ES2281367T3 - Antagonistas del receptor de adenosina y procedimientos de preparacion y uso del mismo. - Google Patents

Antagonistas del receptor de adenosina y procedimientos de preparacion y uso del mismo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que comprende la fórmula: en la que R1 y R2, se seleccionan independientemente del grupo constituido por: a) hidrógeno; b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos, y alquinilo de no menos de 3 carbonos; en el que el alquilo, alquenilo, o alquinilo están sin sustituir o funcionalizados con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino, y heterociclilcarbonilamino; y c) arilo y arilo sustituido; R3 es un grupo tricíclico seleccionado del grupo constituido por: en el que el grupo tricíclico está funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: (a) alquilo, alquenilo, y alquinilo; en los que el alquilo, alquenilo, y alquinilo están sin sustituir o funcionalizados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilamino, aralcoxicarbonilo, -R5, dialquilamino, heterociclilalquilamino, hidroxi, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido; (b) acilaminoalquilamino, alquenilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, alquilamino, amino, aminoaciloxi, carbonilo, -R5, R5-alcoxi, R5-alquilamino, dialquilaminoalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilamino, hidroxi, fosfato, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido.

Description

Antagonistas del receptor de adenosina y procedimientos de preparación y uso del mismo.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a antagonistas de los receptores de adenosina y a procedimientos de preparación y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades.
La adenosina es un mensajero intracelular y extracelular generado por todas las células del cuerpo. También se genera extracelularmente mediante conversión enzimática. La adenosina se une y activa siete receptores acoplados a la proteína g transmembrana, provocando una variedad de respuestas fisiológicas. La propia adenosina, sustancias que mimetizan las acciones de la adenosina (agonistas), y sustancias que antagonizan sus acciones tienen aplicaciones clínicas importantes. Los receptores de adenosina están divididos en cuatro subtipos conocidos (es decir, A_{1}, A_{2a}, A_{2b}, y A_{3}). Estos subtipos provocan efectos únicos y a veces opuestos. La activación del receptor A_{1} de adenosina, por ejemplo, provoca un incremento en la resistencia vascular renal mientras que la activación del receptor A_{2a} de adenosina provoca un descenso en la resistencia vascular renal.
En la mayoría de sistemas de órganos, periodos de estrés metabólico dan como resultado incrementos significativos en la concentración de adenosina en los tejidos. El corazón, por ejemplo, produce y libera adenosina para mediar respuestas adaptativas al estrés, tales como reducciones en el ritmo cardíaco y la vasodilatación coronaria. Asimismo, las concentraciones de adenosina en los riñones se incrementan en respuesta a la hipoxia, al estrés metabólico y a muchas sustancias nefrotóxicas. Los riñones también producen adenosina constitutivamente. Los riñones ajustan la cantidad de adenosina producida constitutivamente para regular la filtración glomerular y la reabsorción de electrolitos. En cuanto al control de la filtración glomerular, la activación de los receptores A_{1} da lugar a la constricción de las arteriolas aferentes mientras que la activación de los receptores A_{2a} da lugar a la dilatación de las arteriolas eferentes. La activación de los receptores A_{2a} también puede ejercer efectos vasodilatadores sobre las arteriolas aferentes. Globalmente, el efecto de la activación de estos receptores de adenosina glomerular es reducir la tasa de filtración glomerular. Además, los receptores de adenosina A_{1} están localizados en el túbulo proximal y en los segmentos tubulares distales. La activación de estos receptores estimula la reabsorción de sodio desde el lumen tubular. Por consiguiente, el bloqueo de los efectos de la adenosina sobre estos receptores producirá un incremento en la tasa de filtración glomerular y un incremento en la excreción de sodio.
Resumen de la invención
La invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos con la Fórmula I son de manera inesperada inhibidores muy potentes y selectivos de subtipos particulares de los receptores de adenosina. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, y muchas enfermedades para las cuales es adecuado el tratamiento diurético.
En una forma de realización, la invención se refiere a un compuesto con la fórmula (I):
1
en la que R_{1} y R_{2} se escogen independientemente entre:
(a) hidrógeno; (b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos, o alquinilo de no menos de 3 carbonos; en el que el alquilo, alquenilo, o alquinilo está sin sustituir o funcionalizado con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino, y heterociclilcarbonilamino; y (c) arilo y arilo sustituido;
R_{3} es un grupo tricíclico escogido entre:
2
en los que el grupo tricíclico puede estar sin sustituir o se puede funcionalizar con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o más) sustituyentes seleccionados entre:
(a) alquilo, alquenilo, y alquinilo; en los que el alquilo, alquenilo, y alquinilo están sin sustituir o funcionalizados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilamino, aralcoxicarbonilo, -R_{5}, dialquilamino, heterociclilalquilamino, hidroxi, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido; (b) acilaminoalquilamino, alquenilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, alquilamino, amino, aminoaciloxi, carbonilo, -R_{5}, R_{5}-alcoxi, R_{5}-alquilamino, dialquilaminoalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilamino, hidroxi, fosfato, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido.
R_{4} se escoge entre -H, alquilo C_{1-4}, alquil-C_{1-4}-CO_{2}H, y fenilo; y puede estar sin sustituir o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes escogidos entre halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2}, -NO_{2} y bencilo, opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2}, y NO_{2}.
R_{5} se escoge entre -CH_{2}COOH, -C(CF_{3})_{2}OH, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHOR_{4}, -CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -NHSO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H,
-PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}NHCONHCO_{2}R_{4}, y los siguientes:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
X_{1} y X_{2} se escogen, independientemente, entre oxígeno (O) y azufre (S).
Z se escoge entre un enlace sencillo, -O-, -(CH_{2})_{1-3}-, -O(CH_{2})_{1-2}-, CH_{2}OCH_{2}-, -(CH_{2})_{1-2}O-, -CH=CHCH_{2}-,
-CH=CH-, y -CH_{2}CH=CH-.
R_{6} se escoge entre hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido, y heterociclilo.
R_{6} es preferentemente hidrógeno. No obstante, cuando R_{6} es metilo u otro sustituyente distinto de hidrógeno, los compuestos pueden ser muy selectivos para la inhibición de los receptores A_{2a} de adenosina.
En ciertas formas de realización, R_{1} y R_{2} pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes. Por ejemplo, uno o los dos pueden ser n-propilo.
En algunas formas de realización, Z es un enlace sencillo.
En una forma de realización, R_{3} se escoge entre el grupo constituido por:
5
y está funcionalizado con uno o más sustituyentes escogidos entre carbonilo, hidroxi, alquenilo, alqueniloxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, aminoaciloxi, carboxialcoxi, dialquilaminoalquenilo, y dialquilaminoalquilo.
\newpage
En otra forma de realización, R_{3} es:
6
y está funcionalizado con uno o más sustituyentes escogidos entre carbonilo, hidroxi, alquenilo, carboxialquenilo, hidroxialquilo, dialquilaminoalquenilo, y dialquilaminoalquilo. Así, por ejemplo, el compuesto puede ser 8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; 8-(5-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; 8-[5-(3-dimetilaminopropiliden)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; o 8-[5-(3-dimetilaminopropil)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
El compuesto puede estar, por ejemplo, en forma de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastereómero puro, una mezcla de diastereómeros, o una sal de adición farmacológicamente aceptable.
Los compuestos de esta invención también se pueden modificar añadiendo las funciones apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo, y/o alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de estas modificaciones incluyen, pero no están limitadas a, esterificación con polietilenglicoles, derivación con pivolatos o sustituyentes ácido graso, conversión a carbamatos, hidroxilación de anillos aromáticos, y sustitución con heteroátomos en anillos aromáticos.
La invención también se refiere a una composición de medicamento que incluye cualquiera de los compuestos anteriores, solos o en combinación, junto con un excipiente adecuado.
La invención también se refiere al uso de cualquiera de los compuestos anteriores para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo constituido por un trastorno cardíaco o circulatorio, un trastorno degenerativo del sistema nervioso central, un trastorno respiratorio, una enfermedad para la cual está indicada el tratamiento diurético, hipertensión, enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, déficit neurológico posterior a ictus, depresión respiratoria, traumatismo cerebral neonatal, dislexia, hiperactividad, fibrosis quística, ascitis cirrótica, apnea neonatal, fallo renal, diabetes, asma, una dolencia edematosa, insuficiencia cardiaca congestiva, o disfunción renal asociada al uso de diuréticos en insuficiencia cardiaca congestiva.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" es un grupo hidrocarbonado alifático saturado. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, y puede tener, por ejemplo, entre 1 y 6 átomos de carbonos en una cadena. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no están limitados a, etilo y butilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no están limitados a, isopropilo y t-butilo.
Un grupo "alquenilo" es un grupo carbonado alifático que tiene al menos un doble enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado, y puede tener, por ejemplo, entre 3 y 6 átomos de carbono en una cadena y 1 ó 2 dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, alilo e isoprenilo.
Un grupo "alquinilo" es un grupo carbonado alifático que tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado, y puede tener, por ejemplo, entre 3 y 6 átomos de carbono en una cadena y de 1 a 2 triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, propargilo y butinilo.
Un grupo "arilo" es un grupo fenilo o naftilo, o uno de sus derivados. Un grupo "arilo sustituido" es un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilmercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo, sulfoxi, o carbamoilo.
Un grupo "aralquilo" es un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Un ejemplo de grupo aralquilo es bencilo.
Un grupo "cicloalquilo" es un anillo alifático de, por ejemplo, 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo y ciclohexilo.
Un grupo "acilo" es un grupo alquilo-C(=O)- lineal o ramificado o un grupo formilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen grupos alcanoilo (por ejemplo, que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono en el grupo alquilo). El acetilo y el pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Los grupos acilo puede estar sustituidos o sin sustituir.
