ES2281203T3

ES2281203T3 - Preparacion cosmetica o medica para la aplicacion topica.

Info

Publication number: ES2281203T3
Application number: ES99965416T
Authority: ES
Inventors: Holger Bengs; Arnold Schneller; Jurgen Grande; Silke Schuth; Gitte Bohm; Alfred Braunagel
Original assignee: Suedzucker AG
Current assignee: Suedzucker AG
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-11-30
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2019-11-30
Also published as: WO2000038623A1; JP2002533364A; EP1139980A1; DE19860371A1; AU2094200A; ATE354342T1; EP1139980B1; DE59914210D1; US6548075B1; DK1139980T3

Abstract

Preparación tópica, que contiene como componente fundamental micropartículas esféricas, que consiste total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, significando lineal un grado de ramificación no superior al 0, 5% en la posición 6.

Description

Preparación cosmética o médica para la aplicación tópica.

La presente invención se refiere a una preparación cosmética o médica para la aplicación tópica, especialmente agentes para el cuidado de la piel, que contiene micropartículas esféricas, que consisten total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, así como al uso de micropartículas esféricas, que consisten total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, en preparaciones de este tipo. Especialmente, la presente invención se refiere a una preparación cosmética o médica para la aplicación tópica, que en caso de aplicación proporciona una sensación suave especialmente agradable.

Se conoce desde hace mucho tiempo el uso de polisacáridos a base de almidón tal como los poliglucanos para fines cosméticos.

En los últimos tiempos se desarrollaron progresivamente productos de polisacáridos para fines cosméticos y terapéuticos, que presentan perfiles de propiedades especiales. Así en H. Eggensperger, M. Wilker en SÖFW-Journal, Año 123 8/97, páginas 542 a 546, "Multiaktivwirksame Polysaccharide, Teil I – Pilzextrakte" se describe una acción elevada para el cuidado de la piel irritada, seca, de beta-poliglucanos de hongos tales como levaduras y sus derivados carboximetilados. Pudieron determinarse efectos especialmente beneficiosos sobre la piel de beta-1,3-poliglucanos con enlaces beta-1,6, para los que se observaron además una acción inmunoestimulante y actividad tumoral (término indicado anteriormente, F. Zülli et al., en el término indicado anteriormente, páginas 535 a 541).

También ciclodextrinas, alfa, beta o gamma-1,4-oligosacáridos cíclicos con de 6 a 8 unidades de glucano encuentran una aplicación creciente para el cuidado de la piel funcional, dado que forman con un gran número de principios activos y sustancias para el cuidado, compuestos de inclusión y según esto pueden provocar una liberación retardada de estas sustancias en el lugar de la aplicación. (U.Citernesi, M. Scaiacchitano en la revista Cosmetics and Toiletries, volumen 110, marzo 1995, páginas 53 a 61 "Cyclodextrines in functional Dermocosmetics").

El documento GB-A-2247242 da a conocer partículas esféricas de almidón disociado.

Aunque se conocen un gran número de productos para los fines de usos cosméticos y médicos más diferentes, existe una necesidad constante hacia nuevos productos mejorados. Especialmente deseables son los productos, que en caso de aplicación sobre la piel producen una sensación agradable y proporcionan un cariz suave, liso.

Los productos de este tipo son ventajosos para la aplicación en pieles sensibles y también son especialmente adecuados para la producción de preparaciones médicas para la aplicación tópica.

Se ha demostrado, que las preparaciones para la aplicación tópica (en lo sucesivo también denominada preparación tópica) en caso de aplicación proporcionan una sensación suave especialmente agradable, cuando se les añaden micropartículas esféricas, que consisten total o parcialmente en poliglucanos lineales insolubles en agua.

Por consiguiente, según la invención se pone a disposición una preparación para la aplicación tópica, que contiene micropartículas, que consisten total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, significando lineal un grado de ramificación no superior al 0,5% en la posición 6.

Por preparaciones para la aplicación tópica en el sentido de la invención se entienden de manera muy general agentes cosméticos o sea agentes para el cuidado corporal y productos cosméticos estéticos. El término comprende también según la invención, preparaciones médicas para seres humanos y animales, que se aplican externa-
mente.

Las preparaciones según la invención pueden ser cremas, cremas compactas, lociones, máscaras, polvos en cualquier forma por ejemplo fluida, suelta, compacta, en forma de partículas etc., pomadas, bases de pomadas, jabones, etc. para la aplicación médica, para el cuidado o estética.

Ejemplos de productos cosméticos estéticos son cremas, polvos, o bases para maquillajes, por ejemplo coloretes, sombras de ojos, barras de labios.

Es fundamental para la solución de este objetivo la utilización según la invención de las micropartículas esféricas, que consisten total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua.

Las micropartículas de este tipo se caracterizan por una elevada homogeneidad de tamaño y forma. Además pueden formar ellas mismas sin adición de agentes auxiliares de dispersión, suspensiones ligeramente estables, lo que es especialmente ventajoso para la producción de las preparaciones según la invención, en cuanto se basan en bases de emulsión.

Además, las micropartículas utilizadas según la invención se caracterizan por una elevada biocompatibilidad.

