ES2281374T3 - Nuevos polimorfos de hidrocloruro de sertralina, procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen y metodos para su utilizacion. - Google Patents

Nuevos polimorfos de hidrocloruro de sertralina, procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen y metodos para su utilizacion. Download PDF

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Judith Aronhime
Marioana Mendelovici
Tamar Nidam
Claude Singer
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Abstract

Procedimiento para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 6, 5 ñ 0, 2, 10, 7 ñ 0, 2, 12, 9 ñ 0, 2, 14, 2 ñ 0, 2, 15, 2 ñ 0, 2, 16, 6 ñ 0, 2, 17, 5 ñ 0, 2, 18, 1 ñ 0, 2, 19, 9 ñ 0, 2, 20, 4 ñ 0, 2, 24, 0 ñ 0, 2 y 24, 5 ñ 0, 2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min-1, con una radiación de Cu de lambda = 1, 5418 Å, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes: (a) disolver base de sertralina en un disolvente que comprende una mezcla de isopropanol y un disolvente no polar, para formar una disolución de base de sertralina; (b) añadir ácido clorhídrico acuoso a la disolución de base de sertralina, para facilitar la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; (c) eliminar el disolvente; y (d) aislar la forma XV del hidrocloruro de sertralina.

Description

Nuevos polimorfos de hidrocloruro de sertralina, procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y métodos para su utilización.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva Forma XV polimórfica de hidrocloruro de sertralina, a procedimientos para su preparación, a métodos para su utilización para tratar una enfermedad, a métodos para su utilización para obtener otras formas de hidrocloruro de sertralina, y a dosificaciones farmacéuticas que contienen la nueva forma.
Antecedentes de la invención
El hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, que tiene la fórmula
1
está aprobado, con la marca Zoloft®, por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América, para el tratamiento de la depresión, del trastorno obsesivo-compulsivo y del trastorno de pánico.
La patente US nº 4.536.518 ("la patente 518") describe la preparación de hidrocloruro de sertralina con un punto de fusión de 243-245ºC tratando una disolución de la base libre en acetato de etilo/éter con cloruro de hidrógeno gaseoso. Por lo demás, no se describen las propiedades del estado sólido del hidrocloruro de sertralina así producido.
Según la patente US nº 5.248.699 ("la patente 699"), el hidrocloruro de sertralina producido mediante el método de la patente 518 tiene una forma cristalina denominada "Forma II". La patente 699 describe otros cuatro polimorfos denominados Formas I, III, IV y V.
La presente invención comprende una nueva forma polimórfica de hidrocloruro de sertralina. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio mediante espectroscopía de difracción de rayos X, y mediante otros métodos tales como espectrometría infrarroja. Es deseable investigar todas las formas del estado sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórficas, y determinar las propiedades de estabilidad, disolución y fluidez de cada forma polimórfica. Para un repaso general de polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de polimorfos véanse G.M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J.K. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci, 58, 911 (1969); y J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma de hidrocloruro de sertralina. La presente invención proporciona procedimientos para preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; composiciones que contienen la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; métodos para usar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina para preparar otras formas de hidrocloruro de sertralina, y métodos para usar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina para tratar la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de pánico.
La presente invención se refiere a la Forma XV del hidrocloruro de sertralina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 6,5 \pm 0,2, 10,7 \pm 0,2, 12,9 \pm 0,2, 14,2 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 18,1 + 0,2, 19,9 \pm 0,2, 20,4 \pm 0,2, 24,0 \pm 0,2 y 24,5 \pm 0,2 grados dos theta.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas de (a) disolver base de sertralina en un disolvente que comprende una mezcla de isopropanol y un disolvente no polar, para formar una disolución de base de sertralina; (b) añadir ácido clorhídrico acuoso a la disolución de base de sertralina, para facilitar la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; (c) eliminar el disolvente; y (d) aislar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, el disolvente no polar es hexano.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) añadir base de sertralina a isopropanol; (b) añadir ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de base de sertralina e isopropanol, en una cantidad suficiente para formar hidrocloruro de sertralina; (c) calentar la mezcla de hidrocloruro de sertralina e isopropanol para facilitar la disolución total del hidrocloruro de sertralina; (d) añadir agua a la mezcla, para facilitar la disolución total del hidrocloruro de sertralina; (e) agitar la mezcla durante un tiempo suficiente para inducir la transformación en la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; y (f) aislar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para obtener la Forma V del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) calentar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; y (b) recuperar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes (a) añadir la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetona, t-butil-metil-éter y ciclohexano, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina, (b) agitar la suspensión durante un tiempo suficiente para transformar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina, (c) calentar la suspensión, y (d) aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, mediante estos métodos, la suspensión se calienta a un intervalo de temperatura de aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de reflujo, más preferentemente, la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo. El procedimiento comprende además la etapa de enfriar la suspensión antes de aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, la suspensión se enfría hasta un intervalo de temperatura de aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 5ºC.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII, la Forma XIV y la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina, y un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.
La presente invención también se refiere a un método para tratar la depresión, que comprende la etapa de administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII, la Forma XIV y la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
La presente invención también se refiere a un método para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende la etapa de administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII, la Forma XIV y la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
La presente invención también se refiere a un método para tratar el trastorno de pánico, que comprende la etapa de administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII, la Forma XIV y la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión, del trastorno obsesivo-compulsivo y del trastorno de pánico.