\newpage
Un grupo "carbamoilo" es un grupo que tiene la estructura H_{2}N-CO_{2}-. "Alquilcarbamoilo" y "dialquilcarbamoilo" se refieren a grupos carbamoilo en los que el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilcarbamoilo" y "arilalquilcarbamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los hidrógenos y, en el último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Un grupo "carboxilo" es un grupo -COOH.
Un grupo "alcoxi" es un grupo alquil-O- en el que "alquilo" es como se ha descrito previamente.
Un grupo "alcoxialquilo" es un grupo alquilo como se ha descrito previamente, con un hidrógeno reemplazado por un grupo alcoxi, como se ha descrito previamente.
Un grupo "halógeno" o "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "heterociclilo" es una estructura anular de 5 a 10 miembros aproximadamente, en la que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, N, O, S. Un grupo heterociclilo puede ser aromático o no aromático, es decir, puede estar saturado, o puede estar parcial o completamente insaturado. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, piperidinilo, pirimidinilo, piperacinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tetrazolilo, y bencimidazolilo.
Un grupo "heterociclilo sustituido" es un grupo heterociclilo en el que uno o más hidrógenos son reemplazados por sustituyentes tales como alcoxi, alquilamino, dialquilamino, carbalcoxi, carbamoilo, ciano, halo, trihalometilo, hidroxi, carbonilo, tiocarbonilo, hidroxialquilo o nitro.
Un "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi.
Un grupo "sulfamoilo" tiene la estructura S(O)_{2}NH_{2}. "Alquilsulfamoilo" y "dialquilsulfamoilo" se refieren a grupos sulfamoilo en los que el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilsulfamoilo" y "arilalquilsulfamoilo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los hidrógenos y, en el último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Un "antagonista" es una molécula que se une a un receptor sin activar el receptor. Compite con el ligando endógeno por este sitio de unión y, así, reduce la capacidad del ligando endógeno para estimular al receptor.
En el contexto de la presente invención, un "antagonista selectivo" es un antagonista que se une a un subtipo específico del receptor de adenosina con mayor afinidad que a otros subtipos. Los antagonista de la invención pueden tener, por ejemplo, una alta afinidad por los receptores A_{1} o por los receptores A_{2a} y son selectivos, con (a) una afinidad de unión nanomolar para uno de estos dos subtipos y (b) una afinidad al menos 10 veces, más preferentemente 50 veces, y lo más preferentemente al menos 100 veces superior por un subtipo que por el otro.
La invención proporciona numerosas ventajas. Los compuestos se preparan fácilmente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, en un número de etapas relativamente pequeño. Los compuestos tienen una serie de regiones variables, permitiendo la optimización sistemática. Como antagonistas específicos de A_{1}, los compuestos tienen una amplia utilidad médica. Puesto que los compuestos son antagonistas de A_{1} muy potentes y específicos, (1) se pueden usar a bajas dosis para minimizar la probabilidad de efectos secundarios y (2) se pueden incorporar a numerosas formas de dosificación incluyendo, pero no limitado a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección, suplementos de la dieta, o preparaciones tópicas. Además de las aplicaciones médicas, los compuestos antagonistas se pueden usar en el tratamiento de ganado y mascotas.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto habitual en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento en la práctica o en la prueba de la presente invención, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados. Además, los materiales, procedimientos, y ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una serie de ilustraciones de los antagonistas del receptor A_{1} de adenosina.
Descripción de las formas de realización preferidas
En general, la invención se refiere a antagonistas muy potentes y selectivos del receptor A_{1} de adenosina. También se describen antagonistas selectivos del receptor A_{2a} de adenosina.
Síntesis de los compuestos antagonistas de adenosina
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante una serie de procedimientos conocidos. En general, se pueden obtener xantinas mediante la reacción de 5,6-diaminouracilos 1,3-disustituidos con aldehídos o ácidos carboxílicos o cloruros de ácidos carboxílicos, seguido del cierre del anillo. Alternativamente, se pueden condensar 6-amino-5-nitrosouracilos 1,3-disustituidos con aldehídos para dar las xantinas deseadas.
Los 5,6-diaminouracilos 1,3-disustituidos se pueden preparar tratando la urea simétrica o asimétricamente sustituida correspondiente con ácido cianoacético, seguido de la nitrosación y reducción (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can. J. Chem. 46, 3413, 1968). Alternativamente, se puede acceder a xantinas asimétricamente sustituidas mediante el procedimiento de Mueller (J. Med. Chem. 36, 3341, 1993). En este procedimiento, el 6-aminouracilo se monoalquila específicamente en el N3 del uracilo en condiciones de Vorbruggen. Después de la nitrosación, reducción, reacción con un aldehído o un ácido carboxílico o un cloruro de ácido carboxílico, la alquilación en N1 del uracilo, y el cierre del anillo, da como resultado las xantinas.
En un caso particular, se puede sintetizar fácilmente el ácido anti-3-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-carboxílico a partir de norbornadina, paraformaldehído, ácido fórmico y ácido sulfúrico, (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 99, 4111, 1977; Tetrahedron 37 Suplemento Nº 1, 411, 1981). Se puede resolver fácilmente usando la lipasa A de Candida antartica (Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996).
En muchos casos, los aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos y cloruros de ácidos carboxílicos deseados están disponibles comercialmente (por ejemplo, en la Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisc.) o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente mediante procedimientos sintéticos muy conocidos. Tales procedimientos sintéticos incluyen, pero no están limitados a, reacciones de oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación y reacciones de homologación de Wittig.
Los ácidos bicicloalcano carboxílicos de la invención también se pueden preparar mediante procedimientos publicados (véase, por ejemplo, Aust. J. Chem. 38, 1705, 1985; Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981; y J. Org. Chem. 60, 6873, 1995).
Usos para los compuestos antagonistas de adenosina
La activación de los receptores de adenosina provoca muchas respuestas fisiológicas, incluyendo reducciones en el flujo sanguíneo renal, reducciones en la tasa de filtración glomerular, e incrementos en la reabsorción de sodio en el riñón. La activación de los receptores de adenosina reduce el ritmo cardiaco, reduce la velocidad de conducción, y reduce la contractibilidad. Éstos, y otros efectos de la activación de los receptores de adenosina en otros órganos, son procesos reguladores normales. No obstante, estos efectos se vuelven patológicos en muchas enfermedades. Así, los antagonistas de adenosina tienen una amplia aplicación tanto en la prevención como en el tratamiento de enfermedades. Las enfermedades que se pueden prevenir y/o tratar con antagonistas del receptor de adenosina incluyen todas las dolencias (a) marcadas por la presencia de un nivel anormal de adenosina y/o (b) que requieren para su tratamiento la inhibición o estimulación de la producción y/o liberación de adenosina. Tales dolencias incluyen, pero no están limitadas a, insuficiencia cardiaca congestiva, reanimación cardiopulmonar, choque hemorrágico, y otros trastornos cardiacos y circulatorios; trastornos degenerativos del sistema nervioso central; trastornos respiratorios (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades pulmonares alérgicas); y muchas enfermedades para las cuales está indicado el tratamiento diurético (por ejemplo, fallo renal agudo y crónico, insuficiencia renal, hipertensión). Las enfermedades degenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, déficit neurológico posterior a ictus, traumatismo cerebral neonatal, dislexia, hiperactividad, y fibrosis quística se han relacionado todas a la actividad del receptor de adenosina. Otras dolencias en las que el tratamiento con antagonistas del receptor de adenosina pueden tener utilidad terapéutica incluyen ascitis cirrótica, apnea neonatal, fallo renal asociado a terapia diurética tradicional, diabetes, y asma.
Son conocidos en la técnica los derivados de xantina sustituidos con restos cicloalquilo o fenilo, grupos bicíclicos y tricíclicos con carbonos cuaternarios en posición 1' o R' del sustituyente R_{3} (J. Med. Chem., 35, 924, 1992) o los derivados de xantina sustituidos con un resto ciclopentenilo conformacionalmente restringido (por ejemplo, restringido por el uso de sistemas biciclo- y triciclo alcano (J. Med. Chem., 35, 3066, 1992)). El solicitante ha descubierto que la administración de antagonistas muy potentes y selectivos del receptor A_{1} de adenosina de la invención, que llevan grupos tricíclicos en posición R_{3} con sustituyentes tricicloheptilo en posición 8, en los que ambas posiciones 1' y 2' son carbonos terciarios, por ejemplo, pueden provocar una respuesta diurética cuando se administran solos o pueden potenciar la respuesta diurética a diuréticos tradicionales.
Además, la administración de antagonistas del receptor de adenosina con diuréticos tradicionales atenúa la reducción de la tasa de filtración glomerular inducida por diuréticos tradicionales. Los usos reivindicados son aplicables, por ejemplo, en dolencias edematosas, tales como insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis.
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Administración de los compuestos antagonistas de adenosina
Los compuestos se pueden administrar a un animal (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, primate no humano, caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata, cobaya, conejo, hámster, jerbo, hurón, lagarto, reptil, o pájaro). Los compuestos se pueden administrar de cualquier manera adecuada para la administración de compuestos farmacéuticos, incluyendo, pero no limitado a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o para su uso como gotas para los ojos u oídos, suplementos de la dieta, y preparaciones tópicas. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, intranasal, transdérmica, intradérmica, vaginal, intraaural, intraocular, bucal, rectal, transmucosa, o por inhalación, implantación (por ejemplo, quirúrgicamente), o administración intravenosa.
Opcionalmente, los compuestos se pueden administrar junto con una composición farmacéutica modificante que no contiene adenosina (por ejemplo, en combinación con un diurético modificante que no contiene adenosina como se describe, por ejemplo, en la solicitud pendiente de tramitación PCT/US99/08879 presentada el 23 de abril de 1999, incorporada en su totalidad en el presente documento por referencia).
La invención se describirá en profundidad en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso ácido anti-3-oxotriciclo(2.2.1.0^{2,6})heptano-7-carboxílico (837 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC. Se añadieron trietilamina (1,74 ml), cloroformato de isobutilo (724 \mul) y se agitó a 0ºC durante 15 min. Se añadió HCl de 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo y se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración del disolvente dio un producto en bruto, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Masa (ES^{+} 361).
