mul/pocillo de la solución
MTS/PES a las células; se mezclan y se dejan a 37°C.
10) Se lee la placa cuando los valores de
absorbancia son aproximadamente 0,4 - 0,8. (Se mezcla brevemente
antes de la lectura para dispersar el producto de formazán
reducido).
11) Se cuantifican 40 péptidos de amiloide beta
usando el lector de placa HTRF.
Se describen ensayos alternativos en
Biochemistry, 2000, 39(30),
8698-8704.
Véase también, J. Neuroscience Methods,
2000, 102, 61-68.
Los Ejemplos de la presente invención tenían
todos una DE_{50} de menos de 1 \muM, típicamente menos de 0,5
\muM, en la mayoría de los casos menos de 100 nM, y en casos
preferidos menos de 10 nM, en al menos uno de los ensayos
anteriores.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
Intermedio
A
2-[(4-Clorobencenosulfonil)metil]-1,4-difluorobenceno
preparado como se describe en el documento US 2003/01144
96 A1 (página 8, Intermedio 1).
96 A1 (página 8, Intermedio 1).
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de Intermedio A (20,1 g; 66,6
mmol) en THF seco (200 ml) a 0°C se añadió hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite; 3,2 g; 79,9 mmol) y se agitó la mezcla
durante 30 minutos. Se añadió lentamente crotononitrilo (8,1 ml;
99,9 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas a temperatura
ambiente. La reacción se inactivó con agua (200 ml), se extrajo con
acetato de etilo (4 x 100 ml) y se secaron los extractos orgánicos
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo acetato de etilo
del 5 al 25% en iso-hexanos produciendo, en forma de una
mezcla de diastereoisómeros,
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metil-butironitrilo
en forma de un sólido color crema, (14,1 g, 57%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,1 y 1,6 (total
3H, d, J=6,7Hz), 2,21 y 2,63 (total 1H, 2xdd, J=7,6,16,8, y
J=3,8,16,8 Hz), 2,90 y 3,14 (total 1H, 2xdd, J=3,7,16,5 y J=6,4,16,5
Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 4,54-4,58
(1H, m), 6,75-6,85 (1H, m),
6,93-7,01 (1H, m), 7,31-7,36 (3H,
m), 7,47-7,54 (2H, m).
b) A una solución de
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutironitrilo
(2 g, 5,42 mmol) en THF (30 ml) se añadió borano (solución 1 M en
THF, 6,5 ml, 6,5 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 20
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó
con metanol (50 ml) y HCI (2 M, 5 ml), después se calentó a reflujo
durante una hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró al
vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
metanol del 2% al 10% en diclorometano, dando en forma de una
mezcla de diastereoisómeros
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutilamina
en forma de un sólido blanco (1,7 g, 84%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,10 y 1,38
(total 3H, d, J=7,9 Hz), 1,41-1,52 (1H, m),
1,63-1,70 y 1,80-1,90 (total 1H,
m), 2,60-2,94 (3H, m), 4,46 (1H, m),
6,70-6,81 (1H, m), 6,89-6,97 (1H,
m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,42-7,53
(3H, m); m/z (EN^{+}) 374 (MH^{+}).
\newpage
c) A
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutilamina,
(0,1 g, 0,268 mmol), y piridina (0,045 ml; 0,54 mmol) en
diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml,
0,40 mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), se separaron las
fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera, (5 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se
purificó por HPLC preparativa produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (50 mg, 42%).
Se separaron los diastereoisómeros por HPLC
preparativa (columna Supelcosil™ ABZ+plus (100 x 212 mm) con una
fase móvil de acetonitrilo al 50%:agua al 50% (TFA al 0,1%)) y
después en los enantiómeros individuales del par diastereoisómero
más polar por HPLC preparativa quiral (columna chiral OJ (250 x 21
mm) con una fase móvil de etanol al 70%:iso-hexano al 30%,
caudal 4,5 ml/min).
Primero en eluir (Diastereoisómero 1)- \deltaH
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 0,85-0,89
(1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,6Hz), 1,53-1,56 (1H, m),
2,71-2,74 (1H, m), 2,81 (3H, s),
2,89-2,96 (2H, m), 4,70 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,91 (1H,
t, J=8,8 Hz), 7,04-7,09 (1H, m),
7,18-7,21 (1H, m), 7,36 (1H, s ancho),
7,54-7,62 (4H, m); m/z (EN^{+}) 452
(MH^{+}).
