ES2281633T3 - Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. Download PDF

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Abstract

Uso para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz, de un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) o (Ig), en las que: R1 en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por hidruro, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO2R'', COCF3, COR'', CONR''R", NR''R", C(=NR'')NR''R", CONHNH2, CONHOR'', NHCOR'', CH2NH2, y CH2NHCOR''; o R1 en las fórmulas (Ic) y (If) se selecciona entre el grupo constituido por CN, CO2R'', COR'', CONR''R", NR''R", C(=NOH)NR''R", CONHNH2, CONHOR''; R'' y R" en la fórmula (Ic) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o R'' y R" en las fórmulas (Ie) y (If) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido porhidruro o alquilo inferior.

Description

Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparación y su uso como agentes antitumorales.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados tricíclicos de pirazol activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a pirazoles tricíclicos y derivados heterocíclicos tricíclicos análogos, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso para fabricar agentes terapéuticos, particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades unidas a proteína quinasas mal reguladas.
Análisis de los antecedentes
El mal funcionamiento de las proteína quinasas (PK) es la evidencia de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Las actividades potenciadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis. Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar un papel principal en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general al mal funcionamiento o mala regulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
Sumario de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que son útiles en terapia como agentes contra una gran cantidad de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa mal regulada.
Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados de actividad inhibidora de múltiples proteína quinasas
Ahora se ha descubierto que los compuestos de la invención, denominados a continuación en este documento como derivados tricíclicos de pirazol, están dotados de actividad inhibidora de múltiples proteína quinasas y por tanto son útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas mal reguladas.
Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres incluyendo, aunque sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer pulmonar microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogénicas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hecho de que cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de la alopecia inducida por radioterapia o quimioterapia.
Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis tumoral, así como en el tratamiento del rechazo de transplante de órganos y enfermedades de injerto contra huésped.
Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína quinasas tales como, por ejemplo, la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa weeI, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.
Descripción detallada de la invención
En la técnica se conocen varios pirazoles y análogos de los mismos, por ejemplo como intermedios sintéticos o incluso como agentes terapéuticos.
Como un ejemplo, se han descrito carboxamidopirazoles que tienen actividad inhibidora de cdk en la Patente de Estados Unidos Nº 6.218.418 de Pevarello y col.
Se han descrito pirazoles para su uso en el tratamiento de la inflamación. La Patente de Estados Unidos Nº 5.134.142 de Matsuo y col describe 1,5-diaril pirazoles, y específicamente, 1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometilpirazol, que tiene actividad antiinflamatoria.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.734.430 describe benzo- y cicloheptadipirazoles como broncodilatadores; la Patente de Estados Unidos Nº 3.940.418 describe 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. Además, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] describe 4,5-dihidrobenz[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. La Patente de Estados Unidos Nº 5.134.155 describe pirazoles tricíclicos condensados que tienen un anillo saturado que une el pirazol y un radical fenilo como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La publicación europea EP 477.049, publicada el 25 de marzo de 1992, describe [4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz[g]indazol-3-il]amidas que tienen actividad antipsicótica. La publicación europea EP 347.773, publicada el 27 de diciembre de 1989, describe [4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz[g]indazol-3-il]propanamidas como inmunoestimulantes. M. Hashem y col [J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] describe pirazoles tricíclicos condensados, que tienen un anillo saturado que une el pirazol y un radical fenilo, como antibióticos.
Se han descrito en la bibliografía ciertas pirazolilbencenosulfonamidas sustituidas como intermedios sintéticos. Específicamente, se ha preparado 4-[5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a partir de un compuesto de pirazolina como un intermedio para compuestos que tienen actividad hipoglucémica [R. Soliman y col, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. Se ha preparado 4-[5-[2-(4-bromofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a partir de un compuesto de pirazolina y se ha descrito que tiene potencialmente actividad hipoglucémica [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Asimismo, se ha preparado 4-[4-bromo-5-[2-(4-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Mokhtar y col, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
Se ha descrito la fitotoxicidad de los derivados de pirazol [M. Cocco y col, II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], específicamente para el ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3,4-dicarboxílico.
Se ha descrito el uso de ésteres de estirilpirazol para fármacos antidiabéticos [H. Mokhtar y col, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Se ha descrito el uso de ácidos carboxílicos de estirilpirazol para fármacos antidiabéticos [R. Soliman y col, Pharmazie, 33, 184-185 (1978)]. Se ha descrito el uso de 4-[pirazol-3,4,5-trisusituido-1-il]bencenosulfonamidas como intermedios para agentes antidiabéticos de sulfonilurea, y específicamente, ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico [R. Soliman y col, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Se ha preparado una serie de 4-[metil-3-sustituido-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamidas como intermedios para fármacos antidiabéticos, y más específicamente, 4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Además, se ha preparado ácido 1-(4-[aminosulfonil]fenil)-5-fenil]pirazol-3-carboxílico a partir del compuesto 4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida descrito anteriormente [R. Soliman y col, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].
El documento WO 00/27822 describe derivados tricíclicos de pirazol, el documento WO 00/59901 describe dihidroindenopirazoles, el documento WO 95/15315 describe compuestos de difenilpirazol, el documento WO 95/15317 describe compuestos de trifenilpirazol, el documento WO 95/15318 describe compuestos de pirazol trisustituidos, y el documento WO 96/09293 describe derivados de benz[g]indazolilo
El documento WO 95/15316 describe derivados de pirazolilbencenosulfonamida sustituidos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada, administrando a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto representado por las fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig)
1
2
en las que:
R_{1}, en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por hidruro, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO_{2}R', COCF_{3}, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR', NHCOR', CH_{2}NH_{2}, y CH_{2}NHCOR'; o
R_{1} en las fórmulas (Ie) y (If) se selecciona entre el grupo constituido por CN, CO_{2}R', COR’, CONR'R'', NR'R'', C(=NOH), NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR';
R' y R'' en la fórmula (Ic) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
R' y R'' en las fórmulas (Ie) y (If) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro o alquilo inferior;
A en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2}; o
A en las fórmulas (Ie), (If) y (Ig) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2};
en las que L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado entre NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO_{2}NH y NHSO_{2}; R_{2} es, cada uno independientemente, hidruro, alquilo, un anillo mono- o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -(CH_{2})_{q}-R_{3}; o R_{2} es un grupo de fórmula
3
W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por S, SO, SO_{2}, O, N y NR', en el que R' es como se ha definido anteriormente;
Q es un grupo divalente seleccionado entre CO, SO_{2} y (CH_{2})_{n};
R_{3} se selecciona, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por alquilo, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONRR'', COCF_{3}, COR', CO_{2}R', CONR'R'', SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}NR'R'', en los que R' y R'' son como se han definido anteriormente;
n es, cada uno independientemente, 0, 1 ó 2;
q es, cada uno independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
r es un número entero de 1 a 3;
o isómeros, tautómeros, vehículos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
En una realización preferida del uso descrito anteriormente, la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los tipos específicos de cáncer que pueden tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi.
En otra realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Además, el objeto de uso de la presente invención, también proporciona inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto representado por las fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig)
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en las que:
R_{1} en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO_{2}R', COCF_{3}, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR', NHCOR', CH_{2}NH_{2}, y CH_{2}NHCOR'; o
R_{1} en las fórmulas (Ie) y (If) se selecciona entre el grupo constituido por CN, CO_{2}R', COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NOH)NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR;
R' y R'' en la fórmula (Ic) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
R' y R'' en las fórmulas (Ie) y (If) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro o alquilo inferior;
A en las fórmulas (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2}; o
A en las fórmulas (Ie), (If) y (Ig) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2};
en las que L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado entre NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO_{2}NH y NHSO_{2}; R_{2} es, cada uno independientemente, hidruro, alquilo, un anillo mono- o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionado entre S, O y N, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -(CH_{2})_{q}-R_{3}; o R_{2} es un grupo de fórmula
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W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por S, SO, SO_{2}, O, N y NR', en el que R' es como se ha definido anteriormente;
Q es un grupo divalente seleccionado entre CO, SO_{2} y (CH_{2})_{n};
R_{3} se selecciona, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por alquilo, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF_{3}, COR', CO_{2}R', CONR'R'', SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}NR'R'', en los que R' y R'' son como se han definido anteriormente;
n es, cada uno independientemente, 0, 1 ó 2;
q es, cada uno independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
r es un número entero de 1 a 3;
o isómeros, tautómeros, vehículos, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Salvo que se especifique de otro modo, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) per se así como a cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprenda, la presente invención incluye todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualquier compuesto covalentemente unido, que libera el fármaco de origen activo de acuerdo con las fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) in vivo.
Si está presente un centro quiral u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de la presente invención, se pretende que todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, estén cubiertas en la presente invención. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden usarse como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas bien conocidas y puede usarse un enantiómero individual solo. En casos en los que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como los isómeros trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En casos en los que compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica está contemplada como incluida en esta invención, exista en equilibrio o predominantemente en una forma.
El significado de cualquier sustituyente cada vez que aparece en cualquiera de las fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) o cualquier sub-fórmula de las mismas es independiente de su significado, o cualquier otro significado de los sustituyentes, cada vez que aparecen, salvo que se especifique de otro modo.
La expresión anillo aromático no necesita ninguna aclaración adicional ya que se refiere a cualquier anillo que pueda definirse convencionalmente como aromático, usándose dicha expresión ampliamente en química orgánica.
Ejemplos no limitantes de anillos aromáticos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, tiofeno, furano, furazano, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol o isoxazol.
