ES2251665T3 - Isoquinolinil carboxamidas y su uso com anticonvulsivos. - Google Patents

Abstract

N-(5, 8-di-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-isopropoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de N-(5, 8-dicloro-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Isoquinolinil carboxamidas y su uso como anticonvulsivos.

Esta invención se refiere a compuestos novedosos, a procesos para prepararlos y a su uso como agentes terapéuticos.

El documento de la técnica anterior, la patente de los Estados Unidos 4.022.900 (Marion Laboratories Inc.) describe benzamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas que tienen propiedades antihipertensivas. Los documentos de la técnica anterior, los números de publicación de solicitudes internacionales WO 97/48683, WO98/41507, WO 98/41508, WO 97/48683, WO 99/21836 y WO 99/31068 (SmithKline Beecham) describen derivados de isoquinolinil-benzamida y su uso como anticonvulsivos.

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que el compuesto de carboxamida N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida posee actividad anticonvulsiva y, por tanto, se cree que es útil en el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

En un primer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida.

Cuando se sintetiza, este compuesto está frecuentemente en forma de sal, tal como el clorhidrato o trifluoroacetato, y tales sales también forman parte de esta invención. Tales sales pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales pueden obtenerse como solvatos, tales como hidratos, y éstos también forman parte de esta invención.

Los compuestos anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, especialmente el clorhidrato, y los solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la presente invención.

La administración de tales compuestos a un mamífero puede ser por medio de administración oral, parenteral, sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.

Una cantidad eficaz para tratar los trastornos anteriormente descritos depende de los factores habituales tales como la naturaleza y la gravedad de los trastornos que van a tratarse y del peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria normalmente contendrá de 1 a 1000 mg, adecuadamente de 1 a 500 mg, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tales como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias normalmente se administrarán una vez o más de una vez al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más normalmente de 1 a 4 veces al día, de forma que la dosis diaria total esté normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de 1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, que está en el intervalo de aproximadamente de 0,01 a 15 mg/kg/día, más normalmente de 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Se prefiere enormemente que un compuesto de la invención se administre en forma de una composición de dosis unitaria, tal como una dosis unitaria oral que incluye una composición sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).

Tales composiciones se preparan mediante mezclado y están adecuadamente adaptadas para administración oral o parenteral, y como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos que pueden reconstituirse, soluciones inyectables y para infusión o suspensiones o supositorios. Se prefieren las composiciones que pueden administrarse oralmente, en particular las composiciones para forma oral, ya que son más convenientes para uso general.

Los comprimidos y las cápsulas para administración oral se presentan normalmente en una dosis unitaria y contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes para la preparación de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la técnica. Las cargas adecuadas para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato sódico.

Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, carga, formación de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica.

Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales también incluyen formulaciones de liberación sostenida convencionales, tales como comprimidos o gránulos que tienen un recubrimiento
entérico.

Para administración parenteral, las formas de dosis unitarias líquidas se preparan conteniendo el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar o bien suspendido o bien disuelto. Las disoluciones parenterales se preparan normalmente mediante disolución del compuesto en un vehículo y esterilizado en filtro antes de rellenarlas en un vial o ampolla adecuada y sellarlos. De manera ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenarla en el vial y separarse el agua a
vacío.

Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto activo se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención.

Como es práctica habitual, las composiciones normalmente estarán acompañadas de instrucciones de uso escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico dado.

Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA),que comprende un compuesto de N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica
(ELA).

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La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la invención como se define anteriormente, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II);

1

en el que R^{1A} es hidrógeno o preferentemente un grupo que puede convertirse en hidrógeno, y X e Y son ambos cloro, con un compuesto de fórmula (III)

2

en el que Q es fenilo;

Y es un grupo saliente tal como Cl o OH, y;

R^{2A} representa 3-acetilo y 4-isopropoxi o grupos que pueden convertirse en 3-acetilo y 4-isopropoxi; y representa en el que se requiere convertir un grupo R^{1A} o R^{2A} en un hidrógeno o grupo 3-acetilo y 4-isopropoxi, respectivamente;

convertir un producto de sal en la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de base libre en una sal farmacéuticamente aceptable.

La reacción de un compuesto de fórmula (III) que es un cloruro de ácido (Y=Cl) conducirá directamente a la sal de clorhidrato. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina. Cuando el compuesto de fórmula (III) es un ácido aromático (Y=OH), pueden usarse condiciones convencionales para la condensación de tales ácidos con aminas, por ejemplo, haciendo reaccionar los componentes en una mezcla de (dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.

Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A} en un hidrógeno o grupo 3-acetilo y 4-isopropoxi normalmente se producen cuando se necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento anterior o durante la preparación de los reactivos mediante los procedimientos descritos más adelante. La interconversión de un grupo en otro normalmente se produce cuando un compuesto de fórmula (I) se usa como precursor intermedio de otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo en el extremo de una secuencia de síntesis.