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Para la biocompatibilidad de las micropartículas utilizadas según la invención es de mayor importancia especialmente el carácter de naturaleza idéntica de los poliglucanos lineales insolubles en agua usados para la producción, así como sus productos de degradación.

Por micropartículas esféricas se entienden micropartículas que tienen aproximadamente una forma esférica. En el caso de la descripción de una esfera mediante ejes de la misma longitud dirigidos en el espacio que parten de un origen común, que definen el radio de la esfera en todas las direcciones del espacio, es posible para la partícula esférica una desviación de las longitudes del eje del estado ideal de la esfera de desde el 1% hasta el 40%. Preferiblemente, la desviación asciende al 25% o inferior, especialmente preferible al 15% o inferior.

Las micropartículas pueden presentar un diámetro medio Dn (promedio en número) de desde 1 nm hasta 100 \mum, preferiblemente de desde 50 nm hasta 10 \mum, y especialmente preferible de desde 100 nm hasta 3 \mum.

La superficie de las partículas esféricas puede compararse macroscópicamente con una frambuesa, ascendiendo la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de las partículas, tales como impresiones o incisiones, como máximo al 20%, preferiblemente al 10%, del diámetro medio de las micropartículas esféricas.

La superficie específica de las micropartículas asciende generalmente a desde 1 m^{2}/g hasta 100 m^{2}/g, preferiblemente de 1,5 m^{2}/g a 20 m^{2}/g y especialmente preferible de 3 m^{2}/g a 10 m^{2}/g.

Además, las partículas según la invención muestran preferiblemente una dispersión D = promedio en peso del diámetro (d_{w})/promedio en número del diámetro (d_{n}) de desde 1,0 hasta 10,0, especialmente desde 1,5 hasta 5,0 y especialmente preferible desde 2,0 hasta 3,0.

Los promedios utilizados en el presente documento se definen tal como sigue:

: d_{n} = Suma n_{i} x d_{i}/Suma n_{i} = promedio en número

: d_{w} = Suma n_{i} x d_{i}^{2}/Suma n_{i} x d_{i} = promedio en peso

con

: n_{i} = número de partículas con diámetro d_{i},

: d_{i} = un diámetro determinado,

: i = parámetros consecutivos.

Para la presente invención también pueden utilizarse micropartículas cuya superficie se ha modificado, por ejemplo mediante derivatización de los grupos funcionales, tales como grupos hidroxilos de los poliglucanos.

Los poliglucanos lineales insolubles en agua en el sentido de la presente invención, son polisacáridos que se forman a partir de glucanos como elementos estructurales monoméricos, de tal manera que los distintos elementos estructurales individuales siempre están enlazados entre sí de la misma manera. Cada unidad base o elemento estructural así definidos tiene exactamente dos enlaces, uno para otro monómero, respectivamente. De esto se exceptúan únicamente ambas unidades base, que constituyen el principio o el final del polisacárido. Éstas tienen sólo un enlace con otro monómero y constituyen los grupos terminales del poliglicano lineal.

Si la unidad base tiene tres o más enlaces se hablará de ramificación. A este respecto se obtiene a partir del número de grupos hidroxilo por 100 unidades base, que no forman parte de la estructura de la cadena principal del polímero lineal y constituyen la ramificación, el denominado grado de ramificación.

Según la invención los poliglucanos lineales insolubles en agua presentan un grado de ramificación de como máximo el 8%, es decir tienen como máximo 8 ramificaciones sobre 100 unidades base. Preferiblemente, el grado de ramificación es inferior al 4% y especialmente como máximo el 2,5%.

Según la invención son los poliglucanos cuyo grado de ramificación en la posición 6 es como máximo del 0,5%. Especialmente preferible son los poliglucanos cuyo grado de ramificación en las otras posiciones, por ejemplo en la posición 2 ó 3, es preferiblemente como máximo el 2% respectivamente y especialmente el 1%.

Para la invención son especialmente apropiados los poliglucanos que no presentan ramificaciones, o cuyo grado de ramificación es mínimo, de tal modo que no puede determinarse mediante los métodos convencionales.

Ejemplos de poliglucanos lineales insolubles en agua preferidos son los poli-D-glucanos lineales siendo irrelevante el modo de enlace, mientras se encuentre linealidad en el sentido de la invención. Ejemplos son poli-alfa-D-glucanos, especialmente poli-1,4-alfa-D-glucano y poli-1,3-beta-D-glucano, prefiriéndose especialmente poli-1,4-\alpha-D-glucano.

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Para la presente invención los prefijos "alfa", "beta" o "D" se refieren solamente a los enlaces que constituyen la cadena principal del polímero y no a las ramificaciones.

Por el término "poliglucano insoluble en agua" se entiende para la presente invención compuestos que se encuentran según la definición de la farmacopea alemana (DAB = Deutsches Arzneimittelbuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Govi-Verlag, Frankfurt, edición, 1987) correspondiente a las clases de 4 a 7, en las categorías de compuestos "poco solubles", "difícilmente solubles", "muy difícilmente solubles" o "prácticamente insolubles".

En el caso de los poliglucanos usados según la invención, esto significa que al menos el 98% de la cantidad utilizada, especialmente al menos el 99,5%, en condiciones normales (T = 25ºC +/- 20%, p = 101325 Pascales
+/- 20%) es insoluble en agua (correspondiente a las clases 4 ó 5).