Con el término hidruro se entiende un único átomo de hidrógeno (H); este radical hidruro puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidruro pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-).
Con la expresión grupo alquilo inferior se entiende cualquier grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.
Los grupos alquilo inferior perfluorados representan los grupo alquilo inferior anteriores que están adicionalmente sustituidos en cualquiera de las posiciones libres, en el mismo o diferente átomo de carbono, con más de un átomo de flúor. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo perfluorados son, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo, y similares.
Salvo que se especifique otra cosa en la presente descripción, con el término heterociclilo se entiende cualquier radical heterociclilo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Si no se indica específicamente de otro modo, dichos restos heterocíclicos pueden comprender heterociclos saturados, parcialmente insaturados y completamente insaturados; éstos últimos, claramente mencionados como heterociclos aromáticos, también conocidos convencionalmente como anillos heteroaromáticos o de heteroarilo. Ejemplos no limitantes de dichos heterociclos de la invención son, por ejemplo, tiofeno, furano, furazano, pirano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, y similares.
Con el término hidroxialquilo se entiende cualquiera de los radicales alquilo inferior lineales o ramificados anteriores que tienen de uno a seis átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Con la expresión átomo de halógeno, opcionalmente mencionado como grupo "halo", se entienden átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Con el término alquenilo o alquinilo se entiende cualquiera de los grupos alquilo inferior mencionados anteriormente con 2 a 6 átomos de carbono, que lleva un doble o triple enlace. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo o alquinilo por tanto son, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 2-propinilo, 4-pentinilo, y similares.
Con el término arilo se entiende, salvo que se especifique de otro modo, cualquier anillo aromático que por tanto incluye anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos no limitantes de grupos arilo son por tanto fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y similares.
Con las expresiones grupos arilalquilo o grupos heterociclilalquilo se entiende cualquiera de los grupos anteriores estando definido de acuerdo con los restos sencillo de los que derivan. Más particularmente, los grupos arilalquilo y heterociclilalquilo representan los grupos alquilo anteriores sustituidos adicionalmente con grupos arilo o heterociclilo, respectivamente, siendo éstos últimos como se han definido anteriormente.
Pueden existir sustituciones en cualquiera de las posiciones libres de ambos anillos, por reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, mencionados de otro modo como hidruro.
Cuando se hace referencia a alquilideno, L puede representar un grupo hidrocarburo divalente saturado, con 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, un grupo -(CH_{2})_{1-6}-.
Salvo que se especifique otra cosa, con la expresión sistema de anillos mono- o bicíclico de 5 a 12 miembros, con 0 a 3 heteroátomos entre N, O y S, se entiende cualquier sistema de anillos de anillos carbocíclicos (por ejemplo, 0 heteroátomos) o heterocíclicos (por ejemplo, 1 a 3 heteroátomos), saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados (por ejemplo, aromáticos). Salvo que se defina de otro modo, dentro de los sistemas de anillos bicíclicos anteriores, cada uno de las dos unidades de anillo puede estar condensada entre sí o unida de otro modo a través de un enlace sencillo.
Ejemplos no limitantes de los sistemas de anillos carbocíclicos anteriores incluyen, por ejemplo, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, benceno, naftaleno y bifenileno.
Ejemplos de los sistemas de anillos heterocíclicos anteriores puede incluir típicamente cualquiera de los heterociclos de 5 ó 6 miembros, saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados (véanse los ejemplos anteriores) mencionados anteriormente que pueden estar adicionalmente condensados con, o unidos a través de un enlace sencillo con, cualquiera de los propios anillos carbocíclicos o heterocíclicos monocíclicos mencionados anteriormente.
Finalmente, cuando se hace referencia al anillo W, representa un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de N directamente unido a Q, como se ha expuesto anteriormente. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales habitualmente usadas ara formar sales de metales alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicíclico, hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, salicíclico, galactérico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada.
Una clase de compuestos de la invención está representada por los derivados de fórmula (Ic)
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en la que R_{1}, L y R_{2} son, cada uno independientemente, como se han definido anteriormente, y A se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}, -CH=CH- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-. Otra clase de compuestos de la invención está representada por los derivados de fórmulas (Ie) o (If)
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en las que L y R_{2} son, cada uno independientemente, iguales o diferentes en cada ocasión, como se han definido anteriormente; A se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-; y R_{1} es un grupo seleccionado entre NR'R'', CN, CO_{2}R', COR', CONR'R'', CONHOR', CONHNH_{2} y C(=NOH)NR'R'', en los que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidruro o alquilo.
Otra clase de compuestos de la invención está representada por los derivados de fórmula (Ig)
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en la que L, R_{2} y r son como se han definido anteriormente; y A se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-.
Son aún más preferidos, en una cualquiera de las clases anteriores, los derivados en los que L es metileno o un enlace sencillo y R_{2} es hidruro, fenilo o heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido adicionalmente como se ha indicado anteriormente.
Son incluso más preferidos estos últimos derivados de fórmula (1) en la que R_{2}, que está opcionalmente sustituido adicionalmente como se ha indicado anteriormente, se selecciona entre el grupo constituido por hidruro, fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo.
Para una referencia general a los compuestos específicos de fórmula (I) de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, véase la sección experimental.
Como se ha expuesto anteriormente, un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de formula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dicho procedimiento puede describirse convenientemente como se expone a continuación de acuerdo con los Esquemas l-VI.
Esquema I
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El Esquema I describe la síntesis de los pirazoles de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) en las que B es un anillo de pirazol con heterociclos condensados tales como, por ejemplo, derivados de pirimidina y de pirazol sustituidos. En la etapa uno, se calentó a reflujo 1,2-ciclohexanodiona (1) con alcoholes tales como metanol o etanol en benceno para proporcionar la enona deseada (2). En la etapa dos, se trató la enona (2) con una base tal como bistrimetilsililamida de litio, seguido de condensación con oxalato de dietilo para producir 1,3-dicetona (3).
En la etapa tres, se dejó que la 1,3-dicetona reaccionara con una hidrazina adecuadamente sustituida de fórmula general (8) para formar el pirazol (4).
En la etapa cuatro, se trató el pirazol con dimetilformamida di-terc-butil acetal para dar la enaminona (5). En la etapa cinco, se condensó la enaminona con agentes de ciclación tales como derivados de hidrazina, guanidina, o tiourea para producir pirazoles y pirimidinas condensadas (6).
En la etapa final, el éster se convirtió en amida (7) por tratamiento con hidróxido de amonio en metanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 70ºC, en un tubo cerrado herméticamente.
Las hidrazinas de fórmula general (8) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a través de procedimientos sintéticos bien descritos en la bibliografía. Por ejemplo, pueden obtenerse aril-hidrazinas convenientemente a partir de las anilinas correspondientes por diazotización, usando nitrito sódico, o un nitrito de alquilo, seguido de reducción catalítica o química como se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). En casos seleccionados, los arilhaluros adecuadamente activados con grupos de retirada de electrones pueden convertirse en las correspondientes arilhidrazinas a través del desplazamiento del átomo de halógeno con hidracina o un carbazato, seguido de hidrólisis del grupo protector, por ejemplo como se presenta en J. Het. Chem., 25, 1543 (1988) o en Tetrah. Lett., 40 (18), 3543 (1999).
Pueden obtenerse alquilhidrazinas a partir de alquilaminas por tratamiento con ácido hidroxilamina-O-sulfónico, por ejemplo como se describe en JOC, 14, 813 (1949).
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Esquema II
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La vía sintética presentada en el Esquema II ilustra un procedimiento, alternativo al Esquema I, para la preparación de derivados de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) en las que A se selecciona preferiblemente entre -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-.
En la etapa uno, se condensó la dicetona cíclica (9) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal para obtener el aducto (10), como se describe en Heterocycles, 32, 41 (1991). En la etapa dos, el aducto (10) se hizo reaccionar con diclorhidrato de hidrazina para obtener el intermedio (11), que se protegió con cloruro de tritilo (etapa tres) para dar el intermedio (12). Después de la condensación con cloruro de oxalilo (etapa cuatro), se dejó que el dicetoéster (13) reaccionara con una hidrazina adecuadamente sustituida (8) (etapa cinco) para formar el dipirazol (14). Si se usa una forma salificada de la hidrazina (8) (es decir, clorhidrato), normalmente se pierde el grupo protector de tritilo durante la reacción de ciclación. Opcionalmente, puede añadirse ácido clorhídrico diluido par completar las desprotección, una vez que ha sucedido la ciclación. En la etapa seis, el éster se convirtió después en la amida (15) por tratamiento con hidróxido de amonio en metanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 0ºC, en un tubo cerrado herméticamente.
El compuesto intermedio (11) en el que A es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-, así como los compuestos intermedios (12) y (13) en los que A se selecciona entre -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}- son nuevos y, por tanto, representan un objeto adicional de la presente invención.
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Esquema III
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El Esquema III ilustra el procedimiento sintético general para la preparación de derivados de benzodipirazol de fórmula general (I) en el que el anillo de pirazol en el lado izquierdo de las fórmulas está adicionalmente sustituido con un grupo L-R_{2} en el que L es NH.
En la etapa uno la 3-etoxiciclohex-2-enona (16) disponible en el mercado se condensa con oxalato de dietilo para producir el dicetoéster (17), que después se hace reaccionar, en la etapa dos, con una hidrazina adecuadamente sustituida (8) para dar el derivado de pirazol (18).
