BRPI0617684A2 - composto derivado de 6-heteroaril piridoindolona, processo de preparação e uso do mesmo, medicamento e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DERIVADO DE 6-HETEROARIL PIRIDOINDOLONA, PROCESSO DE PREPARAçãO E USO DO MESMO, MEDICAMENTO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos correspondentes à fórmula (1): fórmula (1) na qual: - R~ 1~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CI-C4)alquila, CN, CF3 ou CHF2; - R~ 2~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4) alquila; - R~ 3~ representa uma fenila não substituida ou substituida; -R~ 4~ representa um radical heterocíclico; - R~ 5~ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)aíquiía, um grupo (C1-C4) alcóxi. Processo de prepação e aplicação em terapêutica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DERIVADO DE 6-HETEROARIL PIRIDOINDOLONA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO DO MESMO, MEDICAMENTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção refere-se aos derivados de 6- heteroarilpiridoindolona, a respectiva preparação e à respectiva aplicação em terapêutica.
A patente Francesa n° 97 08409 descrita nos compostos:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
- x representa um átomo de hidrogênio ou de cloro ou um grupo metila ou metóxi;
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila ou etila;
- R2 representa um grupo metila ou etila; ou
- R1 e R2 formam juntos um grupo (CH2)3;
- R3 representa, seja um grupo fenila eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo metila ou metóxi, seja um grupo tienila.
Na descrição dessa patente, é mencionado que os compostos de fórmula (A) que têm uma afinidade para os locais modulares ômega as- sociados aos receptores GABAa, podem ser utilizados no tratamento de a- fecções ligadas aos distúrbios da transmissão gabaérgica associados aos subtipos de receptores GABAa, tais como a ansiedade, os distúrbios do sono, a epilepsia, etc..
Os pedidos de patentes internacionais WO 2002/087574 e WO 2002/087575 descrevem a utilização dos compostos de fórmula (A) como agen- tes anticancerígenos e sua associação com outros agentes anticancerígenos.
O pedido de patente internacional WO 2004/041817 descreve os compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual Ra, Rb, Rc Ra e Re têm diferentes valores. Esses compostos apre- sentam uma atividade anticancerígena.
A presente invenção tem por objeto os compostos correspon- dentes à fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4) alquila, CN, CF3 ou CHF2;
- R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila;
- R3 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi;
- R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 3</formula> - R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi;
- R6 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio; um grupo-S02-R12,
um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila,
um grupo -(CH2)n-NR8R9,
um grupo -(CH2)n-NH-CO- (C1-C4)alquila,
um grupo-(CH2)n-NH-„S02- (C1 -C4)alquila,
um grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m -NR8R9,
um grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m- ORIO,
um grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-NR8R9,
um grupo-(CH2)n-0-(CH2)m-0-(C1-C4)alquila
um grupo-(CH2)nHal,
um grupo,-(C1-C6) alquila-0-R10,
um grupo -C02-(CH2)m-0-R10,
um grupo-(CH2)n-COOR11,
um grupo (C1-C6)alquil carbonila-, (C1-C6) mono ou perflúor alquil carbonila-, C0-NH-R10, -CO-(C1 -C6)alquila-0- (C1 -C4)alquila, R7 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-CO- (C1 -C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-S02- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-ORIO, um grupo -(CH2)n-0-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)nHal, um grupo, -(C1-C6) alquila-0-R10, um grupo -C02-(CH2)m-0-R10, um grupo-(CH2)n-COOR11,
um grupo (C1-C6)alquil carbonila-, (C1-C6) mono ou perflúor alquil carbonila-, -CO-NH-RIO, -CO-(C1-C6) alquila-O- (C1-C4)alquila,
- R8 e R9 representam cada um independentemente um do ou- tro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila,
- ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico escolhido dentre a pirrolidin-1-ila, a piperidin-1-ila ou a morfolin-4-ila ou a morfolin-4-ila ou a piperazinila even- tualmente substituída sobre seu segundo átomo de nitrogênio;
- R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C4)alquila, um grupo (C1-C4)alquil carbonila-, um grupo (C3- C6)cicloalquilcarbonila-, um grupo (C3-C6)ciclo alquil (C1-C4)alquil carboni- la-, um grupo (C3-C6)ciclo alquila, um grupo (C5-C6)heterociclo alquila, um grupo (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo (C3-C6)ciclo alquila (C1- C4)alquila-
- R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila,
- R12 representa um grupo (C1-C6) alquila, um grupo (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo ciclo alquila, um grupo ciclo alquil alquila-, um grupo (C1-C6) alquila-O- (C1-C4)alquila-
- m é 1,2
- n é 0, 1,2,
- Hal representa um átomo de halogênio, no estado de base ou de sal de adição de um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
Os compostos da fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Podem, portanto, existir sob a forma de e- nantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisôme- ros assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da inven- ção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma- ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) foi também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo, ou um iodo;
- um grupo (C1-C6): um grupo alifático saturado, linear ou ramifi- cado, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. A título de exemplo, po- dem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila;
pentila ou hexila, assim como seus isômeros
- um grupo (C1-C6)alcóxi: um radical O-alquila ou o grupo alquila é tal como anteriormente definido;
- um grupo (C3-C6)ciclo alquila: um grupo alquila cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, tal como o grupo ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila ou ciclo-hexila.
- um grupo (C5-C6) heterociclo alquila representa notadamente os ciclos tetrahidro pirano, tetrahidrofurano, morfolinila, piperidina, pirrolidina e piperazinila ela própria eventualmente substituída por um radical alquila.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, distin- guem-se:
- os compostos da fórmula (IA), na qual R4 representa um 1,3- tiazol substituído por R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
- os compostos de fórmula (IB), na qual R4 representa um 1,3,4- tiadiazol substituído por R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
- os compostos de fórmula (IC), na qual R4 representa um 1,3- oxazol substituído por R1 a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
- os compostos de fórmula (ID), na qual R4 representa um isoxa- zol substituído por R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
- os compostos de fórmula (IE)1 na qual R4 representa um 1H- pirazol substituído por R6 e R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como defi- nidos para os compostos de fórmula (I).
- os compostos de fórmula (IF), na qual R4 representa um 1,2,3- triazol substituído por R6 e R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como defi- nidos para os compostos de fórmula (I).
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, podem- se citar os compostos preferidos que se definem conforme a seguir:
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou uma metila; CHF2,
- R2 representa uma metila;
- R3 representa um 2,4-diclorofenila; um 4F fenila ou um 4CI feni- la,
- R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 7</formula>
- R5 representa um átomo de hidrogênio;
- R6 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio um grupo -S02-R12, um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-CO- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-S02- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9,
um grupo -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-O-(CH2)m-0- (C1-C4)alquila um grupo -(CH2)nHal, um grupo, -(C1-C6) alquila-O-R10, um grupo -C02-(CH2)m-O-R101
um grupo -(CH2)n-COOR11,
um grupo (C1-C6)alquil carbonila-, (C1-C6) mono ou perflúor alquil carbonila-, CO-NH-RIO1
R7 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila
um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-CO- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-S02- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-O-(CH2) m-NR8R9,
um grupo -(CH2)n-O-(CH2)m-0- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)nHal, um grupo, -(C1-C6) alquila-O-R10, um grupo -C02-(CH2)m-O-R10, um grupo -co2-(CH2)m-O-R10,
um grupo-(CH2)n-COOR11,
um grupo (C1-C6)alquil carbonila-, (C1-C6) mono ou perflúor alquil carbonila-, -CO-NH-RIO,
os radicais R8, R9, Rio, Rn, nem tendo as definições acima, esses produtos de fórmula (I) no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
A título de exemplos não limitativos, podem-se indicar os seguin- tes radicais, quandò R6 e/ou R7 representam:
- o grupo -(CH2)-n-NR8R9, então esse grupo pode representar por exemplo CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-heterociclo alquila
- o grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, então esse grupo pode representar por exemplo (CH2)n-NH(CH2)m-heterociclo alquila
- o grupo -(CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9, então esse grupo pode representar por exemplo -(CH2)n-O-(CH2)m heterociclo alquila
- o grupo -(CH2)nHal então esse grupo pode representar por exemplo CH2-CI,
- o grupo -(C1-C6)alquila-O-R10, então esse grupo pode repre- sentar por exemplo CH2-OH, CH2-O-CH3 ou CH2-O-C2H5
- o grupo CO-NH-RIO, então esse grupo pode representar por exemplo-CO-NH-(C1-C4)alquila.
Pode-se notar que, quando R6 e R7 representam um grupo - (CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2)m-NR8R9, ou um grupo - (CH2)n-O-(CH2)m-NR8R9, nesses grupos NR8R9 representa notadamente um radical heterocíclico escolhido pirrolidin-1-ila, o piperidin-1-ila ou a morfo- lin-4-ila ou piperazinila eventualmente substituída sobre seu segundo átomo de nitrogênio por um radical alquila.
A presente invenção tem assim por objeto compostos corres- pondentes a formula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
naqual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila;
- R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila;
- R3 representa um fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4) alcóxi;
- R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 10</formula>
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila;
- R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C4) al- quila, um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)nHal, um grupo -CH2-0- R10, um grupo -(CH2)n-C00R11;
- Re e R9 representam cada um independentemente um e o ou- tro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;
- ou Re e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico escolhido dentre a pirrolidin-1 -ila, a piperidin-1-ila ou a morfolin-4-ila;
- Rio representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C4)alquila, um grupo (C1-C4)alquil carbonila, um grupo (C3-C6) cicloalquil- carbonila;
- R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila;
- η é 0 ou 1;
- Hal representa um átomo de halogênio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, podem- se citar os compostos preferidos que se definem conforme a seguir:
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou uma metila;
- R2 representa uma metila;
- R3 representa 2,4-diclorofenila;
- R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 11</formula>
- R5 representa um átomo de hidrogênio;
- R6 representa um átomo de hidrogênio, uma metila ou uma eti- la;
- R7 representa um átomo de hidrogênio, uma metila, um amino, uma metilamino, uma aminometila, uma (dimetilamino) metila, uma pirrolidin- 1-il metila, uma cloro metila, uma hidroximetila, uma etoximetila, uma [(2,2- dimetil propanoil)oxi]metila, uma [(ciclo propil carbonil)oxi]metila, uma metoxi
15 carbonila, uma 2-metóxi-2-oxoetila, uma carboximetila;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
Dentre os compostos desse último grupo, podem-se citar os compostos de fórmula (I) para os quais: 20 - Ri representa um átomo de hidrogênio ou uma metila;
- R2 representa uma metila;
- R3 representa uma 2,4-diclorofenila;
- R4 representa:
* uma 2-metil-1,3-tiazol-4-ila, uma 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, uma 25 2-(metilamino)-1,3-tiazol-4-ila, uma 2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-ila, uma 2- (etoximetil)-l ,3-tiazol-4-ila, uma 2[[(2,2-dimetil propanoil)oxi]metil)-1,3-tiazol- 4-ila, uma 2-[(ciclo propil carbonil)oxi]metila;
uma 1,3-tiazol-2-ila, uma 4-metil-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-amino- 1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4- [(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-2-ila,
uma 4-(cloro metil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(2-metóxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(carboximetil)-1,3-tiazol-2-ila;
* uma 1,3-oxazol-4-ila, uma 2-metil-1,3-oxazol-4-ila, uma 2- amino-1,3-oxazol-4-ila, uma 2-(hidroximetil)-1,3-oxazol-4-ila, uma 2- (etoximetil)-1,3-oxazol-4-ila, uma 2-[[(2,2-dimetil propanoil) óxi]metil]-1,3- oxazol-4-ila;
* uma 1,3-oxazol-5-ila, uma 2-metil-1,3-oxazol-5-ila, uma 2- (etoximetil)-l ,3-oxazol-5-ila;
* uma 1,3-oxazol-2-ila, uma 4-metil-1,3-oxazol-2-ila, um 5-metil- 1,3-oxazol-2-ila;
* uma isoxazol-5-ila, uma 4-metil isoxazol-5-ila, uma 3-(metoxi carbonil)isoxazol-5-ila;
* uma 1 H-pirazol-5-ila, uma 1-etil-1 H-pirazol-5-ila, uma 3-(metoxi carbonil)-1 H-pirazol-5-ila, uma 3-metil-1 H-pirazol-5-ila, uma 3-amino-1H- pirazol-5-ila;
* uma 1-metil-1H-pirazol-3-ila, uma 1 -etil-1 H-pirazol-3-ila;
* uma 3-amino-1H-pirazol-4-ila;
* uma 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-ila;
* uma 1H-1,2,3-triazol-4-ila;
- Rs representa um átomo de hidrogênio;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como
no estado de hidrato ou de solvato.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, po- dem-se notadamente citar os seguintes compostos:
-6-(2-amino- 1,3-tiazol-4-il)-3- (2,4-dicloro fenil)-1-metil -1,9- dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 3-(2,4-dicloro fenil)-6-[2-hidroximetil-1,3-tiazol-4-il]-1-metil -1,9- dihidro-2H -pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-dicloro fenil)-1,9-dimetil- 6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)- 1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- pivalato de [4-[3-(2,4-dicloro fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro- 1H-pirido[2,3-b] indol-6-il] -1,3-tiazol-2-il]metila;
- 3-(2,4-diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-1,3-tiazol-4-il] -1,9-dimetil- -1,9-dihidro- 2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6- (2-metil-1,3-oxazol-4-il)- 1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona;
- 3-(2,4-diclorofenil) -1,9-dimetil -6-(2-metil-1,3-oxazol-5-il) -1,9- dihidro- 2H-pirido[2,3-b] indol-2-ona;
- 6-(3-amino-1 H-pirazol-5-il) -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil- 1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona;
- 6-[4-(aminometil) -1,3-tiazol-2-il] -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil- -1,9-di hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
- 6-(3-amino-1 H-pirazol-4-il) -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9- dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona;
- 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1 H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, po- dem-se citar os seguintes compostos:
- 3-(2,4-diclorofenil)- 6-(1- metoximetil -1H-pirazol -3-il) -1,9- dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona.
3-(4-bromo - fenil) -6- (1-etil-1H- pirazol-3-il) -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona
-6-(2-amino -tiazol-5-il) -3-(2-cloro- 4-flúor- fenil) -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
- 3-(2,4-diclorofenil)- 6- (2-metoximetil- tiazol-4-il) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
- 3-(2,4-diclorofenil)- 6- [1-(2,2- dimetil- propionil) -4-metil -1H- pirazol-3-il] - -1,9-dimetil -1,9-dihidro- [2,3-b] indol-2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)-6-(5-etoximetil-1-metil-1H-pirazol-3-il) - 1,9-dimetil -1,9-dihidro-pirido[2,3-b] indol-2-ona
- 3- (4-flúor- fenil)-6-(1-metoximetil-1H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil
-1,9-dihidro- [2,3-b] indol -2-ona
- 3-(4- flúor- fenil) -6-(1- metoximetil-4- metil-1 H-pirazol-3-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro- - pirido[2,3-b-]indol-2-ona
-3-(4-cloro -fenil) -6-(2- etoximetil -tiazol-4-il) -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona
- 3-(2,4-dicloro- fenil)- 6- [1-(2,2-dimetil - propionil)- 1H-pirazol-3- il] -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido[2,3-b] indol -2-ona
- 3-(2,4-diclorofenil)- 6- (1-metoximetil -1H[1,2,3] triazol-4-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
No que se segue, entende-se por grupo protetor Gp ou G'p um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um hidróxi ou uma amina durante uma síntese e, de outra parte, de regenerar a função reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como métodos de proteção e de desproteção são dados em "Protecti- ve Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2a Edição (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Entende-se por grupo de partida, no que se segue, um grupo que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi- tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê- nios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um metanossulfonato, benzenos- sulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos de partida, assim como referências para sua preparação são dados em "Advan- ced Organic Chemistry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, páginas 310-316, 1985.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) segundo processos bem-conhecidos do técnico, tais como aqueles descritos a seguir.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de
<formula>formula see original document page 15</formula> , segundo um processo que é ca-
fórmula (IA) na qual racterizado pelo fato de:
se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual: R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I) e Hal representa um átomo de halogênio com um composto de fór- mula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I).
A reação é feita em um solvente, tal como a N-metil pirrolidin-2- ona, o metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre a tempe- ratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IA) na qual s segundo um processo que é caracte- rizado pelo fato de:
se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula> na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I) com um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre- senta um átomo de halogênio.
A reação é feita sem solvente ou em um solvente, tal como a acetonitrila ou o 1,4-dioxano, a uma temperatura .compreendida entre a tem- peratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De forma particular, podem-se preparar um composto de fórmula
(IA) na qual:
<formula>formula see original document page 16</formula>
por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais que definidos para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio, como 2-(tri butil stanil)-1,3- tiazol, em presença de Cu2o, de acetato de paládio (II) e de 1,3-bis (di fenil fosfino) propano, em um solvente, tal como a N-metil pirrolidon-2-ona e a uma temperatura compreendida entre à temperatura ambiente e 100 0C.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de
fórmula (IB) na qual:
<formula>formula see original document page 16</formula>
de acordo com um processo que
é caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula.
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I) com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I).
A reação é feita em presença de POCI3, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reacional.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de
<formula>formula see original document page 17</formula>
fórmula (IC) na qual <formula>formula see original document page 17</formula> ,de acordo com um processo que é caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I) e Hal representa um átomo de halogênio, com um composto de fórmu- la:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I).
A reação é feita sem solvente ou em um solvente, tal como O N- metil pirrolidin-2-ona, o metanol, ou etanol a uma temperatura compreendida entre à temperatura ambiente e 160 °C.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (IC) na qual <formula>formula see original document page 17</formula> de acordo com um processo que é caracterizado pelo fato de:
A) se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R-ι, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I), com um derivado funcional de um ácido de fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) para obter um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
B) Ciclizar-se o composto de fórmula (XII), assim obtido por ação de um ácido.
Na etapa A), quando se trata um composto de fórmula (X) com o próprio ácido de fórmula (XI), opera-se em presença de um agente de aco- plamento utilizado em química peptídica, tal como o 1,3-di ciclo - hexil car- bodiimida ou hexafluorofosfato de benzo triazoM-iloxitris(dimetilamino) fos- fônio ou hexafluorofosfato de benzo tri azol-1 -iloxi tris(pirrolidino) fosfônio ou o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetra metil urônio, em presença de uma base, tal como a trietilamina, a Ν,Ν-diisopropil etil amina ou a 4-dimetilamino piridina, em um solvente tal como o diclorometano, o dicloro etano, o Ν,Ν-dimetil formamida ou o tetrahidrofurano a uma tempera- tura compreendida entre -10 0C e a temperatura de refluxo do solvente.
Como derivado funcional do ácido (XI), pode-se utilizar o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico em C1-C4, no qual a alquila é reta ou ramificada, um éster ativado, por exemplo o éster de p- nitrofenila.
Assim, no processo/de acordo com a invenção, pode-se tam- bém fazer reagir o cloreto do ácido obtido por reação do cloreto de tionila ou do cloreto de oxalila sobre o ácido de fórmula (XI), com o composto de fór- mula (X), em um solvente, tal como um solvente clorado (o diclorometano, o dicloro etano, o clorofórmio, por exemplo) um éter (tetrahidro furano, dioxa- no, por exemplo), ou uma amida (Ν,Ν-dimetil formamida, por exemplo), sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a tem- peratura ambiente, em presença de uma amina terciária, tal como a trietila- mina, a. N-metilmorfolina ou a piridina.
Uma variante consiste em preparar o anidrido misto de fórmula (XI), por reação do cloroformiato de etila com o ácido de fórmula (XI), em presença de uma base tal como a trietilamina, e em fazê-la reagir com o composto de fórmula (X), em um solvente, tal como o diclorometano, sob uma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, em presença de uma base, tal como a trietilamina.
Na etapa B), a reação de ciclização é feita por ação de um áci- do, tal como o ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
De forma particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IC) na qual:
<formula>formula see original document page 19</formula>
R4 = JO
por reação de um composto de fórmula (X) com o orto acetato de trietila, em presença de uma quantidade catalítica de um ácido, tal como o ácido tolue- no - 4-sulfônico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura am- biente e 150 °C.
De forma particular também, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), na qual
<formula>formula see original document page 19</formula>
por reação de um composto de fórmula: na qual Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I), com o 1-[(isocianometil)sulfonil]-4-metil benzeno, em presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, em um solvente tal como o me- tanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de
<formula>formula see original document page 20</formula>
fórmula (IC) na qual segundo um processo que é caracte- rizado pelo fato de:
se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I), com um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre- senta um átomo de halogênio. A reação é feita segundo as condições ope- racionais descritas em Chem. Ber., 1982, 115 (7), 2494-2507.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de
<formula>formula see original document page 20</formula>
fórmula (IC) na qual segundo um processo que é caracteri- zado pelo fato de:
Se fazer reagir um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (V) segundo as condições operacionais descritas em Tetrahe- dron, 1989, 45(19), 6249-6262.
De forma particular, pode-se preparar um composto de fórmula (IC), na qual: <formula>formula see original document page 21</formula> por reação de um composto de fórmula (XIV) com o 1,3-dioxol-2-ona, em presença de um ácido tal como H3PO4, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 170 °C.
De forma particular também, pode-se preparar um composto de fórmula (IC) na qual <formula>formula see original document page 21</formula> por reação de um composto de fór- mula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
na qual Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I), com álcool propargílico, em presença de um ácido tal como o ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre -20 0C e a temperatura ambiente.
De forma particular, enfim pode-se preparar um composto de fórmula (IC) na qual <formula>formula see original document page 21</formula> por ciclizacao de um composto de for- mula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
na qual R-i, R2 , R3, e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I). A reação de ciclização é feita em presença do acetato de mercúrio e de um ácido tal como o ácido acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 120 °C.