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina es útil para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina es útil para preparar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XI del hidrocloruro de sertralina caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 16,0 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 20,7 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2 y 29,2 \pm 0,2 grados dos theta. La Forma XI del hidrocloruro de sertralina de la presente invención también se caracteriza por un espectro infrarrojo que comprende bandas de absorción a 739, 1040, 1201, 1560 y 1595 cm^{-1}.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver hidrocloruro de sertralina en alcohol bencílico, para formar una disolución de hidrocloruro de sertralina; (b) cristalizar la Forma XI del hidrocloruro de sertralina a partir de la disolución de hidrocloruro de sertralina; y (c) aislar la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, en la que la Forma XI del hidrocloruro de sertralina es un solvato de alcohol bencílico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria el hemisolvato de alcohol bencílico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, el monosolvato de alcohol bencílico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, el disolvato de alcohol bencílico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, y el trisolvato de alcohol bencílico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria un método para obtener la Forma X del hidrocloruro de sertralina, que comprende la etapa de calentar la forma XI del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XII del hidrocloruro de sertralina, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 4,3 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 13,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, y 17,4 \pm 0,2 grados dos theta.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma XII del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) exponer el hidrocloruro de sertralina a vapor de agua; y (b) aislar la Forma XII del hidrocloruro de sertralina. En otra realización de la invención, el procedimiento para obtener la Forma XII del hidrocloruro de sertralina comprende las etapas siguientes: (a) exponer la Forma V del hidrocloruro de sertralina a vapor de agua; y (b) aislar la Forma XII del hidrocloruro de sertralina. La presente invención también se refiere a hidratos de la Forma XII del hidrocloruro de sertralina, incluyendo el monohidrato de la Forma XII del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 7,4 \pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 12,8 \pm 0,2, 14,3 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 16,2 \pm 0,2, 18,0 \pm 0,2, 21,1 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 24,3 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,7 \pm 0,2, 26,7 \pm 0,2, 29,6 \pm 0,2 y 32,5 \pm 0,2 grados dos theta.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver base de sertralina en una mezcla de disolventes de metanol y hexano, para formar una disolución de base de sertralina y el disolvente; (b) añadir cloruro de hidrógeno a la disolución, para obtener un pH de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1,5; (c) precipitar el hidrocloruro de sertralina de la disolución; (d) eliminar el disolvente; y (e) aislar la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas de (a) añadir la Forma II del hidrocloruro de sertralina a metanol, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina sólido en metanol; y (b) aislar la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma V del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) calentar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; y (b) aislar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XII del hidrocloruro de sertralina, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 8,5 \pm 0,2, 13,3 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 15,3 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 20,1 \pm 0,2, 21,5 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2 y 25,9 \pm 0,2 grados dos theta.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) calentar la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina; y (b) aislar la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para obtener la Forma V del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) calentar la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina; y (b) aislar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 15,6 \pm 0,2 y 23,0 \pm 0,2 grados dos theta.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) disolver base de sertralina en un disolvente, en el que el disolvente se selecciona del grupo constituido por hexano, ciclohexano y tolueno, para formar una mezcla de base de sertralina y el disolvente; (b) añadir cloruro de hidrógeno a la mezcla, para lograr un pH desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1,5; (c) precipitar la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina de la mezcla; (d) eliminar el disolvente; y (e) aislar la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
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Se describen aquí procedimientos para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) añadir la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina a un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetona, y t-butil-metil-éter, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina; (b) calentar la suspensión; (c) agitar la suspensión durante un tiempo suficiente para transformar la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina; y (d) aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, mediante estos métodos, la suspensión se calienta en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de reflujo, y más preferentemente la suspensión se calienta hasta la temperatura de reflujo. El procedimiento comprende además la etapa de enfriar la suspensión antes de aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
Se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes: (a) añadir la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina aun disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo y acetona, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina; (b) calentar la suspensión para facilitar la transformación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina; y (c) aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 2 es un espectro de absorción infrarroja característico de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XII del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina.
La Figura 7 es un patrón de difracción de rayos X característico del polvo de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona procedimientos para preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; composiciones que contienen la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; métodos para usar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina para preparar otras formas de hidrocloruro de sertralina; y métodos para usar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina para tratar la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de pánico.
Forma XV del hidrocloruro de sertralina
La presente invención proporciona una nueva forma de hidrocloruro de sertralina denominada Forma XV del hidrocloruro de sertralina, y procedimientos para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. Mediante los métodos de la presente invención, se puede obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina mediante precipitación de disoluciones acuosas de isopropanol con base de sertralina o con hidrocloruro de sertralina como material de partida.
En un procedimiento preferido para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, inicialmente se disuelve base de sertralina en isopropanol con un compuesto orgánico no polar como disolvente, para facilitar la disolución de la base de sertralina. Un disolvente particularmente preferido es una mezcla de isopropanol y hexano, más particularmente una mezcla aproximadamente 1:1 de isopropanol:hexano. En estas condiciones preferidas, la Forma XV del hidrocloruro de sertralina se puede preparar sin calentar, aunque en sistemas disolventes que tengan una mayor proporción de isopropanol, o a concentraciones más elevadas de base de sertralina, puede que sea necesario el calentamiento para obtener una disolución total. Después, se añade ácido clorhídrico acuoso, ya sea concentrado o diluido, para suministrar por lo menos un equivalente de cloruro por equivalente de base de sertralina. El uso de incluso ácido clorhídrico acuoso muy concentrado proporciona agua suficiente para favorecer la precipitación del hidrocloruro de sertralina en Forma XV. La adición del cloruro de hidrógeno induce la precipitación de sertralina como su sal de hidrocloruro durante un período de horas, sin la necesidad de un enfriamiento activo por debajo de la temperatura ambiente. Sin embargo, si se usa el calentamiento para disolver la base de sertralina, entonces el enfriamiento de la disolución hasta la temperatura ambiente puede inducir adicionalmente la cristalización. Los cristales precipitados se pueden aislar entonces convencionalmente, por ejemplo, filtrando o decantando, para producir la Forma XV del hidrocloruro de sertralina.
En otra forma de realización de la presente invención, la Forma XV del hidrocloruro de sertralina se obtiene mediante el procedimiento de añadir base de sertralina a isopropanol, para formar una suspensión. Preferentemente, el isopropanol se calienta hasta aproximadamente 40-50ºC, ya sea antes o después de la adición de la base de sertralina. Después, se añade ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de base de sertralina e isopropanol, en una cantidad suficiente para formar hidrocloruro de sertralina. La suspensión resultante de hidrocloruro de sertralina se calienta para facilitar la disolución del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, la reacción se calienta hasta aproximadamente 60ºC. También se añade agua durante el calentamiento de la disolución de hidrocloruro de sertralina, para facilitar la disolución total. Al alcanzar la disolución total, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para inducir la transformación en la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, y la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. La Forma XV del hidrocloruro de sertralina precipitada se puede aislar entonces por métodos convencionales.
La base de sertralina para uso en los procedimientos de la presente invención se pueden producir disolviendo mandelato de sertralina en acetato de etilo, seguido de la neutralización del mandelato de sertralina con hidróxido sódico acuoso. La fase orgánica se separa de la fase acuosa, y se seca usando sulfato de magnesio. El disolvente se elimina a presión reducida para producir base de sertralina como un aceite. Los métodos para obtener base de sertralina se exponen en las patentes US nº 4.536.518 y nº 5.248.699.
En otra forma de realización de la presente invención, la Forma XV del hidrocloruro de sertralina se obtiene a partir de la Forma VI del hidrocloruro de sertralina. La Forma VI del hidrocloruro de sertralina se puede obtener según los siguientes Ejemplos 18, 19 y 20, y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a 7,3 \pm 0,2, 12,1 \pm 0,2, 12,7 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 15,6 \pm 0,2, 17,6 \pm 0,2, 20,1 \pm 0,2, 20,6 \pm 0,2, 21,9 \pm 0,2, 22,7 \pm 0,2, 23,0 \pm 0,2, 23,8 \pm 0,2, 24,3 \pm 0,2, 25,4 \pm 0,2, y 26,3 \pm 0,2 grados dos theta.