Segundo en eluir (Diastereoisómero 2)- \deltaH
(400 MHz, DMSO-d_{6}), 0,85-0,87
(1H, m), 0,99 (3H, d, J=6,7Hz), 1,28-1,40 (1H, m),
2,81-2,82 (1H, m), 2,89 (3H, s),
2,97-3,06 (2H, m), 4,76 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,02
(1H, m), 7,10-7,14 (1H, m),
7,21-7,25 (1H, m), 7,38-7,42 (1H,
m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,62-7,65
(2H, m); m/z (EN^{+}) 452 (MH^{+}).
Primero en eluir (Enantiómero 1)- \deltaH (400
MHz, CDCI_{3}) 0,87-0,92 (1H, m), 1,26 (3H, d,
J=7,6 Hz), 1,26-1,44 (1H, m),
2,83-2,86 (1H, m), 2,94 (3H, s),
3,11-3,17 (1H, m), 3,23-3,27 (1H,
m), 4,48 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,77-6,83 (1H, m),
6,93-6,98 (1H, m), 7,32-7,35 (2H,
m), 7,44 (1H, s ancho), 7,49-7,53 (2H, m); m/z
(EN^{+}) 452 (MH^{+}).
Segundo en eluir (Enantiómero 2)- \deltaH (400
MHz, CDCI_{3}) 0,87-0,91 (1H, m), 1,27 (3H, d,
J=7,6 Hz), 1,29-1,44 (1H, m),
2,79-2,87 (1H, m), 2,94 (3H, s),
3,11-3,16 (1H, m), 3,23-3,26 (1H,
m), 4,48 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,77-6,83 (1H, m),
6,94-6,97 (1H, m), 7,33-7,35 (2H,
m), 7,44 (1H, s ancho), 7,69-7,71 (2H, m), m/z
(EN^{+}) 452 (MH^{+}).
Los Ejemplos 2 - 13 se prepararon por el
procedimiento del Ejemplo 1, usando el cloruro de sulfonilo
apropiado en la Etapa (c):
m/z (EN^{+}) 520 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 478 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 528 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 564 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 515 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 578 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 593 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 554 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 533 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 540 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 566 (MH^{+}).
m/z (EN^{+}) 548 (MH^{+}).
(a) Se preparó
(3RS,4RS)-N-[4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutil]-3-cloropropano-1-sulfonamida
a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutilamina
y cloruro de 3-cloropropilsulfonilo como en el
ejemplo 1.
m/z (EN^{+}) 514 (MH^{+}).
(b) Se trató la
3-cloropropanosulfonamida mencionada anteriormente
(0,12 g, 0,24 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) con hidruro sódico
(0,011 g, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 96
horas. Después de enfriar, diluir con agua (30 ml) y extraer con
acetato de etilo (3 x 30 ml), se lavaron las fracciones orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo del 10% al 25% en
iso-hexano dando en forma de una mezcla de diastereoisómeros
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (47 mg,
41%).
\deltaH (400 MHz, CDCI_{3})
0,85-0,90, 1,32-1,38 (1H, m), 1,05 y
1,26 (total 3H, d, J=7,0 Hz), 1,62-1,69 (1H, m),
2,08-2,23 (1H, m), 2,35-2,39 (2H,
m), 2,85-2,98 (1H, m), 3,08-3,24
(4H, m), 3,26-3,46 (1H, m),
4,47-4,54 (1H, m), 6,75-6,78 (1H,
m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,30-7,34
(2H, m), 7,41-7,52 (3H, m); m/z (EN^{+}) 478
(MH^{+}).
a) Se añadió gota a gota DIBAL (26,46 ml de una
solución 1 M en tolueno) a una suspensión de
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutironitrilo
(4,67 g, 1,26 mmol) en diclorometano (10 ml) a -40°C y en atmósfera
de N_{2}. Se agitó la mezcla durante una hora a -40°C y después
se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20
ml). Las fases se separaron y se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida dando en forma
de una mezcla de diastereoisómeros
(3RS,4RS)-4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metilbutiraldehído
en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional (4,6 g, cuantitativo).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,20 y 1,37
(total 3H, d, J=6,6 Hz), 1,60-1,75 (2H, m),
3,09-3,45 (2H, m), 4,82-5,12 (1H,
m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,26-7,29
(1H, m), 7,49-7,52 (1H, m),
7,65-7,71 (2H, m), 7,77-7,87 (2H,
m).
b) Al aldehído de la Etapa (a) (0,55 g, 1,47
mmol) y metilamina (solución 2 M en THF, 1,48 ml, 2,95 mmol) en
diclorometano seco (5 ml) se añadió ácido acético (0,5 ml) seguido
de triacetoxiborohidruro sódico (0,63 g, 2,95 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de inactivarla
con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y
separar las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida produciendo en forma de una mezcla de
diastereoisómeros
(3RS,4RS)-N-metil-[4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metil-butil]amina
en forma de un sólido amarillo pegajoso, que se llevó hasta la
siguiente fase sin purificación adicional.