Para la presente invención se prefieren compuestos difícilmente solubles hasta prácticamente insolubles, especialmente muy difícilmente solubles hasta prácticamente insolubles.

"Muy difícilmente soluble" que corresponde a la clase 6 puede ejemplificarse mediante la descripción del ensayo siguiente:

Se calienta un gramo del poliglucano analizado en 1 l de agua desionizada a 130ºC a una presión de 1 bar. La disolución resultante permanece estable sólo poco tiempo durante pocos minutos. En caso de enfriamiento en condiciones normales, la sustancia precipita otra vez. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente y la separación por medio de centrifugación pueden recuperarse al menos el 66% de la cantidad utilizada considerando las pérdidas experimentales.

Los poliglucanos utilizados según la invención pueden ser de cualquier origen, mientras que se cumplan las condiciones indicadas anteriormente con respecto a los términos "lineal" e "insoluble en agua".

Pueden obtenerse de manera natural o biotécnica.

Por ejemplo pueden obtenerse a partir de fuentes animales o vegetales naturales mediante aislamiento y/o purificación.

Pueden utilizarse también las fuentes que se han manipulado mediante ingeniería genética, de tal manera que en comparación con la fuente no manipulada contienen un porcentaje superior de poliglucanos no ramificados o poco ramificados de manera comparativa.

Han podido producirse mediante disociación enzimática o química de poli-alfa-glucanos no lineales. A este respecto los poliglucanos no lineales, que contienen ramificaciones, pueden tratarse con una enzima de tal modo que aparece la ruptura de las ramificaciones, de forma que después de su separación se encuentran poliglucanos lineales. En el caso de estas enzimas puede tratarse por ejemplo de amilasas, iso-amilasas, gluconohidrolasas, ciclomaltodextrina-glucanotransferasas o pululanasas.

Los métodos biotécnicos comprenden procesos biocatalíticos, también biotransformantes, o fermentativos.

Poliglucanos lineales producidos mediante biocatálisis (también biotransformación) en el contexto de esta invención significa que el poliglucano lineal se produce mediante reacción catalítica de elementos estructurales base monoméricos tales como sacáridos oligoméricos, por ejemplo de mono y/o disacáridos, usándose un denominado biocatalizador, normalmente una enzima, en condiciones adecuadas. Se habla también en este contexto de "biocatálisis in vitro".

Los poli-alfa-glucanos lineales a partir de fermentaciones son en el lenguaje de la invención poli-alfa-glucanos lineales que se obtienen mediante procesos fermentativos con el uso de microorganismos que se producen en la naturaleza, tales como hongos, algas, bacilos, bacterias o protistas o con el uso de microorganismos que no se producen en la naturaleza, pero microorganismos de definición general naturales modificados con la utilización de métodos mediante ingeniería genética, tales como hongos, algas, bacilos, bacterias o protistas, o pueden obtenerse con la intercalación y ayuda de procesos fermentativos. En este contexto se habla de "biocatálisis in vivo".

Ejemplos de microorganismos de este tipo son Piichia pastoris, Trichoderma reseii, Straphylokkus carnosus, Escherichia coli o Aspergillus niger.

Procedimientos ventajosos para la obtención biotécnica se describen por ejemplo en el documento WO 95/31553 o en la solicitud de patente alemana no publicada previamente de la solicitante con la referencia oficial 198 27 978.5.

Según el documento WO 95/31553 se utilizan amiloazúcares para la producción de poliglucanos lineales insolubles en agua, tales como poli-1,4-\alpha-D-glucano por medio de un procedimiento biocatalítico. Otras enzimas adecuadas son las polisacárido sintasas, las almidón sintasas, las glicol transferasas, las 1,4-\alpha-D-glucanotransferasas, las glicógeno sintasas o también las fosforilasas.

También puede emplearse poliglucanos lineales insolubles en agua modificados, pudiendo haberse modificado químicamente los poliglucanos por ejemplo mediante la esterificación y/o eterificación en una o varias posiciones que no forman parte de las ramificaciones lineales. En caso de los poliglucanos ramificados en 1,4 preferidos, la modificación puede tener lugar en la posición 2, 3 y/o 6.

La modificación en el sentido de la invención significa que los grupos hidroxilo existentes, que no forman parte de la ramificación, se modifican químicamente. Esto excluye una apertura de anillo de las unidades de glucano tal como tiene lugar por ejemplo en la carboxilación oxidativa o la hidrólisis. Las medidas para este tipo de modificaciones se conocen bastante por el experto.

Así pueden hacerse insolubles los poliglucanos lineales tal como por ejemplo los pululanos, que son en sí solubles en agua, mediante modificación.

Para la presente invención se utilizan preferiblemente poliglucanos lineales insolubles en agua, que se han producido en un proceso biotécnico, especialmente en uno biocatalítico o uno fermentativo.

Al contrario de los poliglucanos, que se aíslan a partir de de fuentes naturales, tales como plantas, los poliglucanos lineales insolubles en agua obtenidos a este respecto presentan un perfil de propiedades especialmente homogéneo, por ejemplo con respecto a la distribución del peso molecular, no contienen o en todo caso sólo en muy pocas cantidades productos secundarios no deseados, que deben separarse necesariamente o pueden producir reacciones alérgenas, y pueden reproducirse exactamente de manera específica de modo fácil. Especialmente pueden obtenerse con métodos biotécnicos los poliglucanos lineales insolubles en agua, tales como por ejemplo los poli-1,4-\alpha-D-glucanos preferidos, que no contienen ramificaciones o cuyo grado de ramificación se encuentra por debajo de los limites de determinación de los métodos analíticos convencionales.