De acordo com a invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula (ID) na qual <formula>formula see original document page 22</formula> segundo um processo que é caracteri- zado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com hidroxilamina. A reação é feita em um solvente, tal como o metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula (ID) na qual <formula>formula see original document page 22</formula> segundo um processo que é caracteri-
zado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
na qual R1, R2, R3 Rs e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com a hidroxiamina. A reação é feita em um solvente, tal como o metanol a à temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula (ID) na qual
<formula>formula see original document page 22</formula>
segundo um processo caracterizado pelo fato de se fazer reagir um compos- to de fórmula (XX): <formula>formula see original document page 23</formula>
na qual R1, R2 e R3, são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com a hidroxiamina. A reação é feita em um solvente, tal como o metanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tem- peratura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, pode-se preparar um composto de fórmula (IE) na qual <formula>formula see original document page 23</formula> segundo um processo que é caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual R1, R2 e R3, são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula:
NH2 - NH - R6 (XIX)
na qual R6 é tal como definido para um composto de fórmula (I). A reação é feita em um solvente, tal como o metanol e a uma temperatura compreendi- da entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, pode-se preparar um composto de fórmula (IE), na qual <formula>formula see original document page 23</formula> segundo um processo que é caracte- rizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 24</formula>
na qual Ri, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com uma hidrazina de fórmula (XIX). A reação é feita em um sol- vente, tal como o metanol ou o etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De forma particular, pode-se preparar um composto de fórmula
(IE), na qual <formula>formula see original document page 24</formula> por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I), com hidrazina. A reação é feita em um solvente, tal como o etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente.
De forma particular, pode-se preparar um composto de fórmula
(IE) na qual <formula>formula see original document page 24</formula> por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- 24
Ia (I)1 com hídrazina. A reação é feita em um solvente, tal como o etanol e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente.
De acordo com a invenção, pode-se prepara um composto de
<formula>formula see original document page 25</formula>
fórmula (IF), na qual H , segundo um processo que é caracteri- zado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fór- mula (I) com azedeto de sódio. A reação é feita em presença de cloreto de amônio, e um solvente tal como o Ν,Ν-dimetil formamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 200 °C.
Um composto de fórmula (I), na qual R1 e/ou R2 representam um grupo (C1-C4)alquila, pode também ser preparado por reação de um com- posto de fórmula (I) na qual R1 e/ou R2 representa um átomo de hidrogênio com um halogeneto de (C1-C4)alquila, em presença de uma base, tal como um hidreto de sódio, em um solvente, tal como o Ν,Ν-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I), na qual R4 representa um heteroci- clo substituído por R7 = (CH2)n - NH8Rg podem também se preparar na selva por reação de um composto de fórmula (I) correspondente na qual R7 = - (CH2)n - HaI com uma amina de fórmula HNR8R9, em presença de uma ba- se tal como um carbonato de metal alcalino, em um solvente, tal como o di- metil sulfóxido ou a N1N- dimetil formamida e a uma temperatura compreen- dida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I), na qual R4 representa um heteroci- clo substituído por R7 = -CH2-O-R10, com R10 = (C1 -C4)alquila podem tam- bém se preparar por reação de um composto de fórmula (I) correspondente, no qual R7 = -CH2-OH com um halogeneto de (C1 -C4)alquila, em presença de uma base, tal como o hidreto de sódio, em um solvente, tal como o N,N- dimetil formamida e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de Vefluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I) na qual R4 representa um heteroci- clo substituído por R7 = -CH2-O-Ri0, com Ri0= (C1-C4) alquil carbonila ou (C3-C6) cicloalquilcarbonila podem também se preparar por reação de um composto de fórmula (I) correspondente na qual R7 = -CH2-OH com um ha- logeneto de (C1-C4) alquil carbonila ou de (C3-C6) cicloalquilcarbonila, em presença de uma base tal como a piridina, a uma temperatura compreendida entre O0Cea temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (I) na qual R4 representa um heteroci- clo substituído porR6 = (C1-C4) alquila podem também ser preparados por uma reação de um composto de fórmula (I) correspondente, no qual R6 = H com um halogeneto de (C1-C4)alquila, em presença de uma base, tal como hidreto de sódio, em um solvente, tal como o Ν,Ν-dimetil formamida e a uma temperatura compreendida entre O0Cea temperatura de refluxo do solven- te.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser posteri- ormente separados do meio reacional e purificados segundo os métodos clássicos, por exemplo por cristalização ou cromatografia.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos são isolados sob a forma de base livre ou de sal, segundo as técnicas clássicas.
Os compostos de fórmula (II) são preparados por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I) com um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula> na qual Hal representa um átomo de halogênio, segundo as condições da reação de Friedels e Craft. Assim, a reação é feita em presença de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de alumínio, em um solvente, tal como o diclo- rometano e a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (III) são conhecidos ou são prepara- dos segundo métodos conhecidos:
Os compostos de fórmula (IV) são preparados por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos por um composto de fórmula (I), com o Ο,Ο'-di etil di tio fosfato, em uma mistura de N-metil pirrolidin-2- ona e água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente 100 °C.
Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou são preparados segundo métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (VI) são conhecidos e são preparados segundo os métodos descritos em WO 2004/041817.
Os compostos de fórmula (VII) são preparados por hidrólise clássica dos compostos de fórmula:
(XXV) <formula>formula see original document page 27</formula>
na qual R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), e Alq representa um (C1-C2)alquila. A reação é feita por ação de uma base tal como o hidróxido de potássio, em um solvente, tal como o me- tanol, o etanol, em mistura com água, a uma temperatura compreendida en- tre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Os compostos de fórmula (VIII) e (IX) são conhecidos ou são preparados segundo métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (X) são preparados por reação dos compostos de fórmula (II) com a hexa metileno tetramina, em um solvente, tal como o clorofórmio, à temperatura ambiente, seguido de uma hidrólise ácida.
Os compostos de fórmula (XI) são conhecidos ou são prepara- dos segundo métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (XIII) são preparados por reação dos compostos de fórmula (XV) com NaH2P02, em presença de uma base, tal como a piridina, de um ácido tal como o ácido acético e de um catalisador, tal como o níquel de Raney® a uma temperatura compreendida entre a tem- peratura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reacional.
Os compostos de fórmula (XIV) são preparados por reação dos compostos de fórmula (VI) com o 1,1,1,3,3,3-hexa metil disilazano, em pre- sença de PdCI2(pph3)2, em um solvente tal como a Ν,Ν-dimetil formamida, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempe- ratura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (XV) são conhecidos e são prepara- dos segundo os métodos descritos em WO 2004/041817.
Os compostos de fórmula (XVI) são preparados por reação dos composto de fórmula (VII) com a propargilamina, segundo os métodos do acoplamento peptídico anteriormente descritos.
Os compostos de fórmula (XVII) são preparados por reação dos compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
na qual R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmula (I), com o reagente de Bredereck (terc-butoxi bis (dimetilami- no)metano) a quente.
Os compostos de fórmula (XVIII) são preparados por reação dos compostos de fórmula (XXVI) na qual R7 = H com um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Alq repre- senta um (C1-C4)alquila em presença de uma base, tal como o hidreto de sódio, em um solvente, tal como a Ν,Ν-dimetil formamida e a uma tempera- tura compreendida entre O0Cea temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (XIX) são conhecidos ou são prepara- dos, segundo os métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (XX) são preparados por reação de um composto de fórmula (II) com o cianeto de potássio, em um solvente tal como etanol em mistura com água e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (XXI) são preparados por reação de um composto de fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu- la (I), com o reagente de Bredereck a quente.
Os compostos de fórmula (XXII) são preparados por reação dos compostos de fórmula (VI) com o (tri metil silil)acetileno, em presença de Pd(PPh3)4) em um solvente, tal como a pirrolidina, a uma temperatura de 150 °C, seguido de uma hidrólise básica.
Os compostos de fórmula (XXIII) e (XXV) são conhecidos e são preparados segundo o método descrito em WO 2004/041817.
Os compostos de fórmula (XXIV) e (XXVII) são conhecidos e são preparados segundo métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (XXVI) são preparados por reação dos compostos de fórmula (XXIII) com compostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre- senta um átomo de halogênio, em presença de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de alumínio em um solvente tal como diclorometano e a uma tem- peratura compreendida entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (XXVIII) são preparados segundo o ESQUEMA I a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Salvo indicação contrária, os espectros de ressonância magnéti- ca nuclear (RMN1H) do próton são registrados em DMSOd6, a referência é colocada no DMSO-d6 que se situa a 2,50 ppm do tetra metil silano.
Os sinais observados de RMN são expressos assim: s: singular: se: singular alargado; d: dobro; d.d: dobro desdobrado; t: triplo; td: triplo des- dobrado; q: quádruplo; m: maciço; mt: múltiplo.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos- tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles dados na tabela 1 a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção. Nas preparações e exemplos que vão ser apresentados a se- guir, as seguintes abreviaturas são utilizados:
DIPEA: diisopropiletilamina
TEA: trietilamina
DMF: dimetil formamida
EP: éter de petróleo
NMP: N-Me pirrolidin-2-ona
LAH: hidreto de Iftio e alumínio
THF: tetrahidro furano
Ether: éter di etílico
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etila
AcOH: ácido acético
Dppp: 1,3-bis (di fenil fosfino) propano
IPrOH: propan-2-ol reativo de Bredereck: terc-butoxi bis(dimetilamino)metano
PyBOP: (benzo tri azol-1-ilóxi)tri pirrolidino fosfônio- hexafluorofosfato
BrCN: brometo de cianogênio
TA: temperatura ambiente
F: ponto de fusão
PREPARAÇÕES:
Preparação 1.1
6-(bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenin-1-metil-1,9-dihidro-2H-piridor2,3-b1indol-2- ona
A) N'-fenilfórmico hidrazida.
A uma solução de 20 g de cloridrato de fenilhidrazina em 150 ml de formiato de metila e 60 ml de água, são acrescentados 25 g de K2CO3, aquecido ao refluxo durante uma hora e deixa-se durante 12 horas sob agi- tação à TA. Seca-se o precipitado formado, lava-se-o com uma mistura pro- pan-2-ol/éter de petróleo. São obtidos 18,8 g do composto esperado.
B) N-metil-N'-fenil aceto-hidrazida. Aquece-se ao refluxo uma solução de 170 ml de LiAIH4 2M no THF1 acrescenta-se lentamente uma suspensão de 18,8 g do composto da etapa precedente em 120 ml de THF e prossegue-se o refluxo durante 15 horas. A mistura reacional é resfriada no banho de gelo, acrescenta-se, gota a gota, 6 ml de água após 20 ml de NaOH 1N, filtram-se os sais minerais, eles são lavados ao AcOEt e concentra-se o filtrado sob vácuo. Retoma-se o resíduo em 150 ml de AcOEt, acrescenta-se uma solução de 48 g de K2CO3 em 100 ml de água, depois 11 ml de anidrido acético e deixa-se 2 horas sob agitação à TA. Após decantação, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e evapora o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo ao éter de petróleo e seca-se o produto cristalizado formado. Obtém-se 19,9 g do composto espe- rado.
C) cloridrato de Ν-Γ1.3-dihidro-2H-indol-2-il idenolmetanamina.
Aquece-se a 80 0C durante 16 horas uma solução de 19,9 g do composto da etapa precedente em 80 ml de POCI3. Após resfriamento à TA, é acrescentado éter, seca-se o precipitado formado e lava-se com o éter. Retoma-se o precipitado em 60 ml de EtOH, aquece-se ao refluxo durante 4 horas, seca-se o precipitado e ele é lavado com o éter. Obtêm-se 12 g do composto esperado. D) 3-Í2.4- diclorofenil)-1-metil-1,9-dihidro-2H-piridor2,3-b]indol-2-ona.
Aquece-se a 110 0C durante 15 minutos uma solução de 5 g do composto da etapa precedente em 25 ml do AcOH, são acrescentados 7,5 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metila e aquece-se a 110°C durante 16 horas. É acrescentada a água à mistura reacional, seca-se o pre- cipitado formado e lava-se-o por uma mistura propan-2-ol/éter de petróleo (50/50; v/v). Obtêm-se 7,8 g do composto esperado.
E) 6-(bromoacetilV3-(2.4-diclorofenil)-1-metil-1,9-di hidro-2H-piridor2,3- b]indol-2-ona.
Resfria-se a 0 0C uma solução de 2 g do composto da etapa precedente em 60 ml de DCM, são acrescentados 3,1 g AICI3, depois 1 ml de cloreto de bromoacetila e deixa-se durante 1 hora sob agitação a 0 0C. Derrama-se a mistura reacional sobre o gelo, extrai-se ao AcOEt e cromato- grafa-se sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ciclohexano (50/50; v/v), depois ao AcOEt. Obtêm-se 1,2 g do composto esperado.
RMN1H: DMSO-de (300 MHz) : δ (ppm) : 3,71 : s : 3H; 4,94 : s : 2H; 7,44-7,48 : m : 2H; 7,59 : d : 1H; 7,70 : s : 1H; 7,90 : d : 1H; 8,32 : s : 1H; 5 8,68 : s : 1H; 12,61 : s : 1H. Preparação 1.2
6-(bromoacetil)-3-(2.4-diclorofenin-1.9-dimetil-1.9-dihidro-2H-piridoí2.3- blindol-2-ona.
A) N,1-dimetil-1H-indol-2-amina.
Prepara-se esse composto segundo os modos operacionais descritos em WO 2004/041817, F = 249 0C.
B) 3-(2.4-diclorofeni0-1.9-dimetil-1.9-dihidro-2H-piridoí2.3-b1indol-2-ona.
Aquéce-se ao refluxo durante 15 minutos uma solução de 3 g do composto da etapa precedente em 15 ml de AcOH, são acrescentados 4,2 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metila e aquece-se ao re- fluxo durante 16 horas. É acrescentada água à mistura reacional, seca-se o precipitado formado e ele é lavado com MeOH, depois ao AcOEt. Obtêm-se 4,1 g do composto esperado.
C) 6-(bromoacetil)-3-(2.4-diclorofenil)-1,9dimetil-1.9-dihidro-2H-piridor2.3- blindol-2-ona.
Resfria-se a 0 0C uma solução de 1,2 g do composto da etapa precedente em 40 ml de DCM, é acrescentado 1,8 g AICI3, depois, gota a gota, 0,6 ml de cloreto de bromoacetila e deixa-se durante 1 hora sob agita- ção à TA. Derrama-se a mistura reacional sobre o gelo, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura A- cOEt/ciclohexano (75/25; v/v), depois ao AcOEt. Obtém-se 1 g do composto esperado.
RMN1H: DMSO-d6 (300 MHz) δ (ppm): 4,01 : s : 3H; 4,19 : s : 3H; 4,93 : s : 2H; 7,41-7,49 : m : 2H; 7,69 : d : 1H; 7,75 : d : 1H; 7,91 : dd : 1H; 8,34 : s : 1H; 8,67 : d : 1H. Preparação 1.3 6-(cloroacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1.9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]-2- ona.
Resfria-se a 0°C uma solução de 0,7 g do composto da etapa B da preparação 1.2 em 25 ml de DCM, é acrescentado 1,04 g AICI3, depois, gota a gota, 0,19 ml de cloreto de cloroacetila e deixa-se durante 1 hora sob agitação à TA. Derrama-se a mistura reacional sobre o gelo, extrai-se ao DCM1 seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistu- ra AcOEt/ciclohexano (75/25; v/v), depois ao AcOEt e enfim pela mistura AcOEt/MeOH/NH3 (90/10/1; v/v/v). Retoma-se o produto obtido em uma mis- tura AcOEt/ciclohexano (25/75; v/v) e seca-se o precipitado formado. Obtêm- se 0,56 g do composto esperado.
RMN1H: DMSO-d6 (300 MHz) δ (ppm): 4,03 : s : 3H; 4,21 : s : 3H; 5,22 : s : 2H; 7,43-7,51 : m : 2H; 7,70 : d : 1H; 7,76 : d : 1H; 7,91 : dd : 15 1H; 8,35 : s : 1H; 8,66 : s : 1H.
Preparação 1.4
6-bromo-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona Prepara-se esse composto segundo o modo operacional descrito no Exemplo 114 em WO 2004/041817, F = 386 °C (dec).
Preparação 1.5
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6- carbonitrila.
A) N'-(4-cianofenil)aceto-hidrazida.
A uma solução de 5 g de cloridrato de 4-cianofenilhidrazina em 40 ml de ácido acético, são acrescentados 2,7 de acetato de sódio, depois se aquece a 80 °C durante 20 horas. Concentra-se sob vácuo a mistura rea- cional, retoma-se o resíduo na água, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase or- gânica por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora- se o solvente sob vácuo. Tritura-se o resíduo em uma mistura EP/AcOEt (90/10; v/v) e seca-se o precipitado formado. Obtêm-se 4,8 g do composto esperado.
RMN1H: CDCI3 (300 MHz) δ (ppm): 1,92: s : 3H; 6,75: d: 2H; 7,53: d: 2Η; 8,25: s : 1Η; 9,76: s : 1Η. Β) N'-(4-cianofeniD-N,N'-dimetilacetato de hidrazida.
A uma suspensão de 2,8 g de NaH a 60 % no óleo em 50 ml de DMF são acrescentados, gota a gota e à TA, uma solução de 4,8 g do com- posto obtido na etapa precedente em 20 ml de DMF e deixa-se sob agitação até o fim da liberação gasosa. São acrescentados em seguida 6,8 ml de io- deto de metila, depois deixa-se sob agitação durante 2 horas à TA. Derrama- se a mistura reacional sobre uma solução saturada de NH4CI, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo no EP e seca-se o precipitado formado. São obtidos 4,5 do composto esperado.
RMN1H: CDCl3 (300 MHz) δ (ppm): 2,04: s : 3H; 3,03: s : 3H; 3,21: s : 3H; 6,70: d: 3H; 7,57: d: 2H.
C) 1 -metil-2-(metilamino)-1 H-indol-5-carbonitrila.
Aquece-se a 75 °C durante 1 hora e 30 minutos uma solução de 4,0 g do composto obtido na etapa precedente em 30 ml de POCl3. Após res- friamento à TA, seca-se o precipitado formado e lava-se o com éter. São obtidos 3,4 g do composto obtido.
D) 3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1 H-piridor2.3-b1indol-6- carbonitrila.
Aquece-se a 100 °C durante 15 minutos uma mistura de 0,4 g do composto obtido na etapa precedente em 4 ml de ácido acético depois se acrescenta 0,4 g de 2-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)acrilato de metila e aquece-se a 100 °C durante 3 horas. Após resfriamento à TA, acrescenta-se água à mistura reacional, seca-se o precipitado bege formado e lava-se-o com água. Retoma-se o precipitado em MeOH e concentra-se sob vácuo o solvente. São obtidos 0,5 do composto esperado.
RMN1H: DMSO-de (300 MHz) δ (ppm): 4,02: s : 3H; 4,21: s : 3H; 7,42-7,51: m: 2H; 7,66-7,70: m: 2H; 7,83: d: 1H; 8,31: s : 1H; 8,42: s : 1H. Preparação 1.6
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1H-piridor2.3-b1indol-6-carbo tio amida. A uma solução de 0,5 do composto da preparação 1,5 em 10 ml de NMP e 1,5 ml de água, são acrescentados 0,4 ml de Ο,Ο'-dietilditiofosfato e aquece-se a 90 °C durante uma noite. Após resfriamento à TA, derrama-se a mistura reacional sobre uma solução saturada de NH4CI, seca-se o precipi- tado formado, lava-se-o com água, depois com a mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v). Retoma-se o precipitado ao MeOH e concentra-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (98/2; v/v). Qbtêm-se 0,41 g do compos- to esperado.
Preparação 1.7
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2.3-b]indol-6- carbonitrila.
A uma solução de 0,45 g do composto da preparação 1.5 em 30 ml de piridina, 10 ml de ácido acético e 6 ml de água, são acrescentados 3,4 de NaH2PO2 e 1,7 ml de níquel de Raney® e aquece-se a 65 °C durante 36 horas. Filtra-se o catalisador, lava-se com MeOH e concentra-se sob vácuo o filtrado. Retoma-se o resíduo à água, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapo- ra-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em uma mistura AcOEt/EP (50/50; v/v) e seca-se o precipitado formado. Obtêm-se 0,2 g do composto esperado,
F = 284 °C.
Preparado 1.8
2-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirído[2,3-b]indol-6-in- 3-(dimetilamino)acrilo nitrila.
A) 3-(2,4-diclorofenil)-6-(hidroximetin-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2.3- b]indol-2-ona.
A uma solução de 0,5 do composto da preparação 1.7 em 15 ml de EtOH são acrescentados 0,06 g de NaBH4 e aquece-se ao refluxo duran- te 5 horas. Após resfriamento à TA, é acrescentado 1 ml de NaOH 6N e concentra-se sob vácuo. Tritura-se o resíduo na água, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com água. Retoma-se o precipitado em MeOH e evapo- ra-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,49 g do composto esperado.
B) 6-(cloro metil)-3-(2.4-diclorofenil)-1.9-dimetil-1.9-dihidro-2H-piridor2.3- blindol-2-ona.
A uma solução de 0,49 g do composto da etapa precedente 0,53 ml de trietil amina em 10 ml de DCM são acrescentados 0,27 ml de cloreto de metanossulfonila e deixa-se durante 3 dias sob agitação à TA. Cromato- grafa-se a mistura reacional sobre sílica-gel , purificando-se pela mistura AcOEt / ciclohexano (75/25; v/v). Obtêm-se 0,4 g,do composto esperado.
C) [3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-piridor2,3-b1indol-6- illacetonitrila.
A uma mistura de 0,2 g do composto da etapa precedente e 0,049 g de NaCN em 2 ml de DCM são acrescentados, gota a gota, 3 ml de DMSO e deixa-se durante uma noite sob agitação à TA. Acrescenta-se água e AcOEt, decanta-se, lava-se a fase orgânica com água, sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo ao MeOH e evapora- se sob vácuo. São obtidos 0,18 g do composto esperado. D) 2-[3-(2.4-diclorofenil)-1.9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1 H-piridor2.3-b1indol-6- il1-3-(dimetilamino)acrilonitrila.
Aquece-se a 100 0C durante uma noite uma mistura de 0,18 g do composto da etapa precedente e 5 ml de Bredereck. Após resfriamento à TA, acrescentam-se EP e água, seca-se o precipitado formado, lava-se-o com água, depois com a mistura EP / propan-2-ol (50 / 50; v/v). Retoma-se o precipitado em MeOH e evapora-se sob vácuo. São obtidos 0,15 g do com- posto esperado.
RMN1H: CDCI3 (300 MHz) δ (ppm): 3,19: s : 6H; 4,00: s : 3H; 4,13: s : 3H; 7,22-7,26: dd: 1H; 7,39-7,46: m: 3H; 7,54: d: 1H; 7,68: s : 1H; 7,80: s:1H; 98,18: s :1H.
Preparação 1.9
3-(2.4-diclorofenin-6-f3-(dimetilamino)prop-2-anoin-1-métil-9-rr2- (trimetilsilil)etóxnmetini.9-dihidro-2H-piridor2.3-b1indol-2-ona.