\deltaH (400 MHz, CDCI_{3})
0,90-0,94, 1,29-1,33 (1H, m; m),
1,07 y 1,35 (total 3H, d, J=6,8 Hz), 1,48-1,57 (1H,
m), 2,36 y 2,42 (total 3H, s), 2,58-2,92 (3H, m),
4,46-4,57 (1H, m), 6,72-6,80 (1H,
m), 6,90-6,94 (1H, m), 7,26-7,34
(2H, m), 7,40-7,54 (3H, m); m/z (EN^{+}) 388
(MH^{+}).
c) A la amina de la Etapa (b) (0,116 g, 0,3
mmol) en diclorometano seco (5 ml) se añadió piridina (0,060 ml,
0,75 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,035 ml, 0,45
mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. Después de dilución con agua (20 ml) y extracción con acetato
de etilo (3 x 20 ml), las fracciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo del 10% al 30% in
iso-hexano dando en forma de una mezcla de diastereoisómeros
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (35 mg,
25%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3})
1,45-1,50 (1H, m), 1,65 y 1,85 (total 3H, d, J=6,8
Hz), 1,88-1,96 (1H, m), 2,20-2,31
(2H, m), 3,37 (3H, d, J=5,2 Hz), 3,41 y 3,48 (total 3H, s),
3,87-3,91 (1H, m), 5,08-5,16 (1H,
m), 7,32-7,43 (1H, m), 7,48-7,57
(1H, m), 7,89-7,94 (2H, m),
8,01-8,13 (3H, m); m/z (EN^{+}) 466
(MH^{+}).
(3RS,4RS)-N-[4-(4-Clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-3-metil-butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-metanosulfona-
mida-preparada por el procedimiento del Ejemplo 15, usando
2,2,2-trifluoroetilamina en la Etapa
(b).
El producto se purificó por cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo del 7% al 20% en
iso-hexano dando en forma de una mezcla de diastereoisómeros
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (rendimiento
del 59%).
\deltaH (400 MHz, CDCI_{3}) 1,05 y 1,28
(total 3H, d, J=6,9 Hz), 1,35-1,45 y
1,77-1,86 (total 1H, m), 2,08-2,27
(1H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 2,93 y 3,00 (total 3H,
s), 3,44-3,57 (2H, m), 3,75-4,02
(2H, m), 4,47-4,51 (1H, m),
6,75-6,82 (1H, m), 6,91-6,98 (1H,
m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,41-7,52
(3H, m); m/z (EN^{+}) 534 (MH^{+}).
a) Se añadió trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) a
una solución agitada de
4-hidroxi-1-piperidina-carboxilato
de terc-butilo (2,0 g, 9,94 mmol) en diclorometano (40 ml) a
-17°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0,85 ml, 11 mmol) y la mezcla se dejó calentar
hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se diluyó con diclorometano (50 ml) y se añadió agua (100 ml). La
fase orgánica se separó y se volvió a extraer la fase acuosa con
diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato del
etilo al 50% en iso-hexanos dando
4-metanosulfoniloxi-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (2,47 g,
89%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,46 (9H, s),
1,75-1,88 (2H, m), 1,90-2,00 (2H,
m), 3,04 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m),
3,65-3,75 (2H, m), 4,88(1H, m).
b) Se añadió hidruro sódico (72 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 1,8 mmol) a una mezcla agitada
del mesilato de la Etapa (a) (250 mg, 0,895 mmol) e Intermedio A
(542 mg, 1,79 mmol) en THF (8 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente
durante 0,75 horas y a reflujo durante 72 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y se separó
la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 20% en
iso-hexano dando
(RS)-4-[(4-clorobencenosulfonil)-(2,5-difluorofenil)metil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (72 mg, 17%)
m/z 386 (MH^{+}-BOC).