Se dispuso la (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico (360 mg) de la etapa 1 en isopropanol:agua 1:1 (5 ml) y se añadió KOH (84 mg). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante una hora y media. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el iPrOH se retiró mediante rotoevaporación. La fase acuosa se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1). Rendimiento (75 mg). Masa (ES^{+} 343).
Ejemplo 2 Endo/exo 8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se disolvió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (700 mg) en MeOH (50 ml). Se añadió NaBH_{4} (100 mg) a 0ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió agua y se agitó durante 30 min. El MeOH se retiró mediante rotoevaporación a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio 700 mg de una mezcla de alcoholes endo:exo en una relación 6:4.
Ejemplo 3 8-(5-metilen-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,08 g) en THF (50 ml) a -78ºC. Se añadió nBuLi (3,66 ml, 1,6 M) lentamente a -78ºC y se agitó durante 1 h. Se disolvió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 1) (1 g) en THF y se añadió lentamente a la mezcla de reacción a -78ºC. Después de que la adición hubo concluido, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto se purificó por columna de gel de sílice. Masa (ES^{+} 341).
Ejemplo 4 8-(5-metoximetilen-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (1,1 g) en tolueno (10 ml) a 0ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno, 12,8 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 1) (1 g) a la mezcla de reacción, que a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto (620 mg) se purificó por columna. Masa (ES^{+} 371).
Ejemplo 5 8-(5-endo-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso borohidruro sódico (22 mg) en MeOH (5 ml) a 0ºC. Se añadió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 1) (200 mg) en MeOH (5 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración del disolvente, el producto se purificó por HPLC preparativa. Masa (ES^{+} 345). El producto es una mezcla de una relación de dos isómeros (2:1). El isómero principal es el compuesto endo-hidroxilo.
Ejemplo 6 8-(5-exo-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
A una disolución de 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 1) (2 g) en THF (40 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una disolución de K-selectride (20 ml, 1 M en THF). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, a continuación se dejó calentar a 0ºC, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró y se concentró a presión
reducida para dar el producto deseado (1,97 g) como una mezcla 20:1 de alcoholes exo y endo. Masa (ES^{+} 345).
Ejemplo 7 8-(5-endo-hidroximetil-5-metil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona y 8-(5-exo-hidroxi-5-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso 8-(5-metoximetilen-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (368 mg) en THF (5 ml). Se añadió HCl 1 N (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto combinado se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto era una mezcla de aldehídos endo y exo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
La mezcla de aldehídos se redujo usando NaBH_{4} en MeOH siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5. La mezcla de productos de hidroxilmetilcompuestos endo y exo se separó por HPLC preparativa. Masa (ES^{+} 359).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante los mismos procedimientos:
Ejemplo 7a
Endo-8-(5-endo-hidroximetil-5-metil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona 
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Ejemplo 7b
Endo-8-(5-endo-hidroximetil-5-metil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona Ejemplo 8 8-(5-hidroxi-5-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso 8-(5-metilen-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (284 mg) en acetona:agua (1:1, 5 ml) a 0ºC. Se añadió OsO_{4} (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (120 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente la mezcla de reacción se inactivó con una disolución de NaHSO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto se purificó en una columna de sílice. (ES^{+} 375)
Ejemplo 9 Ácido endo-5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-endocarboxílico
Se dispuso 8-(5-endo-hidroximetil-5-metil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona y 8-(5-exo-hidroxi-5-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (100 mg) en DMF (5 ml). Se añadió PDC (232 mg) a 0ºC y se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, se añadieron otros 232 mg de PDC agitando a temperatura ambiente durante 24 h. La DMF se retiró a presión reducida. Se disolvió en una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase del acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La mezcla de ácidos exo y endo se separó por HPLC preparativa. Masa (ES^{+} 373).
El siguiente compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento:
Ejemplo 9a
Ácido exo-5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-exocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Ácido [5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-iliden]-acético
Se dispuso fosfonoacetato de metildietilo (100 \mul) en tolueno (5 ml) a 0ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno, 2,2 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 1) (171 mg) disuelta en 5 ml de tolueno a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto (156 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa (ES^{+} 399).
El éster (156 mg) de la etapa 1 se hidrolizó usando LiOH (34 mg). El producto se purificó por HPLC preparativa. Rendimiento (52 mg). Masa (ES^{+} 385).
Ejemplo 11 Ácido [5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-acético
El producto (100 mg) de la etapa 1 del Ejemplo 10 se hidrogenó en EtOH (5 ml) usando Pd/C al 5% a 60 psi de H_{2} durante 24 h. El catalizador se filtró y el disolvente se concentró. El producto se llevó a la siguiente etapa.
El éster (90 mg) de la etapa 1 se hidrolizó con LiOH (19 mg) en MeOH:H_{2}O (5:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se purificó por HPLC preparativa.
Rendimiento: 51 mg. Masa (ES^{+} 387).
Ejemplo de referencia 12
8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se acopló ácido 2-oxo-biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxílico (308 mg) a 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo\cdotHCl (576 mg) y se cicló usando los procedimientos del Ejemplo 1. Rendimiento: 320 mg. Masa (ES^{+} 345).
Ejemplo de referencia 13
8-(2-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se redujo 8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (200 mg) usando NaBH_{4} (44 mg) en MeOH (10 ml). Rendimiento 120 mg. Masa (ES^{+} 347).
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Ejemplo 14 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-3-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-car-boxílico
Se dispuso ácido anti-3-oxotriciclo(2.2.1.0^{2,6})heptano-7-carboxílico (2,0 g) en MeOH (50 ml) y se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (0,2 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Al día siguiente, después de enfriar la mezcla de reacción se dispuso en una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La concentración del acetato de etilo dio 2,61 g del éster metílico del ácido 5,5-dimetoxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico.
El éster metílico del ácido 5,5-dimetoxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico (1,01 g) de la etapa 1 se dispuso en THF seco (20 ml) a -78ºC y se añadió gota a gota LDA (3,53 ml, 2 M en THF). La mezcla estuvo a -78ºC durante 1 h. A continuación se añadió BOMCl (2,29 g) gota a gota. Después de 30 min a -78ºC la mezcla se calentó a 0ºC y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Después de concentrar, el producto en bruto se recogió en THF (20 ml) y se añadió HCl 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de concentrar, el producto se purificó en una columna de sílice. Rendimiento 515 mg.
Etapa 3: El éster metílico del ácido 3-benciloximetil-5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico de la etapa 2 se convirtió al éster metílico del ácido 3-benciloximetil-5-formil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4 y Ejemplo 7.
En una disolución del éster metílico del ácido 3-benciloximetil-5-formil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico (475 mg) en 10 ml de t-BuOH y 8 ml de 2-metil-but-2-eno a 0ºC se añadió NaClO_{2} (904 mg) y NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O (1,37 g) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se acidificó con HOAc y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. La concentración dio el ácido deseado (175 mg).
El éster 3-metílico del ácido 3-benciloximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3,5-dicarboxílico (168 mg) anterior se acopló a 1,3 dipropil-5,6-diaminouracilo\cdotHCl (263 mg) usando EDC (191 mg), y DIEA (258 mg) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Después del tratamiento final el producto se cicló usando KOH acuoso en iPrOH.
El ácido 3-benciloximetil-5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano-3-carboxílico (50 mg) se hidrogenó en acetato de etilo usando Pd/C al 5% a 1 atm (101,3 kPa) de H_{2} durante toda la noche. El catalizador se filtró a través de sílice eluyendo con MeOH:CHCl_{3} al 10%. Rendimiento 31 mg. Masa (ES^{+} 403).
Ejemplo de referencia 15
Ácido [7-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[2.2.1]hept-2-iliden]-acético
La 8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento del Ejemplo 10. Masa (ES^{+} 387).
Ejemplo 16 Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido endo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
A una disolución de DIC (126 mg), y DMAP (122 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió Boc-L-Valina (217 mg). La mezcla se agitó durante 30 min y a continuación se añadió 8-(5-endo-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (110 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El producto se filtró, se concentró, y se purificó en sílice para dar el compuesto deseado. Rendimiento 155 mg. Masa (ES^{+} 544).
Ejemplo 16a
Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido exo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico 
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Ejemplo 17 Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del HCl del ácido endo-2-amino-3-metil-butírico
El éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido endo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (120 mg) se dispuso en THF (2 ml). Se añadió HCl 1 M en éter (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo en bruto se recogió en THF, y el producto se precipitó añadiendo éter. Rendimiento 55 mg. Masa (ES^{+} 444).
Ejemplo 18 (+)-endo-8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
El ácido (+)-anti-3-oxotriciclo(2.2.1.0^{2,6})heptan-7-carboxílico, preparado usando el procedimiento descrito en
Tetrahedron Letters, 37: 3975-3976, 1996, se acopló a 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo y se cicló siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La cetona resultante se redujo a un alcohol usando el procedimiento del
Ejemplo 5.
Ejemplo 18a
(-)-endo endo-8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona 
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Ejemplo 19 Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido exo-2-amino-3-metil-butírico; compuesto con ácido trifluoroacético
El éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido exo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (100 mg) se trató con CH_{2}Cl_{2}:TFA (1:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por HPLC. Masa (ES^{+} 444).
Ejemplo 20 Ácido endo-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-iloxi]-acético
Se dispuso 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (1 g) en DMF (10 ml), y se añadió Cs_{2}CO_{3} (5,85 g) seguido de BOMCl (810 \mul) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El Cs_{2}CO_{3} se filtró, y la DMF se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó en columna de sílice.
La cetona resultante se redujo usando NaBH_{4} siguiendo el ejemplo. Rendimiento (1,3 g), mezcla de alcoholes endo y exo.