A) 6-acetil-3-(2.4-diclorofenil)-1 -metil-1,9-dihidro-2H-piridor2,3-b1indol-2-ona.
Resfria-se a 0 0C uma solução de 1,5 g do composto da etapa D da preparação 1.1 em 60 ml de DCM, são acrescentados 2,33 g de AICI3, depois 0,624 ml de cloreto de acetila e deixa-se durante 2 horas sob agita- ção à TA. Derrama-se a mistura reacional sobre gelo, extrai-se ao DCM, se- ca-se o precipitado formado, extraem-se os sucos de secagem ao DCM, se- ca-se a fase orgânica MgSO4 e evapora-se sob vácuo. Reúne-se o resíduo e o precipitado, tritura-se na mistura MeOH / éter e seca-se. São obtidos 1,36 g do composto esperado.
B) 6-acetil-3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-[[2-(trimetilsilil)etóxi]metil]-1,9-dihidro- 2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
A uma solução de 1 g do composto da etapa precedente em 13 ml de DMF, são acrescentados 0,311 g de NaH a 60 % no óleo, depois 0,69 ml de cloreto de 2-(trimetil silil) etoximetila e deixa-se durante 5 horas sob agitação à TA. Acrescenta-se uma solução saturada de NaCI, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resí- duo sobre sílica-gel, purificando-se ao ciclo -hexano, depois pelo gradiente da mistura ciclo -hexano / AcOEt de (90 / 10; v/ v) a (50 / 50; v/v). É obtido 0,639 g do composto esperado.
C) 3-(2,4-diclorofenil]-6-[3-(dimetilamino)prop-2-anoil]-1 -metil-9-[[2- (trimetilsilil)etóxi]metil]1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
Aquece-se a 100 °C, durante uma noite uma solução de 0,25 g do composto da etapa precedente em 5 ml de reagente de Bredereck. Após resfriamento à TA, acrescenta-se EP, seca-se o precipitado formado, lava- se-o com EP e seca-se. São obtidos 0, 236 g do composto esperado.
Preparação 1.10
3-(2,4-diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino) prop-2-anoil]-1,9-dimetil-1,9-dihidro-
2H-pirido [2,3-b] indol-2-ona.
A) N' -(4- iodo fenil) aceto - hidrazida
Aquece-se ao refluxo, durante 5 horas uma mistura de 10 g de 4-iodo fenil hidrazina em 80 ml de ácido acético. Concentra-se a mistura re- acional sob vácuo, retoma-se o resíudo com água, seca-se o precipitado formado e lava-se-o por uma mistura propan-2-ol / EP (50/50; v/v). São obti- dos 9 g do composto esperado.
B) N'-(4-iodo fenil) -Ν.Ν'-dimetil aceto-hidrazida.
A uma suspensão de 3,9 de NaH a 60 % no óleo em 50 ml de DMF, acrescenta-se uma solução de 9 g do composto da etapa precedente em 30 ml de DMF e deixa-se durante 5 minutos sob agitação à TA. São a- crescentados em seguida 6,1 ml de iodeto de metila e deixa-se durante 1 hora sob agitação à TA. Derrama-se a mistura reacional sobre uma solução saturada de-NH4CI, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma so- lução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Tritura-se o resíduo oleoso no EP e seca-se o precipitado formado. São obtidos 6,7 g do composto esperado.
C) cloridrato de N-f5-iodo- 1-metil -1.3-dihidro- 2H-indol-2-ilideno) metanami- na.
Aquece-se a 80 0C1 durante 16 horas uma mistura de 6,7 g do composto da etapa precedente e 50 ml de POCI3. Após resfriamento à TA, acrescenta-se éter, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com éter. Re- toma-se o precipitado em 20 ml de EtOH e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Seca-se o precipitado formado e lava-se-o com o éter. São obtidos 4,4 g do composto esperado.
D) 3-(2,4-diclorofenin-6-iodo-1,9-dimetil-1.9-dihidro-2H-piridoí2,3-blindol-2- ona.
Aquece-se ao refluxo durante 15 minutos uma solução de 1,4 g do composto da etapa em 8 ml de ácido acético, são acrescentados 1,2 g de 2-(2,4- dicloro fenil) -3-(dimetilamino) acrilato de metila, depois se aquece ao refluxo durante 16 horas. Derrama-se a mistura reacional na água, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCI, se- ca-se sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de AcOEt / ciclo - hexano (75/25; v/v). Retoma-se o produto obtido por uma mistura AcOEt / ciclo - hexano (25/75; v/v)e seca-se o precipitado formado. É obtido 1,3 g do composto esperado, F = 223 - 225 0C.
E) 6-acetil-3- (2.4-diclorofenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- 2H-pirido f2,3-blindol- 2-ona.
A uma solução de 0,4 g do composto da etapa em 15 ml de NMP, é acrescentado 0,5 g de CU20, depois se desgaseifica a mistura rea- cional por borbulhamento de argônio durante 30 minutos. É acrescentado em seguida 0,075 g de acetato de Paládio (II), 0,273 g de 1,3-bis (difenil fos- fino) propano e 0,64 ml de tributil (1- etoxi vinil) estanano, depois se aquece a 80 °C, durante 8 horas. Derrama-se a mistura reacional sobre 100 ml de HCM N, deixa-se durante 10 minutos sob agitação e seca-se o precipitado formado. Cromatografa-se o precipitado sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de AcOEt / ciclo - hexano (75/25; v/v). Tritura-se o produto obti- do em uma mistura AcOEt / ciclo - hexano (75/25; v/v) e seca-se o precipita- do formado. É obtido 0,15 g do composto esperado, F = 254 - 255 °C. F) 3-(2.4-diclorofenil) -6-[3-(dimetilamino) prop-2-anoin -1,9-dimetil -1,9- dihidro- 2H-pirido[2,3-b] indol-2-ona.
Aquece-se a 100 °C, durante uma noite, uma solução de 0,5 g do composto da etapa em 5 ml de reagente de Bredereck. Após resfriamento à temperatura ambiente, acrescenta-se o EP, seca o precipitado formado e lava-se-o com EP. É obtido 0,575 do composto esperado.
Preparação 1.11
3-(2,4-diclorofenin-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6- carboxamida.
Faz-se borbulhar durante 5 minutos CO em uma solução de 1,28 g do composto da etapa D da preparação 1.10, 0,055 g de PdCI2(pph3)2 e 2,24 ml de 1,1,1,3,3,3-hexa metil disilazano em 8,5 ml de DMF, depois a- quece-se a 80 °C durante 12 horas sob atmosfera de CO. Após resfriamento à TA, são acrescentados 1,39 ml de MeOH e deixa-se durante 10 minutos sob agitação. Derrama-se o meio reacional em 56 ml de H2SO4 2N, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com água ao AcOEt. Extrai-se o filtrado ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NaHCO3, por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora-se o sol- vente sob vácuo. Cromatografa-se o precipitado e o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ ciclo - hexano (80/20; v/v). É obtido 0,6 g do composto esperado.
RMN1H: CDCI3 (300 MHz) δ (ppm): 4,09: s : 3H; 4,17: s : 3H; 7,28-7,45: m: 3H; 7,50: d: 1H; 7,79: dd: 1H; 8,02: s : 1H; 8,25: d: 1H.
Preparação 1.12
4-f3-(2.4-diclorófenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-piridor[2;3]-b1indol-6-il]- 2,4-dioxobutanoato de metila.
Resfria-se a 5 °C uma solução de 0,3 g do composto da etapa E da preparação 1.10 em 4 ml de DMF, é acrescentado 0,036 g de NaH a 60 % no óleo e 0,1 g de oxalato de dimetila, deixa-se durante 1 hora sob agita- ção à TA, depois se aquece a 50 °C, durante 1 hora. Após resfriamento à TA, acrescenta-se uma solução de HCI 2,4 N, extrai-e ao AcOEt, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre MG e evapora-se o solvente sob vácuo. São obtidos 0,46 g do composto esperado que se utiliza tal qual.
Preparação 1.13
3-(2,4-diclorofeníD -6-[3-(dimetilamino)- 2-metil prop-2-anoin -1,9-dimetil- 1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona.
A) 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-propionil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol- 2-ona.
Resfria-se a 0 °C uma solução de 0,9 do composto da etapa B da preparação 1.2 em 50 ml de DCM, é acrescentado, por pequenas partes, 1,34 g de AICl3, depois, gota a gota, 0,5 ml de cloreto de propionila e deixa- se durante 2 horas sob agitação a 0 °C. Derrama-se a mistura reacional so- bre gelo, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre NaaSCVe evapo- ra-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em uma mistura EP / A- cOEt (90/ 10; v/v) e seca-se o precipitado formado. São obtidos 0,65 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-6-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-anoin-1,9-dimetil-1,9- dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
Aquece-se a 100 °C, durante 16 horas, uma mistura de 0,6 g do composto da etapa e 2 ml de reagente de Bredereck. Após resfriamento à TA, acrescenta-se o EP e seca-se o precipitado formado. São obtidos 0,63 g do composto esperado. RMN1H: DMSOd6 (300 MHz) δ (ppm): 2,04: s : 3h; 2,98: s : 6H; 4,02: s : 3H; 4,17: s : 3H; 6,89: s : 1 Η; 7,26: d: 1H; 7,44: m: 2H; 7,59: d: 1H; 7,68: s : 1H; 7,89: s : 1H; 8,29: s : 1H. Preparação 1.14 1-[3-(2,4-diclorofenil)-1.9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-piridor2,3-blindol-6- inbutano-1,3-diona.
Deixa-se durante 10 minutos sob agitação uma mistura de 0,052 g de NaH a 60 % no óleo e 0,12 ml de acordo com a em 2 ml de THF, depois se acrescenta uma solução de 0,246 g do composto da etapa E da prepara- ção 1.10, 2 gotas de EtOH e 0,0035 g de dibenzo -18-coroa-6 em 2 ml de THF e aquece-se a 80 °C, durante 3 horas. Após resfriamento à TA, acres- centa-se uma solução de HCI1N, extrai-se ao AcOEt e evapora-se o solven- te sob vácuo. Retoma-se o resíduo ao MeOH, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH. É obtido 0,242 g do composto esperado. RMN1H: DMSO-d6 (300 MHz) δ (ppm): 2,17: s : 2H; 2,25: s : 1H; 4,02: s : 3H; 4,20: s : 3H; 6,63: s : 1H; 7,40-7,52: m: 2H; 7,67-7,80: m: 2H; 7,85-7,95: m: 1H; 8,36: d: 1H; 8,62: d: 1H. Preparado 1.15
3-(2,4-diclorofeniD-6-etinil-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-piridor2,3-b1indol-2-ona. A) 3-(2.4-diclorofenil) -1.9-dimetil-6- Ktrimetil siliO etinill- 1,9-dihidro -2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona.
Faz-se borbulhar argônio durante 5 minutos em uma solução de 0,5 g do composto da etapa D da preparação 1.10, 0,161 ml de (trimetil silil) acetileno e 0,06 g de Pd (PPh3)4 em 5 ml de pirrolidina, depois se aquece a 150 °C em microondas. Cromatografa-se a mistura reacional sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt / ciclo - hexano (70/30; v/v). É obtido 0,292 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-6-etinil-1,9dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2- ona.
A uma solução de 0,29 g do composto da etapa em 6,7 ml de THF1 1,7 ml de MeOH e 0,3 ml de água, é acrescentado 0,079 g de KOH e deixa-se durante 3 horas sob agitação à TA. Concentra-se sob vácuo, e Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura A- cOEt / ciclo - hexano (80/20; v/v). Tritura-se o produto obtido no MeOH, se- ca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH. É obtido 0,2 g do com- posto esperado, F = 184 -185°C.
Preparação 1.16
Ácido 3-(2,4-diclorofeniO-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-piridor2.3-blindol-6- carboxílico.
A) 4-(2-acetilhidrazinó)benzoato de metila.
Dissolvem-se 5,5 g de 4-hidrazinobenzoato de metila em 38,2 ml 10 de AcOH, contendo 2,4 g de acetato de sódio, aquece-se durante 18 horas a 80°C. Seca-se o mineral, depois se evapora e retoma-se por um mínimo de Et20. Seca-se para serem obtidos 7,97 g do composto esperado.
B) 4-(2-acetil-1.2-dimetil-hidrazino)benzoato de metila.
Coloca-se em suspensão 2,95 de NaH a 95 % em 90 ml de DMF e são acrescentados gota a gota 8,135 g do composto da etapa em solução no mínimo de DMF, depois após alguns minutos, são acrescentados 9,75 ml de iodeto de metila. Agita-se durante 1 hora à TA. Derrama-se o meio sobre uma solução saturada de NH4CI e extrai-se ao AcOEt. A fase orgânica é lavada por NaCI, secada, evaporada para dar 5,4 g do composto esperado.
C) l-metil-2-(metilamino)-1H-indol-5-carboxilato de metila.
Misturam-se 5,4 g do composto da etapa e 62 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se durante 2 horas e 30 minutos a 80 °C. Evapora-se o meio e retoma-se por AcOEt. O sólido formado é secado, lavado por AcOEt, secado para dar 4 g do composto esperado. RMN1H: MeOD (250 MHz): 3,2 ppm: s : 3H; 3,6 ppm: s : 3H; 3,9 ppm: s : 3H; 7,3-7,4 ppm: m: 2H; 8,1-8,2 ppm: m: 2H. D) 3-(2.4-diclorofeniP-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-piridor2.3-b1indol-6- carboxilato de metila.
Aquece-se durante 2 horas a 100°C uma mistura de 25,47 do composto obtido na etapa precedente e 27,4 g de 2-(2,4-diclorofenil) -3- (dimetilamino) acrilato de metila em 100 ml de ácido acético. Derrama-se a mistura reacional quente em 500 ml de uma mistura água/gelo, seca-se o precipitado formado, lava-se-o com água, depois com o éter e seca-se-o. São obtidos 22 g do composto esperado.
E) Ácido 3-(2.4-diclorofenil) -1,9-dimetil- 2-oxo-2,9-dihidro -1H-pirido f2.3-b1 indol-6-carboxílico.
A uma mistura de 9,5 g do composto obtido na etapa precedente em 100 ml de MeOH, acrescenta-se uma solução de 5,14 g de KOH em pas- tilhas em 90 ml de água e aquece-se ao refluxo durante 18 horas. Após res- friamento à TA, depois no banho de gelo, acidifica-se a mistura reacional com pH = 1 por acréscimo de uma solução de HCI 5N, diluindo-se com água para permitir a agitação. Seca-se o precipitado formado, lava-se-o com água e seca-se-o. São obtidos 9,1 g do composto esperado. Preparação 1.17
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil -2-oxo- N-prop 2- in-1-il -2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b]indol-6 -carboxamida
Deixa-se durante uma noite sob agitação à TA uma mistura de 0,2 g do composto da preparação 1.16, 0,038 ml de propargilamina, 0,285 g d PyBOP e 0,096 ml de DIPEA em 7 ml de DCM e 1,3 ml de DMF. Concen- tra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma solução saturada de NH4CI1 extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Mg- SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em uma mis- tura MeOH / DCM e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,21 g do com- posto esperado. EXEMPLO 1: Composto Ne 1
3-(2.4-diclorofenil)-1 -metil-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3- blindol-2-ona.
A uma solução de 0,5 g do composto da preparação 1.1 em 3 ml de NMP, são acrescentados 0,08 g de tioacetamida, depois se aquece a 150 °C, durante 30 minutos. Após resfriamento à TA, acrescenta-se água e A- cOEt, decanta-se, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NH4Cl, por uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre Na2SO4 e evapo- ra-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em uma mistura EOH/ EP (50/50; v/v), seca-se o precipitado formado e lava-se-o com AcOEt. É obtido 0,21 g do composto esperado, F > 350 °C (dec).
RMN1H: DMSO-d6 (300 MHz) δ (ppm): 2,72: s : 3H; 3,70 : s : 3H; 7,46-7,52 : m : 3H; 7,69 : s : 1H; 7,77-7,85 : m : 2H; 8,25 : s : 1H; 8,44 : s : 1H; 12,21 : s : 1H.
Exemplo 2: Composto N°2
6-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,2 g do composto da preparação 1,1 em 7 ml de MeOH, é acrescentado 0,04 g de tiuréia, depois se aquece ao refluxo du- rante 18 horas. Seca-se o precipitado formado, tritura-se-o em uma solução saturada de K2C03, seca-se-o, lava-se-o com água, depois pela mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v). É obtido 0,17 g do composto esperado.
RMN1H : DMSOd6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,71 : s : 3H; 7,06 : s : 1H; 7,43-7,50 : m : 2H; 7,57 : s : 2H; 7,70 : s : 1H; 8,19 : s : 1H; 8,25 : s : 1H; 8,60-8,85 :sb:2H; 12,40 :s: 1H.
Exemplo 3: Composto N°3
3-(2.4-diclorofenil)-6-[2-hidroximetil-1,3-tiazol-4-in-1 -metil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A) Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3- b]indol-6-il]1,3-tiazol-2-il]metila.
A uma solução de 0,33 g do composto da preparação 1.1 em 15 ml de EtOH, é acrescentado 0,12 g de pivalato de 2-amino -2-tioxoetila e se aquece ao refluxo durante 3 dias. Retoma-se a mistura reacional em DCM e MeOH, e cromatografa-se sobre sílica-gel , purificando-se pela mistura A- cOEt/ ciclo - hexano (75/25; v/v). É obtido 0,18 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-6-[2-hidroximetil-1,3-tiazol-4-in-1 -metil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,016 g de sódio em 10 ml de MeOH, acres- centa-se uma suspensão de 0,18 g do composto da etapa em 5 ml de MeOH e deixa-se durante 16 horas sob agitação à TA. Acrescenta-se água, extrai- se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica, sobre MgSCU e evapora-se o solven- te sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt / ciclo - hexano (90/10; v/v). São obtidos 0,06 co com- posto esperado.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,69 : s : 3H; 4,80 : s : 2H; 6,11 : m : 1H; 7,46-7,52 : m : 3H; 7,69 : s : 1H; 7,82 : d : 1H; 7,88 : s : 1H; 8,25 : s : 1H; 8,44 : s : 1H; 12,20 : s : 1H. Exemplo 4: Composto Ns 4
3-(2.4-diclorofenil)-metil-6-(2-metil-1.3-oxazol-4-in-1.9-dihidro-2H-piridof2.3- blindol-2-ona:
A uma solução de 0,2 g do composto da preparação 1.1 em 2 ml de NMP, é acrescentado 0,064 g de acetamida, depois se aquece a 150°C, durante 2 horas. Acrescenta-se água, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa- se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt / ciclo - he- xano (75/25; v/v). Retoma-se o produto obtido em 5 ml de MeOH, tritura-se- o, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com EP. É obtido 0,12 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-de (300 MHz): δ (ppm) : 2,45 : s : 3H; 3,67 : s :
3H; 7,44-7,52 : m : 3H; 7,60 : d : 1H; 7,67 : s : 1H; 8,20-8,34 : m : 3H; 12,18: s: 1H. Exemplo 5:
3-(2,4-diclorofeni0-1 -metil-6-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-1,9-dihidro-2H- piridof2.3-b1indol-2-ona;
A) cloridrato de 6-(aminoacetilV3-(2,4-diclorofenilV1-metil-1.9-dihidro-2H- piridor2.3-b1indol-2-ona.
Deixa-se durante 20 horas sob agitação à TA uma mistura de 0,845 g do composto da preparação 1.1 e 0,255 g de hexa metileno tetrami- na em 13 ml de clorofórmio. Seca-se o precipitado formado, lava-se- ao DCM, depois ao éter. Retoma-se o precipitado em 3,5 ml de EtOH, é acres- centado 0,395 ml de HCI a 37 %, e aquece-se a 50 0C1 durante 16 horas. Seca-se o precipitado formado, lava-se-o com água e seca-se o sob vácuo. São obtidos 0,547 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-6-(2-metil-1,3-oxazol-5-in-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,5 g do composto da etapa em 10 ml de orto acetatto de trietila, são acrescentados 6 mg de ácido paratolueno sulfônico monohidrato, depois se aquece a 140 0C1 durante 45 minutos. Após resfria- mento à TA, dissolve-se a mistura reacional com DCM e cromatografa-se sobre sílica-gel , purificando-se ao AcOEt, depois pela mistura AcOEt / Me- OH (97/3; v/v). É obtido 0,045 g do composto esperado, F = 338 -340 °C. Exemplo 6: Composto ng 6: ,
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-1.3-tiazol-4-il)-1,9-dihidro-2H- piridor2.3-btindol-2-ona:
A uma solução de 0,2 g do composto da preparação 1.2 em 20 ml de MeOH, é acrescentado 0,047 g de tio acetamida, depois se aquece ao refluxo, durante 48 horas. Seca-se o precipitado formado e lava-se-o ao EP. Dissolve-se o precipitado em DCM e cromatografa-se sobre sílica-gel, purifi- cando-se pela mistura DCM . MeOH (99/1; v/v). É obtido 0,13 g do composto esperado, F = 253 - 254 0C.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz): δ (ppm): 2,70 : s : 3H; 3,99 : s : 3H; 4,15 : s : 3H; 7,44 : m : 2H; 7,62-7,67 : m : 2H; 7,79 : s : 1H; 7,86 : d : 1H; 8,26 : s : 1H; 8,43 : s : 1H. Exemplo 7: Composto N9 7
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-f2-metilamino)-1.3-tiazol-4-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,2 g do composto da preparação 1.2 em 10 ml de MeOH, é acrescentado 0,045 g de N-metil tiuréia, depois se aquece ao refluxo durante 16 horas. Seca-se o precipitado formado e lava-se-o por uma
mistura propan-2-ol / EP (50/50; v/v). É obtido 0,19 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm): 3,03 : s : 3H; 4,03: s :
3H; 4,20 : s : 3H; 7,08 : s : 1H; 7,42-7,48 : m : 2H; 7,70-7,72 : m : 3H; 8,23 : s : 1H; 8,30 : s : 1H. Exemplo 8: Composto Nº 8
Pivalato de [4-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3- b]indol-6-il]-1,3-tiazol-2-il]metila. A uma solução de 0,45 g do composto da preparação 1.2 em 20 ml de MeOH1 é acrescentado 0,25 g de pivalato de 2-amino -2-tioxoetila e aquece-se ao refluxo durante 3 dias. Seca-se o precipitado formado e Iava- se-o por uma mistura MeOH/EP (50/50; v/v). Dissolve-se o precipitado no DCM e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM / MeOH (99/1; v/v). Retoma-se o produto obtido em EP e seca-se o precipita- do. São obtidos 0,4 g do composto esperado, F = 193 - 195°C.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 1,23 : s : 9H; 4,02: s : 3H; 4,18 : s : 3H; 5,46 : s : 2H; 7,47 : s : 2H; 7,68 : s : 2H; 7,89 : m : 1H; 8,04 : s : 1H; 8,28 : s : 1H; 8,48 : s : 1H.