En la etapa tres el pirazol (18) se trata en presencia de una base, tal como bistrimetilsililamida de litio, con un isotiocianato adecuadamente sustituido (19) para producir el intermedio (20), que después se convierte en el éster de 3-aminobenzodipirazol de fórmula (21). En la última etapa, el éster (21) se convierte finalmente en la amida correspondiente (22) en condiciones operativas convencionales. Los isotiocianatos de fórmula general (19) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a través de procedimientos sintéticos bien descritos en la bibliografía.
Esquema IV
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El Esquema IV describe la vía sintética general para obtener compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) en la que B en las fórmulas del esquema es un anillo de pirazol y A se selecciona preferiblemente entre -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-. En líneas más generales, el esquema IV también puede usarse para obtener compuestos de fórmula general (I) en la que el grupo L-R_{2} está unido a Y. En la primera etapa, el compuesto intermedio (23) se hace reaccionar con hidrazina para formar el derivado de pirazol (24). Después éste se alquila, en la etapa dos, usando un haluro de alquilo que lleva un grupo amino protegido, por ejemplo como un grupo amino con terc-butoxicarbonilo (BOC). En la etapa tres, después de la retirada del grupo protector, se deja que el intermedio (25) cicle para formar el compuesto final (26) en condiciones operativas convencionales.
Esquema V
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El Esquema V se refiere a algunos ejemplos que describen la posibilidad de obtener compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) sustituidos de forma diferente en R_{1} y en los que B es un anillo de pirazol. Preferiblemente, A se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}- y -CH=CH-. El anillo B en el Esquema V es un anillo de pirazol. Las reacciones anteriores de transformación se realizan generalmente haciendo reaccionar apropiadamente el grupo alcoxicarbonilo del intermedio (27) o el grupo aminocarbonilo del intermedio (28), cada uno de los cuales puede estar adecuadamente protegido. Las transformaciones y condiciones experimentales relacionadas mostradas en el esquema V, son fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica y por tanto se proporcionan solamente para propósitos de ejemplificación, sin limitar el alcance de la invención.
Esquema VI
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El esquema sintético VI describe un procedimiento general para transformar los compuestos, en el Esquema VI, de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) representados genéricamente por la fórmula (I) y en las que los anillos B y X, Y, Z son anillos de pirazol y A es -CH_{2}-CH_{2}-, en los equivalentes aromáticos correspondientes de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) en las que A es -CH=CH-. La oxidación del anillo central puede conseguirse de acuerdo con técnicas convencionales, por ejemplo, usando derivados de quinona activados, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o, como alternativa, paladio sobre carbón vegetal en un disolvente adecuado tal como decalina, a elevadas temperaturas.
Cuando se preparan los compuestos de acuerdo con cualquier variante del procedimiento, pretendiéndose que todas estén dentro del alcance de la presente invención, tienen que protegerse apropiadamente los grupos funcionales opcionales tanto en los materiales de partida, como en los reactivos o los intermedios de los mismos, y que podrían dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, de acuerdo con técnicas convencionales.
Asimismo, la conversión de éstos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) o, como alternativa, sus compuestos libres de las sales de los mismos, pueden todos obtenerse de acuerdo con procedimientos convencionales.
Cualquiera de los materiales de partida en los Esquemas I a VI y los reactivos de los mismos son conocidos o pueden prepararse fácilmente de acuerdo con procedimientos conocidos.
A partir de todo lo anterior, queda claro para un especialista en la técnica que cualquier compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) de la invención puede prepararse trabajando en analogía a lo presentado en uno cualquiera de los Esquemas I a VI y, quizás, proporcionando opcionalmente cualquier modificación necesaria a las reacciones anteriores, dependiendo del caso. Sin embargo dichas reacciones son conocidas y se adoptan convencionalmente cuando se preparan derivados heterocíclicos tricíclicos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) y compuestos sustituidos de los mismos.
Farmacología
Los compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) son activos como inhibidores de proteína quinasa y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales.
En terapia, pueden usarse en el tratamiento de diversos tumores, tales como los presentados anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de inhibidores de Cdk/Ciclina putativos y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó a través de un procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
El ensayo consiste en la transferencia de restos fosfato marcados con radiactividad por la quinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado marcado con 33P resultante se deja que se una a perlas SPA revestidas con estreptavidina (capacidad de biotina de 130 pmol/mg), y se midió la luz emitida en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad Cdk2/Ciclina A
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de histona H1 biotinilada en el propio laboratorio 4 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 10 \muM (0,1 microCi P^{33}\gamma-ATP), 4,2 ng de complejo Cdk2/Ciclina A, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate. Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: se ensayaron los inhibidores a diferentes concentraciones que varían de 0,0015 a 10 \muM. Los datos experimentales se analizaron por el programa informático GraphPad Prizm usando la ecuación lógica de cuatro parámetros:
y = parte inferior +(parte superior-inferior)/(1+10^((logCI50-x)*pendiente))
en la que x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y comienza en la parte inferior y continúa hasta la parte superior con una forma sigmoide.
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Cálculo de KI
Procedimiento experimental: La reacción se realizó en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, 0,2 mg/ml de BSA, DTT 7,5 mM) que contiene enzima 3,7 nM, histona y ATP (proporción constante de ATP frío/marcado 1/3000). Se detuvo la reacción con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas de 96 pocillos Multiscreen de Millipore). Después de un lavado exhaustivo, se leen las placas multiscreen en un Top Counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona.
Diseño experimental: Se midieron las velocidades de reacción a cuatro diferentes concentraciones de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores respectivos de la Km del ATP y el sustrato, y los valores de CI50 del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o CI50). Un experimento de transcurso del tiempo preliminar en ausencia de inhibidor y a las diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un único momento de criterio de valoración (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.
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Estimación de los parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se estimaron por regresión de mínimos cuadrados no lineal simultánea usando [Ec.1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto completo de datos (80 puntos):
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en la que A=[ATP], B=[Sustrato], l=[inhibidor], Vm=velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente, \alpha y \beta el factor de cooperatividad entre la unión de sustrato y ATP y la unión de sustrato e inhibidor respectivamente.
Además los compuestos seleccionados se han caracterizado en un panel de ser/treo quinasas estrictamente relacionadas con el ciclo celular (Cdk2/Ciclina E, Cdk1/Ciclina B1, Cdk5/p25, Cdk4/Ciclina D1), y también para la especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Akt.
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Ensayo de inhibición de la actividad Cdk2/Ciclina E
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de histona H1 biotinilada en el propio laboratorio 10 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 30 \muM (0,3 microCi P^{33}\gamma-ATP), 4 ng de complejo GST-Cdk2/Ciclina E, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 60 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate.
Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad Cdk1/Ciclina B1
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de histona H1 biotinilada en el propio laboratorio 4 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 20 \muM (0,2 microCi P^{33}\gamma-ATP), 3 ng de complejo Cdk1/Ciclina B, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 20 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate.
Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad Cdk5/p25
El ensayo de inhibición de la actividad Cdk5/p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de histona H1 biotinilada 10 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 30 \muM (0,3 microCi P^{33}\gamma-ATP), 15 ng de complejo Cdk5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate.
Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la placa y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
Ensayo de inhibición de la actividad Cdk4/Ciclina D1
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato GST-Rb de ratón 0,4 \muM (769-921) (Nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 \muM (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 100 ng de GST-Cdk4/Ciclina D1 expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 40 minutos de incubación a 37ºC, se detuvo la reacción por 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 60 \mul desde cada pocillo a una placa Multiscreen, para permitir la unión del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Después se lavaron las placas 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS libre de Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron por el sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se dejó que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de centelleo y se detectó el fragmento de Rb marcado con ^{33}P por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad MAPK
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de MBP biotinilado en el propio laboratorio 10 \muM (Sigma Nº M-1891), ATP 15 \muM (0,15 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biothecnology Nº 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate.
Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad PKA
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de histona H1 biotinilada en el propio laboratorio 10 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 10 \muM (0,2 microM P^{33}\gamma-ATP), 0,45 U de PKA (Sigma Nº 2645), inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 90 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate. Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad EGFR
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de MBP biotinilada en el propio laboratorio 10 \muM (Sigma Nº 1891), ATP 2 \muM (0,04 microCi P^{33}\gamma-ATP), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 3 mM, MnCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 3 \muM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 20 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por 100 \mul de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 \muM, que contiene 1 mg de perlas SPA. Después se transfiere un volumen de 110 \mul a Optiplate.
Después de 20 minutos de incubación para la captura de sustrato, se añadieron 100 \mul de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la Optiplate y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R
El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa: se añadieron sustrato de MBP biotinilada 10 \muM (Sigma Nº 1891), inhibidor 0-20 \muM, ATP 6 \muM, 1 microCi P^{33}\gamma-ATP, y 22,5 ng de GST-IGF1-R (pre-incubado durante 30 minutos a temperatura ambiente con ATP frío 60 \muM) en un volumen final de 30 \mul de tampón (HEPES 50 mM, pH 7,9, MgCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 3 \muM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 35 minutos de incubación a t.a., se detuvo la reacción por la adición de 100 \mul de tampón PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 \muM, Triton X-100 al 0,1% y 10 mg/ml de perlas SPA revestidas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación se retiraron y transfirieron 110 \mul de suspensión a OPTIPLATE de 96 pocillos, que contienen 100 \mul de CsCl 5 M. Después de 4 horas, se leen las placas durante 2 minutos en un lector de radiactividad Packard Top-Count.
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Ensayo de inhibición de la actividad Aurora-2
Reacción de quinasa: se añadieron péptido biotinilado 8 \muM (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 \muM (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 15 ng de Aurora2, inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (HEPES 50 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/ml de BSA, ortovanadato 3 \muM) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado añadiendo 100 \mul de suspensión de perlas.