Además, los poliglucanos en forma de los denominados poliglucanos resistentes a la alfa-amilasa pueden utilizarse tal como se describen en el ejemplo de poli-1,4-\alpha-D-glucano en la solicitud de patente alemana no publicada previamente con la referencia oficial 198 30 618.0 de la solicitante.

Los poliglucanos resistentes a la alfa-amilasa pueden obtenerse produciendo una suspensión o dispersión a partir de poliglucanos y agua, calentando la suspensión o dispersión hasta una temperatura en el intervalo de desde 50 hasta 100ºC, dejando enfriar la mezcla de tipo engrudo obtenida hasta una temperatura en el intervalo de desde 50ºC hasta el punto de solidificación, preferiblemente de 35 a 15ºC, de 27 a 22ºC, de 16 a 0ºC o de 6 a 2ºC, durante un período de tiempo de desde 1 hasta 72 h, preferiblemente de 1 a 36 h y especialmente de 15 a 30 h y retrogradando la mezcla de tipo engrudo a una temperatura reducida comparada con la temperatura de la mezcla de tipo engrudo calentada, en un intervalo de temperatura de desde 90 hasta 4ºC así como dado el caso secando o deshidratando el producto
obtenido.

También puede utilizarse el poliglucano como poliglucano termoplástico, que puede obtenerse mediante la fusión del poliglucano lineal insoluble en agua y la adición de al menos el 20% en peso, preferiblemente al menos el 30% de un agente de ablandamiento tal como sorbitol, glicerina, sus productos de condensación y oligómeros, DMSO, ácido succínico, ácido cítrico monohidratado, ácido málico, ácido tartárico, etc. a aproximadamente 170ºC.

La solicitud de patente alemana no publicada previamente de prioridad por antigüedad con la referencia oficial 198 52 826, da una descripción de propiedades y medidas adecuadas de los poliglucanos termoplásticos en el ejemplo del poli-1,4-\alpha-D-glucano lineal insoluble en agua preferido, a la que se hace referencia expresa con respecto a esto.

Los pesos moleculares M_{w} (promedio en peso, determinado mediante cromatografía de permeación en gel en comparación con una calibración con un patrón de pululano) de los poliglucanos lineales usados según la invención, pueden variar en un intervalo amplio de desde 0,75 x 10^{2} g/mol hasta 10^{7} g/mol. Preferiblemente, el peso molecular M_{w} se encuentra en un intervalo de desde 10^{3} g/mol hasta 10^{6} g/mol y especialmente preferible desde 10^{3} g/mol hasta 10^{5} g/mol. Otro intervalo ventajoso es de desde 2 x 10^{3} hasta 8 x 10^{3}. Los intervalos correspondientes son válidos para el poli(1,4-\alpha-D-glucano) empleado preferido.

La distribución del peso molecular o polidispersidad M_{w}/M_{n} también puede variar en intervalos amplios según el procedimiento de producción del poliglucano. Los valores preferidos son de desde 1,01 hasta 50, especialmente desde 1,01 hasta 15. Especialmente preferidos son los poliglucanos con una polidispersidad pequeña, por ejemplo de desde 1,01 hasta 2,5.

A este respecto, la polidispersidad aumenta con una distribución bimodal del peso molecular.

Para la producción de micropartículas puede usarse un único poliglucano, especialmente el poli-1,4-\alpha-D-glucano y muy especialmente el poli-1,4-\alpha-D-glucano o mezclas de dos o más sustituyentes.

En una forma de realización adicional puede añadirse un polisacárido ramificado insoluble en agua, preferiblemente un poliglucano, especialmente un poli-1,4-alfa-D-glucano o un poli-1,3-beta-D-glucano. También pueden añadirse mezclas de dos o más polisacáridos ramificados.

Los polisacáridos ramificados pueden ser de cualquier origen. En este contexto se remite a las aclaraciones con respecto a esto para los poliglucanos lineales insolubles en agua. Las fuentes preferidas son almidones y análogos de almidón tales como glicógeno. En caso necesario puede elevarse en los polisacáridos ramificados, el porcentaje de la estructura lineal mediante procedimientos de enriquecimiento adecuados.

Para la insolubilidad en agua son válidas las mismas indicaciones que para el poliglucano lineal insoluble en agua, el peso molecular también puede encontrarse superior para el polisacárido ramificado, por ejemplo presentar valores de hasta preferiblemente 10^{9} g/mol y más.

También pueden mezclarse otros polímeros, especialmente polímeros biocompatibles o biodegradables. A este respecto, la cantidad del o de los otros polímeros, que se añaden, sin que se modifique la forma esférica y/o las otras propiedades de las micropartículas que han de producirse, depende siempre del polímero añadido.