El compuesto de fórmula (II), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo y X e Y son ambos cloro, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (II), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, mediante reacción con N-cloromorfolina en ácido acético glacial.

El compuesto de fórmula (II), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (IV), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, mediante reducción con cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico concentrado.

3

El compuesto de fórmula (IV), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (IV), en el que X es yodo e Y es hidrógeno, mediante calentamiento en presencia de cloruro de cobre (I) en una atmósfera inerte.

El compuesto de fórmula (IV), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es yodo e Y es hidrógeno, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (V), en el que R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo e Y es hidrógeno, mediante reacción con N-yodosuccinimida en ácido tríflico según el procedimiento de G.A. Olah y col., J.Org. Chem., 1993, 58, 3194.

4

El compuesto de fórmula (V), en el que R^{1A} es hidrógeno e Y es hidrógeno, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (VI), en el que Y es hidrógeno, mediante hidrólisis con carbonato potásico en metanol.

5

El compuesto de fórmula (VI), en el que Y es hidrógeno, puede prepararse mediante reacción de trifluoroacetamida de N-(nitrofenil)etilo y paraformaldehído en condiciones ácidas usando el procedimiento de Stokker, Tet.Lett., 1996, 37, 5453. Las trifluoroacetamidas de N-(nitrofenilo)etilo pueden prepararse a partir de materiales fácilmente disponibles mediante reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina y clorhidrato de nitrofenetilamina, como se ilustra en las descripciones más adelante.

Los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse a partir de la aminoisoquinolina correspondiente (o su análogo nitro) de fórmula (VII)

6

en la que RN es NH_{2} o NO_{2} y X e Y son como se definieron anteriormente

mediante reacción con un compuesto R^{1A}Z, en el que Z es un grupo saliente tal como halógeno, especialmente yodo, o tosilato, y R^{1A} es bencilo o 4-metoxibencilo para obtener un producto intermedio de fórmula (VIII).

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que puede reducirse, por ejemplo, usando borohidruro sódico, o hidrogenarse, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio/carbón activado, para obtener una tetrahidroisoquinolina de fórmula (II). Cuando el compuesto de fórmula (VIII) se sustituye por una nitroisoquinolina, el grupo nitro se convierte en un grupo amino en la etapa de hidrogenación.

Cuando el R^{1} pretendido es hidrógeno, el átomo de nitrógeno de la molécula de tetrahidroisoquinolina o isoquinolina se protege preferentemente de manera convencional, antes de la etapa de acoplamiento que forma la carboxamida de fórmula (I), por ejemplo, mediante terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo. El compuesto puede desprotegerse en condiciones habituales, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético/cloruro de metileno o carbonato potásico en metanol acuoso, hidrogenolisis catalítica.

Las amino/nitro-isoquinolinas de fórmula (VIII) y los reactivos usados están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles usando procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.

Los sustituyentes X e Y pueden introducirse durante cualquiera de los procedimientos anteriores, por ejemplo, mediante sustitución convencional del anillo aromático de los compuestos de fórmula (IV), (V) o (VIII) o pueden estar presentes en materiales de partida comercialmente disponibles que pueden utilizarse en los procedimientos anteriormente descritos. De la manera más adecuada, los sustituyentes X e Y se introducen a un compuesto de fórmula (IX)

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en el que RN y R^{1A} son como se definieron anteriormente. Por ejemplo, X como halógeno puede incorporarse mediante reacción con una halosuccinimida, o X = CF_{3} puede introducirse mediante desplazamiento de yodo con trifluoroacetato de cobre (I) como se ilustra en las descripciones más adelante.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse mediante sustitución adicional de derivados de ácido benzoico o ácido tiofenocarboxílico comercialmente disponibles usando procedimientos convencionales, o mediante oxidación de alcoholes bencílicos correspondientemente sustituidos. Alternativamente, los ácidos benzoicos pueden prepararse a partir de fenoles sustituidos de la misma manera, por ejemplo, mediante formación del acetato, conversión a una acetofenona y entonces al ácido deseado. En los documentos WO 98/41507 y WO98/41508 están documentados ejemplos de estos procedimientos.

En las siguientes descripciones y ejemplos se ilustra la preparación de compuestos de esta invención:

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Descripción 1

Trifluoroacetamida de N-2-(4-nitrofenil)etilo

Se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroacético (10,6 ml) en diclorometano (100 ml) a una disolución con agitación de 2,6-lutidina (17,44 ml) y clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (15,2 g; 75 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante la noche bajo argón y entonces se lavó con ácido cítrico diluido (x2), salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El material en la fase orgánica dio el compuesto D1 del título como un sólido amarillo pálido (19,04 g).