Estratificación: se añadieron 100 \mul de CsCl_{2} 5 M a cada pocillo y se dejan reposar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de CI50: véase anteriormente.
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Ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Se trans-fosforiló el sustrato Biotina-MCM2 por el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con
\gamma^{33}-ATP. Después se captura el sustrato Biotina-MCM2 fosforilado por perlas SPA revestidas con estreptavidina y se evaluó el grado de fosforilación por recuento de partículas \beta.
El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 se realizó en placas de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.
A cada pocillo de la placa se añadieron:
-
10 \mul de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final 6 \muM)
-
10 \mul de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 12,5 nM)
-
10 \mul de compuesto de ensayo (12 concentraciones crecientes en el intervalo nM a \muM para generar una curva de dosis-respuesta)
-
10 \mul de una mezcla de ATP frío (concentración final 10 \muM) y ATP radiactivo (proporción molar 1/2500 con ATP frío.) que se usó después para iniciar la reacción que se dejó que tuviera lugar a 37ºC.
Se diluyeron sustrato, enzima y ATP en HEPES 50 mM pH 7,9 que contenía MgCl_{2} 15 mM, DTT 2 mM, NaVO_{3} 3 \muM, glicerofosfato 2 mM y 0,2 mg/ml de BSA. El disolvente para los compuestos de ensayo también contenía DMSO al 10%.
Después de 20 minutos de incubación, se detuvo la reacción añadiendo a cada pocillo 100 \mul de PBS pH 7,4 que contenía EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Triton X100 al 0,1% y 10 mg/ml de perlas SPA revestidas con estreptavidina.
Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir que sucediera la interacción MCM2 biotinilado-perlas SPA con estreptavidina, las perlas se atraparon en una placa de filtro de 96 pocillos (Unifilter^{R} GF/B™) usando a Packard Cell Harvester (Filtermate), se lavaron con agua destilada y después se contaron usando un Top Count (Packard).
Los recuentos se restaron al blanco y después se analizaron los datos experimentales (cada punto por triplicado) para la determinación de CI50 usando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot).
Los compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, pueden administrarse por las vías de dosificación habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, estado del paciente y la vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada para administración oral de un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos con azúcar o una película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Además, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de agentes sencillo o, como alternativa, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes anti-receptor de factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de señalización de ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, y similares.
Como ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino, fosfato de estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, y similares, opcionalmente con formulaciones liposomales de los mismos.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo en el intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) pueden usarse secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando es inapropiada la formulación de combinación.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) y (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención habitualmente se preparar siguiendo procedimientos convencionales y se administran en un forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes de unión, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas de efervescencia; productos colorante; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de un modo conocido, por ejemplo, mediante mezcla, granulado, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar, o procedimientos de revestimiento con películas.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol vinílico).
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas o pueden contener como vehículo propilenglicol.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
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Se pretende que los siguientes ejemplos adjuntos ilustren mejor la presente invención sin ponerle ninguna limitación.
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Ejemplo 1 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo 
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Etapa 1
Se suspendió clorhidrato de hidrazina (6,28 g, 59,8 mmol) en metanol (100 ml) y se trató con solución de NaOH 2 N (90 ml, 3 eq.). Después se añadió 2-[(dimetilamino)metilen]-ciclohexano-1,3-diona (10 g, 59,8 mmol) y se mantuvo la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se neutralizó la mezcla con HCl N y se evaporó hasta sequedad. Se extrajo el sólido con acetato de etilo (100 ml x 3) a 50ºC. Se recogieron los extractos y se evaporaron dando 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona pura (8,03 g, R=98%) en forma de un sólido cristalino amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 2,16 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 8,00 (s, 1H).
Etapa 2
A una suspensión de 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (8 g, 58,75 mmol) y cloruro de tritilo (18,02 g, 64,64 mmol) en diclorometano (160 ml), se añadió gota a gota trietilamina (9,8 ml, 70,50 mmol). La reacción fue ligeramente exotérmica.
Después de agitar durante una noche, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se recogió con hexano, se mantuvo en agitación vigorosa durante 15 minutos y se filtró sobre un filtro buchner dando 2-tritil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (21 g, R=94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 2,14 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 7,13 (m, 6H); 7,32 (m, 9H); 7,87 (s, 1H).
Etapa 3
A una suspensión de 2-tritil-2,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona (20 g, 52,84 mmol) y oxalato de etilo (7,88 ml, 58,13 mmol) en éter etílico (150 ml), se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (56,54 ml). La suspensión se agitó durante una noche, se vertió en una solución de NaH_{2}PO_{4} al 20% (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recogió con etanol y se filtró dando oxo(4-oxo-2-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetato de etilo en forma de un sólido rosa (23,5 g, R=93%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 1,40 (t, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,35 (c, 2H); 7,14 (m, 6H), 7,33 (m, 9H); 7,91 (s, 1H).
Etapa 4
Se agitó una suspensión de oxo(4-oxo-2-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)acetato de etilo (400 mg, 0,84 mmol) y clorhidrato de (4-metoxifenil)-hidrazina (164 mg, 0,94 mmol) en ácido acético (4 ml) a 65ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se filtró la suspensión resultante sobre un filtro buchner y se lavó, en secuencia, con ácido acético, éter etílico y agua obteniendo 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (230 mg, R=81%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,25 (t, 3H); 2,83-3,15 (m, H); 3,82 (s, 3H); 4,23 (c, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,46 (d, 2H).
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Trabajando de acuerdo con un procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,1 (2d, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,8-8,1 (2d, 4H);
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1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,26 (t, 3H); 2,43 (m, 3H); 2,85-3,09 (m, 4H); 4,31 (c, 2H); 7,39 (sa, 1H); 7,58 (c, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,97 (d, 2H);
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1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,79 (t, 3H); 1,13-1,39 (m, 7H); 2,79 (c, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,31 (c, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,85 (d, 2H); 7,88 (d, 2H);
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1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,25 (t, 3H); 2,62 (s, 6H); 2,89 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,26 (c, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,89-7,96 (m, 4H);
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1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,25 (t, 3H); 2,85-3,1 (m, 4H); 3,2 (s, 2H); 4,18 (d, 4H); 4,35 (c, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,89-8,1 (2d,4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,24 (t, 3H); 2,86 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 4,29 (c, 2H); 7,01-7,25 (m, 6H); 7,79 (d, 2H); 7,85 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,31 (t, 3H); 2,89 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,31 (c, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 8,12 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,01 (d, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,85-3,1 (2t, 4H); 3,6 (dd, 1H); 4,35 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,85-8,05 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,31 (t, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,31 (c, 2H); 7,21 (sa, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,69 (d; 2H); 8,07 (d, 2H); 8,19 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,05 (2t, 4H); 4,3 (m, 2H); 7,7 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,29 (c, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,54-7,60 (m, 5H);
\newpage
1-(4-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,85-3,1 (m, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,4-7,7 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,30 (t, 3H), 2,88 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,29 (c, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,78 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (2t, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,1 (sa, 1H); 7,4-7,5 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,1 (m, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,35 (sa, 1H); 7,65 (s, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-cianofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,31 (t, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,31 (c, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,06 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-nitrofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,31(t, 3H); 2,89 (m, 2H), 3,05 (t, 2H); 4,32 (c, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,93 (d, 2H); 8,43 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,31 (t, 3H); 2,87 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 4,32 (c, 2H); 7,42 (sa, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,96 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-bencil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,05 (m, 4H); 4,2 (c, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,1-7,25 (m, 5H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,05 (2t, 4H); 4,25 (c, 2H); 5,4 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,8 (sa, 1H); 9,4(s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,1 (2t, 4H); 4,35 (c, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,9-8,1 (d + t, 2H); 8,15 (sa, 1H); 8,6 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,35 (t, 3H); 2,9-3,1 (2t, 4H); 4,38 (dd, 2H); 8,1(s, 1H); 8,15-8,25 (2d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,85-3,1 (2t, 4H); 4,35 (c, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,2-9,4 (2d, 2H);
\newpage
1-(3-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (2t, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,2 (sa, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,1 (2m, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6, 7,7 (2s, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,3 (t, 3H); 2,8-3,1 (2m, 4H); 4,3 (c, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5-7,7 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,29 (t, 3H); 1,33 (s, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,73 (s, 2H); 4,28 (c, 2H); 7,02 (sa, 1H); 7,43 (dd, 4H); 12,05 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-3-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,3 (t, 3H); 2,85 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,31 (c, 2H); 7,21 (sa, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 12,7 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(acetilamino)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,25 (t, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,8-3,05 (2t, 4H); 4,31 (c, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 10,21 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,30 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,65-3,30 (m, 12H); 4,31 (c, 2H); 7,33 (sa, 1H); 7,95 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 4-[3-(etoxicarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-il]benzoico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,31 (t, 3H); 2,89 (t, 2H); 3,07 (t, 3H); 4,31 (c, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,76 (dd, 2H); 8,14 (dd, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,30 (t, 3H); 2,88 (ta, 2H); 3,06 (t, 2H); 4,29 (c, 2H); 7,26 (sa, 1H); 7,58 (da, 2H); 7,75 (da, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-butil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 0,85 (t, 3H); 1,28 (m, 5H); 1,71 (m, 2H); 2,80 (ta, 2H); 2,97 (ta, 2H); 4,25 (c, 2H); 8,04 (a, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,5-dimetilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,29 (t, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,85 (ta, 2H); 3,08 (ta, 2H); 4,27 (c, 2H); 6,64 (sa, 1H); 7,18 (sa, 1H); 7,34 (dd, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
clorhidrato de 1-{4-[amino(imino)metil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,31 (t, 3H); 2,90 (ta, 2H); 3,07 (a, 2H); 4,30 (c, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 8,01 (d, 2H); 9,03 (sa, 2H); 9,44 (sa, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
clorhidrato de 1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,31 (t, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 4,30 (c, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,86 (s, 2H); 7,94 (d, 2H); 8,24 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,31 (t, 3H); 2,82 (ta, 2H); 3,00 (ta, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,27 (c, 2H); 8,13 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 8-anilino-1-metil-1,45,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
18
Etapa 1
Se trata gota a gota una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (4,65 ml, 31,92 mmol) y oxalato de dietilo (6,49 ml, 47,89 mmol) en éter etílico anhidro (50 ml) con una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (47,9 ml, 47,9 mmol) en atmósfera de argón. Después de reposar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se vierte en una solución de NaH_{2}PO_{4} al 20% (150 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml x2). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan hasta sequedad para producir (4-etoxi-2-oxociclohex-3-en-1-il)(oxo)acetato de etilo bruto (8 g) en forma de un aceite naranja que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
Se trata éster etílico del ácido (4-etoxi-2-oxo-ciclohex-3-enil)-oxo-acético (8 g, 31,92 mmol teóricamente) con metilhidrazina (1,69 ml, 31,92 mmol) en EtOH (75 ml) y AcOH (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 horas se concentró la solución y se recogió el precipitado produciendo 6-etoxi-1-metil-4,5-dihidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (7,59 g, R=95%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,28 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,31 (t, J=7,01 Hz, 3H) 2,42 (t, J=8,60 Hz, 2H) 2,85 (t, J=8,66 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H) 3,93 (td, J=7,07, 6,83 Hz, 2H) 4,23 (c, J=7,15 Hz, 2H) 5,74 (s, 1H).