c) El producto de la Etapa (b) (72 mg, 0,15
mmol) en ácido fórmico al 96% (2 ml) se agitó a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se añadió metanol y la
mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en un pequeño
volumen de agua (10 ml), se basificó con solución saturada de
carbonato potásico y se extrajo con diclorometano (10 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano
(2 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadieron secuencialmente
trietilamina (0,029 ml, 0,21 mmol) y cloruro de metanosulfonilo
(0,016 ml, 0,21 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 40 horas y después se repartió entre diclorometano
(10 ml) y agua (10 ml). La fase acuosa se separó y se volvió a
extraer con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de
etilo al 40% en iso-hexano dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (37 mg, 58%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,39 (1H, m),
1,62-1,76 (2H, m), 2,53-2,83 (7H, m
incluyendo s a \delta 2,78), 3,77 (1H, d a, J=12,1 Hz), 3,88 (1H,
d a, J=12,3 Hz), 4,48 (1H, d a, J=8,0 Hz), 6,77 (1H, m), 6,95 (1H,
m), 7,31-7,51 (5H, m); m/z 464 (MH^{+}).
(a) Se agitó una solución de isonipecotato de
etilo (20,0 g, 127 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo
(29,1 g, 134 mmol) en diclorometano seco a temperatura ambiente
durante 1 hora y se retiró el disolvente a presión reducida
produciendo el derivado BOC en forma de un aceite incoloro (31 g,
91%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,26 (3H, t,
J=7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,61-1,66 (2H, m), 1,85
(2H, m), 2,43 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,95-4,05 (2H,
m), 4,14 (2H, dd, J=7,1 y 14,2 Hz).
(b) A una solución del derivado BOC de la Etapa
(a) (28 g, 109 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78°C se añadió
lentamente hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 222 ml, 222 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se
inactivó por la adición lenta de metanol (60 ml) y se dejó calentar
hasta temperatura ambiente, se vertió en ácido clorhídrico diluido
enfriado en hielo (1 M, 60 ml), y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron, y se concentraron, produciendo
4-formil-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (20 g) en forma de un aceite incoloro que se
usó sin purificación adicional.
c) A una solución de
2,5-difluoro-1-bromobenceno
(24,5 g, 127 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a -78°C se
añadió n-butillitio (1,6 M, 80 ml, 128 mmol). La solución se
agitó durante 15 minutos y se añadió lentamente
4-formil-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (27,0 g, 127 mmol) en THF (50 ml). La mezcla
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (50
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo del 3 al 10% en iso-hexanos produciendo
(RS)-4-[(2,5-difluorofenil)-hidroximetil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (14 g,
34%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3})
1,12-1,45 (3H, m), 1,44 (9H, s),
1,79-1,90 (2H, m), 2,06 (1H, m),
2,55-2,70 (2H, m), 4,09-4,15 (2H,
m), 4,77 (1H, m), 6,95-6,99 (2H, m), 7,15 (1H,
m).
d) A una solución de
(RS)-4-[(2,5-difluorofenil)-hidroximetil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (1,0 g, 3,1 mmol), y
bis(4-clorofenil)disulfuro (1,7 g, 6,1
mmol) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente se añadió
tri-n-butil-fosfina (1,2 g, 6,1 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se retiró
el disolvente, y se puso el residuo en acetato de etilo (30 ml) y se
lavó con ácido clorhídrico (2 N, 10 ml), agua (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo del 5
al 20% en iso-hexanos produciendo
(RS)-4-[(4-clorobencenosulfanil)-(2,5-difluorofenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite (1,1 g, 65%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3}) 1,15 (1H, m),
1,30-1,40 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,46 (1H, m),
1,85-1,95 (1H, m), 2,15-2,20 (1H,
m), 2,55-2,80 (2H, m), 4,00-4,20
(2H, m), 4,31 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,86-6,90 (2H, m),
7,05-7,15 (5H, m).
e) A una solución del sulfuro de la Etapa (d)
(1,1 g, 2,4 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió mCPBA
(50%, 2,1 g, 6,1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfito
sódico (20 ml), se separaron las fases orgánicas y se lavaron con
agua (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
eluyendo con acetato de etilo al 10% en iso-hexanos dando
(RS)-4-[(4-clorobencenosulfonil)-(2,5-difluorofenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco (0,75 g,
65%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3})
1,15-1,20 (1H, m), 1,44 (9H, s),
1,45-1,56 (2H, m), 2,35-2,45 (1H,
m), 2,65-2,90 (3H, m), 4,00-4,20
(2H, m), 4,45 (1H, m), 6,70-6,78 (1H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,35-7,45 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz).