Exemplo 9: Composto N° 9 3-(2,4-diclorofenin-6-f2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il1-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-piridor2,3-b]indol-2-ona.
A uma solução de 0,017 g de sódio em 20 ml de MeOH1 é a- crescentado 0,2 g do composto N0 8 e deixa-se durante 6 horas sob agita- ção à TA. Seca-se o precipitado formado, lava-se-o com água, por uma mis- tura propan-2-ol / EP (50/50; v/v), depois ao DCM. É obtido 0,15 g do com- posto esperado, F = 261 - 262°C.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm): 4,01 : s : 3H; 4,17 : s : 3H; 4,80 : s : 2H; 6,12 : s : 1H; 7,46 : s : 2H; 7,64-7,69 : m : 2H; 7,88-7,92 : m : 2H; 8,28 : s : 1H; 8,46 : s : 1H.
Exemplo 10: Composto N°10
3-(2.4-diclorofeni0-6-í2-(etoximetil)-1.3-tiazol-4-il1-1.9-dimetil-1.9-dihidro-2H- piridor2.3-b1indol-2-ona.
A uma solução de 0,13 g do composto N0 9 em 10 ml de DMF, é acrescentado 0,02 g de NaH a 60 % no óleo e deixa-se durante 30 minutos sob agitação à TA. Em seguida, é acrescentado 0,05 ml de iodo etano e dei- xa-se durante 1 hora sob agitação à TA. Derrama-se a mistura reacional so- bre uma solução saturada de NH4Cl, extrai-se ao AcOEt, lava-e a fase orgâ- nica com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre NagSO4, e evapora- se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purifi- cando-se ao AcOEt. Retoma-se o produto obtido ao EP e seca-se o precipi- tado formado. É obtido 0,1 g do composto esperado.
RMN1H : DMSOd6 (300 MHz) : d (ppm) : 1,20 : t: 3H; 3,64 : q : 2H; 4,02 : s : 3H; 4,18 : s : 3H; 4,81 : s : 2H; 7,46 : s : 2H; 7,65-7,69 : m : 2H; 7,89 : d : 1H; 7,99 : s : 1H; 8,28 : s : 1H; 8,47 : s : 1H.
Exemplo 11: Composto Ng 11
Ciclopropano carboxilato de [4-[3-(2,4-dicloro fenil)- 1,9-dimetil- 2-oxo- 2,9- dihidro-1H-pirido [2,3-b1indol-6-il1 -1,3-tiazol-2-il1 metila
A uma solução de 0,1 g do composto N0 9 em 5 ml de piridina, é acrescentado 0,1 ml de cloreto de ciclopropano carbonila e deixa-se durante 48 horas sob agitação à TA. Derrama-se a mistura reacional na água, extrai- se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4Cl, seca-se sobre Na2SO4, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ ciclo - hexano (90/10; v/v). Retoma-se o produto obtido em uma mistura AcOEt/ ciclo - he- xano (10/90; v/v) e seca-se o precipitado formado. São obtidos 0,105 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : d (ppm) : 0,91-0,99 : m : 4H; 1,77 : m : 1H; 4,03 : s : 3H; 4,18 : s : 3H; 5,44 : s : 2H; 7,47 : m : 2H; 7,67- 7,70 : m : 2H; 7,90 : d : 1H; 8,05 : s : 1H; 8,29 : s : 1H; 8,49 : s : 1H.
Exemplo 12: composto Ns 12
3-(2,4-diclorofeni0-1,9-dimetil-6(1,3-oxazol-4-il)-1,9-dihidro-2H-piridof2,3- blindol-2-ona,
Aquece-se a 160 °C, durante 35 minutos uma solução de 0,1 g do composto da preparação 1.2 em 1 ml de formamida. Após resfriamento, derrama-se a mistura reacional em uma solução saturada de NaHC03, ex- traída ao DCM. Seca-se a fase orgânica sobre MgSO4, e evapora-se o sol- vente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt. São obtidos 0,042 g do composto esperado, F = 221 - 222 °C.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : d (ppm) : 4,01 : s : 3H; 4,17 : s : 3H; 7,43-7,50 : m : 2H; 7,67-7,75 : m : 3H; 8,25 : s : 1H; 8,32 : s : 1H; 8,47 : d : 1H : 8,55 : s: 1H.
Exemplo 13: composto Ng 13 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona.
A uma solução de 0,3 g do composto da preparação 1.2 em 2 ml de NMP, é acrescentado 0,22 g de acetamida e aquece-se a 150 °C, durante 30 minutos. Após resfriamento, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução saturada de NH4Cl, por uma solução de HCI 1N. seca-se sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resí- duo sobre sílica-gel , purificando-se pela mistura AcOEt / ciclo -hexano (90/10; v/v). São obtidos 0,11 g do composto esperado, F = 222 - 223 °C.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 2,47 : s : 3H; 4,01 : s : 3H; 4,16 : s : 3H; 7,46 : m : 2H; 7,62-7,69 : m : 3H; 8,25 : s : 1H; 8,26 : s : 1H; 8,38 : s : 1H.
Exemplo 14: composto N° 14
6-(2-amino-1,3-oxazol-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona.
A uma solução de 0,3 do composto da preparação 1.2 em 2 ml de NMP, são acrescentados 0,22 g de uréia e aquece-se a 150 0C durante 30 minutos. Após resfriamento, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado. Cromatografa-se o precipitado dissolvido em MeOH sobre sílica- gel, purificando-se pela mistura AcOEt / ciclo - hexano (75/25; v/v). São obti- dos 0,04 g do composto esperado, F = 295 - 297 °C.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz): δ (ppm) : 3,95 : s : 3H; 4,10 : s : 3H; 6,62 : s : 2H; 7,37-7,43 : m : 2H; 7,51 : s : 2H; 7,63 : s : 1H; 7,75 : s : 1H; 8,06 : s : 1H; 8,13 : s : 1H.
EXEMPLO 15: composto N° 15
3-(2,4-dimetilfenil)-6-[2-(hidroximetin-1,3-oxazol-4-in-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
A uma solução de 0,2 g do composto da preparação 1.2 em 2 ml de NMP, é acrescentado 0,39 g de 2-(tetrahidro -2H-piran- 2-ilóxi) acetamida e aquece-se a 150 °C durante 1 hora e 30 minutos. Derrama-se a mistura reacional na água e seca-se o precipitado formado. Cromatografa-se o pre- cipitado dissolvido em uma mistura AcOEt / DCM sobre sílica-gel, purifican- do-se AcOEt. Retoma-se o produto obtido na mistura AcOEt / ciclo -hexano (10/90; v/v) e seca-se o precipitado. É obtido 0,035 g do composto esperado. RMN1H : DMSOd6 (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02 : s : 3H; 4,18 : s :
3H; 4,56 : d : 2H; 5,72 : t: 1H; 7,47 : m : 1H; 7,69 : m : 3H; 8,26 : s : 1H; 8,30 : s : 1H; 8,49 : s : 1H.
EXEMPLO 16: composto Ns 16
3-(2.4-diclorofenil)-6-í2-(etoximetil)-1,3-oxazol-4-il1-1.9-dimetil-1.9-dihidro-2H- piridoí2,3-b1indol-2-ona,
A uma solução de 0,12 g do composto N° 15 em 4 ml de DMF, é acrescentado 0,032 g de NaH a 60 % no óleo e deixa-se durante 30 minutos sob agitação à TA. São acrescentados, em seguida, 0,06 ml de iodoetano e deixa-se durante 1 hora sob agitação à TA. Derrama-se a mistura reacional na água, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma solução satu- rada de NH4CI, seca-se sobre NaaSO4, evapora-se o solvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo em uma mistura AcOEt / EP (20/80; v/v) e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,07 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,15 : t: 3H; 3,56 : q : 2H; 4,02 : s : 3H; 4,17 : s : 3H; 4,58 : s : 2H; 7,43-7,50 : m : 2H; 7,67 : m : 3H; 8,27 : s : 1H; 8,31 : s : 1H; 8,53 : s : 1H.
EXEMPLO 17: composto Ns 17
Pivalato de [4-[3-(2,4-dicloro feni) -1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b]indol-6-1H-1,3-oxazol-2-il]metila.
A uma solução de 0,1 g do composto N° 15 em 4 ml de piridina, é acrescentado 0,14 ml de cloreto de pivaloíla e deixa-se durante 2 horas sob agitação à TA. Acrescenta-se água, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NH4Cl7 seca-se sobre NagSO4, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica- gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ ciclo - hexano ((75/25; v/v). Retoma- se o produto obtido em uma mistura éter /EP e seca-se o precipitado forma- do. É obtido 0,07 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz) : δ (ppm) : 1,19 : s : 9H; 4,02 : s : 3H; 4,18 : s : 3H; 5,24 : s : 2H; 7,43-7,50 : m : 2H; 7,69 : s : 3H; 8,26 : s : 1H; 8,56 : s : 1Η.
EXEMPLO 18: composto Ne 18
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-1,3-oxazol-5-i0-1,9-dihidro-2H- piridor2,3-b1indol-2-ona
A) cloridrato de 6-(aminoacetiQ-3-(2,4-diclorofenil)-1.9-dimetil-1,9-dihidro-2H- pirdo[2,3-b]indol-2-ona.
Prepara-se esse composto segundo o modo operacional descrito na etapa A do exemplo 5, a partir do composto da preparação 1.2. B) 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)- 1,9-dihidro- 2H- pirido [2,3-b1indol-2-ona
Prepara-se esse composto, segundo o modo operacional descri- to na etapa B do exemplo 5, F = 239-240 °C. EXEMPLO 19: composto Ng 19
3-(2,4-diclorofenil)-6-í2-(etoximetil-1.3-oxazol-5-il)- 1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b1indol-2-ona
A) N-r2-f3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1H-pirido [2,3- b1indol-6-in-2-oxoetin-2-etoxi acetamida.
Deixa-se durante 16 horas sob agitação à TA uma mistura de 0,25 g do composto da etapa A do exemplo 18, 0,058 ml de ácido etóxi acé- tico, 0,318 g de PyBOP e 0,29 ml de DIPEA em 3 ml de DCM. Acrescenta-se uma solução saturada de NH4CI, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgS04, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resí- duo sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt, depois pela mistura AcO- Et/MeOH (95/5; v/v). São obtidos 0,268 g do composto esperado. B) 3-(2,4-dic)orofenil)-6-r2-(etoximetil-1.3-oxazol-5-il)- 1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido r2.3-b1indol-2-ona
Deixa-se durante 20 horas sob agitação à TA uma solução de 0,268 g do composto da etapa precedente em 0,5 ml H2SO4, concentrado. Acrescenta-se água, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Mg- SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ ciclo - hexano (50/50; v/v), depois ao AcOEt. É obtido 0,04 g do composto esperado, F = 179-180 °C. EXEMPLO 20: composto N° 20
6-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A)3-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b]indol-6- il]-2-οxο propano nitrila.
A uma solução de 0,7 do composto do preparo 1.2 em 11 ml de EtOH e 2 ml de água, é acrescentado 0,19 g de KCN e aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Seca-se o precipitado formado, o dissolvido em uma mistu- ra MeOH/ AcOEt e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se pela mis- tura AcOEt/ ciclo - hexano (75/25; v/v), depois ao AcOEt. É obtido 0,2 do composto esperado.
B) 6-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H- pirido [2,3-b]indól-2-ona
A uma solução de 0,2 do composto da etapa precedente em 10 ml de EtOH, é acrescentado 0,2 ml de monohidrato de hidrazina e aquece- se ao refluxo durante 16 horas. Cromatografa-se a mistura reacional sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt, depois pela mistura AcOEt/MeOH/NH3 (90/10/0,2; v/v). Obtêm-se 0,05 g do composto esperado, F = 284-286 °C.
EXEMPLO 21: composto N° 21 6-(2-amino-1.3-tiazol-4-iP-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1.9-dihidro- 2H- pirido f2.3-blindol-2-ona
A uma solução de 0,25 g do composto do preparo 1.3 em 12 ml de MeOH, é acrescentado 0,53 g de tiuréia e aquece-se ao refluxo durante 16 horas. Seca-se o precipitado formado, lava-se-o com uma solução satu- rada de K2CO3, ao MeOH1 com uma mistura AcOEt/EP (50/50; v/v). É obtido 0,18 g do composto esperado, F = 272-273 °C.
EXEMPLO 22: composto N° 22
3-(2,4-diclorofenin-1 -metil-6-(1,3-tiazol-2-in-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol- 2-ona
A uma solução de 0,25 g do composto da preparação 1.4 em 10 ml de NMP, é acrescentado 0,37 g de Cu2O, depois desgaseifica-se a mistu- ra reacional durante 10 minutos. É acrescentado em seguida 0,055 g de ace- tato de paládio (II), 0,2 g de 1,3-bis(di fenil fosfino) propano e 1 g de 2-(tri butil stanil)-1,3-tíazol, depois aquece-se a 100 °C durante 16 horas. Após resfriamento à TA, derrama-se a mistura reacional sobre uma solução de AcOH a 30 %, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica- gel, purificando-se ao AcOEt. Retoma-se o produto obtido no AcOEt e seca- se o precipitado formado. É obtido 0,06 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 3,71 : s : 3H; 7,46-7,88 :m:7H;8,37:s: 1H; 8,50: s :1H; 12,37: s: 1H.
EXEMPLO 23: composto N° 23
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1,3-tiazol-2-il)-1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3- b]indol-2-ona
A uma solução de 0,35 g de NaH a 60 % no óleo em 10 ml de DMF, são acrescentados 0,25 g do composto número 22 e deixa-se sob agi- tação à TA até parado do desprendimento gasoso. É acrescentado em se- guida 0,07 ml de iodeto de metila e deixa-se durante uma hora sob agitação à TA. Acrescenta-se água, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica so- bre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt. Retoma-se o produto obtido em uma mistura AcOEt/ciclohexano (25/75; v/v), seca-se o precipitado formado e lava-se-o ao EP.
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 4,04 : s : 3H; 4,20 : s : 3H; 7,43-7,51 : m : 2H; 7,69-7,75 : m : 3H; 7,88-7,94 : m : 2H; 8,41 : s : 1H; 8,51 : s : 1H.
EXEMPLO 24: composto Ng 24
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-1,3-oxazol-2-in-1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona
Resfria-se a -15 °C 10 ml de H2SO4 concentrado, é acrescenta- do 0,6 do composto da preparação 1.5 e 0,092 ml de álcool propargílico e deixa-se durante 3 horas sob agitação a 0 °C após uma noite à TA. Derra- ma-se a mistura reacional sobre uma mistura gelo/H20, acrescenta-se Na2CO3 até pH = 7, extrai-se ao AcOEt, lava-se a fase orgânica por uma so- lução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSÜ4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt, depois pela mistura AcOEt/MeOH (99/1; v/v). Retoma-se o produto obtido na mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v) e seca-se o precipitado formado. É obti- do 0,015 g do composto esperado, F = 258-261 °C.
EXEMPLO 25: composto N° 25
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona
Em um tubo chumbado, aquece-se a 80 0C1 durante uma noite uma mistura de 0,2 g do composto da preparação 1.6 e 3 ml de cloroaceto- na. Após resfriamento à TA, derrama-se a mistura reacional sobre uma solu- ção saturada de NaHC03, seca-se o precipitado formado, lava-se-o com á- gua, depois com a mistura propan-2-ol/EP (50/50; v/v). São obtidos 0,175 g do composto esperado, F = 255-257 °C.
EXEMPLO 26: composto N° 26
6-(4-amino-1,3-tiazol-2-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
Aquece-se ao refluxo durante uma noite uma mistura de 0,2 g do composto da preparação 1.6 e 0,04 ml de bromo acetonitrila em 5 ml de ace- tonitrila. Após resfriamento à TA, acrescenta-se MeOH e concentra-se sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistu- ra AcOEt/ciclo - hexano (90/10; v/v). Retoma-se o produto obtido em uma mistura EP/MeOH/éter e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,6 g do composto esperado, F > 300 °C (dec)
RMN1H : DMSO-d6 (300 MHz): δ (ppm): 4,02 : s : 3H; 4,18 : s : 3H; 5,39 : s : 2H; 5,87 : s : 1H; 7,43-7,50 : m : 2H; 7,60-7,70 : m : 3H; 8,35- 8,39 : m : 2H.
EXEMPLO 27: composto N° 27
6-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,2 g do composto do preparo 1.6 em 6 ml de 1,4-dioxano é acrescentado 0,073 g de 1,3-dicloro acetona e aquece-se ao refluxo durante uma noite. Após resfriamento à TA, concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, depois com uma mistura de éter/MeOH (50/50; v/v), ao éter e seca-se o precipitado formado. Cromatografa-se o precipitado sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura DCM/MeOH (99/1; v/v). Retoma- se o produto obtido no éter e seca-se. É obtido 0,145 g do composto espe- rado, F = 277-281 0C (dec) EXEMPLO 28: composto Ns 28
6-í4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il1-3-(2,4-diclorofenin-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido r2.3-btindol-2-ona
AV 6-f4-(azidometil)-1.3-tiazol-2-il1-3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido r2.3-b1indol-2-ona
A uma solução de 0,4 do composto Ns 27 em 15 ml de DMSO, é acrescentado 0,16 g de NaN3 e aquece-se a 50 0C durante uma noite. Der- rama-se a mistura reacional na água, e seca-se o precipitado formado. Re- toma-se o precipitado em uma mistura AcOEt/MeOH e concentram-se os solventes sob vácuo. Tritura-se o resíduo em uma mistura éter/MeOH e se- ca-se o precipitado formado. É obtido 0,33 g do composto esperado. B) 6-f4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-in-3-(2.4-diclorofenil)-1.9-dimetil-1,9-dihidro- 2H-pirido r2.3-b1indol-2-ona.
Hidrogena-se, durante 24 horas, à TA e sob quatro bárias de pressão, uma mistura de 0,33 g do composto da etapa precedente e 0,033 g de Pd/C a 10 % em 10 ml de MeOH e 40 ml de ácido acético. Filtra-se o ca- talisador, lava-se com MeOH e concentra-se sob vácuo o filtrado. Retoma-se o resíduo por uma solução saturada de K2CO3, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromato- grafa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela DCM/MeOH/tri- etilamina (95/5/1; v/v/v). Tritura-se o produto obtido no éter e seca-se o pre- cipitado formado. É obtido 0,12 g do composto esperado, F = 261 -266 0C. EXEMPLO 29: composto N8 29
3-(2.4-diclorofenih-1.9-dimetil-6-r4-(pirrolidin-1 -ilmetilH .3-tiazol-2-il1-1,9- dihidro-2H-piridof2.3-b1indol-2-ona.
A uma solução de 0,1 g do composto Ns 27 em 3 ml de DMF, é acrescentado 0,068 g de K2GO3 e 0,021 ml de pirrolidina e aquece-se a 80°C durante uma noite. Após resfriamento à TA, derrama-se a mistura reacional sobre uma solução de HCI1N, lava-se a fase aquosa ácida ao AcOEt, alca- liniza-se por acréscimo de uma solução de NaOH 2N, extrai-se ao AcOEt1 seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Tritura-se o resíduo na água, seca-se o precipitado formado, retoma-se-o em MeOH e concentra-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em uma mistura MeOH/piridina e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se pe- la mistura AcOEt/MeOH/NH4OH 28 % (89/10/1; v/v/v). Tritura-se o produto obtido no éter e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,03 g dp composto esperado, F = 222-226 0C. EXEMPLO 30: composto Na 31
[2-1,3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b1indol-6- il]-1.3-tiazol-4-inacetato de metila.
A uma suspensão de 0,16 g do composto da preparação 1.6 em
6 ml de 1,4-dioxano, é acrescentado 0,07 g de 4-cloro-3-oxo butanoato de metila e aquece-se ao refluxo, durante uma noite. Após resfriamento à TA, concentra-se a mistura reacional sob vácuo, tritura-se o resíduo na água, depois com uma mistura EP/propan-2-ol (50/50; v/v), depois com uma mistu- ra éter/MeOH (50/50; v/v), depois com éter e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,145 g do composto esperado, F = 198-201 0C. EXEMPLO 31: composto Ns 32
Ácido í2-r3-(2.4-diclorofenil)-1.9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1H-pirido[2.3- blindol-6-ill-l,3-tiazol-4-il]acético.
A uma solução de 0,345 g do composto Ne 31 em 10 ml de Me- OH e 3,5 ml de água, é acrescentado 0,168 g de hidróxido de lítio monohi- drato e aquece-se ao refluxo durante 48 horas. Após resfriamento à TA, der- rama-se a mistura reacional sobre uma solução de NaOH 2N, lava-se a fase aquosa com AcOEt, acidifica-se por acréscimo de uma solução de HCI 6N, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando- se pela mistura AcOEt/MeOH/AcOH (94,5/5/0,5; v/v) depois (89/10/1; v/v/v). É obtido 0,09 g do composto esperado, F = 234-239 °C.
EXEMPLO 32: composto Ns 33
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1.3-oxazol-5-il)-1.9-dihidro-2H-piridor2.3- blindol-2-ona
A uma solução de 0,145 g do composto preparado 1.7 em 4 ml de MeOH, é acrescentado 0,073 g de 1-[(isociano metil)sulfonil]-4-metil ben- zeno e 0,062 g de K2CO3, depois se aquece ao refluxo durante 3 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma-se o resíduo na água, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com água. Cromatografa-se o precipitado sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ciclohexano (80/20; v/v) depois a AcOEt. Retoma-se o produto obtido em uma mistura MeOH/DCM, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH. Obtêm- se 0,048 g do composto esperado, F = 170-174 0C.
EXEMPLO 33: composto Ns 34
6-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)-3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H- piridor2.3-b1indol-2-ona
A uma solução de 0,15 g do composto da preparação 1.8 em 5 ml de MeOH, é acrescentado 0,044 ml de monohidrato de hidrazina, depois 0,029 ml de ácido acético e aquece-se ao refluxo durante 1 noite. Concentra- se a mistura reacional sob vácuo, dissolve-se o resíduo em uma mistura DCM/AcOEt e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se com AcOEt, pela mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v), depois pela mistura AcO- Et/MeOH/trietilamina (90/10/2; v/v/v). Tritura-se o produto obtido no éter e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,05 g do composto esperado, F = 240-245 0C.