Etapa 3
Se disolvió 6-etoxi-1-metil-4,5-dihidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (7,59 g, 30,36 mmol) en dioxano (50 ml) y se trató con HCl 2 N (17 ml) durante una noche. Se concentró la solución, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó produciendo 1-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (5,6 g, R=83%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,30 (t, J=7,07 Hz, 3H) 2,58 (t, J=6,89 Hz, 2H) 2,99 (t, J=6,89 Hz, 2H) 3,61 (s, 1H) 3,76 (s, 3H) 4,26 (c, J=7,07 Hz, 2H).
Etapa 4
Se trató una solución de 1-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (2,66 g, 12 mmol) en DMF (45 ml) con bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (13,2 ml, 13,2 mmol) a -40ºC. Después de 15 minutos se añadió isotiocianato de fenilo (1,58 ml, 13,2 mmol), gota a gota.
Después de 30 minutos adicionales se trató la mezcla de reacción con una solución al 20% de dihidrogenofosfato sódico. Se filtró el precipitado y se lavó con agua produciendo 7-(anilinocarbonotioil)-1-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (3,11 g, R=72%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 1H) 2,90 (m, 4H) 3,70 (s, 3H) 4,30 (c, J=7,07 Hz, 2H) 5,19 (s, 1H) 7,32 (t, J=7,44 Hz, 1H) 7,46 (t, J=7,93 Hz, 2H) 7,81 (d, J=7,56 Hz, 2H) 12,27 (s, 1H).
Etapa 5
Se trató una suspensión de 7-(anilinocarbonotioil)-1-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (3,10 g, 8,7 mmol) en EtOH (50 ml) y AcOH (0,5 ml) con hidrato de hidrazina (0,5 ml, 10,3 mmol) durante 30 minutos a reflujo. Después de enfriar se recogió el precipitado blanco por filtración dando 8-anilino-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (2,2 g, R=75%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,30 (t, J=7,07 Hz, 1H) 2,90 (m, 4H) 3,83 (s, 3H) 4,25 (c, J=7,07 Hz, 2H) 7,32 (t, J=7,44 Hz, 1H) 7,46 (t, J=7,93 Hz, 2H) 7,81 (d, J=7,56 Hz, 2H) 8,07 (s, 1H) 12,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
8-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 1H) 2,90 (m, 4H) 4,32 (c, J=7,07 Hz, 2H) 5,31 (m, 2H) 6,7 (m, 3H) 7,14 (m, 2H) 8,07 (s, 1H) 12,7 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e] indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,36 (s, 9H), 1,36 (t, J=7,07 Hz, 1H) 2,82 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) 3,33 (m, 1H), 4,33 (c, J=7,07 Hz, 2H) 4,50 (m, 2H), 6,77 (m, 2H) 7,21 (m, 3H) 7,45 (m, 2H) 12,11 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-amino-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,34 (t, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,32 (c, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
19
Se calentó una suspensión de 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (200 mg; 0,59 mmol) en hidróxido de amonio concentrado (5 ml) y metanol (2,5 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 65ºC durante 8 horas. Después se diluyó la mezcla con agua y se filtró dando 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (137 mg; R=75%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,06 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 7,09-7,11 (m, 3H); 7,20 (S, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,2 (m, 4H); 7,3-7,5 (2s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,8-8,05 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,47 (m, 3H); 2,81-3,07 (m, 4H); 7,25 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,54 (c, 1H); 7,88-7,97 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,79 (t, 3H); 1,20 (c, 2H); 1,40 (c, 2H); 2,79-2,90 (m, 4H); 3,06 (t, 2H); 7,23-7,55 (m, 3H); 7,65 (t, 1H); 7,85-7,98 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,66 (s, 6H); 3,15 (t, 2H); 7,20-7,50 (m, 3H); 7,95 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (2t, 4H); 3,25 (s, 2H); 4,20 (s, 4H); 7,25-7,45 (2s, 2H); 7,39 (s, 4H); 7,95-8,1 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,75-3,10 (m, 4H); 7,0-7,45 (m, 8H); 7,80 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 10,25 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,80 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 7,30 (s, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,50 (s, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,12 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85 (m, 2H); 3,07 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,07 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,02 (d, 3H); 2,72 (m, 2H); 2,8-3,15 (m, 4H); 3,6 (m, 1H); 4,65 (d, 1H); 7,25-7,5 (2d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,01 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,79 (sa, 2H); 2,98 (m, 2H); 7,28 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,82 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 7,20 (sa, 1H); 7,21 (sa, 1H); 7,43 (sa, 1H); 7,45-7,63 (m, 5H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (m, 4H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,65 (m, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,82 (ta, 2H); 3,28 (ta, 2H); 7,24 (sa, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (sa, 1H); 7,61 (d, 2H); 7,76 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-nitrofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 7,32 (sa, 1H); 7,55 (sa, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,42 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (m, 4H); 7,15 (s, 1H); 7,2-7,4 (2s, 2H); 7,35-7,45 (2d, 4H);
\newpage
1-(4-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (m, 4H); 7,2-7,45 (2s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,65 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-cianofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 7,30 (sa, 1H); 7,45 (sa, 1H); 7,55 (sa, 1H); 7,87 (d, 2H); 8,05 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]-indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85 (sa, 2H); 3,09 (m, 2H); 7,25 (sa, 1H); 7,45 (sa, 1H); 7,51 (sa, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,95 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-bencil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,75-3,1 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,1-7,35 (m, 7H); 7,9 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,65-3,05 (2t, 4H); 5,4 (s, 2H); 6,45-6,65 (m, 3H); 7,1-7,3 (m, 3H); 7,8 (s, 1H); 9,39 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85-3,1 (m, 4H); 7,3-7,65 (2s, 2H); 7,45 (m, 1H); 8,1 (m, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,6 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,35 (s, 3H); 2,8-3,1 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,35-7,5 (m, 6H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (m, 4H); 7,2-7,35 (d + s, 3H); 7,4-7,8 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (2t, 4H); 7,2-7,4 (2s, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,45-7,65 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,83 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,48 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,34 (s, 6H); 2,38 (s, 3H); 2,70 (s, 2H); 7,04 (sa, 1H); 7,24 (sa, 1H); 7,41 (dd, 4H); 7,53 (sa, 1H), 12,60 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-3-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 7,1-7,3 (d, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,9 (s, 1H); 12,7 (sa, 1H);
\newpage
1-[4-(acetilamino)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,05 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 10,2 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-aminofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,80 (ta, 2H); 3,04 (ta, 2H); 5,45 (sa, 2H); 6,66 (d, 2H); 7,04 (sa, 1H); 7,11 (sa, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,32 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,15 (m, 7H); 2,96 (m, 6H); 3,96 (ta, 2H); 7,30 (sa, 1H); 7,52 (sa, 2H); 7,93 (sa, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 4-[3-(aminocarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-il]benzoico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,84 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 7,27 (sa, 1H); 7,77 (d, 2H); 8,12 (d, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,82 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,19 (t, 4H); 3,75 (t, 4H); 7,08 (d, 2H); 7,09 (sa, 1H); 7,16 (sa, 1H); 7,36 (sa, 1H); 7,42 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,85 (ta, 2H); 3,07 (t, 2H); 7,26 (sa, 2H); 7,47 (sa, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 12,70 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-butil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 0,86 (t, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 7,05 (sa, 1H); 7,16 (sa, 1H); 7,99 (sa, 1H); 12,75 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-hidroxietil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,72 (t, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,80 (sa, 1H); 7,08 (sa, 1H); 7,24 (sa, 1H); 7,69 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,5-dimetilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,94 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,81 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 6,65 (sa, 1H); 7,14 (sa, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,39 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,77 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 5,17 (c, 2H); 7,23 (sa, 2H); 8,16 (sa, 1H); 12,61 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-amino-2-oxoetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,76 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,08-7,53 (a, 4H); 7,82 (sa, 1H); 12,69 (a, 1H);
\newpage
1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,82 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 7,17-7,34 (m, 5H); 7,70 (d, 2H); 8,11 (d, 2H); 12,68 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
4,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,29 (s, 6H); 2,64 (s, 2H); 5,16 (c, 2H); 7,30 (sa, 1H); 7,38 (sa, 1H); 8,11 (sa, 1H); 12,63 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,79 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,09 (sa, 1H); 7,25 (sa, 1H); 8,08 (sa, 1H); 12,80 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-hidroxietil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,77 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,97 (sa, 1H); 7,61-7,86 (a, 3H); 12,58 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
8-anilino-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,78 (m, 4 H) 3,79 (s, 3H) 6,8 (m, 3H) 7,08 (m, 4H) 8,05 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
8-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,05 (m, 4H) 5,21 (m, 2H) 6,7 (m, 3H) 7,14 (m, 2H) 7,26 (m, 2H) 8,07 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
8-amino-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,86 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 7,2-7,6 (a, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 1-[4-metoxifenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
20