Mediante los métodos de la presente invención, se puede preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina suspendiendo la Forma VI del hidrocloruro de sertralina en isopropanol acuoso. Preferentemente, se usa aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4, más preferentemente aproximadamente 3 volúmenes de isopropanol, basándose en el peso del material de partida de hidrocloruro de sertralina. La Forma XV del hidrocloruro de sertralina se prepara preferentemente mediante recristalización de tal suspensión usando un sistema disolvente que comprende isopropanol y agua en una relación de aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 7:1 (v/v), y más preferentemente aproximadamente 6:1. El agua se puede proporcionar usando isopropanol acuoso, o añadiendo agua a isopropanol anhidro o isopropanol acuoso, a fin de llevar el contenido de agua dentro del intervalo preferido mencionado anteriormente. La suspensión se agita durante un tiempo suficiente para facilitar la transformación de la Forma VI del hidrocloruro de sertralina en la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. La transformación se puede monitorizar mediante métodos de difracción de rayos X. La suspensión se calienta preferentemente para acelerar la transformación de la Forma VI del hidrocloruro de sertralina en la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, siendo la temperatura de reflujo del isopropanol una temperatura adecuada para este fin. La Forma XV del hidrocloruro de sertralina se puede aislar convencionalmente, por ejemplo, decantando o filtrando, lavando opcionalmente los cristales con isopropanol.
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene reflexiones a aproximadamente 6,5 \pm 0,2, 10,7 \pm 0,2, 12,9 \pm 0,2, 14,2 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 18,1 \pm 0,1, 19,9 \pm 0,2, 20,4 \pm 0,2, 24,0 \pm 0,2 y 24,5 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 6.
En otra forma de realización de la presente invención, la Forma V del hidrocloruro de sertralina se puede preparar a partir de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. Esta nueva forma se puede transformar en Forma V del hidrocloruro de sertralina calentando cristales de las nuevas formas, preferentemente hasta 70ºC o más, más preferentemente 80ºC o más, durante un tiempo suficiente para completar la transformación. La reacción se puede monitorizar mediante métodos de difracción de rayos X del polvo. La transformación en la Forma V del hidrocloruro de sertralina está sustancialmente terminada después de calentar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a 80ºC durante 24 horas.
En otra forma de realización de la presente invención, la Forma XV del hidrocloruro de sertralina es útil para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Este procedimiento implica transformar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina suspendiendo la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetona, t-butil-metil-éter (MTBE) y ciclohexano. Las cargas típicas oscilan desde aproximadamente 5 volúmenes hasta aproximadamente 20 volúmenes de disolvente, basándose en el peso de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes (aquí los volúmenes basados en peso se miden en unidades de mililitros/gramo, o equivalentemente litros/kilogramo). La transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina se facilita calentando la suspensión a aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo. La suspensión se pone a reflujo durante un tiempo suficiente para que la transformación en la Forma II del hidrocloruro de sertralina esté sustancialmente terminada. Preferentemente, la suspensión se calienta durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 horas. Como alternativa, la suspensión se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para facilitar la transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. La terminación de la transformación se puede determinar monitorizando la reacción usando un medio adecuado, por ejemplo, métodos de difracción de rayos X del polvo. Con la conversión de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina, la suspensión se enfría entonces hasta un intervalo de temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 5ºC, para facilitar adicionalmente la transformación en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aísla convencionalmente, por ejemplo, decantando o filtrando.
Composiciones farmacéuticas que contienen polimorfos del hidrocloruro de sertralina
Según la presente invención, la nueva Forma IV del hidrocloruro de sertralina se puede preparar como composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión, del trastorno obsesivo-compulsivo y del trastorno de pánico. Según se ilustra mediante el uso descrito más abajo de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina con otras formas para preparar jarabes, elixires y disoluciones, las composiciones de la presente invención generalmente pueden contener la nueva forma de la presente invención sola o en mezcla con otras formas de hidrocloruro de sertralina. Tales composiciones también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o más excipientes farmacéuticos. Ya sea que se administre en forma pura, mezclada junto con o en una composición que contiene excipientes farmacéuticos, la forma o formas pueden estar en estado de polvo, de gránulo, de agregados o en cualquier otro estado sólido.
Por ejemplo, estas composiciones se pueden preparar como medicamentos para ser administrados oralmente, parenteralmente, rectalmente, transdérmicamente, bucalmente o nasalmente. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, tabletas compuestas o recubiertas, grageas, saquitos, cápsulas de gelatina o cápsulas duras, comprimidos sublinguales, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas adecuadas para la administración parenteral incluyen una disolución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que, para la administración rectal, las formas adecuadas para la administración incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica, la invención proporciona sistemas de suministro transdérmico adecuados, conocidos en la técnica, y para el suministro nasal se proporcionan sistemas de suministro en aerosol adecuados, conocidos en la técnica.
Las composiciones para obtener comprimidos pueden tener unos pocos o muchos componentes, dependiendo del método de formación de comprimidos usado, de la velocidad de liberación deseada, y de otros factores. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden contener diluyentes tales como materiales derivados de celulosa, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sales de carboximetilcelulosa, y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos como carbonato cálcico y difosfato cálcico dibásico, y otros diluyentes conocidos en la industria farmacéutica. Otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares y alcoholes de azúcares, tales como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes incluyen aglutinantes, tales como goma arábiga, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glucosa y otros aglutinantes usados en los procedimientos de formación de comprimidos mediante compresión directa y mediante granulación en húmedo y en seco. Los excipientes que también pueden estar presentes en una composición sólida de las nuevas formas de hidrocloruro de sertralina incluyen además agentes disgregantes tales como glicolato de almidón sódico, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y otros. Los excipientes adicionales incluyen lubricantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y de calcio, estearilfumarato de sodio y polietilenglicol; agentes aromatizantes; edulcorantes; conservantes; colorantes farmacéuticamente aceptables y agentes de deslizamiento, tales como dióxido de silicio.
Las dosis de las cápsulas contendrán, por supuesto, la composición dentro de una cápsula que puede estar hecha de gelatina o de otro material encapsulante. Las cápsulas y polvos pueden estar recubiertos. El revestimiento puede ser un revestimiento entérico o un revestimiento no entérico. Los revestimientos adecuados para formas de polvo revestidas entéricamente incluyen acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y materiales similares, y, si se desea, se pueden emplear con agentes plastificantes y/o extendedores adecuados. Un comprimido recubierto puede tener un revestimiento sobre la superficie del comprimido, o puede ser un comprimido que comprende un polvo o gránulos con un revestimiento entérico.