EXEMPLO 34: composto N8 35
3-(2.4-diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-1-metil-1,9-dihidro-2H-piridor2.3-blindol-2- ona
A) 3-(2.4-diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-1-metil-9-fí2-(tri metil siliDetóxilmetin-1.9- dihidro-2H-pirido f2.3-b1indol-2-ona
Aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma solução de 0,236 g do composto da preparação 1.9 e 0,043 g do cloridrato de hidroxiamina em 3 ml de MeOH. Após resfriamento à TA1 é acrescentado EP, seca-se o precipi- tado formado, lava-se-o com éter e seca-se-o. É obtido 0,147 do composto esperado.
B) 3-(2.4-diclorofeniD-6-isoxazol-5-il-1-metil-1.9-dihidro-2H-pirido r2.3-b1indol- 2-ona
Aquece-se a 100 0C durante 3 dias uma mistura de 0,147 g do composto da etapa precedente, 10 ml de HCI 3M e 5 ml de THF. Após res- friamento à TA, alcaliniza-se por acréscimo de uma solução de NaOH 1N, extrai-se ao AcOEt, e concentra-se a fase orgânica sob vácuo. Cromatogra- fa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura ciclo - hexano/AcOEt (50/50; v/v), ao AcOEt, depois pela mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Retoma-se o produto obtido no MeOH, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH e com éter. É obtido 0,053 g do composto esperado, F = 320-323 0C. EXEMPLO 35: composto Ne 36
3-(2.4-diclorofenil)-1 -metil-6-(1 H-pirazol-5-il)-1.9-dihidro-2H-piridor2.3-b1indol- 2-ona
A) 3-(2.4-diclorofenil)-1 -metil-6-(1 H-pirazol-5-il)-9-fr2-(tri metil siliDetóxilmetill- 1,9-dihidro-2H-pirido r2.3-b1indol-2-ona
Aquece-se ao refluxo durante 24 horas uma solução de 0,208 g do composto da preparação 1.9 e 0,068 ml da monohidrato de hidrazina em 4 ml de MeOH. Após resfriamento à TA, é acrescentado o EP1 seca-se o precipitado formado, lava-se-o com EP e seca-se-o. É obtido 0,149 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenilí-1 -metil-6-(1 H-pirazol-5-in-1.9-dihidro-2H-pirido Γ2.3- blindol-2-ona
Aquece-se a 100 0C durante 2 dias uma mistura de 0,098 g do composto da etapa precedente, 6,7 ml de HCI 3M e 3,3 ml de THF. Após resfriamento à TA, alcaliniza-se por acréscimo de uma solução de NaOH 1N, extrai-se ao AcOEt e contra-se a fase orgânica sob vácuo. Retoma-se o re- síduo ao MeOH, seca-se o precipitado formado, lava-se-o com MeOH, de- pois com o éter. É obtido 0,02 do composto esperado, F = 246-250 0C. EXEMPLO 36: composto Ng 37
3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona
A) 3-(2,4-diclorofenil)-1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-[[2-(tri metil si- lil)etóxi]metil]-l,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona
A uma solução de 0,009 g do composto da etapa A do Exemplo 35 em 2 ml de DMF1 é acrescentado 0,011 g de NaH a 60 % em óleo, depois 0,017 ml de iodometano e deixa-se durante uma noite sob agitação à TA. Acrescenta-se uma solução saturada de NaHCOe, extrai-se ao AcOEt, seca- se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Croma- tografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ciclo -hexano (60/40; v/v), depois com AcOEt. É obtido 0,111 g do composto es- perado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-1-metii-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona
Aquece-se a 100 °C durante 4 dias uma mistura de 0,111 g do composto da etapa precedente, 7,4 ml de HCl 3M e 3,7 de THF. Após resfri- amento à TA, alcaliniza-se por acréscimo de NaOH 1N, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura A- cOEt/ciclo -hexano (80/20; v/v), depois ao AcOEt. É obtido 0,028 g do com- posto esperado.
RMN1H : DMS0-d6 (400 MHz): 3,7 s : 3H; 3,95 : s : 3H; 6,65 : s : 1H; 7,40-7,50 : m : 2H; 7,55-7,70 : m : 3H; 7,75 : d : 1H; 8,15 : s : 1H; 8,25 : s : 1H; 10,70 : se :1H.
EXEMPLO 37: composto N° 38
3-(2,4-diclorofenil)-6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,9-dihidro-2H-pirido [2.3- b]indol-2-ona
A) 3-(2,4-diclorofenin-6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-9-[[2-(trimetilsilil)etóxi]- metil]-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona
Aquece-se ao refluxo durante uma noite uma solução de 0,15 g do composto da preparação 1.9 e 0,118 g de oxalato de etilhidrazina em 5 ml de MeOH. Após resfriamento à TA, é acrescentada uma solução saturada de NaHCO3, extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e e- vapora-se sob vácuo. É obtido 0,158 g do composto esperado.
B) 3-(2,4-diclorofenil)-6-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-1 -metil-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b1indol-2-ona
Aquece-se a 100 °C durante 3 dias uma mistura de 0,158 g composto da etapa precedente, 10 ml de HCI 3M e 5 ml de THF. Após res- friamento à TA, alcaliniza-se por acréscimo de NaOH 1N, extrai-se ao AcO- Et, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vá- cuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/ciclo -hexano (80/20; v/v). Retoma-se o produto obtido em MeOH e deixa-se durante uma noite em cristalização. Seca-se o produto cristalizado formado, lava-se-o com MeOH, depois com éter. É obtido 0,045 g composto esperado, F = 255-258 °C.
EXEMPLO 38: composto Ns 39
3-(2,4-diclorofenil)-6-isoxazol-5-il-1,9-dimetil-1.9-dihidro-2H-piridor2,3-b1indol- 2-ona
Deixa-se 48 horas sob agitação à TA uma mistura de 0,221 g do composto do preparo 1.10, 0,042 ml de ácido acético e 0,051 g de cloridrato de hidroxilamina em 3 ml de MeOH. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo ao DCM, lava-se a fase orgânica por uma solução de NaHCO3, com água, por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora- se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purifi- cando-se com AcOEt Tritura-se o produto obtido em uma mistura Me- OH/DCM/AcOEt e seca-se o precipitado formado, F = 241 -242 °C.
EXEMPLO 39: composto Ng 40
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H-pirido 12.3- blindol-2-ona
Deixa-se durante 48 horas sob agitação à TA uma mistura de 0,114 g do composto da preparação 1.10, 0,021 ml de ácido acético e 0,018 ml de monohidrato de hidrazina em 1 ml de MeOH. Concentra-se sob vácuo, extrai-se o resíduo ao DCM, lava-se a fase orgânica por uma solução satu- rada de NaHC03, com água por uma solução saturada de NaCI, seca-se sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resí- duo sobre sílica-gel, purificando-se com AcOEt. Tritura-se o produto obtido em MeOH e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,027 g do composto esperado, F = 281-280 0C.
EXEMPLO 40: composto Ns 41
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b1indol-2-ona
A uma solução de 0,23 g do composto Ne 40 em 8 ml de DMF, é acrescentado 0,033 g de NaH a 60 % no óleo e deixa-se durante 5 minutos sob agitação à TA. É acrescentado em seguida 0,051 ml de iodometano e deixa-se durante uma noite sob agitação à TA. Acrescenta-se uma solução saturada de NaHCO3, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo so- bre sílica-gel, purificando-se com AcOEt. Retoma-se o produto obtido em MeOH, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH, depois com éter. É obtido 0,103 g do composto esperado.
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 3,88 : s : 3H; 4,01 : s :
3H; 4,19 : s : 3H; 6,68 : d : 1H; 7,46 : m : 2H; 7,61 : m : 1H; 7,71 : m : 3H; 8,28 : s : 2H.
EXEMPLO 41: composto Ng 42
3-(2,4-diclorofenil)-6-n -etil-1 H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil-1.9-dihidro-2H-pirido f2,3-b1indol-2-ona
A uma solução de 0,23 g do composto Nq 40 em 8 ml de DMF. É acrescentado 0,033 g do NaH a 60 % em óleo e deixa-se durante 5 minutos sob agitação à TA. É acrescentado em seguida 0,065 ml de iodometano e deixa-se durante uma noite sob agitação à TA. Acrescenta-se uma solução saturada de NaHC03, extrai-se ao AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4, e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo so- bre sílica-gel, purificando-se com AcOEt. Retoma-se o produto obtido em MeOH, seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH, depois com éter. RMN1H : DMSO-CJ6 (300 MHz) : δ (ppm) : 1,41 : t: 3Η; 4,02 : s : 3Η; 4,16 : m : 5Η; 6,68 : d : 1 Η; 7,46 : m : 2Η; 7,61 : d : 1 Η; 7,68 : d : 1 Η; 7,76 : m : 2H; 8,29 : d : 2H.
EXEMPLO 42: composto N° 43
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3- blindol-2-ona
Aquece-se a 170°C durante uma noite uma mistura de 0,2 g do composto da preparação 1.11, 0,047 g de 1,3-dioxol-2-ona e 1 g de H3PO4. Após resfriamento à TA1 São acrescentados água e AcOEt e deixa-se 10 minutos sob agitação. Após decantação, seca-se a fase orgânica sobre Mg- SO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se com AcOEt. É obtido 0,62 g do composto esperado, F = 232-233°C.
EXEMPLO 43: composto N°44
5-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b] indol-6-il]- 1H-pirazol-3-carboxílico
A) ácido 5-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3- b] indol-6-il]-1H-pirazol-3-carboxílico
A uma solução de 0,364 g do composto da preparação 1.12 em 10 ml de EtOH, é acrescentado 0,04 ml de hidrazina monohidreto, depois aquecido ao refluxo durante 5 horas. Acrescenta-se a mistura reacional sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se com A- cOEt, depois pelo gradiente da mistura AcOEt/MeOH/trietilamina (45/45/10; v/v/v). É obtido 0,27 g do composto esperado que se utiliza tal qual.
B) 5-[3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b] indol-6- il] 1H-pirazol-3-carboxilato de metila.
A uma solução de 0,27 g do composto da etapa precedente em 5 ml de MeOH, é acrescentado 0,1 ml de H2SO4 e aquecido ao refluxo du- rante 12 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo, retoma o resí- duo com uma mistura piridina/MeOH, tritura-se, seca-se o insolúvel e Iava- se-o ao MeOH. Cromatografa-se o filtrado sobre sílica-gel, purificando-se com AcOEt. É obtido 0,068 g do composto esperado, F = 290-292°C. EXEMPLO 44: composto N9 45
5-r3-(2,4-diclorofeniQ-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b1indol-6- il]isoxazol-3-carboxilato de metila.
A uma solução de 0,364 g do composto da preparação 1.12 em 5 ml de MeOH, é acrescentado 0,156 g de cloridrato de hidroxiamina, depois aquece-se ao refluxo durante 4 horas. Concentra-se a mistura reacional sob vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt. Retoma-se o resíduo no MeOH1 seca-se o precipitado formado e lava-se-o com MeOH, depois com o éter. É obtido 0,037 g do composto esperado, F = 280-281 °C.
EXEMPLO 45: composto N9 46
3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(4-metil isoxazol-5-il)1,9-dihidro-2H-
pirido[2,3-b1indol-2-ona.
A uma suspensão de 0,3 g do composto da preparação 1.13 em 7 ml de MeOH, é acrescentado 0,09 de cloridrato de hidroxiamina e deixa-se durante 48 horas sob agitação à TA. Seca-se o precipitado formado e lava- se-o por uma mistura ciclo - hexano/AcOEt (75/25; v/v). São obtidos 0,25 do composto esperado, F = 233-234 0C. EXEMPLO 46: composto N8 47 3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H- piridor2.3-b1indol-2-ona.
Deixa-se durante uma noite sob agitação à TA uma solução de 0,12 g do composto da preparação 1.14 e 0,109 g de monohidrato de hidra- zina em 3 ml de MeOH. Dissolve-se a mistura reacional por acréscimo de DCM e de MeOH e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se ao AcO- Et, depois pela mistura AcOEt/MeOH (95/5; v/v). É obtido 0,09 g do compos- to esperado, F = 309-310 0C. EXEMPLO 47: composto N9 48
3-(2.4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b1indol-2-ona.
Aquece-se ao microondas a 190 °C durante 30 minutos uma mistura de 0,178 g do composto da preparação 1.15, 0,410 g de NaN3 e 0,337 g de NH4Cl em 5 ml DMF. Acrescenta-se uma solução saturada de NaHCOs, extrai-se AcOEt, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e evapora- se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica-gel, purifi- cando-se pela mistura AcOEt/ciclohexano (70/30; v/v). Retoma-se o produto obtido em uma mistura DCM/MeOH e seca-se o precipitado formado. É obti- do 0,031 g do composto esperado, F = 274-275°C.
EXEMPLO 48: composto N°49
6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H- piridoí2.3-b1indol-2-ona.
A uma solução de 0,6 g do composto da preparação 1.16 em 6 ml de POCl3, é acrescentado 0,15 g de hidrazina carbotio amida, depois a- quece-se ao refluxo, durante 3 horas. Resfria-se a mistura reacional, acres- centa-se gota á gota a água até a formação de um precipitado, depois se aquece ao refluxo durante 2 horas. Após resfriamento à TA, alcaliniza-se a mistura por acréscimo de NaOH 1N, seca-se o precipitado, retoma-se o em uma mistura DCM/MeOH e cromatografa-se sobre sílica-gel, purificando-se pela mistura AcOEt/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; v/v/v). É obtido 0,065 g do composto esperado, F = 321-323°C.
EXEMPLO 49: composto N°50 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(5-metil-1,3-oxalato-2-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona.
Aquece-se a 120°C durante 4 horas uma mistura de 0,21 g do composto da preparação 1.17, 0,017 g de acetato de mercúrio e de 5,5 ml de ácido acético. Concentra-se sob vácuo, retoma-se o resíduo por uma so- lução saturada de K2CO3 extrai-se ao DCM, seca-se a fase orgânica sobre MgSO4 e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se o resíduo so- bre sílica-gel, purificando-se ao AcOEt, depois pela mistura AcOEt/MeOH (99/1; v/v). Tritura-se o produto obtido em MeOH e seca-se o precipitado formado. É obtido 0,076 do composto esperado, F = 289-292°C.
EXEMPLO 50: composto N°30: O composto 30 é preparado conforme indi- cado para o Exemplo 29.
EXEMPLO 51: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-n -(2-hidróxi-etil)-1 H-pirazol-3-il1-1,9- dimetil-1,9-dihidro-pirídof2.3-b1indol-2-ona
A) composto A: 3-(2.4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-6-(1-f2-(tetra - hidro-piran-2- ilóxn-etil1-1H-pirazol-3-ilM,9-dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima, a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-
pirido[2,3-b]indol-2-ona descrito no exemplo 39 e de 2-(2-bromo-etóxi)- tetrahidro-pirano (Collect. Czech. Chem. Commun.; EN; 69; 10; 2004; 1843 - 1876).
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 1.30 - 1.51 (m, 4H); 1.51 - 1.75 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.95 - 4.10 (m, 4H); 4.15 (s, 3H); 4.20 (s, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.56 (m, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 3H); 7.57 - 7.65 (d, J = 8.63, 1H); 7.70 (d, J = 1.69, 1H); 7.75 - 7.85 (m, 2H); 8.29 (m, 2H).
B 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-í1-(2-hidroetil)-1H-pirazol-3-in-1,9-dimetil-1,9- dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Aquecer a 45 0C durante 16 horas uma solução contendo 311 mg (0,56 mmol) do composto A 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-{1-[2-(tetra hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona, 2,7 mL de ácido acético, 1,3 mL de THF e 0,7 ml_ de H2O. Deixar resfriar o meio reacional, adsorver sobre sílica e purificar por flash- cromatografia puri- ficada com AcOEt/ciclo -hexano 20 %, depois AcOEt 100 %, e enfim AcO- Et/MeOH 5 %. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar, depois lavar com MeOH.
Obtenção de 147 mg de pó branco.
T®f: 239-240 0C
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz): 3.80 (d, J = 5.08, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (m, 5H); 4.95 (m, 1H); 6.70 (d, J = 2.16, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.62 (d, J = 8.64, 1H); 7.70 (d, J = 1.62, 1H); 7.71 - 7.81 (m, 2H); 8.30 (s, 2H). EXEMPLO 52: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-etil-4-metil-2H-pirazol-3-il)-1.9- dimetil-1,9-dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona.
Procede-se conforme indicado no exemplo 37 acima, a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-2-metil-acriloil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- pirido[2,3-b]indol-2-ona da preparação 1.13 acima e de oxalato de etil hidra- zina. RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 1,20 (t, J=7,1, 3H) , 1,94 (s, 3H); 3,97-7,04 (m, 5H); 4,20 (s, 3H); 7,25 (d, J=8,4, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42-7,49 (m, 2H); 7,69 (s, 1H); 7,74 (d, J=8,4, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,32 (s, 1H).
EXEMPLO 53:
3-(2.4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-6-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-1.9-dihidro- piridoí2.3-blindol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 40 acima a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-2-metil-acriloil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- pirido[2,3-b]indol-2-ona da preparação 1.13 acima e de hidrato de hidrazina.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 2,23 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 7,43-7,57 (m, 4H); 7,67-7,70 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 12 67 (s, 1H).
EXEMPLO 54: 3-(2.4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-il)-1.9- dihidro-pirido[2.3-btindol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 44 acima a partir de 1 -[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]indol-6-il]- butano-1,3-diona da preparação 1.14 e de cloridrato de hidroxiamina. T°f: 288-289 0C
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 2.29 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 6.80 (s, 1H); 7.40 - 7.51 (m, 2H); 7.70 (d, J = 1.93, 1H); 7.75 (d, J = 1.69, 2H); 8.34 (s, 1H); 8.42 (s, 1H).
EXEMPLO 55: 6-(5-amino-isoxazol-3-il)-3-(2.4-dicloro-fenin-1,9-dimetil-1.9- dihidro-piridoí2.3-b1indol-2-ona
Agitar a 50 0C durante 24 horas, depois à temperatura ambiente durante 18 horas uma solução contendo 300 mg (0,77 mmol) do composto 3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]- 3-oxo-propionitrila do exemplo 20 A, 238 mg (2,9 mmols) de sódio acetato e 152 mg (2,2 mmols) de cloridrato de hidroxiamina em 4 mL de CH2CI2 e 4 mL de MeOH. Concentrar o meio reacional, adsorvendo-o sobre sílica, puri- ficar por coluna de sílica purificada com AcOEt/ciclo -hexano 20 %, depois AcOEt 100 %.
Obtenção de 67 mg de pó bege. T f°: 234-235 0C
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 5.44 (s, 1H); 6.74 (s, 2H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.68 (m, 3H); 8.27 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
EXEMPLO 56: 3-(2.4-dicloro-fenil)-6-(2-etoximetil-oxazol-5-il)-1-metil-1.9- dihidro-pirido[2,3-b1indol-2-ona
A) composto A: N-(2-r3-(2.4-dicloro-fenil)-1-metil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H- piridor2.3-b1indol-6-il1-2-oxo-etil)-2-etóxi-acetamida
Dissolver 756 mg (1.73 mmol) do composto cloridrato de 6- (aminoacetil)-3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2- ona do exemplo 5 A acima, 180 μΙ_ (1,90 mmol) de ácido etóxi acético, 991 mg (1,90 mmol) de PyBOP e 905 μΙ (5,2 mmol) de diisopropil etil amina em 9 ml de CH2CI2. Agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Acrescentar uma solução saturada de NH4CI, depois extrair com CH2CI2, secar sobre MgSO4, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatografia sobre co- luna de sílica purificada com AcOEt, depois com AcOEt/MeOH 3 %.
Obtenção de 841 mg de um óleo marrom.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz) : 1.17 - 1.35 (m, 3H); 3.58 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.94 (s, 2H); 4.74 (d, J = 5.34, 2H); 7.40 - 7.52 (m, 2H); 7.59 (d, J = 8.54, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.90 (d, J = 8.51, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.37 (s, 1H);8.71 (s, 1H).
B) 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-etil-4-metil-2H-pirazol-3-il)-1.9-dimetil-1.9-dihidro- piridoí2,3-b1indol-2-ona.
Agitar à temperatura ambiente durante 20 horas uma solução de composto A N-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1 -metil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-pirido[2,3- b]indol-6-il]-2-oxo-etil}-2-etóxi-acetamida (841 mg, 1,73 mmol) em 2 ml de H2S04. Acrescentar H2O, extrair com AcOEt e CH2CI2, concentrar sem se- car. Adsorver sobre sílica e purificar por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com AcOEt. Retomar o resíduo em Et20, filtrar e lavar com uma mínimo de Et20.
Obtenção de 372 mg de pó bege.
Tf: dec. 320 °C RMN DMSO d6 1Η (300 MHz) :1.16 (t, J = 6.99, 3H); 3.52 - 3.62 (q, J = 3.72, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.70 (d, J = 1.62, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 12.35 (s, 1H).
EXEMPLO 57: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil- 1.9-dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona.
Procede-se conforme no exemplo 36 acima a partir de 3-(2,4- dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-pirido[2,3- b]indol-2-ona descrito no exemplo 46 acima e do iodometano.
Tf°: 286-287 °C
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 2.28 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 6.47 (s, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.58 (d, J = 8.61, 1H); 7.69 (m, 2H); 8.23 (d, J = 1.24, 1H); 8.27 (s, 1H).
EXEMPLO 58: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-3-il)-1.9- dimetil-1,9-dihidro-piridor2,3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-6-(3-metil-1 H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona descrito no exemplo 46 acima iodoetano.
Tf°: 270-272 °C
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 1.21 - 1.40 (2t, J = 7.18, 3H); 2.20 - 2.32 (2s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.10 (q, J = 7.20, 2H); 4.15 (s, 3H); 6.11 - 6.46 (2s, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.60 (d, J = 8.62, 1H); 7.70 (2d, J = 1.65, 2H); 8.20 - 8.40 (m, 2H).
EXEMPLO 59: etil éster de ácido 5-r3-(2,4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-2-oxo- 2.9-dihidro-1 H-piridor2.3-b1indol-6-ill-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico
A) composto A: etil éster de ácido 4-r3-(2,4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-2-oxo- 2.9-dihidro-1H-piridor2.3-b1indol-6-il1-2.4-dioxo-butírico.