Se lavó NaH (240 mg, suspensión al 60% en aceite mineral) con pentano seco 3 veces y se dispuso en THF seco a 0ºC. La mezcla de alcoholes anterior (500 mg) en THF (5 ml) se añadió a la reacción y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió acetato de bromo-t-butilo (420 mg) a 0ºC y se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase combinada del acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, la mezcla en bruto se llevó a la siguiente etapa.
El producto anterior se dispuso en acetato de etilo (5 ml) y se añadió 100 mg de Pd/C el 10% y 1 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi de H_{2} durante toda la noche. El catalizador se filtró y el disolvente se retiró mediante rotoevaporación. El residuo se dispuso en 5 ml de MeOH y se añadió LiOH (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, el disolvente se retiró, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase del acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la fase del acetato de etilo dio 390 mg de una mezcla de productos endo y exo que se separó por HPLC. Masa (ES^{+} 403).
Ejemplo 20a
Ácido exo-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-iloxi]-acético 
\newpage
Ejemplo 21 Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido (-)-endo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
La (-)-endo-8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona se acopló a Boc-L-Valina usando el procedimiento del Ejemplo 16.
Ejemplo 22 Éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del HCl del ácido (-)-endo-2-amino-3-metil-butírico
El éster de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-ilo del ácido (-)-endo-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico se convirtió en el producto siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17.
Masa (ES^{+} 444).
Ejemplo 23 8-[5-(3-dimetilamino-propiliden)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético
Se dispuso bromuro de (3-dimetilamino-propil)trifenilfosfonio (514 mg) en THF (20 ml) a 0ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en tolueno, 5 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (342 mg) disuelta en 5 ml de THF a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, el THF se retiró mediante rotoevaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (10 ml), se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se concentró y se purificó por HPLC. Rendimiento 140 mg. Masa (ES^{+} 412).
Ejemplo 24 8-[5-(3-dimetilamino-propil)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
La 8-[5-(3-dimetilamino-propiliden)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético, se hidrogenó a 60 psi usando Pt/C al 5% en EtOH (10 ml) y 1 ml de HCl concentrado durante toda la noche. El catalizador se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento 30 mg. Masa (ES^{+} 414).
Ejemplo de referencia 25
8-(4-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso ácido 4-acetoxi-biciclo[3.2.1]octan-6-carboxílico (425 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC. Se añadieron TEA (700 \mul) y cloroformato de i-butilo (285 \mul) y se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo\cdotHCl (524 mg) y se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El producto en bruto (820 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El producto se cicló en i-PrOH/agua (1:1, 15 ml) usando KOH (280 mg) a temperatura de reflujo durante 1 h, seguido del procedimiento del Ejemplo 1. Rendimiento 450 mg. Masa (ES^{+} 361).
Ejemplo de referencia 26
8-(4-oxo-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso la 8-(4-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (140 mg) de la etapa 1 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadió Celite (2 g), seguido de PCC (90 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió PCC adicional (90 mg) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y se filtró a través de Celite y se concentró. Se purificó en columna de sílice eluida con acetato de etilo:hexano (25:75) para dar 65 mg del producto deseado. Masa (ES^{+} 369).
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Ejemplo de referencia 27
8-(4-hidroxi-4-metil-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso 8-(4-oxo-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (51 mg) en THF (3 ml) a 0ºC. Se añadió CH_{3}MgBr (1 ml, 3,0 M) y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración seguida de la purificación en columna de sílice dio el producto deseado. Masa (ES^{+} 375).
Ejemplo de referencia 28
8-(3-oxo-2-aza-biciclo[3.2.1]oct-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se trató 8-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (5 g) con NaH (878 mg) en THF a 0ºC. Después de una hora, se añadió BOMCl (2,52 ml) gota a gota y se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto se llevó a la siguiente etapa.
Se dispuso 7-benciloximetil-8-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (5 g) de la etapa 1 en THF (25 ml) a 0ºC. Se añadió BH_{3}THF (12 ml, 1 M). Después de dos horas, se añadieron NaOH 6 N (1 ml) y H_{2}O_{2} (12 ml) y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la fase orgánica dio una mezcla de dos productos, que se separaron por cromatografía en columna. El compuesto menos polar, 7-benciloximetil-8-(6-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona, (producto principal) dio 1,7 g. Masa (ES^{+} 467).
Se oxidó 7-benciloximetil-8-(6-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (1,6 g) usando PCC (855 mg), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26.
Se dispuso la 7-benciloximetil-8-(6-oxo-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (435 mg) de la etapa 3 en ácido acético (5 ml). Se añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico (211 mg) y se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró mediante rotoevaporación y el producto deseado se purificó en una columna de sílice. Masa (ES^{+} 360).
Ejemplo de referencia 29
8-(2-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona
En una disolución de NaN_{3} (65 mg) en CHCl_{3} (2 ml) se añadió H_{2}SO_{4} (0,5 ml). La disolución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió 8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (173 mg) en CHCl_{3} (3 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se dispuso sobre hielo y se neutralizó con NaHCO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto combinado se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por recristalización en MeOH. Rendimiento 155 mg. Masa (ES^{+} 360).
Ejemplo de referencia 30
Éster bencílico del ácido [8-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-acético
Se dispuso 8-(2-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona (85 mg) en THF (2 ml) y se añadió 1 ml de LAH 1 M en éter y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Al día siguiente, después de enfriar la reacción, se inactivó con hielo, se añadió KOH 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto (14 mg) se dispuso en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió el éster bencílico del ácido bromoacético (23 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se basificó con NaOH 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó en una columna de sílice.
Rendimiento (7 mg). Masa (ES^{+} 494).
Ejemplo de referencia 31
8-(3-oxo-2-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
La 8-(2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (278 mg) se convirtió en el producto (185 mg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27.
Masa (ES^{+} 360).
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Ejemplo 32 8-(3-oxo-4-aza-triciclo[3.2.1,0^{2,7}]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
La 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (150 mg) se convirtió en el producto (135 mg) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27.
Masa (ES^{+} 358).
Ejemplo de referencia 33
8-(3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
El éster etílico del ácido 3-oxo-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico, preparado usando el procedimiento de la bibliografía (J. Org. Chem. 1997, 62, 174-181), se hidrolizó al cetoácido usando KOH en MeOH.
El ácido 3-oxo-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (205 mg) de la etapa 1 se acopló al diaminouracilo·HCl (395 mg) usando EDC (287 mg) en CH_{2}Cl_{2} en presencia de DIEA (490 mg) y se cicló en iPrOH (50 ml), y KOH 1 N (10 ml) a temperatura de reflujo durante toda la noche. El producto en bruto se purificó en columna de sílice. Rendimiento (210 mg). Masa (ES^{+} 359).
Ejemplo de referencia 34
Exo-8-(3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se disolvió 8-(3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (30 mg) en MeOH (2 ml) y se añadió NaBH_{4} (20 mg) a la reacción a 0ºC y se agitó durante 10 min. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Los productos en bruto (mezcla de alcoholes endo y exo) se purificaron por HPLC. Alcohol exo 4 mg. Masa (ES^{+} 361).
Ejemplo de referencia 34a: Endo-8-(3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. Alcohol endo (12 mg). Masa (ES^{+} 361).
Ejemplo de referencia 35
Ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico
En una disolución del éster etílico del ácido 3-oxo-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (100 mg), preparado usando el procedimiento de J. Org. Chem. 62: 174-181, 1997, en THF (5 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución de LDA (0,3 ml, 2 M). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min. El enolato resultante se inactivó con bis(trifluorometilsulfonil)-aminobenceno (214 mg). Después de otros 30 min a -78ºC, la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla de reacción se dispuso en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El producto de la etapa 1 se dispuso en DMF (10 ml). Se añadieron 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo\cdotHCl (263 mg), PPh_{3} (15 mg), Pd(OAc)_{2} (7 mg), y DIEA (194 mg). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC con un burbujeo lento de monóxido de carbono durante 1 día. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
El producto de la etapa 2 se cicló en iPrOH (15 ml), y KOH 1 N (5 ml) a temperatura de reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se concentró a presión reducida, se acidificó con HCl 1 N, se saturó con NaCl sólido, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto se purificó en columna de sílice. Rendimiento (50 mg). Masa (ES^{+} 387).
Ejemplo de referencia 35a
Éster etílico del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico. Masa (ES^{+} 416).
Ejemplo de referencia 36
Ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico
El ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico (Ejemplo 29) se hidrogenó usando Pd/C en acetato de etilo. Masa (ES^{+} 389).
Ejemplo de referencia 37
8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
El producto (390 mg) del Ejemplo 35, se dispuso en THF (10 ml) y HCl 6 N (3 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Al día siguiente, después de enfriar a temperatura ambiente, se dispuso sobre hielo, se neutralizó con NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró, se concentró, y se purificó en sílice. Rendimiento (321 mg). Masa (ES^{+} 359).
Ejemplo de referencia 38
8-(8-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
La 8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (25 mg) se redujo usando NaBH_{4} (30 mg) en MeOH a 0ºC. El producto se purificó por HPLC. Rendimiento (7 mg). Masa (ES^{+} 361).
Ejemplo de referencia 39
Ácido 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-malónico
Se dispuso 8-(8-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (30 mg) en CHCl_{3} (5 ml). A esta disolución se le añadieron ácido de Meldrum (58 mg) y piperidina (10 mg) y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. Al día siguiente, después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo en bruto se recogió en MeOH, se enfrió a 0ºC, se añadió NaBH_{4} (30 mg), y la mezcla se agitó durante 15 min. La reacción se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se recogió en THF (5 ml) y se añadió HCl 4 N (5 ml) y se agitó durante 1 día. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC. Rendimiento (6 mg). Masa (ES^{+} 447).
Ejemplo de referencia 40
8-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético
A una disolución de 8-(3-oxo-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (60 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadieron N^{1},N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina (100 mg), Na(OAc)_{3}BH (100 mg), y HOAc (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la reacción se inactivó con agua, y se acidificó con HCl 1 N. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, a continuación se neutralizó con KOH 1 N, se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa. Rendimiento (31 mg). Masa (ES^{+} 431).