Para garantizar las propiedades deseadas de la micropartícula debe ascender el porcentaje del poliglucano lineal insoluble en agua al menos al 70% en peso, especialmente al 80% en peso y preferiblemente al 90% en peso, con respecto al contenido total en poliglucano lineal insoluble en agua incluyendo dado el caso el polisacárido ramificado y dado el caso polímeros adicionales.

Según una forma de realización especialmente preferida las micropartículas se componen hasta el 100% de poliglucano lineal insoluble en agua, especialmente poli-1,4-\alpha-D-glucano lineal insoluble en agua, que se ha obtenido preferiblemente de manera biocatalítica.

Ejemplos de procedimientos para la producción de las micropartículas son el proceso de precipitación o el procedimiento de secado por pulverización.

La producción de las micropartículas esféricas puede tener lugar disolviendo el poliglucano lineal insoluble en agua o una mezcla de más de los mismos así como dado el caso polímeros adicionales en un disolvente, por ejemplo DMSO, introduciendo la disolución en un agente precipitante, por ejemplo agua, preferiblemente a una temperatura de desde 20ºC hasta 60ºC, en caso de necesidad enfriando la disolución hasta una temperatura de desde menos 10ºC hasta más 10ºC y separando las partículas que se forman a este respecto.

A este respecto, el proceso de disolución del poliglucano usado como material de partida puede tener lugar a temperatura ambiente o temperaturas superiores.

La concentración del poliglucano lineal insoluble en agua incluyendo dado el caso el polisacárido ramificado y polímeros adicionales en el disolvente, puede variar según la necesidad en amplios límites. Preferiblemente se encuentra en un intervalo de desde 0,02 g/ml hasta 1,0 g/mol, especialmente desde 0,05 g/ml hasta 0,8 g/ml y especialmente preferible desde 0,3 g/l hasta 0,6 g/l.

Ejemplos de agentes precipitantes son agua, diclorometano, una mezcla de agua y diclorometano, mezclas de agua y alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, prefiriéndose especialmente agua así como una mezcla de agua y diclorometano.

Preferiblemente se selecciona la razón disolvente con respecto a agente precipitante en un intervalo de desde 1:1000 hasta 1:4 (parte de disolvente/partes de agente precipitante), preferiblemente de 1:100 a 1:10 y especialmente de 1:70 a 1:30.

En general, a este respecto es insignificante, en que orden se juntan el disolvente y el agente precipitante, por ejemplo si el agente precipitante se añade al disolvente o viceversa. Sin embargo es importante que se garantice un mezclado rápido.

El proceso de precipitación puede realizarse relativamente lento en el caso de temperatura baja durante la
noche.

Puede influirse y controlarse mediante la variación de la temperatura y del agente precipitante. En caso de que se enfríe, debe asegurarse de que la mezcla del disolvente y el agente precipitante permanezca líquida y no se hiele.

Mediante el uso conjunto de aditivos adecuados, puede influirse en las propiedades de las micropartículas tales como el tamaño, la estructura superficial, la porosidad etc., así como la realización del proceso.

Los aditivos adecuados son por ejemplo sustancias tensioactivas tales como dodecilsulfato de sodio, N-metilgluconamida, polisorbato (por ejemplo Tween (marca registrada)), alquilpoliglicol éter. Polímeros en bloque de óxido de etileno-óxido de propileno (por ejemplo Pluronic (marca registrada)), sulfato de alquilpoliglicol éter, sulfatos de alquilo generales y ésteres glicólicos de ácidos grasos, y azúcares tales como por ejemplo fructosa, sacarosa, glucosa, celulosa soluble en agua o poli-alfa-D-glucano soluble en agua caliente tales como por ejemplo almidones nativos o modificados químicamente, poli-alfa-D-glucanos obtenidos a partir de estos almidones así como compuestos análogos de almidón.

Habitualmente, estos aditivos se añaden al agente precipitante. La cantidad usada depende del caso individual respectivo así como de las propiedades de las partículas deseadas, siendo corriente para el experto la determinación de la cantidad ventajosa en cada caso.

Mediante la adición de derivados de celulosa solubles en agua al agente precipitante pueden obtenerse micropartículas con superficies especialmente lisas, ascendiendo la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de las micropartículas en general como máximo al 10% del diámetro medio.

Ejemplos de derivados de celulosa solubles en agua son ésteres de celulosa y éteres de celulosa, sus formas mixtas, tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, acetatos de celulosa, butiratos de celulosa, propionatos de celulosa, acetobutiratos de celulosa, acetopropionatos de celulosa, nitratos de celulosa, etilcelulosas, bencilcelulosas, metilcelulosas, etc.

También pueden utilizarse mezclas de diferentes derivados de celulosa solubles en agua.

Por el término "derivados de celulosa solubles en agua" se entiende para la presente invención compuestos que según la definición de la farmacopea alemana (DAB= Deutsches Arzneimittelbuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt, 9ª edición, 1987) se encuentran en la categoría de muy ligeramente solubles a difícilmente solubles.

La concentración del derivado de celulosa soluble en agua en el agente precipitante no es además crítica. El límite superior se obtiene inevitablemente a partir de la viscosidad resultante y con esto la procesabilidad de la disolución resultante.

Como ventajosas han resultado las concentraciones de desde 2 g (derivado de celulosa)/l (agente precipitante) hasta 150 g/l, preferiblemente de desde 5 g/l hasta 80 g/l y especialmente de 8 g/l a 20 g/l.