Dissolver 940 mg (6,4 mmols) de dietil oxalato em 5 ml de THF anidro. Acrescentar 273 mg (6,8 mmols) de NaH 60 %, depois agitar à tem- peratura ambiente durante 10 minutos. Acrescentar uma solução de 1,3 g (3,2 mmols) de composto 6-(bromoacetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9- dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona da preparação 1.2 acima e 18 mg (0,052 mmol) de dibenzo 18 coroa 6 dissolvido em 20 ml de THF anidro e algumas gotas de EtOH anidro. Aquecer a 70 0C sob argônio durante 3 horas. Voltar à temperatura ambiente. Acrescentar AcOEt ao meio reacional e lavar a fase orgânica com uma solução de HCI 1N. Evaporar a seco a fase orgânica, tri- turar na água o produto obtido, filtrar. Retomar no EtOH e evaporar a seco.
Obtenção de 1,85 g de pó laranja.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz) : 1,32 (t, J=7,08, 3H); 4,03 (s, 3H), 4,21 (s, 3H); 4,29-4,36 (q, J=7,07, 2H); 7,30 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,80 (d, J=8,85, 1H); 8,00-8,04 (dd, J=1,74, J=8,77, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
B) 5-f3-(2.4-dicloro-fenil)-1.9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1 H-piridor2.3-b1indol-6- il1-1-etil-1 H-pirazol-3-ácido étil éster carboxílico
Dissolver 930 mg (1,85 mmol) do composto A etil éster de ácido 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]indol-6-il]- 2,4-díoxo-butírico em 20 mL de etanol absoluto. Acrescentar 583 mg (5,56 mmol) de oxalato etil hidrazina e aquecer ao refluxo durante uma noite. Eva- porar a seco o meio reacional e triturar o resíduo em uma solução de K2C03 saturada. Filtrar e lavar com água.
Purificação sobre coluna de sílica purificada com AcOEt. Obtenção de 510 mg de espuma branca.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz) : 4,01 (s, 3H); 4,12 (s, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,58 (m, 3H); 7,75 (dd, J=1,91, J=6,69, 2H); 7,93 (d, J=7,24, 1H); 8,45 (s,1H).
EXEMPLO 60: 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1.9-dihidro- piridoí2.3-b1indol-2-ona
A) composto A: 3-(4-bromo-fenil)-1.9-dimetil-1.9-dihidro-1 H-piridoí2.3-b1indol- 2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.2 B acima com cloridrato de metil-(1-metil-1H-indol-2-il)-amina (preparado segundo os mo- dos operacionais descritos em WO 2004/041817) e do 3-dimetilamino-2-(4- bromo-fenil)-acrylic acid metil éster da preparação 2.10 WO 2005/108398
RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 4,01 (s, 3H); 4,12 (s, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,58 (m, 3H); 7,75 (dd, J=1,91, J=6,69, 2H); 7,93 (d, J=7,24, 1H); 8,45 (s, 1 Η).
Β) composto Β: 6-acetil-3-(4-bromo-fenil)-1.9-dimetil-1.9-dihidro-piridoí2.3- blindol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 A acima com o composto A 3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]indol-2- ona do cloreto de acetila.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 2,65 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 7,59 (d, J=8,61, 2H); 7,69-7,72 (d, J=8,71, 1H); 7,79 (d, J=8,62, 2H); 7,90 (dd, J=1,70, J=8,67, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,69 (d, J=1,51, 1H). C) Composto C: 3-(4-bromo-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9- dimetil-1,9-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 C acima com o composto B 6-acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido[2,3- b]indol-2-ona e do reagente de Bredereck. RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 2,96 (bs, 3H); 3,14 (bs, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 6,00 (d, J=12,27, 1H); 7,60 (t, J=9,11, 3H); 7,72 (d, J=12,25, 1H); 7,79 (d, J=6,71, 2H); 7,89 (dd, J=1,61, J=8,64, 1H); 8,57 (d, J=1,34,1H); 8,59 (s, 1H).
D) 3-(4-bromo-fenil)-1.9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-piridor2.3- blindol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima com o composto 3-(4-bromo-fenil)-6-(3-dimetilamino- acriloil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- pirido[2,3-b]indol-2-ona e da monohidrato de hidrazina. T9f: 347 0C
RMN DMSO d6 1H (300 MHz) : 4,01 (s, 3H); 4,12 (s, 3H); 6,74 (m, 1H); 7,54-7,80 (m, 7H); 8,39-8,54 (m, 2H); 12,80 (s, 1H). EXEMPLO 61: 3-(2,4-dicloro-fenil) -6- (2-etil- 5-hidroximetil- 2H-pirazol-3-il) - 1,9-dimetil -1,9-dihidro-pirido f2,3-b1indol-2-ona
Dissolver 450 mg (0,86 mmol) do composto do exemplo 59, etil éster de ácido 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H- pirido[2,3-b]indol-6-il]-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílicoem 10 mL de etanol ab- soluto, acrescentar 42 mg (1,12 mmol) de NaBH4. Aquecer ao refluxo duran- te uma noite. Retornar à temperatura ambiente, acrescentar CH2CI2 e Me- OH ao meio reacional e adsorver sobre sílica. Purificar sobre coluna de sílica purificada com AcOEt, depois com uma mistura AcOEt/MeOH 95/05. Triturar o óleo obtido no éter.
Obtenção de 50 mg de pó branco.
Tef: 235 °C
RMN DMSO d6 1H (300 MHz) : 1,27 (t, J=7,13, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,05-4,13 (q, J=7,18, 2H); 4,20 (s, 3H); 4,42 (d, J=5,43, 2H); 5,03 (t, J=5,68, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,33 (dd, J=1,63, J=8,46, 1H); 7,42-750 (m, 2H); 7,69 (d, J=1,95, 1H); 7,73 (d, J=8,55, 1H); 7,98 (d, J=1,40, 1H); 8,32 (s, 1H).
EXEMPLO 62: 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1.9-dihidro- piridoí2.3-b1indol-2-ona
Dissolver 150 mg (0,3 mmol) do composto 3-(2,4-diclorofenil) -6- [2-(hidroximetil)- 1,3-tiazol- 4-il] -1,9-dimetil- 1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3- b]indol-2-ona exemplo 9 acima em 10 ml_ de DMF. Acrescentar 50 mg de NaH 60 % (0,96 mmol), depois agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acrescentar 0,05 mL (0,6 mmol) de brometo de ciclopropila, depois agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Acrescentar água, extrair ao AcOEt. Lavar com uma solução de NaCI saturada, depois adsorver sobre sílica. Purificar por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com, A- cOEt. Obtenção de 60 mg de pó branco.
Tsf: 289 °C
MS: 440,08
RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 4,02 (s, 3H); 4,18 (s, 3H); 7,46 (m, 2H); 7,69 (m, 2H); 7,96 (d, J=8,6, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
EXEMPLO 63: 3-(4-flúor -fenil) -6- (2-hidroximetil - tiazol - 4-il) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro -pirido [2,3-b]indol -2-ona.
A) Composto A: 3-(4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b1 indol - 2-ona.
Procede-se conforme indicado na preparação 1.2B acima com cloridrato de metil -(1-metil -1 H-indol-2-il) - amina (preparado segundo os modos operacionais descritos no WO 2004 / 041817) e do metil éster de áci- do 2-(4-flúor-fenil)-3-dimetilamino-acrílico, preparado 2.12 W05108398.
B) Composto B: 6-(2-bromo - acetil) -3-(4-flúor -fenil) -1.9- dimetil -1.9-dihidro -pirido í2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.12E acima com composto A 3-(4-flúor fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol-2-e do cloreto de bromoacetila.
C) Composto C: 4-[-3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H- pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-2-ilmetilésterdeácido2,2-dimetil-propiônico
Procede-se conforme indicado no exemplo 3 acima com o com- posto B 6-(2-bromo - acetil)-3- (4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol-2-ona e pivalato de 2-amino -2-tio oxoetila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.16 (s, 3H); 1.22 (s, 6H); 4.01 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 5.46 (s, 2H); 7.16 - 7.26 (t, J = 8.96, 2H); 7.63 (d, J = 8.67, 1H); 7.78 - 7.90 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.53 (d, J = 1.48, 1H).
D) 3-(4-flúor - fenil) -6-(2-hidroximetil - tiazol -4-il) -1.9-dimetil -1.9-dihidro - piridoí2,3-bT indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 3 acima com o com- posto C4-[3-(4- flúor -fenil) -1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido [2,3-b] indol -6-il] -tiazol -2-ilmetil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico. T0F: 162-166 °C.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.82 (s, 2H); 7.16 - 7.28 (t, J = 8.96, 2H); 7.63 (d, J = 8.64, 1H); 7.80 - 7.90 (m, 3H); 7.94 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.52 (d, J = 1.45).
EXEMPLO 64: 3-(2,4-dicloro fenil) -6-(2-hidroximetil-oxazol-5-il)-1,9-dimetil -1.9-dihidro-pirido[2.3-b]indol -2-ona
A) Composto A: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pi- rido T2.3-b] indol -6-ill -2-oxo -etil)- acetamida
Dissolver 500 mg (1,11 mmol) de cloridrato 6-(aminoacetil) -3- (2,4- dicloro fenil) -1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona descrito no exemplo 18A acima, 175 μL (1,22 mmol) ácido acético de benzi- loxi, 635 mg (1,22 mmol) de PyBop e 580 μΐ_ (3,33 mmols) de diiso propil etil amina em 6 ml de CH2CI2. Agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Acrescentar uma solução saturada de NH4CI, depois extraída com CH2CI2, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por cromatogra- fia sobre coluna de sílicxa purificada com AcOEt, depois AcOEt / MeOH 5 %.
Obtenção de 454 mg de cristais amarelos.
B) 3-(2.4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-oxazol-5-il)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- pirido[2,3-b]indol-2-ona
Agitar à temperatura ambiente durante 20 horas uma solução de composto A 2-benzilóxi-N-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9- dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-2-oxo-etil}-acetamida (454 mg, 0,81 mmol) em 2 ml de H2S04. Acrescentar uma mistura de H20 e de AcOEt, filtrar o sólido verde obtido, retomar o filtrado e extraí-lo com EtOAc, concentrar es- sas fases orgânicas combinadas com o precipitado sem secar. Adsorver so- bre sílica com um mínimo de piridina e purificar por cromatografia sobre co- luna de sílica purificada com AcOEt, depois AcOEt/ MeOH 5 %. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar e lavar com um mínimo de MeOH, depois Et2e
Obtenção de 221 mg de pó bege.
T°f; 296 - 297 °C
RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.54 (bs, 2H); 5.70 (bs, 1H); 7.40 - 7.48 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.60 - 7.76 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
EXEMPLO 65: 3-(2- cloro -4-hidróxi -fenil) -1,9-dimetil -6-(2H-pirazol-3-il) - 1,9-dihidro -pirido[2,3-b] indol-2-ona
A) Composto A: 3-(2- cloro -4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -piridor2,3- b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 60 acima a partir de metil éster de ácido 3-dimetilamino -2- (2-cloro-4-flúor-fenil)-acrílico.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.99 (s, 3H); 4.13 (s, 3H); 7.15 - 7.35 (m, 3H); 7.40 - 7.55 (m, 2H); 7.55 - 7.64 (d, J = 8.10, 1H); 7.82 - 7.90 (d, J = 7.4, 1H); 8.19 (s,1H).
B) Composto B: 3-(2-cloro -4-metóxi -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-bl indol -2-ona
Em 300 ml de DMF e 9,6 ml de MeOH, acrescentar 3.25 g (81,1 mmols) de NaH 60 %. Deixar agitar durante 5 minutos, depois acrescentar 9.22 g (27,0 mmols) de composto A 3-(2-cloro -4-flúor- fenil) -1,9-dimetil -1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona. Agitar à temperatura ambiente, depois, desde o fim do desprendimento gasoso, aquecer a 80 0C durante 16 horas. Deixar resfriar, derramar o meio reacional em H20, filtrar o precipitado ama- relo, lavar com H20, retomar o resíduo em MeOH e concentrar a seco. Obtenção de 10.6 g de pó amarelo. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.81 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 6.95 (dd, J = 8.53 , j = 2.1, 1H); 7.10 (d, J = 2.57, 1H); 7.17 - 7.26 (m, 1H); 7.27 - 7.32 (m, 2H); 7.60 (d, J = 8.06, 1H); 7.87 (d, J = 6.97, 1H); 8.14 (s, 1H).
C) Composto C: 6-acetil -3-(2-cloro -4-metóxi -fenil) -1.9-dimetil -1.9-dihidro - pirido f2,3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 60 acima a partir de Composto B: 3-(2-cloro -4-metóxi -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3- b] indol -2-ona e do cloreto de acetila.
D) Composto D: 3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-6-(3-dimetilamino-acriloil)-1,9- dimetil-1.9-dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 60 acima, a partir de composto C 3-(2-cloro -4-metóxi -fenil) -6-(3-dimetilamino -acriloil ) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e de reagente de Bredereck.
E) Composto E: 3-(2-cloro -4-metóxi -fenil) -1.9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2.3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 60 acima, a partir de Composto D 3-(2-cloro -4-metóxi - fenil) -6-(3-dimetilamino -acriloil) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e de hidrato de hidrazina R 3-(2-cloro -4-metóxi - fenil) -1.9-dimetil -6-(2H-pirazol -3-il) -1.9-dihidro - pirido [2.3-bl indol -2-ona
A -78 0C acrescentar uma solução 1M de BBr3 no CH2CI2 (2,19 ml, 2,19 mmols) a uma solução de composto E 3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-1,9- dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona (306 mg, 0.73 mmol) em 3 ml de CH2CI2. Agitar à TA durante 16 horas. Acrescentar H20, filtrar o precipitado. Retomar o sólido em MeOH / CH2CI2 e adsorvê-lo sobre sílica./ Purificar por cromatografia sobre coluna purificada com CH2CI2 / MeOH 5 %. Retomar o resíduo de MeOH, filtrar e lavar com MeOH.
Obtenção de 199 mg de pó branco.
T°f: 319 - 320°C.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.00 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 6.70 (bs, 1H); 6.75 - 6.82 (dd, J = 8.35, j = 2.42, 1H); 6.90 (d, J = 2.39, 1H); 7.20 (d, J = 8.36, 1H); 7.45 - 7.82 (m, 3H); 8.05 - 8.20 (m, 1H); 8.30 (bs, 1H); 9.88 (bs, 1H).
EXEMPLO 66: 3-(2.4-dicloro - fenil) -6-(1-metoximetil -1H-pirazol -3-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima a partir de 3-(2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil -6-(1H- pirazol -5-il) -1,9-dihidro -2H-pirido [2,3-b] indol -2-ona exemplo 39 acima e de bromo metil metil éter.
T°f: 232 - 234°C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.28 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 5.40 (s, 2H); 6.81 (d, J = 2.34, 1H); 7.41 - 7.51 (m, 2H); 7.60 - 7.71 (m, 2H); 7.80 (dd, 1H); 7.94 (d, J = 2.34, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.34 (d, 1H).
EXEMPLO 67: 3-(2,4-dicloro -fenil) -6- [1-(2-metóxi - etil) 1H- pirazol -3-il] - 1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 10 acima, a partir de 3-(2,4- dicloro -fenil) -6-[1- (2-hidróxi - etil) -1 H-pirazol -3-il] -1,9-dimetil -1,9-dihidro - 25 pirido [2,3-b] indol -2-ona exemplo 51 e de iodometano.
T°f: 206 - 208°C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.25 (s, 3H); 3.70 - 3.79 (t, J = 5.31, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.24 - 4.32 (t, J = 5.26, 2H); 6.68 (d, J = 2.25, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.59 - 7.64 (d, J = 8.62, 1H); 7.69 (d, J = 1.65, 1H); 7.73 - 7.81 (m, 2H); 8.29 (d, J = 2.56, 2H).
EXEMPLO 68: 3-(4-bromo - fenil) -6-(2-etil -2H- pirazol -3-il) -1,9-dimetil -1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto do exemplo 60c 3-(4-bromo -fenil) -6-(3-dimetilamino -acriloil) -1,9-dimetil -1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e oxalato de etil hidrazina.
RMN DMSO d6 1H (300 MHz): 1,29 (t, J=7,20, 3H); 4,03 (s, 3H);
4,18 (m, 5H); 6,36 (s, 1H); 7,35 (dd, J=1,71, J=8,47, 1H); 7,50 (d, J=1,86, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,78 (m, 3H); 8,07 (d, J=1,53, 1H); 8,57 (s, 1H).
T°f: 200-203 °C.
EXEMPLO 69: 6-(2-etoximetil-tiazol-4-il)-3-(4-flúor-fenÍI)-1,9-dimetil-1,9- dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona.
Procede-se conforme no exemplo 10 acima a partir de 3-(4-flúor -fenil) -6-(2-hidroximetil- tiazol-4-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3- b]indol-2-ona, composto do exemplo 63 e de iodoetano.
T°f: 86 °C - 90 °C
MS: 448,15
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.21 (t, J = 6.98, 3H); 3.60 - 3.70 (q, J = 7.0, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.82 (s, 2H); 7.18 - 7.28 (t, J = 8.96, 2H); 7.64 (d, J = 8.62, 1H); 7.80 - 7.92 (m, 3H); 8.00 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.52 (d, J = 1.33, 1H).
EXEMPLO 70: 4-Í3- (4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo -2,9-dihidro -1H-pirido [2,3-b]indol -6-il] -tiazol -2-il metil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico
Dissolver 200 mg (0,48 mmol) de composto 3-(4-flúor - fenil) -6- (2- hidroximetil - tiazol -4-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2- ona exemplo 63 em 3 ml de piridina. Acrescentar 294 μΙ (2,38 mmols) de pivalo clorídeo, depois agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A- crescentar H2O, extrair ao AcOEt, lavar a fase orgânica com uma solução saturada de NH4CI, depois secá-la sobre MgSO4, filtrar e concentrar. Purifi- car por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com o AcOEt. Obten- ção de 209 mg de pó amarelo.
T°f: 90 °C - 92 °C
MS: 504,19
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.23 (s, 9H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 7.18 - 7.29 (t, J = 8.95, 2H); 7.65 (d, J = 8.67, 1H); 7.80 - 7.92 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.53 (d, J = 1.41, 1 Η).
EXEMPLO 71: 3-(4-flúor-fenilV1.9-dimetil-6-tiazol-4-il-1.9-dihidro-piridof2.3- blindol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 62 acima com o composto do exemplo 63, 3-(4-flúor-fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1,9-dimetil-1,9- dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona "Pf: 280 0C - 282 0C MS: 390,13
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 7.15 - 7.30 (t, J = 8.72, 2H); 7.66 (d, J = 8.53, 1H); 7.76 - 7.89 (q, J = 5.95, 2H); 7.94 (d, J = 8.33, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 9.21 (s, 1H). EXEMPLO 72: 3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-6-(2h-pirazol-3-il)-1,9-dihidro- piridor2.3-b1indol-2-ona
A) composto A: 6-acetil-3- (4-flúor -fenil) -1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido Γ2.3- blindol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.9B acima, a partir de 3- (4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona do exemplo 62A acima e do cloreto de acetila.
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 2,64 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,16 (s, 3H); 7,24 (t, J=8,9, 2H); 7,67 (d; J=8,7, 1H); 7,80-7,89 (m, 3H); 8,57 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
B) composto B: 6-(3-dimetilamino-acriloin-3-(4-flúor-fenin-1,9-dimetil-1.9- dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.9C acima a partir de com- posto A, 6-acetil-3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetiM ,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2- ona
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz) : 2.95 (s, 3H); 3,14 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,00 (d, J=12,3, 1H); 7;23 (t, J=8,9, 2H); 7,59 (d, J=8,7, 1H); 7,72 (d, J=12,3, 1H); 7,80-7,95 (m, 3H); 8,55 (s, 1H); 8,56 (s, 1H). C) 3-(4-flúor-fenil)-1.9-dimetil-6-(2H-pirazol-3-il)-1,9-dihidro-piridoí2,3-b1indol- 2-ona
Procede-se conforme no exemplo 40 acima a partir do composto B 6-(3-dimetilamino -acriloil)-3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido[2,3- b] indol-2-ona e hidrato de hidrazina. PF 318°
RMN 1H DMSO d6 (300 MHz): 4,02 (s, 3H); 4,14 (s, 3H); 6,75 (s, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,61-7,83 (m, 5H); 8,40 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
EXEMPLO 73: 3-(2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil-6- ri-(2-morfolin-4-il- etil)-1H- pirazol-3-in- 1,9-dihidro- pirido í2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima a partir de composto 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1 H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3- b]indol-2-ona exemplo 39 acima e da cloro etil morfolina
RMN 1H CHCI3-d (300 MHz) : 2,49-2,52 (m, 4H); 2,87 (t, J=6,4, 2H); 3,69-3.72 (m, 4H); 4,06 (s, 3H); 4,11 (s, 3H); 4,30 (t, J=6,6, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,30 (d, J=2,0, TH); 7,36 (t, J=8,2, 2H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,76 (dd, J=1,6, J=8,5, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d, J=1,3, 1H).
EXEMPLO 74: 3-(2,4-dicloro -fenil) -1.9-dimetil-6- Γ1- (2-pirrolidin-1-il - etil) -1 H-pirazol-3-iH -1,9-dihidro-pirido f2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 73 acima, utilizando-se a cloro etil pirrolidina.
RMN 1H CHCI3-d (300 MHz): 1,76-1,80 (m, 4H); 2,54-2,58 (m, 4H); 3,00 (t, J=7,0, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 4,32 (t, J=7,0, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,30 (d, J=2,1, 1H); 7,36 (t, J=8,2, 2H); 7,50 (s, 2H); 7,76 (dd, J=1,6, J=8,5, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d, J=1,3, 1H).
EXEMPLO 75: 6-(4-aminometil -tiazol-2-il) -3- (4-bromo- fenil) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido f2,3-b1 indol-2-ona.
A) Composto A: 3-(4-bromo -fenil) -6- (4-cloro metil -tiazol-2-il) -1.9-dimetil - 1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 3,3 g (7,7 mmols) de amida de ácido 3-(4-bromo -fenil) -6-(4-cloro metil -tiazol-2-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-6- carbotióico [preparado segundo a preparação 1.6 acima (RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 7.60 (m, 3H); 7.77 (m, 2H); 7.90 (d, J=1.8, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.42 (s, 1H), 9.75 (s, 1H))], em 40 mL de dioxano.