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Ejemplo de referencia 40a
Éster etílico del ácido [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-acético. Masa (ES^{+} 446).
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Ejemplo de referencia 40b
8-[8-(2-dimetilamino-etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto
con la 8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona del ácido trifluoroacético. Masa
(ES^{+} 431).
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Ejemplo de referencia 40c
Éster metílico del ácido 1-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-pirrolidin-2-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 472).
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Ejemplo de referencia 40d
8-(8-morfolin-4-il-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 430).
\newpage
Ejemplo de referencia 40e
8-(8-alilamino-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 400).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 40f
8-[8-(2-piperidin-1-il-etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto
con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 471).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 40g
8-[8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 473).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 40h
N-{2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-etil}-acetamida;
compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 445).
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Ejemplo de referencia 40i
8-[8-(3-dimetilamino-propilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 445).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 40j
8-[8-(3-morfolin-4-il-propilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 487).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 40k
8-[8-(3-imidazol-1-il-propilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 468).
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Ejemplo de referencia 40l
8-{8-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona;
compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 468).
Ejemplo de referencia 41
8-(8-(1,4-dioxa-espiro-4-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
En una disolución de 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (1,01 g), trietilamina (0,82 g), en CH_{3}CN (20 ml) se añadió una disolución del éster etílico del ácido 3-bromo-2-bromometil-propiónico (2,03 g) en CH_{3}CN (10 ml). A continuación la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HOAc al 5% (5 ml) y a continuación se calentó a temperatura de reflujo durante 30 min. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, y a continuación se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto se recogió en etilenglicol (30 ml), se añadió TsOH (50 mg), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo 1 día. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua, salmuera, y se secó. Después de concentrar, el producto en bruto se purificó en sílice para dar 1,90 g.
El producto de la etapa 1 se dispuso en THF (30 ml), MeOH (30 ml), KOH 1 N (30 ml) y se calentó a 50ºC durante toda la noche. Al día siguiente, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se acidificó con HCl 1 N, se saturó con NaCl sólido, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se concentró.
El producto de la etapa 2 (cetal ácido) se acopló al diaminouracilo·HCl usando EDC, DIEA en cloruro de metileno y se cicló usando KOH en i-PrOH/agua.
Masa (ES^{+} 403)
Ejemplo de referencia 42
Ácido [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-acético
El éster etílico del ácido [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-acético (Ejemplo 40a) se hidrolizó usando KOH 1 N en MeOH/THF. Masa (ES^{+} 418).
Ejemplo de referencia 43
Éster etílico del ácido exo-3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
El éster etílico del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico se hidrogenó usando Pd/C el 10% en MeOH. Se formó una mezcla 1:3 de productos endo y exo. Los productos se separaron por HPLC. Isómero exo. Masa (ES^{+} 418).
Ejemplo 43a
Éster etílico del ácido endo-3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Ejemplo de referencia 44
Endo-8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético
Una mezcla del éster etílico del ácido exo-3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico y éster etílico del ácido endo-3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (1:3) se dispuso en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió TMSI (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió MeOH (3 ml) y se recogió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se lavó con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10%, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Se filtró y se concentró. El isómero endo se purificó por HPLC. Masa (ES^{+} 346).
Ejemplo de referencia 44a
Exo-8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Isómero exo. Masa (ES^{+} 346).
Ejemplo de referencia 45
Ácido 1-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-pirrolidin-2-carboxíli-co; compuesto con ácido trifluoroacético
El éster metílico del ácido 1-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 40c) se hidrolizó con KOH 1 N en THF. Masa (ES^{+} 458)
Ejemplo de referencia 46
8-(8-amino-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético
La 8-(8-alilamino-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona se hidrogenó en MeOH/HOAc en presencia de Pd/C a 60 psi de H_{2} durante 8 h. El catalizador se filtró y se concentró. El producto en bruto (mezcla de dos compuestos) se purificó por HPLC.
Ejemplo de referencia 46a
1,3-dipropil-8-(8-propilamino-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. Masa (ES^{+} 402).
Ejemplo de referencia 47
Ácido [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-acético
El ácido 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-malónico se convirtió en el producto calentando a temperatura de reflujo en MeOH en presencia de KOH 1 N (1 ml) durante 2 días. Masa (ES^{+} 403).
Ejemplo de referencia 48
8-(8-hidroxi-8-metil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
El éster etílico del ácido trans-8-oxo-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico se sintetizó siguiendo el procedimiento escrito en J. Org. Chem. 1969, Vol. 34, páginas 1225-1229.
Se calentaron a temperatura de reflujo la cetona anterior (6,55 g, 33 mmol), el ácido toluensulfónico monohidratado (0,63 g, 3 mmol), y etilenglicol (20 ml) en tolueno (100 ml) usando una trampa Dean-Stark para la eliminación azeotrópica del agua. Después de 8 h, la mezcla se enfrió y se lavó con bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para conseguir el cetal correspondiente en forma de isómero trans (7,26 g en bruto).
El cetal trans anterior se trató con NaOH 1 N en metanol a 50ºC durante toda la noche. El metanol se evaporó sobre vacío, se acidificó con HCl 2 N (enfriado en hielo), y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se evaporó para conseguir 6,42 g de ácido cis-8-oxo-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico con el grupo carbonilo protegido en forma de cetal.
El ácido cis anterior (6,42 g, 30 mmol), 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona, sal clorhidrato (10,34 g, 39 mmol), 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (7,51 g, 39 mmol), y dietilisopropilamina (14 ml, 80 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación la mezcla se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró sobre vacío. El residuo se calentó a temperatura de reflujo en NaOH 1 N/isopropanol durante toda la noche. La mezcla se enfrió, se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró. A continuación el residuo se trató con HCl 6 N/THF a 75ºC durante 3 h para conseguir cis-8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona como producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna dio como resultado 4,5 gramos de producto (rendimiento del 40%).
La cetona anterior (40 mg, 0,11 mmol) se disolvió en THF (7 ml). Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,4 ml, 1 N en THF) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación la reacción se inactivó con una disolución de NH_{4}Cl. La purificación en columna dio como resultado 25 mg del compuesto del título (rendimiento del 60%). MS (M+1 375).
Ejemplo de referencia 49
Ácido trans-3-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propiónico
Se enfrió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (296 mg 0,86 mmol) en tolueno en un baño de hielo. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (2,5 ml, 0,5 M en tolueno) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. A continuación se añadió a la mezcla 8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (100 mg), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El tolueno se evaporó, y el residuo se trató con HCl 1 N en THF a 70ºC durante 3 h. Se usó acetato de etilo para extraer el producto. La cromatografía en columna dio 94 mg de 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-8-carbaldehído como una mezcla de cis y trans. Rendimiento (90%).
El aldehído obtenido anterior (300 mg, 0,80 mmol) en THF (10 ml) se hizo reaccionar con el éster metílico del ácido (trifenil-15-fosfaniliden)-acético (540 mg, 1,6 mmol), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. A continuación el disolvente se evaporó, y la purificación por cromatografía en columna dio como resultado 300 mg del éster metílico del ácido 3-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-acrílico como una mezcla de cis y trans (Rendimiento 70%).
Después de la hidrogenación en metanol usando Pd/C al 10% a 40 psi (275,8 kPa) durante 4 h se obtuvo el éster metílico del ácido 3-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propiónico.
El éster metílico anterior se hidrolizó en NaOH 1 N/metanol a 60ºC durante 30 minutos. La HPLC preparativa seguido del tratamiento final dio como resultado 19 mg del compuesto del título como isómero trans. MS (M+1 417).
Ejemplo de referencia 49a
Ácido cis-3-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propiónico. El
isómero cis (5 mg) obtenido en el experimento anterior era el compuesto del título. MS (M+1 417).
Ejemplo de referencia 50
Ácido trans-3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Se agitó 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]octano-8-carbaldehído (94 mg, 0,25 mmol) y 2-metil-2-buteno (2,5 ml, 2,5 mmol) en terc-butanol en un baño de hielo. Se añadió gota a gota dihidrogenofosfato sódico monohidratado (348 mg, 2,5 mmol) y clorito sódico (285 mg, 2,5 mmol) en agua. La mezcla se llevó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó continuamente durante toda la noche. Se usó acetato de etilo para extraer el producto. La purificación por cromatografía en columna dio como resultado 20 mg del compuesto del título como isómero trans. MS (M+1 389)
Ejemplo de referencia 51
Mono-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il] éster del ácido fosfórico
Siguiendo el procedimiento de preparación del mono-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il] éster del ácido fosfórico (en la solicitud pendiente de tramitación), el compuesto del título se preparó usando 8-(8-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona como material de partida. Rendimiento global del 70%. MS (M+1 441).
Ejemplo de referencia 52
Éster terc-butílico del ácido {2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-etil}-carbámico; compuesto con ácido trifluoroacético
Se agitaron cis-8-(8-oxo-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (50 mg, 0,12 mmol), éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico (35 mg, 0,2 mmol), y acético ácido (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2}/MeOH durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,5 ml, 1 N en THF) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, y se concentró sobre vacío. Después de la HPLC preparativa se obtuvieron 10 mg de producto en forma de sal del TFA. MS (M+1 503).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
Ejemplo de referencia 52a
1,3-dipropil-8-{8-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto con ácido trifluoroacético. MS (M+1 456).
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Ejemplo de referencia 52b
{2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilamino]-etil}-amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico; compuesto con ácido trifluoroacético. MS (M+1 636).
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Ejemplo de referencia 52c
8-{8-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona; compuesto
con ácido trifluoroacético. MS (M+1 503)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 52d
8-{8-[2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
MS (M+1 525).
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Ejemplo de referencia 52e
1,3-dipropil-8-[8-(2-piridin-2-il-etilamino)-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. MS (M+1 465).
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Ejemplo de referencia 52f
Ácido trifluoroacético; 8-{8-[2-(2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-etilamino]-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. MS (M+1 513).