Puede aumentarse el porcentaje de partículas especialmente pequeñas con un diámetro medio de desde 1 nm hasta 2 \mum, añadiendo poli-alfa-D-glucano soluble en agua caliente al agente precipitante.

Para esto puede utilizarse los mismos compuestos de poli-alfa-D-glucano tal como se han mencionado también en relación con el poliglucano lineal insoluble en agua, en cuanto que éste cumpla la característica de solubilidad en agua caliente.

Ejemplos preferidos son almidones nativos o modificados químicamente, poli-alfa-D-glucanos obtenidos a partir de estos almidones así como compuestos análogos de almidón.

Por compuestos análogos de almidón se entienden compuestos que se componen de poli-alfa-D-glucanos, pero no son de origen vegetal. Un ejemplo para esto es el glicógeno o el dextrano. Los poli-alfa-D-glucanos solubles en agua caliente pueden emplearse como mezclas de un porcentaje lineal y uno ramificado, tal como se encuentran por ejemplo en almidones. En este caso debe ascender el porcentaje en poli-alfa-D-glucano lineal a más del 15% en peso, preferiblemente del 50 al 99,5% en peso, especialmente del 60 al 90% en peso y muy especialmente preferible del 65 al 80% en peso, con respecto a la cantidad total de poli-alfa-D-glucano en el agente precipitante.

Pero también pueden componerse de estructuras ramificadas, tal como se encuentran por ejemplo en la amilopectina o en el glicógeno.

En el contexto de la presente invención "soluble en agua caliente" significa que los poli-alfa-D-glucanos a temperatura ambiente son básicamente insolubles, siendo preferiblemente válida la misma escala tal como para el término "insoluble en agua" en relación con los polisacáridos lineales. Por el término "disolución" o "solubilidad" también se entienden especialmente también las suspensiones o la formación de suspensiones tal como se producen en el caso de la disolución de almidón.

Por ejemplo, los almidones solubles en agua caliente preferidos según la invención no muestran a temperatura ambiente prácticamente solubilidad alguna en agua, mientras que los denominados almidones solubles en agua fría en estas condiciones son ligeramente solubles.

Los almidones solubles en agua caliente se caracterizan especialmente porque forman disoluciones en el caso de calentamiento bajo presión propia, por ejemplo en un autoclave, hasta una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 160ºC, dependiendo cada temperatura del tipo de almidón.

Por ejemplo, el almidón de patata puede hervirse a aproximadamente 100ºC hasta obtener una disolución completa, mientras el almidón de maíz requiere una temperatura de aproximadamente 125ºC.

Para el procedimiento según la invención se añaden los poli-alfa-D-glucanos solubles en agua caliente al agente precipitante preferiblemente en concentración máxima, es decir se produce una disolución saturada. Los intervalos adecuados adicionales son de desde más del 0,001% en peso hasta el 10% en peso, preferiblemente desde el 0,01 hasta el 2% en peso y especialmente desde el 0,05% en peso hasta el 0,5% en peso, con respecto a la cantidad empleada de agente precipitante.

En el caso de poliglucanos termoplásticos pueden mezclarse los aditivos de manera ventajosa como agente de ablandamiento o como complemento del agente de ablandamiento en la mezcla termoplástico, de tal modo que se encuentra una mezcla de polvo seco, que entonces puede transformarse para obtener las micropartículas, no pudiendo tener lugar tampoco el proceso de formación de las micropartículas hasta en la formulación definitiva con el mezclado de los poliglucanos termoplásticos.

Una amplia descripción de las micropartículas usadas en el presente documento, su producción y los poliglucanos lineales insolubles en agua que pueden utilizarse para esto se encuentra en la solicitud de patente alemana no publicada previamente de prioridad por antigüedad, de la solicitante con las referencias 197 37 481.6, 198 03 415.6, 198 16 070.4, 198 30 618.0, 198 27 978.7 y 198 39 214.1, 198 39 216.8 y 198 39 212.5, a la que se hace referencia para la presente descripción. Las tres últimas solicitudes mencionadas se ocupan especialmente de la modificación de la propiedad de la partícula tal como el tamaño y la rugosidad de la superficie.

Según el fin de uso, las preparaciones según la invención pueden contener constituyentes habituales adecuados adicionales para cada uno de los fines.

Ejemplos de constituyentes de este tipo tal como pueden usarse especialmente también para productos cosméticos, son emulsionantes, aceites, ceras, grasas u otros componentes habituales de una formulación cosmética tales como alcoholes, polioles, polímeros, estabilizadores de espuma, electrolitos, aceites, hidrocarburos volátiles, aceites de silicona o derivados de silicona, principios activos, agentes humectantes, sustancias de relleno, pigmentos, pigmentos de brillo, colorantes, filtros UV, esencias de perfume, antioxidantes, estabilizadores, aditivos antiinflamatorios, aditivos que favorecen la circulación sanguínea, conservantes, bactericidas, sustancias de acción desodorante, antitranspirantes, repelentes de insectos, vitaminas, proteínas, agentes para evitar la formación espuma, espesantes, sustancias de ablandamiento, sustancias mojantes y/o humectantes, etc. El prospecto "Kosmetika-Inhaltsstoffe-Funktionen" contiene una lista de posibles constituyentes permitidos para productos cosméticos, que en principio pueden usarse también para la presente invención, que se han publicado por Industrieverband Körperpflege- und Waschmittel e.V. (grupo industrial de productos de lavado y para el cuidado corporal asociación registrada) y Fachverband der chemischen Industrie
Österreichs (grupo de expertos de la industria química de Austria), Berufsgruppe Körperpflegemittel (grupo profesional de productos para el cuidado corporal), Frankfurt am Main/Viena, junio 1998.