Se trató una suspensión de 1-[4-metoxifenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (137 mg, 0,44 mmol) en dioxano anhidro (7 ml) con DDQ (114 mg, 0,50 mmol) y se agitó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se evaporó hasta sequedad, se recogió con una solución diluida de K_{2}CO_{3}, se filtró sobre un filtro buchner y se lavó con agua obteniendo 1-[4-metoxifenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (98 mg, R=73%) en forma de un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,81 (s, 3H); 7,21 (d, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 8,17 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,51 (s, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,11 (m, 4H); 8,21 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,51 (m, 3H); 7,54 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,89-7,97 (m, 2H); 8,06-8,14 (m, 4H); 8,21 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,81 (t, 3H); 1,30 (c, 2H); 1,38 (c, 2H); 2,83 (c, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,10 (m, 4H); 8,21 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,71 (s, 6H); 7,57 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,11 (m, 4H); 8,21 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,25 (s, 2H); 4,2 (d, 4H); 7,75-8,2 (2d, 2H); 7,8-8,0 (2s, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,1-7,21 (2m, 4H); 7,5 (s, 1H); 7,55, 8,1 (2d, 2H); 7,8, 7,9 (2s, 2H); 8,05 (s, 4H); 10,2 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,01 (d, 3H); 2,75 (m, 2H); 3,62 (d, 1H); 4,65 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6-8,2 (2d, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,9-8,0 (2s, 2H); 8,1 (s, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,35 (s, 3H); 7,5 (s, 1H); 7,6-8,2 (2d, 2H); 7,9-8,05 (2s, 2H); 8,10-8,25 (m, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,3-7,7 (2s, 2H); 7,35-8,2 (2d, 2H); 7,45 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-fenil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,47 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55-7,85 (m, 7H); 8,19 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-fluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,43-7,9 (m, 8H); 8,2 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,45 (s, 3H); 7,4-7,7 (2d, 4H); 7,5-8,2 (2d, 2H); 7,39-7,8 (2s, 2H); 7,75 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-cianofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,54 (sa, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,93 (sa, 1H); 7,99 (sa, 1H); 8,11 (d, 2H); 8,17 (d, 2H); 8,21 (d, 1H);
\newpage
1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,55 (sa, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,90 (sa, 1H); 7,95 (sa, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,12 (d, 2H); 8,21 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-clorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,5-8,2 (2d, 2H); 7,55-7,9 (s, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,75-7,95 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,47-7,53 (m, 2H); 7,81-7,90 (m, 6H); 8,19 (d, 1H); 13,64 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-nitrofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,47 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,96 (sa, 1H); 8,07 (sa, 1H); 8,20 (m, 3H); 8,54 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1 -bencil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 5,9 (s, 2H); 7,2-7,45 (m, 6H); 7,4-7,7 (2s, 2H); 8,20 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-hidroxibencil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 5,8 (s, 2H); 6,5-7,1 (m, 4H); 7,4-8,1 (2d, 2H); 7,35-7,7 (2s, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,35 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-2-il-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,4-7,59 (m, 2H); 7,6-8,15 (2s, 2H); 8,1 (m, 1H); 8,2-8,3 (2d, 2H); 8,8 (d, 1H); 8,9 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-clorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,52 (sa, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,64-7,88 (m, 3H); 7,90 (s, 1H); 7,95 (sa, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,20 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,45 (s, 3H); 7,4-7,8 (2d, 2s, 4H); 7,45-7,65 (2s, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,5-8,2 (2d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-fluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,4-7,7 (2m, 4H); 7,5-8,2 (2d, 2H); 7,65-7,9 (2s, 2H); 7,85 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 7,45 (s, 1H); 7,6-7,65 (2s, 2H); 8,25-8,7 (2d, 2H); 8,2 (m, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,9 (s, 3H); 7,2-7,7 (2d, 2H); 7,5-8,2 (2d, 2H); 7,69 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-fenil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}/400 MHz) 1,51 (t, 3H); 4,57 (c, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,72 (m, 5H); 7,82 (s, 1H); 8,29 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,4 (t, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,45 (c, 2H); 7,25-7,7 (2d, 2H); 7,55-8,2 (2d, 2H); 7,6 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85 (d, 3H); 7,45 (s, 2H); 7,6-8,2 (2d, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,10 (m, 4H); 8,5 (d, 1H); 13,73 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,8 (t, 3H); 1,2-1,4 (2m, 4H); 2,81 (m, 5H); 7,45-8,2 (2d, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,10 (m, 4H); 8,5 (m, 1H); 13,7 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,7 (s, 6H); 2,85 (d, 3H); 7,6-8,2 (2d, 2H); 8,05 (s, 1H)8,07-8,15 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,83 (d, 3H); 3,18 (s, 3H); 7,6-8,25 (2d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,15-8,20 (m, 4H); 8,45 (m, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-(aliloxi)-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,8 (t, 3H); 1,2-1,4 (2m, 4H); 2,8 (c, 2H); 4,45 (d, 2H); 5,2-5,4 (2d, 2H); 6,1 (m, 1H); 7,55-8,15 (2d, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (s, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
7,8,9,10-tetrahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,24 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 4,68 (ta, 2H); 7,33-7,38 (dd, 1H); 7,73-7,79 (dd, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,32 (sa, 1H); 13,36 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-piridin-3-il-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 7,45 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,91 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,81 (d, 1H); 9,1 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(acetilamino)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,10 (s, 3H); 7,5 (sa, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,79 (sa, 1H); 7,87 (d, 2H); 8,17 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 4-[3-(aminocarbonil)pirazolo[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 7,53 (sa, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,89 (sa, 1H); 7,95 (sa, 1H); 8,01 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,24 (d, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,15 (s, 3H); 2,39 (ta, 4H); 3,01 (ta, 4H); 7,55 (d, 1H); 7,56 (sa, 1H); 7,91 (sa, 1H); 8,02 (sa, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,16 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 13,72 (sa, 1H);
\newpage
1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 7,52 (sa, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,86 (sa, 2H); 8,01 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 13,69 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 4-[3-(etoxicarbonil)pirazolo[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHZ); 1,39 (t, 3H); 4,43 (c, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,09 (d, 2H); 8,24 (d, 2H); 13,27 (sa, 1H); 13,43 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,26 (ta, 4H); 3,78 (ta, 4H); 7,19 (d, 2H); 7,42 (sa, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,71 (sa, 1H); 7,75 (sa, 1H); 8,16 (d, 1H); 13,59 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-hidroxietil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,92 (t, 2H); 4,67 (t, 2H); 7,31 (sa, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,61 (sa, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,47 (sa, 1H); 13,50 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,5-dimetilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 1,94 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (m, 4H); 7,47 (d, 1H); 7,79 (sa, 1H); 8,18 (d, 1H); 13,58 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,38 (t, 2H); 4,90 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,44 (sa, 1H); 7,89 (sa, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,21 (sa, 3H); 8,60 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 5,63 (m, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,50 (sa, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 13,62 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 7,25 (s, 2H); 7,50 (sa, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,86 (sa, 2H); 7,94 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,23 (d, 2H) 12,50 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 4,35 (s, 3H); 7,35 (sa, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,65 (sa, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 13,56 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
8,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,72 (m, 2H); 4,57 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,27 (sa, 2H); 13,42 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,55 (t, 2H); 4,84 (t, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,00-8,12 (sa, 6H); 8,27 (s, 1H);
\newpage
2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 3,84 (t, 2H); 4,67 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,90 (sa, 1H); 8,177 (sa, 1H); 8,25 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
2-metil-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 4,27 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,93 (sa, 1H); 8,04 (sa, 1H); 8,25 (s, 1H) 13,38 (sa, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-anilino-8,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,74 (m, 2H) 4,64 (m, 2H) 6,82 (t, J=7,32 Hz, 1H) 7,25 (t, J=7,32 Hz, 2H) 7,36 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,57 (d, J=8,5 Hz, 2H) 7,84 (sa, 1H) 7,88 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,34 (sa, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 1-(4-metoxi-fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-amina
21
Se trató una solución de 1-[4-metoxifenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (100 mg; 0,325 mmol) en NaOH 2,5 N (500 mg en 5 ml de agua; 12,5 mmol) con una solución 1 M de NaClO (0,325 ml). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 15 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la solución y se neutralizó con HCl. Se extrajo el precipitado resultante con acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Después el material bruto se cromatografió sobre gel sílice eluido con acetato de etilo obteniendo 1-(4-metoxi-fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-amina (45 mg; R=49%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 5,65 (sa, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,80 (s, 1H).