La dosis preferida de la presente invención es un comprimido oral. También se pueden usar otras formas de dosificación oral, incluyendo tabletas, cápsulas, grageas, saquitos, trociscos, peletes, suspensiones, polvos, pastillas, elixires, y similares, así como también supositorios, ungüentos, suspensiones, y suspensiones parenterales y oftálmicas. Además, las formas de la presente invención se pueden disolver en disoluciones para suministrar hidrocloruro de sertralina y un solvato.
El sólido y las dosis preferidas de la presente invención contienen desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por la Forma XI, la Forma XII, la Forma XIII, la Forma XIV y la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina. Las dosificaciones orales más preferibles contienen aproximadamente 50-120 mg de una o más de las nuevas formas del hidrocloruro de sertralina.
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Forma XI del hidrocloruro de sertralina
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina es un hemisolvato de alcohol bencílico de fórmula I:
2
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina se puede obtener mediante cristalización de hidrocloruro de sertralina en alcohol bencílico. Aunque el alcohol bencílico puede ser tóxico en grandes cantidades, su administración en dosis contempladas por la presente invención es generalmente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El alcohol bencílico es un conservante antimicrobiano conocido, y de este modo proporciona composiciones que contienen alcohol bencílico con un período de utilidad mejorado contra bacterias, mohos, hongos y levaduras.
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X del polvo, que muestra reflexiones características a aproximadamente 6,9 \pm 0,2, 8,7 \pm 0,2, 9,7 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 17,3 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 20,3 \pm 0,2, 20,7 \pm 0,2, 22,1 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,0 \pm 0,2, 23,8 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, y 29,2 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 1. El espectro de absorción infrarrojo de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina tiene bandas de absorción a 698, 739, 750, 781, 817, 838, 886, 954, 1001, 1030, 1040, 1075, 1134, 1201, 1312, 1328, 1493, 1560, y 1595 cm^{-1}, según se muestra en la Figura 2.
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina se prepara disolviendo hidrocloruro de sertralina en alcohol bencílico. Puesto que, mediante los métodos descritos aquí, el material de partida de hidrocloruro de sertralina está completamente disuelto, se puede usar cualquier forma de hidrocloruro de sertralina, incluyendo, pero sin limitarse a, las Formas I-X, XII-XVI del hidrocloruro de sertralina, y el hidrocloruro de sertralina amorfo. Preferentemente, la concentración de hidrocloruro de sertralina, después de que se ha disuelto completamente en alcohol bencílico, es aproximadamente 0,5 M o más. La concentración no debiera de ser tan elevada de forma que el hidrocloruro de sertralina no se disuelva completamente en una cantidad razonable de tiempo a 100ºC. Para obtener el hemisolvato del alcohol bencílico, la concentración de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina debiera de ser preferentemente aproximadamente 1 M. Aunque se ha obtenido la Forma XI del hidrocloruro de sertralina como el hemisolvato del alcohol bencílico, mediante este método también se pueden obtener solvatos superiores, como monosolvatos, disolvatos y trisolvatos. Los monosolvatos tienen una estructura cristalina que contiene una molécula de disolvente por molécula de hidrocloruro de sertralina. Los disolvatos tienen dos moléculas de disolvente por hidrocloruro de sertralina, y los trisolvatos tienen tres.
Puede ser necesario calentar el alcohol bencílico o la mezcla de hidrocloruro de sertralina/alcohol bencílico a fin de facilitar la disolución del hidrocloruro de sertralina. La temperatura elevada preferida es 100ºC cuando se usa el calentamiento.
Después de la disolución completa del hidrocloruro de sertralina, se puede inducir la cristalización de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina enfriando desde la temperatura elevada. A fin de producir cristales de solvato homogéneos, el crecimiento cristalino debe de ser lento, y así igualmente el enfriamiento se debe de realizar lentamente. Para producir selectiva y homogéneamente el hemisolvato de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, la disolución se enfría preferentemente a una velocidad de aproximadamente 38ºC h^{-1} o menos. Cuando se usa el intervalo de concentración preferido, el enfriamiento a aproximadamente la temperatura ambiente debe de producir el solvato con un buen rendimiento, sin que se requiera ningún enfriamiento posterior. La elección de enfriar posteriormente la disolución está dentro del conocimiento de la persona experta normal en la técnica informada por esta descripción.
Los cristales resultantes se pueden aislar mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como separando mediante decantación el alcohol bencílico de los cristales, o mediante filtración. La evaporación es también una vía adecuada para eliminar el exceso de alcohol, aunque puede ser necesario calentar los cristales a alto vacío para eliminar mediante evaporación el alcohol bencílico no solvatado. El método preferido de aislamiento es la filtración. El disolvente residual se puede eliminar mediante filtración a vacío, permitiendo que los cristales aislados permanezcan sobre el papel de filtro o sobre vidrio sinterizado, cualquiera que sea el caso, durante varios minutos, con calentamiento y/o evaporándolo con un disolvente volátil en el que es soluble el alcohol bencílico pero no la Forma XI del hidrocloruro de sertralina.
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La nueva Forma XI de hidrocloruro de sertralina es útil como un intermedio en la preparación de la Forma X del hidrocloruro de sertralina. Mediante los métodos descritos aquí, la Forma XI del hidrocloruro de sertralina se calienta a vacío durante una cantidad de tiempo suficiente para transformar la Forma XI del hidrocloruro de sertralina en la Forma X del hidrocloruro de sertralina. La terminación de la transformación se puede determinar tomando una muestra del material. Preferentemente, la Forma XI del hidrocloruro de sertralina se calienta hasta aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 24 h, lo que da como resultado de forma consecuente la conversión total en la Forma X del hidrocloruro de sertralina. Como se describe con más detalle en la patente US nº 6500987, presentada el 24 de noviembre de 1999, cedida en común, la Forma X del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene picos característicos a 15,0 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 16,5 \pm 0,2, 17,0 \pm 0,2, 18,1 \pm 0,2, 21,0 \pm 0,2, 22,4 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,4 \pm 0,2, 26,2, 27,1, 28,4 y 29,0 \pm 0,2 grados dos theta. El espectro de IR de la Forma X del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por las siguientes bandas: 742, 776, 806, 824, 1002, 1017, 1028, 1060, 1079, 1135, 1218, 1314, 1336, y 1560 cm^{-1}. El DSC de la Forma X del hidrocloruro de sertralina muestra una pequeña endotermia a aproximadamente 190ºC, seguido de una endotermia de fusión a aproximadamente
250ºC.
Se describe en la presente memoria el uso de la nueva Forma XI del hidrocloruro de sertralina para preparar disoluciones de hidrocloruro de sertralina y alcohol bencílico en otro disolvente, tal como una base de jarabe o de elixir, o una disolución oftálmica, o una disolución para inyección.