Acrescentar 1,2 g (9,3 mmols) de dicloroacetona. Aquecer ao refluxo durante uma noite. Voltar à temperatura ambiente. Acrescentar me- tanol e AcOEt ao meio reacional e adsorver sobre sílica. Purificar sobre co- luna de sílica purificada com uma mistura CH2CI2/MeOH 99/01.
Obtenção de 2,5 g de pó amarelo.
RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 4.03 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.89 (s, 2H); 7.58 (d, J=8.4, 2H); 7.80 (m, 5H), 8.58 (d, J=1.5, 1H); 8.71 (s, 1H).
B) Composto B: 6-(4-azidometil -tiazol-2-il) -3- (4-bromo -fenil) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b1 indol-2-ona.
Dissolver 400 mg (0,8 mmol) do composto A 3-(4-bromo- fenil) - 6-(4-cloro metil- tiazol-2-il) -1,9-dimetil- 1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol-2-ona em 10 mL de DMSO. Acrescentar 160 mg (2,4 mmols) de NaN3. Aquecer a 45°C durante uma noite. Voltar à temperatura ambiente. Derramar o meio reacional sobre água, filtrar e lavar com água. Retomar no etanol e evaporar a seco.
Obtenção de 370 mg de pós amarelo.
MS: 504,96
C) 6-(4-aminometil- tiazol-2-il) -3-(4-bromo- fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Dissolver 370 mg (0.73 mmol) do composto B 6-(4-azidometil- tiazol-2-il)-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona em 40 mL de metanol e 40 mL de ácido acético glacial. Acrescentar 40 mg de Pd/C. Hidrogenar sob 412,5 mPa (60 psi) a 25 graus, durante 48 horas. Filtrar o meio reacional sobre celite. Lavar com etanol. Evaporar o filtrado a seco. Dissolver o resíduo em uma mistura CH2Cl2/MeOH e adsorver sobre sílica. Purificar sobre coluna de sílica ourificada com CH2Cl2/Me0H/NH40H 97/02/01, depois com CH2Cl2/Me0H/NH40H 93/05/02.
Obtenção de 110 mg de pó amarelo pálido. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.94 (bs, 2H); 3.86 (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 7.78 (s, 1H); 7.58 (d, J=8.7, 2H); 7.70 (d, J=8.7, 1H); 7.85 (m, 3H); 8.56 (s, 1H); 8.70 (s, 1H). EXEMPLO 76: 3-(4- bromo - fenil) -6- (1-etil - 1H- pirazol -3-il) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro -pirido [2,3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima, a partir de 3-(4- bromo - fenil) -1,9-dimetil -6-(2H-pirazol -3-il) -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona do exemplo 60 acima e de iodoetano.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.29/1.43 (t, m/M, J=7.2, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.18 (m, 5H); 6.34/6.71 (d, m/M, J=2.1, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.80 (m, 4H); 8.07/8.37 (s, m/M, 1H); 8.57 (s, 1H).
EXEMPLO 77: 6-(2-amino - tiazol-5-il) -3- (2-cloro - 4- flúor - fenil)) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 21 acima, a partir de 6- (2- bromo - acetil) -3(2- cloro -4- flúor - fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro - pirido [2,3-b] indol -2-ona [preparado segundo o preparado 1.1 acima a partir do composto do exemplo 65 A acima, 3-(2- cloro -4- flúor - fenil) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona,] e de tiuréia.
TF: 294 °C - 295 °C.
MS: 438,8
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.00 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 6.89 (s, 1HJ; 6.99 (s, 2H); 7.22 - 7.29 (td, J = 8.4, J = 2.7, 1H); 7.43 - 7.59 (m, 2H); 7.57 (d, J = 8.7, 1H); 7.73 - 7.77 (dd, J = 8.4, J = 1.5, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.27 (d, J = 1.5, 1H).
EXEMPLO 78: 6-(2- aminometil -tiazol -4-il) -3-(4- bromo- fenil) -1.9-dimetil - 1.9-dihidro -pirido [2.3-bl indol -2-ona
A) Composto A: benzil éster do ácido {4-[3-(4-bromo-fenil)-1.9-dimetil-2-oxo- 2.9-dihidro-1H-pirido[2.3-b1indol-6-il1rtiazol-2-ilmetil)-carbâmico
Procede-se conforme indicado no exemplo 3 acima, a partir de 6- (2- bromo - acetil) -3-(-4-bromo -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3- b] indol -2-ona [preparado segundo o preparado 1.1 acima, apartir de 3-(-4- bromo -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona, RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.97 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 7.56 (dd, J = 6.9, J = 2.1, 2H); 7.70 - 7.81 (m, 3H); 7.90 - 7.98 (m, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.71 (d, J = 1.5, 1H)] e de N-benziloxicarbonil glicina tioamida. TF: 238 -240 0C
MS: 613,18
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.01 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.57 (d, J = 6.3, 2H); 5.11 (s, 2H); 7.20 - 7.41 (m, 5H); 7.52 - 7.68 (m, 3H); 7.75 - 7.82 (m, 2H); 7.87(d, J = 8.7, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.28 (t, J = 6.0, 1H); 8.52 (s, 2H).
B) 6-(2- aminometil - tiazol -4-il) -3-(4-bromo - fenil) -1.9-dimetil -1.9-dihidro - pirido T2.3-b1 indol -2-ona
Deixa-se agitar durante uma noite à temperatura ambiente uma solução de composto A {4- [3-(4- bromo- fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- 2,9 - dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol-6-il] -tiazol -2-il metil} - carbamic acid benzil éster (200 mg, 0,32 mmol) e de tioanisol (308 μΙ, 2,60 mmols) em 2 ml de TFA. Acrescentar H20, extrair com o AcOEt, lavar as fases orgânicas com H20, secar sobre MgSO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com 100 % AcOEt, depois com mistura A- cOEt/ MeOH 5 %, depois AcOEt/ MeOH 5 %/ TEA 1 %. Retomar o resíduo em uma mistura AcOEt / Et20 1/1, filtrar e lavar com um mínimo de Et20. Obtenção de 82 mg de pó amarelo-ocre.
TF: 195 0C-201 0C
MS: 480.8
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.00 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 4.41 (s, 2H); 7.57 (d, J = 8.1, 2H); 7.66 (d, J = 8.7, 1H); 7.74 (d, J = 8.1, 2H); 7.80 - 7.98 (m, 3H); 8.04 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
EXEMPLO 79: 3-(2.4-dicloro-fenil)-6-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-1.9-dimetil-1.9- dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto da preparação 1.13B, 3-(2,4- dicloro - fenil) -6- [3-(dimetilamino) prop-2-enoil] - 1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona TF: 232 0C - 235 0C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.25 (t, J = 6.9, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.02 - 4.30 (m, 6H); 5.72 (s, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.25 - 7.35 <d, J = 8.1, 1H); 7.36 - 7.50 (m, 2H); 7.60 - 7.75 (m, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.28 <s, 1H). EXEMPLO 80: 3-(2,4- dicloro - fenil) -6- (5- etoximetil -2H-pirazol -3-il) -1.9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
A) Composto A: -1-r3-(2,4-dicloro-fenil)--1.9-dimetil-2-oxo-2.9-dihidro-1 H- piridor2.3-b1indol-6-in-4-etóxi-butano-1,3-diona
Dissolver 200 mg (0,5 mmol) de 6-acetil -3- (2,4-dicloro fenil) - 1,9-dimetil -dihidro -2H-pirido [2,3-b] indol -2-ona, preparação 1.1 OE em 5 ml de THF anidro. Acrescentar uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa-6 e algumas gota de ETOH anidro. Acrescentar uma solução de 132 mg (1 mmol) de etil etóxi acetato e 42 mg (1,05 mmol) de NaH 60 % em 5 ml de THF anidro. Aquecer ao refluxo durante 3 horas. Voltar à temperatura ambi- ente e acrescentar AcOEt ao meio reacional. Lavar a fase orgânica com uma solução de HC11N. Secar a fase orgânica sobre Na2S04, filtrar e evaporar a seco.
Obtenção de 280 mg de pó laranja.
Rendimento: quantitativo
MS: 485.13.
B) 3-(2.4- dicloro - fenil) -6-(5- etoximetil -2H- pirazol -3-il) -1.9-dimetil -1.9- dihidro -pirido F2.3-b1 indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 43 acima como composto A 1- [3- (2,4-dicloro- fenil) -1,9-dimetil -2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b] indol - 6-il] -4-etóxi - butano -1,3-diona e o hidrato de hidrazina.
TF: 246 °C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.14 (t, J=1.9, 3H); 3.49 (q, J=6.9, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.45 (d, J=21, 2H); 6.66 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.69 (m,3H); 8.23 (m,2H); 13.0 (m, 1H).
EXEMPLO 81: 3-(bromo-fenil)-6-(5-hidroximetil-1 -1 H-pirazol-3-il)-1.9-dimetil- 1,9-dihidro-pirido[2.3-b1indol-2-ona
A) Composto A: etil éster de ácido 4-[3-(4- bromo - fenil) -1.9-dimetil -2-oxo- 2.9-dihidro -1H -pirido [2,3-b] indol -6-ill -2.4-dioxo-butírico.
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto do exemplo 60B, 6-acetil -3- (4- bromo - fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o oxalato de dietila. RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 1.31 (t, J=7.1, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.35 (q, J=7.1, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.60 (d, J=8.6, 2H); 7.80 (d, J=8.7, 3H); 8.00 (dd, J='1.7, J=8.8, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.86 (s, 1H).
B) Composto B: etil éster de ácido 5-f3-(4- bromo - fenil)) -1.9-dimetil -2-oxo- 2,9-dihidro -1 H-pirido f2,3-b1 indol -6-ill 1H- pirazol -3-carboxílico
Procede-se conforme no exemplo 43 acima com o composto A, etil éster de ácido 4-[3-(4- bromo - fenil)) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b] indol -6-ií] -2,4-dioxo -butírico e a monohidrato de hidrazina.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.30 (t, J=7.20, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.12 (s, 3H); 4.30 (q, J= 7.20, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.66 (m, 6H); 8.44 (s, 2H); 13.86 (s,1H).
C) Composto C: etil éster de ácido 5-Γ3-(4- bromo - fenil) -1.9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1 H-pirido l"2,3-b1 indol -6-M1-2H- pirazol -3- carobxílico e iodome- tano.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.32 (t, J=6.90, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.12 (s, 6H); 4.32 (q, J=6.90, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.59 (m, 3H); 7.76 (d, J=8.4, 3H); 8.46 (s, 1H); 8.57 (s, 1H).
D) 3-(4- bromo - fenil)- 6-(5- hidroximetil -1- metil -1H- pirazol -3-il) -1.9- dimetil -1,9-dihidro -pirido f2,3-b1 indol -2-ona
Dissolver 100 mg (0,2 mmol) de composto C: etil éster de ácido 5-[3-(4- bromo - fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol - 6-il]-2H- pirazol-3-carboxílico em 5 ml de CH2C12 anidro. Aquecer ao reflu- xo, depois acrescentar 0,2 ml de LiBH4 1M em THF. Aquecer ao refluxo du- rante 20 horas, acrescentando-se 3 vezes 0.2 ml de LÍBH4. Voltar à tempe- ratura ambiente e acrescentar 1 ml de NaOH 2N. Evaporar a seco o meio reacional. Acrescentar água, acidificar com HCI 1N e extrair ao AcOEt. Eva- porar a seco a fase orgânica. Triturar na água, filtrar, lavar com água. Reto- mar em metanol e evaporar a seco.
Obtenção de 65 mg de pó branco.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.84 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 4.55 (d, J=5.1, 2H); 5.33 (t, J=5.4, 1H); 6.64 (s, 1H); 7.59 (m, 3H); 7.71 (dd, J=1.5, J=9.2, 1H); 7.81 (d, J=8.4, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.58 (s, 1H). EXEMPLO 82: 3-(2,4 - dicloro -fenil) -6-(5-hidroximetil -1- metil -1H-pirazol - 3-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido f2,3-b1 indol -2-ona
A) Composto A: etil éster de ácido 5-3-(2,4 - dicloro -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol -6-il] - 2-metil -2H-pirazol -3- carboxílico
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o etil éster de ácido 5-3-(2,4 - dicloro -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3- b] indol -6-il] - 2-metil -2H-pirazol -3- carboxílico exemplo 43 acima e o iodo- metano.
B) 3- (2,4- dicloro -fenil) -6- (5-hidroximetil -1- metil 1H-pirazol -3-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b1 indol -2-ona Procede-se conforme no exemplo 81D acima como composto A etil éster de ácido 5-3-(2,4 - dicloro -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro - 1 H-pirido [2,3-b] indol -6-il] - 2-metil -2H-pirazol -3- carboxílico
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.82 (s, 3H); 4.01 (s,3H); 4.16 (s, 3H); 4.52 (s, 2H); 5.34 (bs, 1H); 6.62 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.28 (m, 2H).
EXEMPLO 83: 3-(2.4-dicloro -fenil) -6-(1-metoximetil -4-metil -1H- pira- zol-3-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b1 indol-2-ona.
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 53 acima, 3-(2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil -6- (4-metil -2H- pirazol- 3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.24 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 5.34 (s, 2H); 7.46-7.49 (m, 2H); 7.62-7.74 (m, 4H); 8.12 (d, J=0,9, 1H); 8.35 (s, 1H).
Tf = 208-212°C
EXEMPLO 84: Cloridrato de 3-(4-bromo-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol- 3-il)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona
A) composto A: 1-r3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H- pirido[2.3-b1indol-6-in-4-etóxi-butano-1.3-diona
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto do exemplo 60B acima, 6-acetil-3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro- pirido[2,3-b]indo 1 -2-ona exemplo e o etil etóxi acetato. MS: 495.10
Β) cloridrato de 3-(4-bromo-fenil)-6-(5-etoximetil-2H-pirazol-3-il)-1,9-dimetil- 1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 43 acima com o composto A 1 -[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]indol-6-il]-4- etóxi-butano-1,3-diona e monohidrato de hidrazina. Tºf: > 340 ºC (dec)
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.16 (t, J=6.9, 3H); 3.50 (q, J=6.9, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.49 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.76 (m, 3H); 8.40 (s, 1H); 8.50 (s, 1H).
EXEMPLO 85: N-(2-[3-(4-bromo-fenil)-1,9-dimetil2-oxo-2.9-dihidro-1H- pirido[2,3-b]indol-6-il]-tiazol-4-ilmetil}-2,2-dimetil-propionamida
Dissolver 70 mg (0,15 mmol) de composto do exemplo 75 acima 6-(4-aminometil-tiazol-2-il)-3-4-bromo-fenil)--1,9-dimetil-1 ,9-dihidro-pirido[2,3- b]indol-2-ona em 4 ml de piridina anidro. Acrescentar μl (0.73 mmol) de clo- reto de pivaloíla. Agitar à temperatura ambiente sob argônio durante uma noite. Evaporar a seco o meio reacional, triturar em uma solução de NH4CI saturada, filtrar e lavar com água. Triturar em uma mistura AcOEt/ MeOH e filtrar.
Obtenção de 30 mg de pó amarelo pálido.
T°f; 250 - 255 0C.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.17 (s, 9H); 4.03 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.42 (d, J=6.0, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.60 (d, J=8.4, 2H); 7.72 (d, J=8.1, 1H); 7.86 (m, 3H); 8.16 (m, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.71 (s, 1H). EXEMPLO 86: 3-(4- bromo - fenil) -1.9- dimetil -6-Γ5- (tetrahidro - piran -2- iloximetil) -2H-pirazol -3-il] 1,9- dihidro -pirido f2,3-b1 indol -2-ona A) Composto A: 1-Γ3-(4- bromo - fenil) -1,9- dimetil -2-Oxo -2,9-dihidro -1H- pirido í2,3-b1indol -6-iH -4-(tetrahidro - piran -2-ilóxi) -butano -1.3-diona
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto do exemplo 60B acima, etil éster de ácido 6-acetil -3- (4-bromo-fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o (tetrahidro piran -2-ilóxi) - acético MS: 551,16. Β) 3-(4- bromo - fenil) -1-9- dimetil - 6 -[5-(tetrahidro - piran -2-iloximetil) -2H- pirazol -3-il] -1,9-dihidro - pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 43 acima com o composto A, 1-[3-(4- bromo - fenil) -1,9- dimetil -2-Oxo -2,9-dihidro -1H-pirido [2,3-b]indol - 6-il] -4-(tetrahidro - piran -2-ilóxi) -butano -1,3-diona e a monohidrato de hi- drazina
Tf: 240-245 °C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.49 (m, 6H); 3.48 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.46 (m, 1H); 4.67 (m, 2H); 6.68 (d, J=6.50, 1H); 7.69 (m, 6H); 8.40 (m,2H); 12.90 (m, 1H).
EXEMPLO 87: 3-(4- bromo - fenil) -6- (5-hidroximetil -2H- pirazol -3-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
Dissolver 110 mg (0,2 mmol) de composto do exemplo 86 acima, 3-(4- bromo - fenil)) -1,9-dimetil -6-[5- (tetrahidro - piran -2-iloximetil) -2H- pirazol-3-il] 1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona em 6 ml de MeOH. Acres- centar uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfônico e aquecer ao refluxo durante uma noite. Evaporar a seco o meio reacional. Acrescentar uma solução de NaHC03 saturada e extrair ao AcOEt. Evaporar a seco a fase orgânica. Tritura na água o produto obtido, filtra, lavar com água. Reto- mar em metanol e evaporar a seco.
Obtenção de 80 mg de pó bege.
TF: 287 - 290 °C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.03 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.47/4.53 (s/S, 2H); 5.0/5.29 (bs/BS, 1H); 6.61 (s, 1H); 7.67 (m, 6H); 8.46 (m, 2H); 12.67/12.91 (S/s, 1H).
EXEMPLO 88: 3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil -6-[5- (tetrahidro - piran -2- iloximetil) -2H-pirazol-3-in 1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
A) Composto A: 1-[3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil -2-oxo -2,9- dihidro -1H- pirido [2,3-b] indol -6-il] -4- (tetrahidro- piran-2-ilóxi) - butano -1,3- diona.
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto da preparação 1.10E, etil éster de ácido 6-acetil -3- (2,4- dicloro -fenil) -1,9- dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o (tetrahidro -2-ilóxi) - acéti- co.
MS: 541,19
Β) 3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil -6-[5- (tetrahidro - piran -2-iloximetil) - 2H-pirazol-3-in 1.9- dihidro -pirido [2.3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o Composto A, 1-[3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil -2-oxo -2,9- dihidro -1H-pirido [2,3-b] indol -6-il] -4- (tetrahidro- piran-2-ilóxi) - butano -1,3- diona e a monohidrato de hidrazina
TF: 185- 190 °C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.39 (m, 6H); 3.32 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.47 (bs, 1H); 4.63 (m, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.69 (m, 3H); 8.26 (m, 2H); 12.90 (m, 1H). EXEMPLO 89: 3-(2,4- dicloro -fenil)) -6-(5-hidroximetil -2H- pirazol -3-il) -1.9- dimetil -1.9-dihidro -pirido í2,3-b1 indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 87 acima com o composto do exemplo 88B, 3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil -6-[5- (tetrahidro - piran -2- iloximetil) -2H-pirazol-3-il] 1,9- dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
TF: 283-289 °C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 4.02 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.50 (m, 2H); 4.99/5.28 (s/S, 1H); 6.59 (s, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.69 (m, 3H); 8.28 (m, 2H); 12.65/12.90 (S/s, 1H).
EXEMPLO 90: 3-(2,4- dicloro -fenil)) -1-metil -6-(1-metil -1H- pirazol -2-il) -2- oxo -1,2- dihidro -pirido [2,3-b]indol-9-carbonitrila.
Dissolver em 460 mg (1,09 mmol) do composto do exemplo 37 acima, 3-(2,4-dicloro fenil) -1-metil-6- (1-metil- 1H-pirazol -3-il) -1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona em 50 mL de CH2CI2. Acrescentar 576 mg (5,43 mmols) de BrCN, 44 mg (0,36 mmol) de DMAP, depois 308 pL (2,17 mmols) de trietilamina. Agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. Acrescentar H2O, extrair com CH2CI2, secar sobre MgS04, filtrar, concentrar e purificar por coluna de sílica purificada com AcOEt / ciclo -hexano 50 %. Obtenção de 128 mg de pó branco.
TF: 263 °C - 266 °C MS: 448.1
RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 3.89 (s, 3H); 3.99 / 4.00 (s, M/m, 3H); 6.46 / 6.72 (s, m/M, 1H); 7.40 - 7.56 (m, 2H); 7.57 - 7.70 (m, 1H); 7.70 - 7.87 (m, 2H); 7.88 - 8.98 (d, J = 8.07, 1H); 8.19 / 8.42 (s, m/M, 2H).
EXEMPLO 91: 3-(2.4-dicloro fenil) -6- (5-etoximetil -2-etil -2H- pirazol -3-il) - 1,9-dimetil -1.9-dihidro -pirido r2.3-b] indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto do exemplo 80A, 1-[3-(2,4- dicloro - fenil)) -1,9-dimetil --2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b] indol -6-il] 4- etóxi - butano -1,3 -diona e a etil hidrazina oxalat.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.14 (t, J=6.99, 3H); 1.28 (t, J=7.2, 3H); 3.50 (q, J=6.99, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.11 (q, J=7.2, 2H); 4.2 (s, 3H); 4.40 (s, 2H); 6.30 (s, 1H); 7.35 (dd, J=1.5, J=7.5, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 8.00 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
T°f=163°C-167°C
EXEMPLO 92: 3-(4- flúor - fenil) -6-(5- etoximetil -2-etil -2H-pirazol -3-il) -1.9- dimetil -1.9-dihidro -pirido [2.3-bl indol -2-ona
A) Composto A: 1-Γ3-(4- flúor - fenil) -1.9-dimetil 2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido [2.3-bl indol -6-ill -4- etóxi - butano -1,3-diona.
Procede-se conforme no exemplo 80 acima como composto do exemplo 72B acima, 6-acetil -3-(4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o acetato de etil etóxi.
B) 3-(4-flúor -fenil) -6-(5-etoximetil -2-etil -2H-pirazol -3-il) -1.9-dimetil -1.9- dihidro -pirido r2.3-bl indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto A, 1 - [3-(4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo- -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol -6- il] -4- etóxi- butano -1,3-diona e a oxalato de etil hidrazina.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.15 (t, J=7.02, 3H); 1.29 (t, J=7.2, 3H); 3.50 (q, J=6.99, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.13 (m, 5H); 4.41 (s, 2H); 6.32 (s, 1H); 7.23 (t, J=8.9, 2H); 7.33 (dd, J=1.5, J=8.4, 1H); 7.70 (d, J=8.7, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 8.52 (s, 1H). TF: 77 0C - 83 °C.