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Ejemplo de referencia 52g
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 490).
Ejemplo de referencia 53
(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-amonio; trifluoroacetato
Siguiendo el mismo procedimiento de aminación reductora que se ha descrito en el Ejemplo 52, se sintetizó el compuesto del título usando 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-8-carbaldehído y C-(1H-benzoimidazol-2-il)-metilamina como material de partida. MS (M+1 514).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
Ejemplo de referencia 53a
[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 482).
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Ejemplo de referencia 53b
(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 517).
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Ejemplo de referencia 53bc
[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-tiofen-2-ilmetil-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 470).
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Ejemplo de referencia 53d
[2-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonilamino)-etil]-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 650).
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Ejemplo de referencia 53e
[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 517).
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Ejemplo de referencia 53f
[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-[2-(5-nitro-piridin-2-il-amino)-etil]-amonio; trifluoroacetato. MS (M+1 539).
Ejemplo de referencia 53g
[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-(2-piridin-2-il-etil)-amonio; trifluoroacetato MS (M+1 479).
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Ejemplo de referencia 53h
[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-amonio; trifluoroacetato MS (M+1 518).
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Ejemplo de referencia 53i
[2-(1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-amonio; trifluoroacetato MS (M+1 504).
\newpage
Ejemplo 54 8-(3-oxo-4-aza-triciclo[3.2.1,0^{2,7}]oct-6-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Se dispuso 8-(5-oxo-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (150 mg) en HOAc (5 ml) y se añadió H_{2}NOSO_{3}H (100 mg) y se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se trató con hielo, NaHCO_{3} saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de concentrar, el producto en bruto se cristalizó en acetona/agua. Rendimiento (135 mg). Masa
(ES^{+} 358).
Ejemplo 55 1,3-dipropil-7-pirrolidin-1-ilmetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Una disolución de 1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona (446 mg, 1,89 mmol), formaldehído acuoso al 37% (1,2 eq, 2,26 mmol, 0,190 ml) y pirrolidina (1,2 eq, 2,26 mmol, 161 mg) en EtOH (25 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 36 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró sobre vacío para dar un sólido que se secó sobre vacío durante 24 h (598 mg, 99%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); d 0,94 (t coincidente, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,78 (m, 2H, parcialmente oscurecido), 2,69 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,59 (s, 1H); MS: 320 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 56
8-(3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona
A una disolución agitada de 1,3-dipropil-7-pirrolidin-1-ilmetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 48) (522 mg, 1,63 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se le añadió n-BuLi (1,55 M en hexanos, 1,2 eq, 1,3 ml). El color de la mezcla amarilla resultante se intensificó a naranja-rojo y se agitó a esta temperatura durante 0,5 h. Se añadió una disolución de 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (1,1 eq, 222 mg, 1,79 mmol) en THF (4 ml) a través de una jeringa durante un periodo de 20 minutos. La mezcla se mantuvo a -78ºC durante 2 h y se dejó alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche (12 h). La mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron sobre vacío. El aceite naranja resultante se purificó por cromatografía en sílice usando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un aceite claro que solidificó tras permanecer en reposo (50 mg, 8%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); d 0,94 (t coincidente, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J = 14,6 Hz), 2,77 (dd, 2H, J = 4,0, 14,7 Hz), 3,97 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,30 (sa, 1H), 4,91 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 6,59 (s, 2H); MS: 361 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 57
8-(8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
A una suspensión enfriada en hielo de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,77 mmol, 0,61 g) en PhMe (6 ml) se le añadió una disolución de hexametildisilazida de potasio (0,5 M, 3,48 ml). La mezcla roja-anaranjada resultante se agitó a temperatura del hielo durante 30 min. A la mezcla enfriada se le añadió 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (Mann, J. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787) (1,61 mmol, 0,200 g) en forma de disolución en PhMe (6 ml). La reacción se agitó durante toda la noche calentando a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre NH_{4}Cl saturado y Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl saturado, H_{2}O, y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguido de cromatografía súbita en columna, eluyendo con un gradiente de Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} proporcionó el producto deseado (0,179 g, 73%) como un líquido amarillo. TLC (sílice, Et_{2}O/hexanos 1:1, visualización con I_{2}) R_{f} (producto deseado) = 0,59.
A una disolución de 3-metoximetilen-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-eno (1,18 mmol, 0,18 g) en THF (1,2 ml) se le añadió a temperatura ambiente HCl 1 N (1,2 ml). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, a continuación se inactivó con NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} al 5%, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el compuesto del título (0,155 g, 95%) como un aceite. TLC (sílice, Et_{2}O/hexanos 1:1, visualización con I_{2}) R_{f} (producto deseado) = 0,22.
A una disolución de 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-carbaldehído (0,434 mmol, 0,060 g) en EtOH (2,2 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH 1 N (2,2 ml) seguido de Ag_{2}O (0,521 mmol, 0,121 g). La reacción, que se puso ligeramente caliente, se agitó enérgicamente durante 1 h. La mezcla se filtró en un lecho de Celite, enjuagando el matraz y la pasta con EtOH/H_{2}O 1:1. El filtrado se concentró para retirar el grueso del EtOH y el residuo acuoso se extrajo con Et_{2}O. Estos extractos se desecharon. La fase acuosa se acidificó (pH 4) con HCl concentrado y se extrajo con Et_{2}O. Estos extractos se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0,0386 g, 58%) como un aceite que solidificó tras permanecer en reposo. Por análisis de RMN ^{1}H, no se detectó el isómero endo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,67 (dda, 2H, J = 5,88, 13,7 Hz), 1,92 (ddd, 2H, J = 3,62, 11,6, 13,7 Hz), 2,80 (tt, 1H, J = 5,88, 11,6 Hz), 4,78 (sa, 2H), 6,16 (s, 2H).
A una disolución de ácido 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-carboxílico (0,25 mmol, 0,0386 g), HATU (0,25 mmol, 0,0952 g), y clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (Daly, J. W. y col., J. Med. Chem., 1985, 28 (4), 487) (0,25 mmol, 0,0658 g) en DMF (2,5 ml) se le añadió iPr_{2}NEt (0,75 mmol, 0,13 ml). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se concentró con una bomba para retirar la DMF. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} al 5%, y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguido de cromatografía súbita en columna, eluyendo con un gradiente de THF/CH_{2}Cl_{2} proporcionaron el producto deseado (0,067 g, 74%) como un aceite que solidificó tras permanecer en reposo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,53-1,72 (m, 6H), 1,95-2,03 (m, 2H), 3,0 (ma, 1H), 3,82-3,91 (m, 4H), 4,79 (sa, 2H), 6,18 (s, 2H).
Una disolución de la (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-carboxílico (0,185 mmol, 0,067 g) en NaOH al 20% (1,23 ml) y MeOH (6,2 ml) se agitó y se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró para retirar el MeOH. El residuo acuoso se extrajo con Et_{2}O y estos extractos se desecharon. La fase acuosa se acidificó (pH 2-3) con HCl concentrado y a continuación se extrajo con EtOAc. Los extractos del EtOAc combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguido de cromatografía súbita en columna, eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:1, proporcionaron el compuesto del título (0,037 g, 58%) como un sólido beis.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,93-0,99 (m, 6H), 1,62-1,83 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 4H), 4,86 (sa, 2H), 6,25 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 58
8-(8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
A una disolución de 8-(8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Ejemplo 50) (0,029 mmol, 0,010 g) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C al 10% (50% de H_{2}O) y la suspensión resultante se agitó enérgicamente en H_{2} (1 atm ) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y la pasta se enjuagó con MeOH. La filtración y evaporación seguido de la purificación por PLC, eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:1 proporcionaron el compuesto del título (0,010 g, 100%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,93-0,99 (m, 6H), 1,68-1,89 (m, 8H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 1H), 4,05-4,12 (m, 4H), 4,50 (sa, 2H), 8,9 (sa, 1H).
Ejemplo 59 1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Una suspensión de 1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona (1,0 g, 4,2 mmol) y PPTS (0,42 mmol, 106 mg) en 3,4-dihidropirano (15 ml) y CHCl_{3} (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se retiró sobre vacío para dar un sólido amarillo pálido que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró sobre vacío para dar un sólido blanco (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 60
Éster dimetílico del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxílico
Se preparó una disolución de LDA a -78ºC mediante la adición de n-BuLi (1,8 M en hexanos, 1,7 ml) a una disolución de iPr_{2}NH (3,61 mmol, 0,506 ml) en THF (25 ml). Después de la adición, el LDA se mantuvo a -78ºC durante 45 min. A esto se le añadió lentamente a -78ºC una disolución de 1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona (Ejemplo 52) (2,78 mmol, 0,89 g) en THF (35 ml). Después de agitar otra hora a -78ºC, se añadió una disolución de 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (Mann, J. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787) (2,78 mmol, 0,345 g) en THF (5 ml). La reacción se agitó durante toda la noche calentando a temperatura ambiente. Se inactivó mediante la adición de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl saturado, H_{2}O y salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguido de cromatografía súbita en columna, eluyendo con un gradiente de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, proporcionaron el producto deseado (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V): 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
Una disolución de 8-(3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona (0,113 mmol, 0,050 g) y Et_{3}N (1,13 mmol, 0,16 ml) en MeOH (3 ml) se saturó con el burbujeo de CO procedente de una botella presurizada durante 30 min. A continuación a la reacción se le añadió PdCl_{2} (0,023 mmol, 0,0041 g) y CuCl_{2} (0,339 mmol, 0,046 g). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en una atmósfera estática de CO. La reacción completada se inactivó mediante la adición de NH_{4}OH concentrado, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite para retirar los sólidos. El filtrado bifásico se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0,060 g, 94%). MS (ESP+, 60V): 563,13 (M+H, 28%), 479,10 (100%).