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina contiene el agente antimicrobiano alcohol bencílico. Se enseña mediante la presente invención el uso de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina en cualquier estado sólido, como un polvo, un granulado o un comprimido, para preparar una disolución que contiene hidrocloruro de sertralina y alcohol bencílico. La forma sólida se puede disolver en un disolvente que proporciona hidrocloruro de sertralina en una etapa, así como un agente conservante para aumentar el período de caducidad de la disolución. A partir del uso de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina para la preparación de una disolución de hidrocloruro de sertralina que contiene un agente conservante, se siguen ventajas del procesamiento. Aunque no permite mucho control de la proporción de alcohol bencílico a hidrocloruro de sertralina cuando se usa sola la Forma XI del hidrocloruro de sertralina, ya que la proporción está predeterminada a 1:2 por la propia forma, la persona experta en la técnica observará que se puede reducir la cantidad de alcohol con relación al hidrocloruro de sertralina usando una mezcla de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina y otra forma de hidrocloruro de sertralina, incluyendo pero sin limitarse a las Formas I-X, XII-XVI del hidrocloruro de sertralina, y el hidrocloruro de sertralina amorfo, que no contiene alcohol bencílico. Las ventajas de añadir el agente conservante y el hidrocloruro de sertralina en la misma etapa incluyen simplificar el proceso de formulación omitiendo una etapa de adición separada, y controlar potencialmente de forma más exacta la cantidad de alcohol bencílico, puesto que se mide una mayor cantidad de material cuando el agente conservante se añade separadamente.
Forma XII del hidrocloruro de sertralina
Se describen aquí una nueva forma de hidrocloruro de sertralina denominada Forma XII del hidrocloruro de sertralina, que es una forma hidratada de hidrocloruro de sertralina, y procedimientos para obtener la Forma XII del hidrocloruro de sertralina. La Forma XII del hidrocloruro de sertralina se puede obtener a partir de cualquiera de las formas conocidas de hidrocloruro de sertralina. Las formas adecuadas de hidrocloruro de sertralina incluyen, pero no se limitan a, la Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV de hidrocloruro de sertralina, e hidrocloruro de sertralina anhidro. El material de partida preferido es la Forma V del hidrocloruro de sertralina. La Forma XII del hidrocloruro de sertralina se puede obtener exponiendo hidrocloruro de sertralina a vapores de agua. La Forma V del hidrocloruro de sertralina se expone a vapor de agua durante un tiempo suficiente para la transformación en la Forma XII del hidrocloruro de sertralina. Preferentemente, la Forma V del hidrocloruro de sertralina se expone a vapor de agua durante aproximadamente siete días. La transformación se puede monitorizar mediante técnicas de difracción de rayos X del polvo. A fin de conservar el hidrocloruro de sertralina en un estado no contaminado cuando se expone a vapor de agua durante un período de tiempo prolongado, el hidrocloruro de sertralina de partida se debería de colocar en una cámara limpia. La Forma XII del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por su patrón de difracción de rayos X del polvo, que tiene reflexiones características a aproximadamente 4,3 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 13,4 \pm 0,2, 14,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 17,4 \pm 0,2, 19,4 \pm 0,2, 20,9 \pm 0,2, 21,4 \pm 0,2, 22,4 \pm 0,2, 23,0 \pm 0,2, 23,5 \pm 0,2 y 25,3 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 3. De éstas, son especialmente características las reflexiones a aproximadamente 4,3, 12,0, 13,4, 16,3 y 17,4 \pm 0,2 grados.
Forma XIV del hidrocloruro de sertralina
Se describen aquí la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina y procedimientos para obtener la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina. La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se puede obtener disolviendo hidrocloruro de sertralina en metanol y en un disolvente no polar, tal como hexano. Puesto que, mediante los métodos descritos aquí, el material de partida de hidrocloruro de sertralina está completamente disuelto, se puede usar cualquier forma de hidrocloruro de sertralina, incluyendo pero sin limitarse a las Formas I-X, XII-XVI del hidrocloruro de sertralina, e hidrocloruro de sertralina amorfo.
En un método preferido para obtener la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina, inicialmente se disuelve base de sertralina en una mezcla de metanol y hexano. Las condiciones preferidas implican la adición de base de sertralina a una mezcla aproximadamente 1:1 de metanol y hexano, para producir una disolución aproximadamente 150-200 mM. Dependiendo de la concentración y de la relación de metanol al disolvente no polar, se puede requerir calentamiento para facilitar la disolución de la base de sertralina. Después de que la disolución de la base esté terminada, se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la disolución, hasta que se logra un pH de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1,5, más preferentemente aproximadamente 1,0. La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina debería de precipitar del disolvente a lo largo del tiempo. Si se añade cloruro de hidrógeno gaseoso a temperatura elevada, entonces se puede dejar que la disolución se enfríe, o se puede enfriar activamente, hasta una temperatura por debajo de la ambiente, para inducir la cristalización. La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina precipitada se puede separar del disolvente de forma convencional, por ejemplo mediante filtración o decantación.
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se puede obtener a partir de la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Mediante el método descrito aquí, la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se obtiene añadiendo la Forma II del hidrocloruro de sertralina a metanol, para formar una suspensión. Preferentemente se usan aproximadamente 3 volúmenes de metanol, basado en el peso de la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Sin embargo, cantidades menores de disolvente también efectuarán la transformación, aunque en algunos casos de forma más lenta. La transformación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina en la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se acelera calentando la suspensión a una temperatura elevada. La temperatura de reflujo del metanol es adecuada para acelerar la transformación, de forma que está sustancialmente terminada en aproximadamente 1 hora. La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se puede aislar entonces de forma convencional, por ejemplo, decantando o filtrando.
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina es útil para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Este procedimiento implica transformar la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II suspendiendo la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetona, y t-butil-metil-éter, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina. Las cargas típicas oscilan desde aproximadamente 5 volúmenes hasta aproximadamente 20 volúmenes de disolvente, basándose en el peso de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes (aquí, los volúmenes basados en peso se miden en unidades de mililitros/gramo, o equivalentemente litros/kilogramo). La transformación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina se facilita calentando la suspensión a aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo. La suspensión se calienta y se agita durante un tiempo suficiente para que la transformación en la Forma II del hidrocloruro de sertralina esté sustancialmente terminada. Preferentemente, la suspensión se calienta durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3 horas. Después, la suspensión se enfría, o se deja enfriar, para facilitar adicionalmente la transformación en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aísla de forma convencional, por ejemplo, decantando o filtrando.