Ejemplo 6 1-[1-(4-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona
22
Se añadió trietilamina (0,82 ml; 6 mmol) a una solución 3 M de EtMgCl en THF (0,67 ml; 2 mmol) a 0ºC en atmósfera de argón. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-metilfenil)-7-tritil-1,7-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (564 mg; 1 mmol) en THF anhidro (6 ml). Después de dejarla a 0ºC durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente se vertió la mezcla resultante en una solución de NaH_{2}PO_{3} al 20% y se extrajo con acetato de etilo. Se recogieron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El material bruto se cromatografió en gel de sílice eluido con hexano/acetato de etilo 8/2 obteniendo 1-[1-(4-metilfenil)-7-tritil-1,7-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona (120 mg; R=22%) en forma de un sólido blanco. Después éste último se suspendió en acetona (6 ml) y se trató con unas pocas gotas de HCl al 37%. La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se filtró dando 1-[1-(4-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona (50 mg; R=78%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,41 (s, 3H); 2,84 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,50 (d, 2H).
Ejemplo 7 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo
23
Se trató una suspensión de 1-[4-metoxifenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (20 mg; 0,065
mmol) en THF anhidro (0,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón con piridina (0,05 ml; 65 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,05 ml; 0,39 mmol). La solución resultante se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se filtró obteniendo 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo (16 mg; R=85%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,89 (s, 3H); 7,23 (d, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,74 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,78 (da, 1H).
Ejemplo 8 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida
24
Se suspendió 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (100 mg; 0,295 mmol) en MeOH (5 ml) y se trató con hidrato de hidrazina (2,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas, después de enfriar, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se filtró obteniendo 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida (85 mg; R=89%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,88 (s, 3H); 4,51 (sa, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,72 (d, 2H); 8,13 (d, 1H).
Trabajando de forma análoga, se preparó el siguiente compuesto:
1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,80 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,38 (sa, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,19 (sa, 1H); 7,50 (d, 2H).
Ejemplo 9 N'-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboximidamida
25
Se suspendió 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo (10 mg; 0,035 mmol) en etanol (2,5 ml) y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (116 mg; 1,68 mmol) y con una solución de carbonato sódico (146 mg) en agua (1 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, después de enfriar, se concentró al vacío, se diluyó con agua y se filtró dando N'-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboximidamida (8,3 mg; R=76%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 3,9 (s, 3H); 7,2-7,71 (2d, 4H); 7,69 (s, 1H); 7,45-8,15 (2d, 2H); 9,1 (s, 1H).
Ejemplo 10 Ácido 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico
26
A una suspensión de 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (400 mg; 1,18 mmol) en metanol (10 ml) se añadió gota a gota NaOH N (5,9 ml). La mezcla resultante se mantuvo a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se acidificó la solución con HCl 2 N y se filtró el producto sobre un filtro buchner dando ácido 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico (360 mg; R=98%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85-3,15 (2t, 4H); 3,85 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,15-7,45 (2d, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
ácido 1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 7,45-7,75 (d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 1-{4[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,8 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 4H); 2,8 (dd, 2H); 2,85-3,15 (2t, 4H); 7,35 (s, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,85-8,05 (2d, 4H);
\vskip1.000000\baselineskip
ácido 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,34 (s, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,71 (s, 2H); 7,03 (sa, 1H); 7,42 (dd, 4H); 12,70 (sa, 2H).
Ejemplo 11 N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
27
A una solución de ácido 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico (100 mg; 0,325 mmol) en DMF (2 ml), se añadió carbonil diimidazol (106 mg; 0,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron Na_{2}CO_{3} (65 mg; 0,60 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (45 mg; 0,65 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se recogió material bruto con agua y se filtró sobre un filtro buchner dando un compuesto sólido que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice eluido con cloruro de metileno/metanol 10/1, produciendo la N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida deseada (50 mg; R=48%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,8-3,1 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 7,2 (s, 1H); 7,15-7,45 (2d, 4H); 8,85 (s, 1H); 10,81 (s, 1H).
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
N-(aliloxi)-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,8 (m, 3H); 1,21-1,39 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,85-3,1 (m, 4H); 4,39 (d, 2H); 5,23-5,39 (2d, 2H); 5,9 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,85-8,0 (2d, 4H); 11,45 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
N-(aliloxi)-1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,85-3,15 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,4 (d, 2H); 5,2-5,35 (2d, 2H); 5,9 (m, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,15-7,45 (2d, 4H); 11,39 (s, 1H).
Ejemplo 12 N-metil-1-[4-(metilsuIfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
28
Se disolvió 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (200 mg; 0,52 mmol) en una solución al 33% de metilamina en etanol (10 ml) y se agito a 65ºC durante una noche. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluido con cloruro de metileno/metanol 10/1, dando N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida (180 mg; R=93%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,75 (d, 3H); 2,85-3,1 (2m, 4H); 3,25 (s, 3H); 7,46 (s, 1H); 7,95-8,18 (2d, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,75 (d, 3H); 2,8-3,1 (m, 4H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,85-8,05 (2d, 4H); 8,15 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 0,8 (c, 3H); 1,2-1,4 (2m, 4H); 2,75 (d, 3H); 2,8 (m, 2H); 2,85-3,1 (2m, 4H); 7,35 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,85-7,95 (2d, 4H); 8,15 (c, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,65 (s, 6H); 2,85-3,1 (2m, 4H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (m, 4H); 8,18 (m, 1H).
Ejemplo 13 Clorhidrato de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo
29
Se enfrió una solución de 7-tritil-1,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (2 g; 4,2 mmol) en DMF (20 ml) hasta 0ºC y se trató gota a gota con t-butóxido de litio 1 M en THF (8,4 ml; 8,4 mmol). La solución se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos y se añadió gota a gota bromuro de boc-aminopropilo (1,1 g; 4,6 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa de NaHPO_{4} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad y el material bruto se disolvió en dioxano (20 ml), se trató con ácido clorhídrico al 37% (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Después de retirar el disolvente a presión reducida, se recogió el residuo con acetato de etilo y se filtró dando clorhidrato de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (1,21g; R=88%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,33 (t, 3H); 2,55 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 4,31 (c, 2H); 4,49 (t, 2H); 7,79 (s, 1H).
Ejemplo 14 4,5,7,8,9,10-hexahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona
30
Se trató una solución de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo (1,21 g; 3,71 mmol) en metanol (50 ml) con carbonato de cesio (2,42 g; 7,43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante un día. La solución se evaporó hasta sequedad, se recogió con agua y, después de agitación vigorosa, se filtró dando 4,5,7,8,9,10-hexahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona (0,715 g; R=79%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 2,05 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,86 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,30 (t, 2H); 7,79 (sa, 1H); 8,09 (sa, 1H).
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Trabajando de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
5,5-dimetil-4,5,7,8,9,10-hexahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,24 (s, 6H); 1,99 (m, 2H); 2,62 (s, 2H); 3,04 (ta, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,72 (s, 1H); 8,29 (sa, 1H); 12,54 (sa, 1H);
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5,5-dimetil-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz) 1,35 (s, 6H); 2,64 (sa, 2H); 3,54 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 7,81 (sa, 1H); 8,14 (sa, 1H); 12,57 (sa, 1H).
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4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/400 MHz); 2,65 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,56 (m, 2H); 4,19 (t, 2H); 7,8 (sa, 1H); 8,05 (s, 1H); 12,7 (sa, 1H).
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1-anilino-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 2,85 (m, 2H) 3,03 (m, 2H) 3,60 (m, 2H) 4,25 (m, 2H) 6,75 (m, 1H) 7,19 (m, 2H) 7,30 (sa, 1H) 7,45 (m, 2H) 8,12 (s, 1H).

Claims (181)

1. Uso para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz, de un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) o (Ig)
31
en las que:
R_{1} en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por hidruro, alquilo inferior, alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO_{2}R', COCF_{3}, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR', NHCOR', CH_{2}NH_{2}, y CH_{2}NHCOR'; o
R_{1} en las fórmulas (Ic) y (If) se selecciona entre el grupo constituido por CN, CO_{2}R', COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NOH)NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR';
R' y R'' en la fórmula (Ic) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
R' y R'' en las fórmulas (Ie) y (If) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro o alquilo inferior;
A en las fórmulas (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2}; o
A en las fórmulas (Ie), (If) y (Ig) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2};
L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado entre NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO_{2}NH y NHSO_{2};
R_{2} es, cada uno independientemente, hidruro, alquilo, un anillo mono- o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -(CH_{2})_{q}-R_{3}; o R_{2} es un grupo de fórmula
32
W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por S, SO, SO_{2}, O, N y NR', en el que R' es como se ha definido anteriormente;
Q es un grupo divalente seleccionado entre CO, SO_{2} y (CH_{2})_{n};
R_{3} se selecciona, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por alquilo, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF_{3}, COR', CO_{2}R', CONR'R'', SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}NR'R'', en los que R' y R'' son como se han definido anteriormente;
n es, cada uno independientemente, 0, 1 ó 2;
q es, cada uno independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
r es un número entero de 1 a 3;
o isómeros, tautómeros, vehículos, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada es un trastorno proliferativo celular seleccionado entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que el cáncer se selecciona entre carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi.