A una disolución del éster dimetílico del ácido 3-[2,6-dioxo-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il]-3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxílico (0,060 mmol, 0,030 g) en THF/MeOH 1:1 (6 ml) se le añadió HCl 1 N (3 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente 3 días y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por PLC en una capa de 1 mm, eluyendo con THF/CH_{2}Cl_{2} al 20%, proporcionando el compuesto del título (0,0162 g, 56%).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (c), 11,50 (c), 21,72 (t), 21,75 (t), 41,74 (t), 43,82 (t), 45,85 (t), 51,02 (d), 52,64 (c), 70,37 (s), 77,12 (d), 107,53 (s), 149,12 (s), 151,17 (s), 156,32 (s), 159,98 (s), 173,36 (s).
Ejemplo de referencia 61
8-(3-hidroxi-6,7-bis-hidroximetil-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
A una disolución del éster dimetílico del ácido 3-[2,6-dioxo-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il]-3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-6,7-dicarboxílico (Ejemplo 53) (0,060 mmol, 0,030 g) en THF (3 ml) se le añadió una disolución de LiBH_{4} (2 M, 0,050 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente 3 días. A continuación se inactivó cuidadosamente mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado (1X) y salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el producto deseado (0,028 g, 92%) como un aceite. MS (ESP+, 60V): 529,7 (M+Na, 20%), 507,32 (M+H, 43%), 423,20 (87%), 223,08 (100%).
A una disolución de 8-(3-hidroxi-6,7-bis-hidroximetil-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidropi-
ran-2-il)-3,7-dihidropurina-2,6-diona (0,059 mmol, 0,030 g) en THF/MeOH 1:1 (6 ml) se le añadió HCl 1 N (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (0,0024 g, 10%). MS (ESP+, 60V): 423,15 (M+H, 100%); MS (ESP-, 60V): 421,01 (M-H, 100%)
Ejemplo de referencia 62
Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo-13.2.1]octan-1-carboxílico
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el éster etílico del ácido 4-oxo-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (Kraus, W., y col. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W., y col. Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. y col. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (6,17 mmol, 1,21 g) se convirtió en el producto deseado. La cromatografía súbita, eluyendo con Et_{2}O/hexanos al 10% dio el producto puro (0,96 g, 69%) como un líquido (mezcla de isómeros E/Z).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 14,31 (c), 19,15 (t), 22,97 (t), 23,61 (t), 23,91 (t), 29,97 (t), 31,13 (t), 32,04 (t), 32,36 (t), 34,61 (t), 34,85 (d), 35,81 (t), 43,18 (t), 43,63 (t), 50,47 (s), 50,77 (s), 59,63 (c), 59,69 (t), 121,04 (s), 121,44 (s), 137,18 (d), 138,16 (d), 177,60 (s), 177,63 (s).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el éster etílico del ácido 4-metoximetilen-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (3,84 mmol, 0,86 g) se convirtió en el producto deseado (0,81 g, 100%). TLC (sílice, Et_{2}O/hexanos al 20%, visualización en PMA/EtOH al 20%) R_{f} (producto deseado) = 0,29.
A una disolución enfriada en hielo del éster etílico del ácido 4-formil-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (3,85 mmol, 0,81 g) se le añadió lentamente reactivo de Jones (2,7 M, 1,43 ml). La reacción se agitó a temperatura del hielo durante 20 min, a continuación se inactivó mediante la adición de iPrOH, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el producto oleoso viscoso deseado (0,76 g, 87%) como una mezcla de los ácidos axial y ecuatorial. RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}): 14,16 (c), 19,86 (t), 21,07 (t), 25,98 (t), 29,20 (t), 31,52 (t), 31,87 (t), 32,27 (t), 33,39 (t), 37,80 (d), 38,07 (t), 38,10 (d), 42,06 (t), 44,80 (d), 45,78 (d), 49,38 (s), 49,60 (s), 60,31 (t), 60,36 (t), 177,08 (s), 180,01 (s).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, Etapa D, el éster de 1-etilo del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,4-dicarboxílico (0,84 mmol, 0,19 g) se hizo reaccionar con clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,84 mmol, 0,22 g) para dar el producto deseado (0,36 g, 100%) como una mezcla de las amidas axial y ecuatorial. MS (ESP+, 60V): 456,95 (M+Na, 45%), 435,00 (M+H, 8%), 325,12 (42%), 280,05 (100%).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el éster etílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,84 mmol, 0,36 g) se convirtió en el compuesto del título. La cromatografía súbita eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/THF/AcOH 95:5:0,1 dio la separación parcial de los isómeros axial (primera banda, 0,032 g) y ecuatorial (segunda banda, 0,055 g). MS (ESP+, 60V): (isómero axial) 389,12 (M+H, 100%), 343,11 (15%); (isómero ecuatorial) 389,12 (M+H, 100%), 347,05 (8%).
Ejemplo de referencia 63
Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purina-8-il)-biciclo-[3.2.1]oct-3-en-1-carboxílico
A una disolución del éster etílico del ácido 4-oxo-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (Kraus, W., y col. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W., y col. Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. y col. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (0,51 mmol, 0,100 g) en THF (2,5 ml) a -78ºC se le añadió LiHMDS (1,0 M en THF, 0,56 ml). Después de 1 h a -78ºC, se añadió una disolución de PhNTf_{2} (0,56 mmol, 0,200 g) en THF (1 ml). La reacción se agitó durante toda la noche calentando a temperatura ambiente. La reacción completada se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante el paso a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2}. La evaporación del filtrado dio el producto deseado (0,15 g, 90%).
Una disolución del éster etílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.2.1]oct-3-en-1-carboxílico (0,46 mmol, 0,15 g), clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,55 mmol, 0,146 g), iPr_{2}NEt (0,92 mmol, 0,16 ml), Pd(OAc)_{2} (0,02 mmol, 0,0046 g) y Ph_{3}P (0,035 mmol, 0,0092 g) en DMF (5 ml) se saturó con el burbujeo de CO procedente de una botella presurizada durante 30 min. A continuación la reacción se agitó y se calentó 6 h a 100ºC en atmósfera estática de CO. La DMF se retiró en la bomba. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguido de cromatografía súbita, eluyendo con THF/CH_{2}Cl_{2} al 10% dio el producto puro deseado (0,054 g, 27%) como un aceite. MS (ESP+, 60V): 455,16 (M+Na, 13%), 433,1 (M+H, 15%), 439,15 (27%), 182,93 (100%).
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 50, el éster etílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-1-carboxílico (0,125 mmol, 0,054 g) se convirtió en el compuesto del título. El material puro (0,0031 g, 6,5%) se obtuvo por HPLC de fase inversa. MS (ESP+, 60V): 387,06 (M+H, 100%).
Ejemplo 64 1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
Una suspensión de 1,3-dipropil-3,9-dihidro-purina-2,6-diona (1,0 g, 4,2 mmol) y PPTS (0,42 mmol, 106 mg) en 3,4-dihidropirano (15 ml) y CHCl_{3} (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se retiró sobre vacío para dar un sólido amarillo pálido que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró sobre vacío para dar un sólido blanco (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH^{+}).
Ejemplo 65
Se prepararon 106 derivados de xantina, con las estructuras indicadas en la FIG. 1. Para algunos de estos compuestos, se determinaron los valores de K_{i} para los receptores A_{1} de adenosina de rata y humana y para los receptores A_{2a} de adenosina humana según el siguiente protocolo de ensayo de unión. También se calculó la relación A_{2a}/A_{1}.
Materiales
La adenosina desaminasa y el HEPES se adquirieron en Sigma (St. Louis, MO). El medio de cultivo celular de Ham F-12 y el suero fetal bovino se adquirieron en GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD). El antibiótico G-418, las placas de cultivo Falcon de 150 mm y las placas de cultivo de 12 pocillos Costar se adquirieron en Fisher (Pittsburgh, PA). El [^{3}H]CPX se adquirió en DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA). La mezcla antibiótica de penicilina/estreptomicina se adquirió en Mediatech (Washington, DC). La composición del HEPES-disolución de Hank tamponada era: NaCl 130 mM, Cl 5,0 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgSO_{4} 0,41 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,49 mM, KH_{2}PO_{4} 0,44 mM, dextrosa 5,6 mM, y HEPES 5 mM (pH 7,4).
Preparación de la membrana
Receptor A_{1} de rata: Las membranas se prepararon a partir de cortex cerebral de rata aislado de ratas recién sacrificadas. Los tejidos se homogeneizaron en tampón A (EDTA 10 mM, Na-HEPES 10 mM, pH 7,4) suplementado con inhibidores de proteasas (10 \mug/ml de benzamidina, PMSF 100 \muM, y 2 \mug/ml de cada una de aprotinina, pepstatina y leupeptina), y centrifugado a 20.000 x g durante 20 min. Los sedimentos se resuspendieron y se lavaron dos veces con tampón HE (Na-HEPES 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, más inhibidores de proteasas). Los sedimentos finales se resuspendieron en tampón HE, suplementado con sacarosa al 10% (p/v) e inhibidores de proteasas, y se congeló en alícuotas a -80ºC. Las concentraciones de proteínas se midieron usando el kit de ensayo de proteínas BCA (Pierce).
Receptor A_{1} humano: El ADNc del receptor A_{1} de adenosina humana se obtuvo por RT-PCR y se subclonó en pcDNA3.1 (Invitrogen). Las transfección estable de células CHO-K1 se realizó usando LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) y las colonias se seleccionaron en 1 mg/ml de G418, y usando ensayos de unión de radioligando. Para las preparaciones de membrana, las células CHO-K1 cultivadas como monocapas en medio completo (F12 + FCS al 10% + 1 mg/ml de G418) se lavaron en PBS y se recogieron en tampón A suplementado con inhibidores de proteasas. Las células se homogeneizaron, se centrifugaron, y se lavaron dos veces con tampón HE como se ha descrito anteriormente. Los sedimentos finales se almacenaron en alícuotas a -80ºC.