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene reflexiones a aproximadamente 7,4 \pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 12,0 + 0,2, 12,8 \pm 0,2, 14,3 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 16,2 \pm 0,2, 18,0 \pm 0,2, 21,1 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 24,3 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,7 \pm 0,2, 26,7 \pm 0,2, 29,6 \pm 0,2 y 32,5 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 5.
Forma XIII del hidrocloruro de sertralina
Se describen aquí una nueva forma de hidrocloruro de sertralina denominada Forma XIII del hidrocloruro de sertralina, y procedimientos para obtener la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina. Mediante los métodos descritos aquí, la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina se puede obtener calentando los cristales de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina hasta una temperatura de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 24 horas. La Forma XIII del hidrocloruro de sertralina obtenida de esta manera se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo que tiene reflexiones a aproximadamente 8,5 \pm 0,2, 13,3 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 15,3 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 20,1 \pm 0,2, 21,5 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2 y 25,9 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 4.
Forma XVI del hidrocloruro de sertralina
También se describen aquí la nueva forma de hidrocloruro de sertralina, denominada Forma XV, y procedimientos para preparar la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina. La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina es una forma de hidrocloruro de sertralina con baja cristalinidad, que se puede distinguir del hidrocloruro de sertralina verdaderamente amorfo por la presencia de picos amplios a aproximadamente 15,6 y 23,0 \pm 0,2 grados dos theta, según se muestra en la Figura 7, y se puede distinguir de otras formas más cristalinas por la ausencia de las reflexiones características de esas formas. La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina se puede preparar a partir de base de sertralina mediante precipitación a partir de una disolución en un sistema disolvente no polar, no acuoso, de un único componente, seleccionado de entre el grupo constituido por hexano, ciclohexano y tolueno.
Según el procedimiento preferido para obtener la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina, inicialmente se disuelve la base de sertralina en hexano, ciclohexano o tolueno. Se usan aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 volúmenes de disolvente, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes, por peso de base de sertralina. A esta carga, puede ser necesario calentar la suspensión hasta una temperatura elevada, para facilitar la disolución de la base de sertralina en el disolvente, en cuyo caso la temperatura elevada preferida es desde aproximadamente 30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, más preferentemente desde aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Aunque es preferible la formación de una disolución clara, estrictamente no se requiere puesto que cualquier base de sertralina no disuelta pasará a la disolución a medida que precipita la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina, como será manifiesto a partir de la siguiente descripción.
Se burbujea cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la disolución (o suspensión) que contiene base de sertralina, hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1,5. La adición del cloruro de hidrógeno induce precipitación de la sal del hidrocloruro de sertralina. La precipitación de la sal reduce la concentración de la base de sertralina en disolución, lo que permite la disolución de más base de sertralina si queda algo de ella sin disolver. Se recomienda en tal caso la monitorización del pH de la disolución y el mantenimiento de adiciones de cloruro de hidrógeno, si es necesario, para mantener el pH de la disolución en el intervalo preferido. A algunas de las cargas recomendadas para la práctica de este método, se puede producir la formación de gel. Cualquier gel que se forme se puede romper típicamente para permitir la filtración o decantación, mediante agitación continuada de la mezcla. Después de que la precipitación está sustancialmente terminada, los cristales se pueden aislar convencionalmente filtrando o decantando, opcionalmente lavando con disolvente, para producir la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina es útil para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Este procedimiento implica transformar la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina suspendiendo la Forma XVI en un disolvente seleccionado de acetato de etilo y acetona. Las cargas típicas oscilan desde aproximadamente 5 volúmenes hasta aproximadamente 20 volúmenes de disolvente, basado en el peso de hidrocloruro de sertralina, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes (aquí, los volúmenes basados en peso se miden en unidades de gramo, o equivalentemente en litros/kilogramo). La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina se suspende durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. La suspensión se puede agitar. La transformación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina se facilita calentando, siendo adecuada la temperatura de reflujo de los disolventes para facilitar la transformación en la Forma II del hidrocloruro de sertralina, de manera que la transformación está sustancialmente terminada en aproximadamente dos horas. La suspensión de la Forma II del hidrocloruro de sertralina se enfría entonces, o se deja enfriar, preferentemente hasta la temperatura
ambiente. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aísla convencionalmente, por ejemplo, decantando o filtrando.
Los patrones de difracción de rayos X del polvo se obtuvieron mediante métodos conocidos en la técnica, usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
Los espectros infrarrojos se obtuvieron mediante métodos conocidos en la técnica, usando un espectrómetro de FT-IR Paragon 1000 de Perkin Elmer. Las muestras se analizaron en dispersiones de Nujol. Los espectros se obtuvieron a una resolución de 4 cm^{-1}, y 16 barridos cada uno.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de la Forma XI del hidrocloruro de sertralina
Se añadió hidrocloruro de sertralina (10 g) a alcohol bencílico (30 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con un condensador, un termómetro y un agitador mecánico. La suspensión resultante se agitó según se calentaba lentamente hasta 100ºC. Después de que la muestra se hubo aclarado, la disolución resultante se enfrió lentamente desde 100ºC hasta 25ºC, durante un período de dos horas. Los cristales se formaron, y se aislaron por filtración. Los cristales se aclararon con alcohol bencílico fresco, y se analizaron sin purificación o secado adicional. Los
cristales se identificaron como la Forma XI del hidrocloruro de sertralina mediante su espectro de rayos X del polvo.
El análisis termogravimétrico mostró que la muestra perdió 12-14% de su peso al calentarla hasta 150ºC, lo que corresponde a la pérdida completa del alcohol bencílico a partir de un hemisolvato de alcohol bencílico del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 2 Preparación de la Forma X del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XI
La Forma XI del hidrocloruro de sertralina se calentó hasta 80ºC a vacío durante 24 h. El material resultante se enfrió entonces a vacío hasta la temperatura ambiente. Se encontró que el material resultante era la Forma X del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 3 Preparación de la Forma XII del hidrocloruro de sertralina
La Forma V del hidrocloruro de sertralina (100 mg) se colocó en una botella de vidrio de 10 ml. La botella sin tapa se colocó en una piscina de agua en el fondo de una botella más grande. La botella grande se cerró herméticamente, y los cristales de la Forma V del hidrocloruro de sertralina se mantuvieron en el entorno de humedad durante una semana. Los cristales de la Forma XII del hidrocloruro de sertralina, que se recuperaron al final de la semana, se caracterizaron por su patrón de difracción de rayos X del polvo, que mostró reflexiones a 4,3, 12,0, 13,4, 14,4, 16,3, 17,4, 19,4, 20,9, 21,4, 22,4, 23,0, 23,5 y 25,3 (\pm0,2) grados 2\theta.