Por regla general, las preparaciones tópicas médicas contienen uno o varios medicamentos en concentración eficaz.

Para distinguir entre aplicación médica y cosmética y los correspondientes productos se remite a las determinaciones válidas de Alemania, tal como por ejemplo se estipula en el reglamento cosmético o en la ley del medicamento y alimentos.

Se entiende que las preparaciones médicas pueden contener los mismos constituyentes tal como se han mencionado anteriormente en forma de ejemplos para la aplicación cosmética, siempre que se tolere para los fines médicos.

En general, los constituyentes se añaden a las preparaciones según la invención en porcentajes habituales para cada uno de los fines de uso.

Las micropartículas empleadas según la invención también son especialmente buenas como materiales de soporte para los constituyentes que se añaden a las preparaciones. Por ejemplo, pueden adsorberse principios activos médicos y/o cosméticos en las micropartículas o encontrase en éste encapsulado.

A este respecto pueden desarrollarse las micropartículas para la liberación retardada de las sustancias introducidas en ellas. Con respecto a esto se remite a la solicitud no publicada previamente de la solicitante con la referencia oficial 198 16 070.4.

La producción de las preparaciones según la invención puede tener lugar según las reglas habituales corrientes para el experto. Las preparaciones según la invención pueden encontrarse en cualquier formulación adecuada para cada uno de los fines de aplicación, por ejemplo como emulsiones tales como emulsiones O/W (aceite/agua), emulsiones W/O, emulsiones múltiples por ejemplo emulsiones W/O/W, O/W/O, O/W/O/W, W/O/W/O, etc., a base de cera, libres de agua, hidrodispersiones, geles, aceites, pomadas o bases para pomadas libres de agua, etc.

La adición de las micropartículas usadas según la invención a preparaciones tópicas conduce a un aumento de la sensación de suavidad en la piel.

El origen de esta sensación sensorial lisa, suave en la piel, se presupone que está en la forma esférica regular de las micropartículas que produce un efecto de enrollamiento, similar a una rodadura de bolas. Por tanto son adecuadas especialmente también como sustancias de relleno para obtener efectos cosméticos especiales, cuando por ejemplo debe conseguirse un efecto especialmente empolvado, liso, suave, además conferir a la piel una apariencia mate suave similar a "efecto de foco suave" en fotografía.

Al contrario de muchos pigmentos tales como por ejemplo dióxido de titanio no micronizado, las micropartículas utilizadas según la invención no blanquean la piel, es decir actúan de manera transparente y por tanto pueden sustituir ventajosamente a los pigmentos de este tipo.

Así pueden tomarse como sustituto para sustancias tales como talco o caolín, que debido a su forma irregular o forma plana conducen a una sensación mate en el caso de aplicación, por ejemplo en productos pigmentados, o pueden utilizarse como agentes auxiliares de compactación en los polvos finos prensados.

Además se observó para las micropartículas un efecto de absorción. Debido a este efecto de absorción también son especialmente muy adecuadas como aditivos en desodorantes, polvos finos corporales tales como talco para el cuerpo, para obtener la absorción de la grasa de la piel excedente, por ejemplo en productos antiacné o antigrasa.

Además pudo observarse que pueden reducir la aspereza de la piel, que en conjunto tienen un efecto calmante sobre la piel, así como que ejercen una acción de ablandamiento y humectante.

Además de los efectos cosméticos, las micropartículas utilizadas según la invención pueden dispersarse excelentemente y formar por sí mismas suspensiones o dispersiones estables sin la adición de agentes auxiliares de dispersión.

Es ventajosa una buena dispersibilidad, dado que puede prescindirse de la adición de agentes auxiliares de dispersión y similares y pueden producirse preparaciones especialmente compatibles con la piel, que además son más fáciles y por tanto más baratas de producir.

Los porcentajes adecuados de micropartículas para obtener cremas, lociones, maquillajes, cremas compactas y similares, se encuentran en el intervalo de desde aproximadamente el 0,5% en peso hasta aproximadamente el 40% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10% en peso, para obtener polvos finos de desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 80% en peso, para obtener pomadas y pomadas farmacéuticas pueden utilizarse los porcentajes correspondientes (los porcentajes son en cada caso con respecto al peso total de la composición en cuestión).

Se entiende, que si es necesario, por ejemplo para aplicaciones especiales, también pueden utilizarse más de por ejemplo el 100% en peso o menos micropartículas.

El porcentaje de micropartículas en las preparaciones se ajusta lógicamente según el efecto deseado y/o la formulación especial de la preparación.

A continuación se ilustra la invención mediante ejemplos particulares.

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Ejemplos 1 y 2 y ejemplos comparativos 1 y 2

Especificación de producción para loción y crema

La composición para la loción (ejemplos 1a, 1b y ejemplo comparativo 1) así como la crema (ejemplos 2a, 2b y ejemplo comparativo 2) se especifican en la tabla 1.