4. El uso de la reivindicación 1 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
5. El uso de la reivindicación 1 que proporciona inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
6. El uso de la reivindicación 1 en el que dicha administración está asociada con el sometimiento del mamífero que lo necesita a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
7. El uso de la reivindicación 1 en el que el mamífero que lo necesita es un ser humano.
8. Uso de un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) o (Ig) como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad proteína quinasa en el que dicho compuesto tiene que ponerse en contacto con dicha quinasa en una cantidad eficaz.
9. Un compuesto representado por las fórmulas (Ic), (Ie), (If) o (Ig)
33 
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34 
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35
en las que:
R_{1} en la fórmula (Ie) se selecciona entre el grupo constituido por alquilo inferior perfluorado, heterociclilo, CN, CO_{2}R', COCF_{3}, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR', NHCOR', CH_{2}NH_{2}, y CH_{2}NHCOR'; o
R_{1} en las fórmulas (Ie) y (If) se selecciona entre el grupo constituido por CN, CO_{2}R', COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NOH)NR'R'', CONHNH_{2}, CONHOR',
R' y R'' en la fórmula (Ic) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; o
R' y R'' en las fórmulas (Ie) y (If) se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidruro o alquilo inferior;
A en la fórmula (Ic) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2};
A en las fórmulas (Ie), (If) y (Ig) se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-CH_{2}-; -CH=CH-; (CH_{2})-C(CH_{3})_{2};
L representa, cada uno independientemente, un enlace sencillo, un grupo alquilideno o un grupo divalente seleccionado entre NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO_{2}NH y NHSO_{2};
R_{2} es, cada uno independientemente, hidruro, alquilo, un anillo mono- o bicíclico de 5 a 12 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos -(CH_{2})_{q}-R_{3}; o R_{2} es un grupo de fórmula
36
W es un anillo de 3 a 7 miembros que tiene un heteroátomo N directamente unido a Q y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por S, SO, SO_{2}, O, N y NR', en el que R' es como se ha definido anteriormente;
Q es un grupo divalente seleccionado entre CO, SO_{2} y (CH_{2})_{n};
R_{3} se selecciona, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por alquilo, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF_{3}, COR', CO_{2}R', CONR'R'', SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO_{2}R', NR'SO_{2}NR'R'', en los que R' es como se ha definido anteriormente;
n es, cada uno independientemente, 0, 1 ó 2;
q es, cada uno independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
r es un número entero de 1 a 3;
o isómeros, tautómeros, vehículos; profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 9 en el que cada L se selecciona independientemente entre metileno o un enlace sencillo y cada R_{2} se selecciona independientemente entre hidruro, fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
11. Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 10 en el que R_{2}, estando opcionalmente sustituido adicionalmente como se ha definido en la reivindicación 9, se selecciona entre el grupo constituido por hidruro, fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo.
12. Un compuesto de fórmulas (Ic), (Ie), (If) o (Ig) como se ha definido en la reivindicación 9, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre el grupo constituido por:
1. 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
2. 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,4,5,6,-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
3. 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
4. 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
5. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
6. 1-{4-(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
7. 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
8. 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
9. 1-{4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
10. 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
11. 1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
12. 1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
13. 1-(4-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
14. 1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo,
15. 1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
16. 1-(4-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
17. 1-(4-cianofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
18. 1-(4-nitrofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
19. 1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
20. 1-bencil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
21. 1-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
22. 1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
23. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
24. 1-[4(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo,
25. 1-(3-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
26. 1-(3-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
27. 1-(3-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
28. 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
29. 1-piridin-3-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
30. 1-[4(acetilamino)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
31. 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
32. ácido 4-[3-(etoxicarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-il]benzoico;
33. 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
34. 1-butil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
35. 1-(2,5-dimetilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
36. clorhidrato de 1-{4-[amino(imino)metil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
37. clorhidrato de 1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
38. 1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
39. 8-anilino-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
40. 8-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
41. 8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
42. 8-amino-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
43. 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
44. 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
45. 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
46. 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
47. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
48. 1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
49. 1-[4-(anilinosulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
50. 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
51. 1-[4-(aminocarbonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
52. 1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
53. 1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
54. 1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
55. 1-(4-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
56. 1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
57. 1-(4-nitrofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
58. 1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
59. 1-(4-clorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
60. 1-(4-cianofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
61. 1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
62. 1-bencil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
63. 1-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
64. 1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
65. 1-(3-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
66. 1-(3-clorofenil)-1,4,5,6,-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
67. 1-(3-fluorofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
68. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
69. 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
70. 1-piridin-3-il-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
71. 1-[4-(acetilamino)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
72. 1-(4-aminofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
73. 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
74. ácido 4-[3-(aminocarbonil)-5,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-il]benzoico;
75. 1-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
76. 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
77. 1-butil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
78. 1-(2-hidroxietil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
79. 1-(2,5-dimetilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
80. 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
81. 1-(2-amino-2-oxoetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
82. 1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
83. 4,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
84. 1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
85. 2-(2-hidroxietil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
86. 8-anilino-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
87. 8-anilino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
88. 8-amino-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
89. 1-[4-metoxifenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
90. 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
91. 1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
92. 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
93. 1-{4[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
94. 1-{4-[(diprop-2-inilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
95. 1-[4-anilinosulfonil)fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
96. 1-(4-{[(2-hidroxipropil)amino]sulfonil}fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
97. 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
98. 1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
99. 1-fenil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
100. 1-(4-fluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
101. 1-(4-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
102. 1-(4-cianofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
103. 1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
104. 1-(4-clorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
105. 1-(4-bromofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
106. 1-(4-nitrofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida
107. 1-bencil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
108. 1-(3-hidroxibencil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
109. 1-piridin-2-il-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
110. 1-(3-clorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
111. 1-(3-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
112. 1-(3-fluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
113. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
114. ácido 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico;
115. 1-fenil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
116. 1-(4-metoxifenil)-1,6-hidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
117. N-metil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
118. N-metil-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
119. N-metil-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
120. N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
121. N-(aliloxi)-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida,
122. 7,8,9,10-tetrahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)ona;
123. 1-piridin-3-il-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
124. 1-[4-(acetilamino)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
125. ácido 4-[3-(aminocarbonil)pirazolo[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico;
126. 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
127. 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
128. ácido 4-[3-(etoxicarbonil)pirazolo[3,4-e]indazol-1(6H)-il]benzoico;
129. 1-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
130. 1-(2-hidroxietil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
131. 1-(2,5-dimetilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
132. clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
133. 1-(2,2,2-trifluorometil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
134. 1-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
135. 1-metil-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
136. 8,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona;
137. clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
138. 2-(2-hidroxietil)-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
139. 2-metil-2,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
140. 1-anilino-8,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona;
141. 1-(4-metoxi-fenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-amina;
142. 1-[1-(4-metilfenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-il]etanona;
143. 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbonitrilo;
144. 1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida;
145. 1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carbohidrazida;
146. N'-hidroxi-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboximidamida;
147. ácido 1-{4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico;
148. ácido 1-(4-bromofenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico;
149. ácido 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico;
150. ácido 4,4-dimetil-1-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxílico;
151. N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1,6-dihidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
152. N-(aliloxi)-1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
153. N-(aliloxi)-1-(4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
154. N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
155. 1-[4-{aminosulfonil)fenil]-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
156. 1-{4-[(butilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
157. 1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamida;
158. clorhidrato de 2-(3-aminopropil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-e]indazol-3-carboxilato de etilo;
159. 4,5,7,8,9,10-hexahidro[1,4]diazepino[1,2-b]pirrolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona;
160. 5,5-dimetil-4,5,7,8,9,10-hexahidro[1,4]diazepino[1,2]pirazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-ona;
161. 5,5-dimetil-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona;
162. 4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona;
163. 1-anilino-4,5,8,9-tetrahidro-3H-pirazino[1,2-b]pirazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-ona.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ic) como se ha definido en la reivindicación 9
37
en la que L y R_{2} son como se ha definido en la reivindicación 16, R_{1} es un grupo -COOEt o -CONH_{2}, y A se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-, comprendiendo dicho procedimiento:
a) hacer reaccionar el compuesto (10) con diclorhidrato de hidrazina, para obtener el compuesto (11)
38
en el que A es como se ha definido anteriormente, diferente de -CH=CH-;
b) hacer reaccionar el compuesto (11) con cloruro de tritilo, para obtener el compuesto (12)
39
en el que Tr representa tritilo, y condensarlo con cloruro de oxalilo para obtener el compuesto (13)
40
c) hacer reaccionar el compuesto (13) con una hidrazina sustituida (8)
41
en la que L y R_{2} are como se ha definido en la reivindicación 16; para obtener un compuesto de fórmula (Ic) en la que R_{1} es un grupo -COOEt y A es como se ha definido anteriormente excepto -CH=CH-; y, opcionalmente
d) hacer reaccionar éste último con hidróxido de amonio para obtener el derivado correspondiente de fórmula (Ic) en la que R_{1} es -CONH_{2}; y, opcionalmente
e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ic) en la que A es -CH_{2}-CH_{2}-, como se ha obtenido en las etapas c) o d), con un agente oxidante adecuado para obtener el derivado correspondiente de fórmula (Ic) en la que A es -CH=CH-.
14. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que, en la etapa e), el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
15. Una composición farmacéuticamente que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 9 y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia anticáncer.
17. Un producto o kit que comprende un compuesto de la reivindicación 9 o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido en la reivindicación 15, y uno o más agentes quimioterapéuticos, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia anticáncer.
18. Uso de un compuesto de fórmula (Ic), (Ie), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 9, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar tumores.
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