f) A una solución de
(RS)-4-[(4-clorobencenosulfonil)-(2,5-difluorofenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,75 g, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) se
añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se lavó con
solución de hidróxido sódico (1 N, 5 ml), agua (5 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida produciendo
(RS)-4-[(4-clorobencenosulfonil)-(2,5-difluorofenil)metil]-piperidina
en forma de un sólido blanco (0,5 g, 83%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3})
1,47-1,70 (2H, m), 1,85-1,95 (2H,
m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,27-3,44
(2H, m), 4,48 (1H, td, J=8,5 Hz), 6,72-6,76 (1H,
m), 6,88-6,96 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,37
(1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz).
g) A una solución de la piperidina de la Etapa
(f) (0,1 g, 0,26 mmol) y trietilamina (0,036 ml, 0,26 mmol) en
diclorometano (3 ml) a -78°C se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,15 g, 0,32 mmol) y la mezcla se
calentó hasta -40°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas.
La reacción se inactivó con ácido cítrico acuoso (10% p/v, 5 ml)
diluido con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (20 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo al 5% en iso-hexanos produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,1 g, 84%).
\deltaH (360 MHz, CDCI_{3})
1,30-1,40 (1H, m), 1,65-1,75 (2H,
m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,70-2,80
(1H, m), 3,06-3,20 (2H, m),
3,85-4,05 (2H, m), 4,45 (1H, m),
6,70-6,80 (1H, m), 6,90-7,00 (1H,
m), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,6
Hz).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que n es 2, 3 ó
4;
Ar^{1} se selecciona entre grupos
6-(trifluorometil)-3-piridilo y
fenilo sustituido en la posición 4 con halógeno, metilo o mono, di
o trifluorometilo;
Ar^{2} representa fenilo que lleva cuatro
sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las posiciones 2, 3
y 6;
R^{1} representa alquilo
C_{1-4}, o junto con R^{2} completa un anillo de
pirrolidina, piperidina u homopiperidina;
R^{2} representa H o alquilo
C_{1-6} que opcionalmente lleva un sustituyente
seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi
C_{1}-_{4}; o junto con R^{1} completa un
anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina; o junto con
R^{3} completa un anillo de 1,1-dióxido de
tetrahidroisotiazol; y
R^{3} representa fenilo, naftilo o
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3
sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1-4})amino o alquilo
C_{1-4} que opcionalmente lleva un sustituyente
seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi
C_{1-4}; o R^{3} representa CF_{3} o un grupo
hidrocarburo no aromático de hasta 6 átomos de carbono que lleva
opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN,
CF_{3}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1-4})amino o fenilo, naftilo o
heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar hasta 3
sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, acilo
C_{2-6}, acil
C_{2-6}-oxi, acil
C_{2-6}-amino, amino, alquil
C_{1-4}-amino, di(alquil
C_{1-4})amino o alquilo
C_{1-4} que opcionalmente lleva un sustituyente
seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi
C_{1-4}; o R^{3} junto con R^{2} completa un
anillo de 1,1-dióxido de tetrahidroisotiazol;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula II
en la que n, Ar^{1}, Ar^{2},
R^{2} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación
1;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula III:
en la que m es 1, 2 ó
3;
R^{3a} representa R^{3} que no forma un
anillo con R^{2};
y Ar^{1}, Ar^{2} y R^{3} son como se ha
definido en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación previa en la que Ar^{1} es
4-clorofenilo o
4-trifluorometilfenilo y Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en terapia.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de
Alzheimer.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{2} no forma un
anillo con R^{3} que comprende la reacción de una amina (IV) con
R^{3a}-SO_{2}CI:
en la que R^{2a} representa
R^{2} que no completa un anillo con
R^{3},
R^{3a} representa R^{3} que no completa un
anillo con R^{2}, y n, Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{2} y R^{3}
juntos completan un anillo de 1,1-dióxido de
tetrahidroisotiazol que comprende la reacción de una amina:
en la que n, Ar^{1}, Ar^{2} y
R^{1} son como se ha definido en la reivindicación 1, con
L-(CH_{2})_{3}-SO_{2}CI donde L
representa un grupo saliente, seguido de alquilación intramolecular
del nitrógeno de la sulfonamida
resultante.
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