Ensayos de unión de radioligando
Las membranas (50 \mug de proteína de membrana para los A_{1}AR de rata, y 25 \mug de proteína de membrana de CHO-K1 para los A_{1}AR humana), los radioligandos y concentraciones variables de ligandos competidores se incubaron por triplicado en 0,1 ml de tampón HE más 2 unidades/ml de adenosina desaminasa durante 2,5 h a 21ºC. Se usó el radioligando [^{3}H]DPCPX (112 Ci/mmol de NEN, concentración final: 1 nM) para los ensayos de unión competitiva sobre los A_{1}AR. La unión no específica se midió en presencia de BG9719 10 \muM. Los ensayos de unión se terminaron por filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C usando un recolector de células BRANDEL. Los filtros se enjuagaron tres veces con 3-4 ml de Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH 7,4 y MgCl_{2} 5 mM a 4ºC. El papel de filtro se transfirió a un vial, y se añadieron 3 ml de cóctel de centelleo ScintiVerseII (Fisher). La radiactividad se contó en un contador \beta Wallac.
Análisis de los datos de unión
Para las determinaciones de K_{i}: Los datos de unión competitiva se ajustaron a un modelo de unión a un único sitio y se representaron usando Prizm GraphPad. Se usó la ecuación de Cheng-Prusoff, K_{i} = CI_{50}/(1+[I]/K_{D}), para calcular los valores de K_{i} a partir de los valores de CI_{50}, en la que K_{i} es la constante de afinidad para el ligando competidor, [I] es la concentración del radioligando libre, y K_{D} es la constante de afinidad para el radioligando.
Para el % de unión: Para ensayos de unión de un punto, los datos se presentaron como el % de la unión específica total a 1 \muM de compuesto competidor: % del total = 100* (unión específica con 1 \muM de compuesto competidor/unión específica total).
Resultados
Todos los compuestos probados presentaron valores de K_{i} para A_{1} de rata entre 0,47 y 1225 nM, valores de K_{i} para A_{1} humana entre 12 y 1000 nM, y valores de K_{i} para A_{2a} humana entre 18 y 100.000 nM. Todos los compuestos excepto uno tenían unas relaciones de A_{2a}/A_{1} de al menos 8, la mayoría superior a 50, un número sustancial superior a 100, y al menos uno superior a 200.
Ejemplo 66 Metodología de un ensayo alternativo Materiales
Véase Ejemplo 65.
\vskip1.000000\baselineskip
Cultivo celular
Se prepararon células CHO que expresan de manera estable el A_{1}AdoR humana recombinante (células CHO:A_{1}
AdoR) como se describe (Kollias-Barker y col., J. Pharma. Exp. Ther. 281 (2), 761, 1997) y se cultivaron como para células CHO:naturales. Las células CHO se cultivaron en forma de monocapas en placas de plástico en medio de Ham F-12 suplementado con suero fetal bovino al 10%, 100 U de penicilina G y 100 \mug de estreptomicina en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%/aire al 95% a 37ºC. La densidad de los sitios de unión del [^{3}H]CPX en las células CHO fue de 26 ± 2 (n=4) fmol/mg de proteína. Las células se subcultivaron dos veces a la semana después de separarlas usando EDTA 1 mM en HEPES-disolución de Hank tamponada exenta de Ca^{2+} y Mg^{2+}. Se usaron tres clones diferentes de células CHO:A_{1}AdoR para los experimentos, y todos los resultados se confirmaron con las células de dos o tres clones. La densidad de A_{1}AdoR en estas células fue de 4000-8000 fmol/mg de proteína, según se determina mediante el ensayo de unión específica de [^{3}H]CPX.
Unión de radioligando
Células CHO cultivadas en placas de cultivo de 150 mm se enjuagaron con HEPES-disolución tamponada de Hank, a continuación se extrajeron con un raspador de células y se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo a pH 7,4. Las membranas celulares se sedimentaron por centrifugación del homogeneizado celular a 48.000 x g durante 15 minutos. El sedimento de membrana se lavó dos veces por resuspensión en tampón fresco y centrifugación. El sedimento final se resuspendió en un pequeño volumen de Tris-HCl 50 mM a pH 7,4, y se almacenó en alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta su uso para los ensayos.
\newpage
Para determinar la densidad de los A_{1}AdoR en las membranas de las células CHO, se incubaron alícuotas de 100 \mul de membranas (5 \mug de proteína) durante 2 horas a 25ºC con [^{3}H]CPX 0,15-20 nM y adenosina desaminasa (2 U/ml) en 100 \mul de Tris-HCl 50 mM a pH 7,4. Las incubaciones se terminaron por dilución con 4 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo y la recolección inmediata de las membranas sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher and Schuell, Keene, NH) por filtración sobre vacío (Brandel, Gaithersburg, MD). Los filtros se lavaron tres veces rápidamente con tampón enfriado en hielo para retirar el radioligando no unido. Los discos de los filtros que contienen las membranas atrapadas unidas a radioligando se pusieron en 4 ml de Scintiverse BD (Fisher), y la radiactividad se cuantificó usando un contador de centelleo de líquidos. Para determinar la unión no específica de [^{3}H]CPX, las membranas se incubaron como se ha descrito anteriormente y se añadió CPT 10 \muM al tampón de incubación. La unión no específica se definió como [^{3}H]CPX unido en presencia de CPT 10 \muM. La unión específica del radioligando al A_{1}AdoR se determinó restando la unión no específica de la unión total. Se encontró que la unión no específica se incrementa linealmente con el incremento de la concentración de [^{3}H]CPX. Se realizaron ensayos por triplicado a cada concentración probada de [^{3}H]CPX.
Para determinar las afinidades de los antagonistas de los A_{1}AdoR por el A_{1}AdoR recombinante humano expresado en células CHO, se midió la unión de [^{3}H]CPX 2 nM en presencia de concentraciones crecientes de antagonista. Se incubaron alícuotas de membranas de células CHO (100 \mul:5 \mug de proteína), [^{3}H]CPX, antagonista (0,1 nM-100 \muM) y adenosina desaminasa (2 U/ml) durante 3 horas a 25ºC en 200 \mul de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Los ensayos se terminaron como se ha descrito anteriormente.
Análisis de los datos
Los parámetros de unión (es decir, B_{max}, K_{D}, CI_{50}, K_{i}, y coeficientes de Hill) se determinaron usando el programa de análisis de unión de radioligando LIGAND 4.0 (Elsevier-Biosoft). La mayoría de los compuestos probados presentaron unas relaciones de A_{2a}/A_{1} de al menos 20, un número sustancial fue superior a 50, y algunos fueron superiores a 100.
Otras formas de realización
Se debe entender que aunque la invención se ha descrito junto con su descripción detallada, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

1. Un compuesto que comprende la fórmula:
7
en la que R_{1} y R_{2}, se seleccionan independientemente del grupo constituido por:
a) hidrógeno;
b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos, y alquinilo de no menos de 3 carbonos; en el que el alquilo, alquenilo, o alquinilo están sin sustituir o funcionalizados con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino, y heterociclilcarbonilamino; y
c) arilo y arilo sustituido;
R_{3} es un grupo tricíclico seleccionado del grupo constituido por:
8
en el que el grupo tricíclico está funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
(a) alquilo, alquenilo, y alquinilo; en los que el alquilo, alquenilo, y alquinilo están sin sustituir o funcionalizados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilamino, aralcoxicarbonilo, -R_{5}, dialquilamino, heterociclilalquilamino, hidroxi, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido;
(b) acilaminoalquilamino, alquenilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, alquilamino, amino, aminoaciloxi, carbonilo, -R_{5}, R_{5}-alcoxi, R_{5}-alquilamino, dialquilaminoalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilamino, hidroxi, fosfato, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, heterociclilo sustituido, y heterociclilaminoalquilamino sustituido.
R_{4} se selecciona del grupo constituido por -H, alquilo C_{1-4}, alquil-C_{1-4}-CO_{2}H, y fenilo; y está sin sustituir o funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2}, -NO_{2} o bencilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2}, y NO_{2}.
R_{5} se selecciona del grupo constituido por -CH_{2}COOH, -C(CF_{3})_{2}OH, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHOR_{4},
-CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}NHCONHCO_{2}
R_{4}, y:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente entre O y S;
Z se selecciona del grupo constituido por un enlace sencillo, -O-, -(CH_{2})_{1-3}-, -O(CH_{2})_{1-2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, -(CH_{2})_{1-2}
O-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH-, y -CH_{2}CH=CH-; y
R_{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido, y heterociclilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está en una forma seleccionada del grupo constituido por un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastereómero puro, una mezcla de diastereómeros, y una sal de adición farmacológicamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno grupos alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno n-propilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z es un enlace sencillo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} se selecciona del grupo constituido por:
11
y está funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados entre carbonilo, hidroxi, alquenilo, alqueniloxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, aminoaciloxi, carboxialcoxi, dialquilaminoalquenilo, y dialquilaminoalquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es:
12
y está funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados entre carbonilo, hidroxi, alquenilo, carboxialquenilo, hidroxialquilo, dialquilaminoalquenilo, y dialquilaminoalquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{3} está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxi, hidroxialquilo, dialquilaminoalquenilo, y dialquilaminoalquilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 8-(5-hidroxi-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 8-(5-hidroximetil-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 8-[5-(3-dimetilaminopropiliden)-triciclo
[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 8-[5-(3-dimetilaminopropil)-triciclo[2.2.1.0^{2,6}]hept-3-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
13. Composición de medicamento que comprende un compuesto de la reivindicación 1 junto con un excipiente adecuado.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo constituido por trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, enfermedades para las cuales está indicado el tratamiento diurético, enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, déficit neurológico posterior a ictus, depresión respiratoria, traumatismo cerebral neonatal, dislexia, hiperactividad, fibrosis quística, ascitis cirrótica, apnea neonatal, fallo renal, diabetes, asma, y dolencias edematosas.
15. Uso de la reivindicación 14, en el que la dolencia se selecciona del grupo constituido por insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción renal.
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