Ejemplo 4 Preparación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina
Se disolvió base de sertralina (10 g) en una mezcla de metanol (100 ml) y de hexano (100 ml). Se burbujeó HCl gaseoso a través de la mezcla a 35ºC, hasta que se alcanzó un pH de 1, en cuyo momento la mezcla se había aclarado. La disolución resultante se agitó a 30ºC durante dos horas, tiempo durante el cual los cristales se formaron. Los cristales se filtraron y se identificaron como la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina mediante su espectro de rayos X del polvo, que mostró reflexiones a 7,4 \pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 12,8 \pm 0,2, 14,3 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 16,2 \pm 0,2, 18,0 \pm 0,2, 21,1 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 24,3 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,7 \pm 0,2, 26,7 \pm 0,2, 29,6 \pm 0,2 y 32,5 \pm 0,2 grados dos theta.
Ejemplo 5 Preparación de la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XIV
Los cristales de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se secaron a 60ºC durante 24 horas. Los cristales secos se identificaron como la Forma XIII del hidrocloruro de sertralina mediante su espectro de rayos X del polvo.
Ejemplo 6 Preparación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma II
La Forma II del hidrocloruro de sertralina (7 g) se suspendió en metanol (21 ml), y se calentó a reflujo durante 1 h. La disolución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, con lo que se formaron cristales en la disolución. Los cristales se aislaron por filtración, y se identificaron como Forma XIV del hidrocloruro de sertralina mediante su patrón de difracción de rayos X del polvo.
Ejemplo 7 Preparación de la Forma V del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XIV
Los cristales de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina se secaron a 80ºC durante 24 h, para dar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 8 Preparación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a partir de base de sertralina
Se disolvió base de sertralina (10 g) en una mezcla 1:1 (v:v) de isopropanol:hexano (200 ml), a temperatura ambiente. Después, se agitó ácido clorhídrico en la disolución, para facilitar la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. La disolución se agitó a temperatura ambiente mientras que los cristales se formaban en la disolución. Los cristales se aislaron por filtración, y se lavaron con isopropanol:hexano 1:1 (2 x 10 ml). Los cristales se identificaron como una nueva forma de hidrocloruro de sertralina (denominada Forma XV del hidrocloruro de sertralina), mediante espectroscopía de rayos X del polvo.
Ejemplo 9 Preparación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a partir de base de sertralina
Se añadió base de sertralina (26,5 g) a isopropanol (85 ml), a 45ºC. Después se agitó ácido clorhídrico (8 ml) en la disolución tibia. La suspensión resultante se calentó hasta aproximadamente 60ºC, y se añadió agua para facilitar la disolución total del hidrocloruro de sertralina. La disolución se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2,5 h para facilitar la formación y la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina. La Forma XV del hidrocloruro de sertralina se aisló mediante métodos convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, la filtración.
Ejemplo 10 Preparación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma VI
La Forma VI del hidrocloruro de sertralina (40 g) se suspendió en isopropanol (120 ml), y se calentó hasta la temperatura de reflujo. El hidrocloruro de sertralina quedó sin disolver. Se añadió lentamente agua (20 ml) a la suspensión tibia, hasta que se disolvió el hidrocloruro de sertralina. Después, la disolución se dejó enfriar. Tras enfriar hasta aproximadamente 40ºC, la mezcla comenzó a gelificar. El gel se disolvió mediante adición de isopropanol y recalentando hasta la temperatura de reflujo durante unos pocos minutos. La disolución se dejó enfriar entonces nuevamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se formaron los cristales en la disolución. Los cristales de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina se aislaron por filtración y se lavaron con isopropanol (2 x 20 ml).
Ejemplo 11 Preparación de la Forma V del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XV
Los cristales de la Forma XV se secaron entonces a 80ºC durante 24 h, para producir la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 12 Preparación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina a partir de base de sertralina
Se suspendió base de sertralina (5 g) en ciclohexano (50 ml), y la suspensión se calentó hasta aproximadamente 60ºC para disolver la base de sertralina. Se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso en la disolución, hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 1-1,5. El burbujeo se detuvo, y la disolución se dejó enfriar hasta aproximadamente 40ºC, con lo que se formaron cristales en la disolución. El ciclohexano se eliminó por filtración, y el residuo se identificó como una nueva forma de hidrocloruro de sertralina, denominada Forma XVI, mediante espectroscopía de rayos X del polvo. El espectro de rayos X del polvo de la Forma XVI tuvo dos reflexiones anchas, a 15,6 y 23,0 a 2\theta.
Ejemplo 13 Preparación de la Forma V del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XVI
Los cristales de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina se calentaron hasta 80ºC durante 24 h, para dar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 14 Preparación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina a partir de base de sertralina
Se suspendió base de sertralina (5 g) en hexano (50 ml), y la suspensión se calentó hasta 40ºC para disolver la base. La disolución se dejó enfriar entonces hasta 30ºC, y se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso en la disolución hasta que se alcanzó un pH de la disolución de aproximadamente 1,5. La disolución gelificó mientras se acidificaba, pero siguió siendo agitable. El gel se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina precipitó a partir del hexano. El hexano se eliminó por filtración, y el residuo se lavó con hexano fresco. Se determinó que el residuo era la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 15 Preparación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina a partir de base de sertralina
Se disolvió base de sertralina (5,8 g) en tolueno (200 ml). Se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso (pH de aproximadamente 1,5) a través de la disolución, para inducir la formación de la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina. La disolución gelificó mientras se acidificaba, pero siguió siendo agitable. La filtración y el secado a 50ºC durante 16 horas produjeron la Forma XVI del hidrocloruro de sertralina (6,61 g).
Ejemplo 16 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XVI
La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina (5 g) se suspendió en acetato de etilo (50 ml), y la suspensión se puso a reflujo durante 2 h. La suspensión se enfrió entonces hasta aproximadamente 40ºC, y se filtró. Se encontró que el residuo sólido era la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 17 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XVI
La Forma XVI del hidrocloruro de sertralina (5 g) se suspendió en acetona (50 ml), y la suspensión se puso a reflujo durante 2 h. La suspensión se enfrió entonces hasta aproximadamente 40ºC, y se filtró. Se encontró que el residuo sólido era la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 18 Preparación del etanolato de la Forma VI del hidrocloruro de sertralina mediante resuspensión de la Forma I
Se agitaron a temperatura ambiente la Forma I del hidrocloruro de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 ml), durante 24 horas. La filtración de la mezcla produjo la Forma VI del etanolato del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 19 Preparación de la Forma VI del etanolato del hidrocloruro de sertralina mediante resuspensión de la Forma II
Se agitaron a temperatura ambiente la Forma II del hidrocloruro de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 ml), durante 24 horas. La filtración de la mezcla produjo la Forma VI del etanolato del hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 20 Preparación de la Forma VI del etanolato del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma V
Se agitaron a temperatura ambiente la Forma V del hidrocloruro de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 ml), durante 24 h. La filtración de la mezcla produjo la Forma VI del etanolato de hidrocloruro de sertralina.