Preparación Fase grasa

Calentar hasta 70ºC los emulsionantes y aceites con agitación. Añadir los conservantes (parabenos) y disolver con agitación.

Fase acuosa

Calentar agua desionizada hasta 70ºC. Disolver los componentes restantes con agitación. Dispersar las micropartículas.

Disolución de conservación

Disolver los conservantes (imidazolidinil urea) en agua desionizada.

Producción

Colocar previamente la fase grasa, T = 68-70ºC. Añadir la fase acuosa (T = 68-70ºC) con agitación y homogeneización. Tras la adición agitar durante 20 min. y homogeinizar, T = 65-68ºC.

Enfriamiento

Con agitación hasta 40ºC.

Añadir la disolución de conservantes y esencia de perfume y agitar durante 5 min. y homogeneizar.

Enfriar hasta 30ºC con agitación.

Para las cremas y lociones según la invención se observó al contrario de las preparaciones sin micropartículas, una clara mejora de la suavidad y tersura así como una sensación aterciopelada en el caso de aplicación.

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Ejemplos 3a y b así como ejemplo comparativo 3

Especificación de producción para maquillaje en crema compacto

La composición se da en la tabla 2.

Preparación

Calentar hasta 80-82ºC lanolina y aceites. Disolver antioxidantes y formadores de película con agitación. Añadir ceras previamente fundidas (T = 80ºC).

Producción

Añadir la mezcla previa de pigmentos, dióxido de titanio, talco, mica y micropartículas con agitación y homogeinización.

A continuación agitar durante 30 min. y homogeinizar, T = 82ºC.

Vaciado

Vaciar el producto a granel libre de aire en recipientes adecuados.

En comparación con la formulación base, la preparación según la invención muestra una cerosidad reducida. La adición del 5% en peso de micropartículas produjo una sensación empolvada agradable en el caso de la extracción.

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Ejemplos 4a y b y ejemplo comparativo 4

Especificación de producción para base de maquillaje

La composición se da en la tabla 3.

Preparación

Mezclar y calentar hasta 70ºC el emulsionante, sustancia que da consistencia y aceite.

Añadir el conservante y disolver con agitación.

Calentar hasta 70ºC propilenglicol y agua desionizada, disolver el principio activo y el estabilizador con agitación. Absorber la mezcla previa de pigmento, dióxido de titanio y micropartículas en un homogeneizador en funcionamiento. Posteriormente agitar durante 30 min. y homogeinizar.

Producción

Se absorbe la fase grasa filtrada (T = 70ºC) con agitación y homogeinización y adicionalmente se agita durante 10 min. y se homogeiniza, T = 65ºC.

Enfriamiento

Con agitación hasta 40ºC. Añadir la disolución conservante previa en agua desionizada y esencia de perfume a 40ºC. Posteriormente agitar durante 10 min. y homogeinizar.

Enfriar hasta 30ºC con agitación y homogeinización.

En comparación con la base sin micropartículas, la preparación según la invención parece ser claramente más cremosa. Además se observó un aumento de la viscosidad.

TABLA 1

2

3

* ninguna denominación INCI

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TABLA 2

4

5

* ninguna denominación INCI

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TABLA 3

6

7

* ninguna denominación INCI

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Ejemplo 5 Producción de micropartículas de poli-1,4-\alpha-D-glucano

Se disuelven 500 mg de poli-1,4-\alpha-D-glucano en 2,5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO, para análisis de Riedel-de-Haen) a aproximadamente 70ºC. Se introduce gota a gota la disolución de DMSO en 100 ml de agua bidestilada con agitación y se guarda la disolución durante la noche a 5ºC. Se centrifuga la suspensión fina lechosa durante 15 minutos a 3500 revoluciones por minuto y se separa por decantación el sobrenadante. Se suspende el sedimento con agua bidestilada y se centrifuga de nuevo. Se repite el proceso aún dos veces. A continuación se liofiliza la suspensión. Se obtienen 311 mg de partículas de poli-1,4-\alpha-D-glucano blancas. Esto corresponde a un rendimiento del 62% de micropartículas incoloras.

Claims

1. Preparación tópica, que contiene como componente fundamental micropartículas esféricas, que consiste total o parcialmente en al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, significando lineal un grado de ramificación no superior al 0,5% en la posición 6.

2. Preparación tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque las micropartículas esféricas tienen un diámetro medio de desde 1 nm hasta 100 \mum.

3. Preparación tópica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de las partículas asciende como máximo al 20% del diámetro medio de las micropartículas esféricas.

4. Preparación tópica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las micropartículas están contenidas en la preparación tópica en una cantidad de desde el 0,5 hasta el 80% en peso, con respecto al peso total de la preparación tópica.

5. Preparación tópica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos un poliglucano insoluble en agua es poli-1,4-\alpha-D-glucano y/o poli-1,3-\beta-D-glucano, especialmente poli-1,4-\alpha-D-glucano.

6. Preparación tópica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se ha obtenido el al menos un poliglucano lineal insoluble en agua según un método biotécnico.

7. Preparación tópica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se ha producido biocatalíticamente el al menos un poliglucano lineal insoluble en agua.