Descripción 2

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetil-isoquinolina

Se agitaron el producto de la descripción 1 (2,26 g; 9,15 mmol) y paraformaldehído (0,45 g; 14,4 mmol) en ácido acético (10 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml) a 25ºC durante 20 h según el procedimiento de G.E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. El tratamiento final proporcionó el compuesto D2 del título como un sólido blanco (2,17 g).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m); m/z (IE): 274 (M^{+})

Descripción 3

7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se hidrolizó el producto de la descripción 2 (17,22 g; 63 mmol) a temperatura ambiente usando una disolución de carbonato potásico (46,6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). El tratamiento final con diclorometano dio el compuesto del título (11 g).

Descripción 4

5-Yodo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se agitó el producto de la descripción 3 (750 mg; 3,9 mmol) y N-yodosuccinimida (1,13 g) en ácido tríflico (5 ml) a 25ºC durante la noche según el procedimiento de G.A.Olah y col., J.Org.Chem., 1993, 58, 3194. La mezcla se vertió cautelosamente en NaHCO_{3} saturado y luego se extrajo en éter (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso, se secaron (MgSO_{4}) y la evaporación a vacío dio un residuo. La cromatografía en Kieselgel 60 en metanol al 2% - diclorometano dio el compuesto del título (650 mg).

Descripción 5

7-Amino-5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se trató una disolución del producto de la descripción 4 (650 mg, 2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC con una disolución de cloruro de estaño (II) (1,42 g) en HCl concentrado (3 ml). La disolución amarilla resultante se basificó con hidróxido sódico acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60 (metanol al 5% - diclorometano) dio el compuesto del título (428 mg; 73%).

Descripción 6

5-Yodo-7-nitro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la descripción 2 usando un procedimiento similar al de la descripción 4.

m/z (API^{+}): 401 (MH^{+}; 45%).

Descripción 7

5-Cloro-7-nitro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se trató el producto de la descripción 6 (810 mg) en DMF anhidro (15 ml) con cloruro de cobre (I) (605 mg) y se calentó a 125ºC bajo argón durante 18 h. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Entonces, se lavó la fase orgánica con agua (x 3), tiosulfato de sodio acuoso, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación a vacío dio el compuesto del título como una resina roja (519 mg).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, rotámeros), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m).

Descripción 8

7-Amino-5-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

Se trató una disolución del producto de la descripción 7 (2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC con una disolución de cloruro de estaño (II) (1,42 g) en HCl concentrado (3 ml). La disolución amarilla resultante se basificó con hidróxido sódico acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60 (metanol al 5% - diclorometano) dio el compuesto del título.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,84 (2H, m), 3,67 (2H, sa), 3,83 (2H, m), 4,61, 4,67 (2H, 2s, rotámeros), 6,33 (1H, m), 6,65 (1H, m).

Descripción 9

7-Amino-5,8-dicloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

La cloración del producto de la descripción 8 (150 mg; 0,54 mmol) con N-cloromorfolina (100 mg; 0,89 mmol) en ácido acético glacial (6 ml) durante 30 min. a 25ºC seguida de tratamiento final similar al de la descripción 8 dio el compuesto del título (70 mg).

m/z (API^{+}): 315, 313 (MH^{+}; 50% del patrón isotópico esperado)

Preparación 16

3-Acetil-4-iso-propoxibenzoato de iso-propilo

Se trató bromoéster (2,5 g, 8,3 mmol) en dioxano anhidro (30 ml) con (1-etoxivinil)-tributilestaño (3,58 g, 9,9 mmol) seguido de (tetrakis)trifenilfosfina paladio(o) (0,48 g, 0,4 mmol) y se calentó a 100º durante 18 h. Después del enfriamiento, la mezcla se acidificó y el tratamiento final acuoso y la extracción en acetato de etilo dieron un aceite coloreado (5,6 g). La cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60 [hexano con respecto a EtAc al 20%/hexano dio el compuesto del título como un aceite amarillo (2,3 g).

m/z (API^{+}): 265,2 (MH^{+}, 90%).

Preparación 17

Ácido 3-acetil-4-iso-propoxibenzoico

La saponificación del éster P16 (2,3 g) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g).

RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz)

Procedimiento 1a

2-Metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoato de metilo

Se añadió cianuro de cobre (I) (550 mg, 6 mmol) a una disolución de 2-metoxi-5-bromo-4-iso-propilbenzoato de metilo (861 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (30 ml). La mezcla se agitó bajo argón y se llevó a ebullición a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua en exceso y acetato de etilo y se filtró. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un sólido bruto marrón que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:4). El producto se obtuvo como un sólido blanco (523 mg).

RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33 (6H, d, J = 7Hz), 3,38 (1H, sep, J = 7Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (API^{+}): 234 (MH^{+}, 30%).

Procedimiento 1b

Ácido 2-metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoico

Se añadió NaOH 2 N (1,25 ml) a una disolución del éster metílico P1a (490 mg) en metanol (10 ml). La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, se diluyó la disolución con agua, se concentró a vacío y se lavó con acetato de etilo. Entonces, se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad dando el producto como un sólido blanco (418 mg).

RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, d, J = 7Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7Hz), 4,14 (3H,s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (API^{+}): 220 (MH^{+}, 100%).

Procedimiento 2

N-(5-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-clorotiofen-2-carboxamida

Se trató ácido 5-cloro-2-tenoico (90 mg, 0,55 mmol) y cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,6 mmol) en diclorometano (2 ml) con 2 gotas de DMF y se agitó a 25ºC durante 30 min. La evaporación a vacío dio un sólido que se añadió a una disolución de D8 (155 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (10 ml) que contenía trietilamina (0,1 ml). Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación a vacío dio el compuesto del título como un sólido blanco (148 mg).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,96 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,73, 4,77 (2H, 2s, rotámeros), 6,95 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20-7,60 (3H, m), 7,70 (1H, a); m/z (API^{+}): 424,8, 422,9 (MH^{+}; 100%).

Ejemplo de referencia 1

N-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-clorotiofen-2-carboxamida

Se agitó una suspensión del compuesto del procedimiento 2 (148 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (800 mg, 5,8 mmol) en metanol acuoso al 20% (50 ml) a 25ºC durante 18 h. El tratamiento final similar a la descripción 3 dio el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg).

RMN ^{1}H (d^{6}DMSO) \delta: 2,57 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H, s); m/z (API^{+}): 329,1, 327,1 (MH^{+}; 30%).

El siguiente ejemplo se preparó usando los métodos descritos previamente en las descripciones, preparaciones, procedimientos y ejemplo de referencia 1.

Ejemplo 1 N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (6H, d, J = 6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,82 (1H, m), 7,09 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,48 (1H, s); m/z (API^{+}): 421,0 (M^{+}; 100%)

Datos farmacológicos 2. Prueba de MEST

La prueba umbral de convulsión máxima inducida por electrochoque (MEST) en roedores es particularmente sensible para detectar potenciales propiedades anticonvulsivas^{1}. En este modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral hasta convulsiones inducidas eléctricamente, mientras que los proconvulsivos disminuyen el umbral de convulsión.

Método para el modelo de ratón

Los ratones (machos que nunca habían recibido un tratamiento ("naive"), Charles River, R.U., cepa CD-1, 25-30 g) se asignan aleatoriamente a grupos de 10-20 y se dosifican por vía oral o intraperitoneal a un volumen de dosis de 10 ml/kg con dosis diferentes del compuesto (0,3-300 mg/kg) o vehículo. Entonces, los ratones se someten a 30 ó 60 min. después de la dosis a un único electrochoque (0,1 s, 50Hz, forma de onda sinusoidal) administrado por medio de electrodos corneales. La corriente media y el error estándar requeridos para inducir una convulsión tónica en el 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo de tratamiento particular se determina mediante el método de "arriba y abajo" de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y con fármaco se hacen usando el método de Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.

En los animales de control, la CC_{50} es normalmente de 14-18 mA. Por tanto, el primer animal en el grupo de control se somete a una corriente de 16 mA. Si no sobreviene una convulsión tónica, la corriente se aumenta para un ratón posterior. Si se produce una convulsión tónica, entonces se disminuye la corriente y así hasta que se han probado todos los animales en el grupo.

Los estudios se llevan a cabo usando un generador de descargas de corriente continua de Hugo Sachs Electronik con control completamente variable del nivel de descargas de 0 a 300 mA y normalmente se usan pasos de 2 mA.

Resultados

Los compuestos de esta invención dosificados a 10 mg/kg por vía oral como una suspensión en metilcelulosa y probados una hora después de la dosificación mostraron un aumento en el umbral de convulsiones.

Bibliografía

1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181

2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126

3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113

4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T. O. Stean, W.N. Chan, J.M. Evans and M. Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686

Claims (5)

1. N-(5,8-di-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-isopropoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y/o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y/o esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

9

en el que R^{1A} es hidrógeno o un grupo un grupo que puede convertirse en hidrógeno, X es hidrógeno o cloro, con un compuesto de fórmula (III):

10

en el que Q es fenilo;

Y es un grupo saliente y;

R^{2A} representa 3-acetilo y 4-isopropoxi o grupos que pueden convertirse en 3-acetilo y 4-isopropoxi;

convertir un producto de sal en la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de base libre en una sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que Y es Cl o OH.