Ejemplo 21 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XIV
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina (3 g) se suspendió en acetato de etilo (45 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas, para facilitar la transformación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló mediante filtración.
Ejemplo 22 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XIV
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina (3 g) se suspendió en acetona (30 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas, para facilitar la transformación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló por filtración.
Ejemplo 23 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XIV
La Forma XIV del hidrocloruro de sertralina (3 g) se suspendió en t-butil-metil-éter (MTBE). La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas, para facilitar la transformación de la Forma XIV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló mediante filtración.
Ejemplo 24 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XV
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina (23 g), con una LOD (pérdida al secar) de 30%, se suspendió en acetato de etilo (230 ml) precalentado a 40ºC. La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas, para facilitar la transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló por filtración.
Ejemplo 25 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XV
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina (6 g) se suspendió en acetona (60 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas, para facilitar la transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló por filtración.
Ejemplo 26 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XV
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina (30 g), con una LOD de 54%, se suspendió en t-butil-metil-éter
(MTBE) (300 ml), precalentado a 40ºC. La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas, para facilitar la transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló por filtración.
Ejemplo 27 Preparación de la Forma II del hidrocloruro de sertralina a partir de la Forma XV
La Forma XV del hidrocloruro de sertralina (6 g) se suspendió en ciclohexano (60 ml). La suspensión se calentó a 60ºC durante 3 horas, para facilitar la transformación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina. Después, la suspensión se enfrió. La Forma II del hidrocloruro de sertralina se aisló por filtración.

Claims (12)

1. Procedimiento para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 6,5 \pm 0,2, 10,7 \pm 0,2, 12,9 \pm 0,2, 14,2 \pm 0,2, 15,2 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 18,1 \pm 0,2, 19,9 \pm 0,2, 20,4 \pm 0,2, 24,0 \pm 0,2 y 24,5 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
(a)
disolver base de sertralina en un disolvente que comprende una mezcla de isopropanol y un disolvente no polar, para formar una disolución de base de sertralina;
(b)
añadir ácido clorhídrico acuoso a la disolución de base de sertralina, para facilitar la precipitación de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina;
(c)
eliminar el disolvente; y
(d)
aislar la forma XV del hidrocloruro de sertralina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente no polar es hexano.
3. Procedimiento para obtener la Forma XV del hidrocloruro de sertralina, caracterizado porque presenta el patrón de difracción de rayos X del polvo según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
(a)
añadir base de sertralina a isopropanol;
(b)
añadir ácido clorhídrico acuoso a la mezcla de base de sertralina e isopropanol, en una cantidad suficiente para formar hidrocloruro de sertralina;
(c)
calentar la mezcla de hidrocloruro de sertralina e isopropanol, para facilitar la disolución total de hidrocloruro de sertralina;
(d)
añadir agua a la mezcla, para facilitar la disolución total del hidrocloruro de sertralina;
(e)
agitar la mezcla durante un tiempo suficiente para inducir la transformación en la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; y
(f)
aislar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la mezcla se calienta hasta 60ºC.
5. Procedimiento para preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina caracterizado porque presenta el patrón de difracción de rayos X del polvo según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
(a)
formar una suspensión de la Forma VI del hidrocloruro de sertralina en isopropanol acuoso; y
(b)
aislar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina mediante eliminación del isopropanol acuoso.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende además la etapa de calentar la suspensión.
7. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina caracterizado porque presenta el patrón de difracción de rayos X del polvo según la reivindicación 1, o una mezcla de la Forma XV del hidrocloruro de sertralina con hidrocloruro de sertralina seleccionado de entre el grupo constituido por:
Forma XI del hidrocloruro de sertralina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 16,0 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 20,7 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2 y 29,2 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A};
Forma XII del hidrocloruro de sertralina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 4,3 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 13,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, y 17,4 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A};
Forma XIII del hidrocloruro de sertralina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 8,5 \pm 0,2, 13,3 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 15,3 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 20,1 \pm 0,2, 21,5 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2 y 25,9 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A};
Forma XIV del hidrocloruro de sertralina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 7,4 \pm 0,2, 9,6 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 12,8 \pm 0,2, 14,3 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 16,2 \pm 0,2, 18,0 \pm 0,2, 21,1 \pm 0,2, 23,2 \pm 0,2, 23,6 \pm 0,2, 24,3 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,7 \pm 0,2, 26,7 \pm 0,2, 29,6 \pm 0,2 y 32,5 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}; y
Forma XVI del hidrocloruro de sertralina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 15,6 \pm 0,2, y 23,0 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A};
comprendiendo dicho procedimiento preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la Forma XI del hidrocloruro de sertralina está caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 6,9 \pm 0,2, 8,7 \pm 0,2, 9,7 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 16,0 \pm 0,2, 17,3 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 20,3 \pm 0,2, 20,7 \pm 0,2, 22,1 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,0 \pm 0,2, 23,8 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, y 29,2 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la Forma XII del hidrocloruro de sertralina está caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a aproximadamente 4,3 \pm 0,2, 12,0 \pm 0,2, 13,4 \pm 0,2, 14,4 \pm 0,2, 16,3 \pm 0,2, 17,4 \pm 0,2, 19,4 \pm 0,2, 20,9 \pm 0,2, 21,4 \pm 0,2, 22,4 \pm 0,2, 23,0 \pm 0,2, 23,5 \pm 0,2 y 25,3 \pm 0,2 grados dos theta, obtenido usando un difractómetro de rayos X Philips para polvo, con un goniómetro modelo 1050/70, a una velocidad de barrido de 2º min^{-1}, con una radiación de Cu de \lambda = 1,5418 \ring{A}.
10. Procedimiento para obtener la Forma V del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes:
(a)
preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;
(b)
calentar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina; y
(c)
recuperar la Forma V del hidrocloruro de sertralina.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la Forma XV del hidrocloruro de sertralina se calienta hasta 80ºC durante por lo menos 24 horas.
12. Procedimiento para preparar la Forma II del hidrocloruro de sertralina, que comprende las etapas siguientes:
(a)
preparar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;
(b)
añadir la Forma XV del hidrocloruro de sertralina a un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por en acetato de etilo, acetona, t-butil-metil-éter y ciclohexano, para formar una suspensión de hidrocloruro de sertralina;
(c)
agitar la suspensión durante un tiempo suficiente para transformar la Forma XV del hidrocloruro de sertralina en la Forma II del hidrocloruro de sertralina;
(d)
calentar la suspensión; y
(e)
aislar la Forma II del hidrocloruro de sertralina.
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