EXEMPLO 93: -3-(4-bromo -fenil) -6-(5-etoximetil -1H-pirazol -3-il) -1.9- dimetil -1.9-dihidro -pirido T2.3-bT indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 84, -3-(4-bromo -fenil) -6-(5-etoximetil -1H- pirazol -3-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o iodometano
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.16 (t, J=6.99, 3H); 3.53 (q, J=6.99, 2H); 3.84/3.86 (S/s, 3H); 4.02/4.04 (S/s, 3H); 4.14/4.17 (S/s, 3H); 4.39/4.54 (s/S, 2H); 6.38/6.72 (s/S, 1H); 7.59 (m, 3H); 7.74 (m, 3H); 8.18/8.36 (s/S, 1H); 8.57 (s, 1H).
TF: 220 - 225°C
EXEMPLO 94: -3-(2,4-dicloro -fenil) -6-(5-dimetilaminometil -2H-pirazol -3-il) -1.9-dimetil -1.9-dihidro -pirido [2,3-bl indol -2-ona
A) Composto A: 1-[3-(2,4-dicloro -fenil) -1.9-dimetil 2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b] indol -6-il] -4- dimetilamino -butano -1.3- diona
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto da preparação 1.10 E, 6-acetil -3-(2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro 2H- pirido [2,3-b] indol -2-ona e a metil éster dimetil glicina.
MS: 484.17
B) -3-(4-dicloro -fenil) -6-(5-dimetilaminometil-2H-pirazol -3-il) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 43 acima com o composto A 1-[-3-(4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil -2-oxo -2,9-dihidro -1H-pirido [2,3-b] indol - 6-il] -4- dimetilamino -butano -1,3- diona e a monohidrato de hidrazina
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.18 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 6.58 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.69 (m, 3H); 8.29 (m, 2H); 12.66/12.90 (S/s, 1H).
Tf= 238°C-243°C
EXEMPLO 95: -3-(2,4-dicloro -fenil) -6-(4- hidoxi metil -tiazol -2-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido [2,3-b1] indol -2-ona
A) Composto A: etil éster de ácido 3-r3-(2.4-dicloro -fenil) -1.9-dimetil 2-oxo - 2.9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol -6-(carboximidoil sulfanill -2-oxo - propiônico
Agitar à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos uma solução contendo 200 mg (0.48 mmol) de composto amida de ácido 3- (2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil 2-oxo -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol -6- carbotióico da preparação 1.6 acima e 91 μl (0,72 mmol) de etil bromo piru- vato em 3 ml de DMF. Acrescentar 5 ml de H2O, filtrar o precipitado forma- do, lavar com H2O, depois com um mínimo de Et2O (pó higroscópico torna- do pastoso). Retomar o resíduo pastoso em CH2CI2 e ohíduo pastoso em CH2CI2 e MeOH e concentrar a seco. Utilizá-lo tal qual para etapa B.
MS: 529,98
B) Composto B: etil éster de ácido 2-3-(2.4- dicloro -fenil) -1,9-dimetil 2-oxo - 2,9-dihidro -1 H-pirido í2,3-b1 indol -6- ill -tiazol -4-carboxílico. Acrescentar 3 ml de H2SO4 ao composto A, éster de ácido 3-[3- (2,4- dicloro -fenil) -1,9-dimetil 2-oxo -2,9-dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol -6- carboximido sulfanil ]-2-oxo- propiônico obtido anteriormente e agitar à tem- peratura ambiente durante 16 horas. Acrescentar 15 ml de H2O e 5 ml de NaOH 1M. Extrair com EtOAC e concentrar sem secar sobre MgSO4.
Obtenção de 218 mg de pó amarelo.
MS: 512,03.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.31 (t, J = 7.11, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.32 (q, J = 7.05, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.67 (d, J = 1.8, 1H); 7.73 (d, J = 8.67, 1H); 7.90 (dd, J = 8.61, J = 1.74, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.51 (d, J = 1.53, 1H).
C) 3-(2.4-dicloro -fenil) -6-(4- hidroximetil - tiazol -2-il) -1,9-dimetil -1,9-dihidro -pirido[2,3-b] indol -2-ona
Aquecer ao refluxo uma solução contendo 218 mg (0,43 mmol) de composto B, éster de ácido 2-[3-(2,4- dicloro -fenil) -1,9-dimetil 2-oxo -2,9- dihidro -1 H-pirido [2,3-b] indol-6-il] tiazol -4- carboxílico em 8 ml de CH2CI2. Acrescentar 430 μl (0,85 mmol) de LÍBH4 2M em THF. Aquecer ao refluxo durante 16 horas. Deixar resfriar, acrescentar 10 ml de NaOH 1M e concen- tra o meio reacional a seco. Retomar o resíduo em H2O, filtrá-lo, lavá-lo com H2O, depois com MeOH.
Obtenção de 177 mg de pó branco.
TF: 240 - 243 °C MS: 470.3
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.99 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.59 (s, 2H); 5.36 (bs, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.39 - 7.47 (m, 2H); 7.65 (d, J = 1.8, 1H); 7.68 (d, J = 8.88, 1H); 7.85 (dd, J = 8.61, J = 1.59, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.44 (d, J = 1.41, 1H).
EXEMPLO 96: 2,2 - dimetil - propionic acid 4-f 3-(2.4-dicloro -fenil) -1- metil - 1,9-dimetil 2-oxo -2.9-dihidro -1 H-pirido f2.3-b1 indol -6-ill -tiazol -2-il metil éster de ácido 2,2-dimetil-propiônico.
Descrito no exemplo 3A
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.22 (s, 9H); 3.70 (s, 3H); 5.45 (s, 2H); 7.46 (s, 2H); 7.52 (d, J = 8.43, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.85 (dd, J = 8.46, J = 1.53, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.24 (s, 1H). EXEMPLO 97: 4-r9-ciano -3-(2.4-dicloro -fenil) -1- metil - 2-oxo -2.9-dihidro - 1 H-pirido f2.3-b1 indol -6-ill -tiazol -2-il metil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico.
Procede-se conforme no exemplo 90 acima com o composto do exemplo 96, 4-[ 3-(2,4-dicloro -fenil) -1- metil -1,9-dimetil 2-oxo -2,9-dihidro - 1 H-pirido [2,3-b] indol -6-il] -tiazol -2-il metil éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico.
TF: 141 -143 0C
MS: 565,1
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.19 (s, 9H); 3.97 (s, 3H); 5.44 (s, 2H); 7.35 - 7.55 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 8.00 (m, 1H); 8.12 (d, J = 4.50, 1H); 8.39 (d, J = 4.50, 1H); 8.57 (s, 1H).
EXEMPLO 98: 3-(2.4-dicloro -fenil) -6- (2-metoximetil -tiazol -4-il) -1.9-dimetil -1,9-dihidro -pirido f2.3-b1 indol -2-ona
Procede-se conforme no exemplo 10 acima com o composto do exemplo 9, 3-(2,4-dicloro -fenil) -6- (2-hidroximetil -tiazol -4-il) -1,9-dimetil - 1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona e o iodo metano.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.42 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.75 (s, 2H); 7.41-7.46 (m, 2H); 7.63-7.66 (m, 2H); 7.88 (dd, J=4.4, J=8.5, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.25 <s, 1H); 8.45 (s, 1H). TF: 180- 183°C
EXEMPLO 99: 3-(2.4-dicloro -fenil) -6-Π- (2.2- dimetil propionil) -4-metil -1H- pirazol -3-M -1.9-dimetil -1.9-dihidro -pirido í2,3-b1 indol -2-ona
Dissolver 0,14 g (0.32 mmol) de composto do exemplo 53, 3- (2,4-dicloro -fenil) -1,9-dimetil -6-(4-metil- 2H-pirazol -3-il) -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona em 5 ml de piridina. Acrescentar 0,2 ml (1,6 mmol) de cloreto de pivaloíla. Agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Derra- mar o meio reacional sobre água, extrair ao AcOEt. Lavar com uma solução de NaCI saturada, secar sobre Na2S04, depois adsorver sobre sílica. Purifi- car por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura A- cOEt/ciclo -hexano 75/25, depois AcOEt puro.
Obtenção de 100 mg de pó branco.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.50 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.10 (s, 2H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.67-7.75 (m, 3H); 8.22 (s, 2H);8.39(s, 1H).
Tf = 239-240 °C.
EXEMPLO 100: 3-(4-flúor-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1.9-dimetil-1,9- dihidro-pirido[2.3-b1indol-2-ona
A) composto A: 3-(4-flúor-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1.9-dimetil-1,9- dihidro-pirido[2.3-b1indol-6-carbonitrila
<formula>formula see original document page 93</formula>
Procede-se conforme na preparação 1.2 B acima com o cloridra- to de 1-metil-2- (metilamino) - 1H- indol-5-carbonitrila preparado 1.5 C acima e metil éster de ácido 2-(4-flúor-fenil)-3-dimetilamino- acrílico, preparado 2.12 WO 5108398.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.96 (s, 3H); 4.12 (s, 3H); 7.20 (t,
J = 8.94, 2H); 7.60 (dd, J = 8.52, J = 1.53, 1H); 7.75 (m, 3H); 8.39 (d, J = 1.26, 1H); 8.44 (s, 1H).
B) Composto B: 3-(4-flúor -fenil)- -1.9-dimetil-2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido [2.3-b1indol -6-carbotioic acid amida
Procede-se conforme na preparação 1.6 acima em o composto A, 3-(4-flúor -fenil)- -1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- carbonitrila e 0,0 - dietil di tio fosfato MS: 366,16
RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 7.22 (t, J = 8.85, 2H); 7.61 (d, J = 8.76, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.91 (dd, J = 8.79, J = 1.32, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 9.39 (s, 1H); 9.72 (s, 1H).
C) Composto C: 3-[3-(4-flúor -fenil)- -1,9-dimetil-2-oxo etil éster de ácido - 2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- carboximidoil sulfanil]-2-oxo- propiôni- co.
Procede-se conforme no exemplo 95 acima com o composto B, ácido de 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3- b]indol -6- carbotióico amida e o etil bromo pirúvato MS: 480.4
D) Etil éster de ácido 2-[3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil-2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6-il]- tiazol-4-carboxílico.
Procede-se conforme no exemplo 95 acima com o composto etil éster do ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- carboximidoil sulfanil]-2-oxo-propiônico obtido anteriormente. MS: 462.4
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.34 (t, J = 7.11, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.35 (q, J = 7.05, 2H); 7.23 (t, J = 8.76, 2H); 7.74 (d, J = 8.67, 1H); 7.82 - 7.93 (m, 3H); 8.52 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).
E) 3-(4-flúor -fenil)-6- (4-hidroximetil- tiazol-2-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- piri- do [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 95 acima com o composto D) etil éster de ácido 2-[3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6-il]- tiazol-4- carboxílico.
T°f: 154-155 °C MS: 420.19
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.64 (d, J = 5.4, 2H); 5.36 (t, J = 5.64, 1H); 7.22 (t, J = 8.91, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8.64, 1H); 7.80 - 7.90 (m, 3H); 8.54 (d, J = 1.32, 1H); 8.62 (s, 1H).
EXEMPLO 101: 3-(4-flúor -fenil)-6-(4- metoximetil - tiazol-2-il) 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 120 mg (0,286 mmol) de composto do exemplo 100 acima 3-(4-flúor-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetiM,9-dihidro- pirido[2,3-b]indol-2-ona, em 3 ml de DMF. Acrescentar 17 mg (0,429 mmol) de NaH 60 %, assim como uma espátula de dibenzo - 18-coroa-6. Após 5 minutos de agitação, acrescentar 27 μl (0,429 mmol) de iodometano. Deixar agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. Acrescentar uma solução saturada de NaHC03, extrair com AcOEt, depois com CH2CI2 e concentrar a seco sem secar. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar o precipitado branco, lavar com MeOH, depois com uma mínimo de Et20
Obtenção de 94 mg de pó branco.
T°f. 222-223 °C
MS: 434.11
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.37 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.54 (s, 2H); 7.22 (t, J = 8.61, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8.61, 1H); 7.82 - 7.90 (m, 3H); 8.55 (s, 1H); 8.63 (s, 1H).
Exemplo 102: 3-(2.4-dicloro -feni0-6-(4-metoximetil-tiazol-2-ih-1.9-dimetil-1,9- dihidro-piridof2,3-b]lindol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 95 acima 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil- 1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona
T°f: 318-322 °C
MS: 484,07
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.35 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 4.52 (s, 2H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.52 (s, 1H); 6.67 (d, J = 1.8, 1H); 7.71 (d, J = 8.64, 1H); 7.86 (dd, J = 8.61, J = 1.74, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.47 (d, J = 1.56, 1H).
EXEMPLO 103: 3-(2,4-dicloro-fenin-6-(4-etoximetil-tiazol-2-in-1,9-dimetil-1,9- dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 95 acima 3-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1,9-dimetil- 1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona T°f: 248-250 0C
MS: 498.2
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.17 (t, J = 6.96, 3H); 3.56 (q, J = 6.96, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 7.40 - 7.56 (m, 3H); 7.72 (d, J = 10.5, 2H); 7.88 (d, J = 7.71, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.49 (s, 1H).
EXEMPLO 104: 3-(4-cloro -fenil) 1.9-dimetil -6- (2H-pirazol-3-il)- 1.9-dihidro- pirido f2,3-b1 indol-2-ona
A) Composto A: 3-(4-cloro -fenil) 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2,3-bl indol- 2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.2 acima com cloridrato de metil -(1-metil 1H- indol -2- il)-amina (preparação segundo os modos opera- cionais descritos em WO 2004/041817) e ácido metil éster 3-dimetilamino -2- (4- cloro -fenil)- acrílico da preparação 2.8 W02005/108398
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.99 (s, 3H); 4.10 (s, 3H); 7.15 - 7.30 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.57 (d, J = 7.86, 1H); 7.79 (m, 2H); 7.90 (dd, J = 7.74, J = 1.05, 1H); 8.42 (s, 1H).
B) Composto B: 6-acetil-3-(4-cloro- fenil) 1.9-dimetil -1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.9 B acima com o com- posto A) 3-(4-cloro -fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o acetil clorídeo .
C) Composto C: (4-cloro -fenil)-6- (3- dimetilamino - acriloil) 1,9-dimetil -1.9- dihidro- pirido í2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.9.C acima com o com- posto B) 6-acetil-3-(4-cloro- fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol- 2-ona e reagente de Bredereck.
D) 3-(4-cloro -fenil) -1.9-dimetil -6- (2H-pirazol-3-il)- 1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o composto 3- (4-cloro -fenil)-6- (3- dimetilamino - acroloil)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e monohidrato de hidrazina. T0 f: 340-341 0C MS: 389.17
RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 4.01 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 6.73 (s, 1H); 7.45 (d, J - 8.52, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.85 (d, J = 8.31, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.51 '(m, 1H), 12.80/13.20 (bs, M/m, 1H). EXEMPLO 105: 3-(2,4 - dicloro -fenil) -1.9-dimetil -6-(5-piridin-1- il metil - 2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro -pirido T2,3-b1 indol -2-ona
Composto A: 3-(2.4 - dicloro -fenil) -1.9-dimetil-2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido [2,3-b1indol -6- ill -4-piperidin-1-il- butano- 1,3-diona
Procede-sé conforme no exemplo 37 acima com o composto da preparação 1.10 E 6- acetil- 3-(2,4-dicloro -fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- piri- do [2,3-b] indol-2-ona e o piperidin -1-il - acetic acid metil éster. MS: 524.19
B) 3-(2.4-dicloro -fenil) 1,9-dimetil -6-(5-piperidin-1-il metil-2H-pirazol-3-il) - 1,9-dihidro- pirido [2,3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 80 acima com o composto A 3-(2,4 - dicloro -fenil) -1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol - 6- il] -4-piperidin-1-il- butano- 1,3-diona e a hidrazina - mono - hidrato.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.50 (m, 6H); 2.37 (bs, 4H); 3.50 (bs, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 6.58 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.69 (m, 3H); 8.30 (m, 2H); 12.62/12.89 (S/s, 1H). Tef: 228-235 0C
EXEMPLO 106: cloridrato de 3-(2.4-dicloro -feniH-1.9-dimetil -6-(1 -metil- 5- piperidin-1-il metil-1 H-pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido í2,3-b] indol-2-ona
Procede-sq conforme no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 105 3-(2,4 - dicloro -fenil) -1,9-dimetil -6-(5-piridin-1- il metil - 2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro -pirido [2,3-b] indol -2-ona.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.78 (m, 6H); 2.90 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 4.26 (m, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.70 (m, 3H); 8.20 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 10.42 (s, 1H). T0- f: 203 0C - 208 0C
EXEMPLO 107: 3-(2,4-dicloro -fenil) -6-(5-etoximeti) -1-metil -1H-pirazol-3-in 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido T2,3-b] indol-2-ona Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 82, 3-(2,4-dicloro -fenil) -6-(5-hidroximetil -1-metil -1 H-pirazol-3-il) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodoetano.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.16 (t, J=6.99, 3H); 3.50 (q, J=6.99, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.53 (s, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.60 (d, J=8.64, 1H); 7.72 (m, 2H); 8.28 (s, 2H).
T°f= 137°C-142°C.
EXEMPLO 108: cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)-6- f2-etil -5- (2-pirrolidin -1- il- etoximetil)-2H- pirazol-3-il1 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 61 3-(2,4-dicloro -fenil)-6- [2-etil -5- hidroximetil- 2H- pirazol-3-il] 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a cloro etil pirrolidina.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.27 (t, J=4.17, 3H); 1.87 (m, 4H); 3.02 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.78 (m, 4H); 4.04 (s, 3H); 4.13 (q, J=7.23, 2H); 4.21 (s, 3H); 4.52 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.35 (dd, J=1.5, J=8.5, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.73 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.32 (s, 1H).
"Pf: 125°C -130°C
EXEMPLO 109: 6-(4-aminometil - tiazol - 2- il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)-1- metil- 1.9-dihidro- pirido f2,3-bl indol-2-ona
A) Composto A: ácido amida 3-(2.4-dicloro -fenil)-1- metil -2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido í2.3-b1indol -6- carbotióico
Procede-se conforme na preparação 1.6 acima com 3-(2,4- dicloro -fenil)-1- metil -2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- carbonitri- la (RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.70 (s, 3H); 7.47 (m, 2H); 7.63 (m, 3H); 8.27 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 12.69 (s, 1H))
e o Ο,Ο'-dietil ditio fosfato RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.70 (s, 3H); 7.46 (m, 3H); 7.69 (s, 1H); 7.87 (d, J=8.52, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 9.38/9.69 (2s, 2H); 12.39 (s, 1H).
B) Composto B: 6-(4-cloro metil - tiazol - 2- il)- 3-(2.4-dicloro -fenil)-1- metil- 1.9-dihidro- pirido f2.3-bT indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 75 com o composto A ácido amida 3-(2,4-dicloro -fenil)-1- metil -2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- carbotióico e a 1,3-dicloro acetona.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.71 (s, 3H); 4.87 (s, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.57 (d, J=8.4, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.85 (dd, J=1.8, J=8.4, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 12.39 (s, 1H).
C) composto C: 6-(4-azidometil - tiazol - 2- il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)-1- metil- 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 75 com o composto B 6-(4- cloro metil - tiazol-2- il)-3-(2,4-dicloro -fenil)-1-metil-1,9-dihidro- pirido [2,3- b] indol-2-ona
MS: 481.2
D) 6-(4-aminometil-tiazol-2- il)- 3-(2,4-dicloro-fenil)-1-metil-1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 75 com o composto C 6-(4- azidometil - tiazol - 2- il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)-1- metil-1,9-dihidro- pirido [2,3- b] indol-2-ona
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.70 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 7.37 (s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.68 (s, 1H); 7.82 (d, J=8.4, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.45 (s, 1H).
T°f = 205 °C -210°C
EXEMPLO 110:
3-(4-flúor -fenil)-6-(1- metoximetil -1H-pirazol-3-il)1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b]indol-2-ona
A) composto 1 (amino - acriloil) 3-(4-flúor -fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b]indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.9 C acima a partir do composto 72 B 6-acetil-3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-pirido [2,3- b] indol-2-ona e de reagente de Bredereck
B)composto B: 3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2- ona
Procede-se conforme no exemplo 40 acima a partir do composto A, 1 (amino-acriloil) 3-(4-flúor -fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o hidrato de hidrazina
C) 3-(4-flúor -fenil)-6- (1- metoximetil -1H- pirazol -3- il) 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Dissolver 303 mg (0.81 mmol) de composto B 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil -6- (1H-pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 8 ml de DMF. Acrescentar 50 mg (1,22 mmol) de NaH 60 %, assim como uma espátula de dibenzo-18 - coroa - 6. Após 5 minutos de agitação, acrescentar 73 μl (0,89 mmol) de bromo metil metil éter. Deixar agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. Acrescentar uma solução saturada de NaHCO3, ex- trair com AcOEt, secar sobre MgSO4, filtrar e concentrar a seco, adsorvendo sobre sílica. Enriquecer a mistura em isômero beta por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com AcOEt/ciclo -hexano 70/30 (proporção obtida: 62/38 beta/alfa), depois por uma segunda purificação por cromatografia so- bre coluna de sílica purificada com AcOEt/ciclo -hexano 60/40.
Obtenção de 215 mg de cristais amarelos (67/33 beta/alfa).
MS: 417.2
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.29/3.30 (s, m/M, 3H); 4.01/4.02 (s, M/m, 3H); 4.14/4.17 (s, M/m, 3H); 5.42/5.43 (s, M/m, 2H); 6.54/6.83 (d, m/M, J = 1.71/J = 2.34, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.50 (m, 1/3H); 7.61 (m, 1H); 7.72 (d, J = 8.55, 1/3H); 7.76 - 7.90 (m, 8/3H); 7.96 (d, M, J = 2.31, 2/3H); 8.14/8.40 (m, m/M, 1H); 8.42/8.50 (s, m/M, 1H.
Uma segunda cromatografia permite obter o derivado beta puro. EXEMPLO 111: 3-(4-flúor -fenil)-6- (1- metoximetil -1H- pirazol -3- il) 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 110 acima, a partir do com-
posto do exemplo 105, 3-(4-cloro fenil)- 1,9-dimetil -6- (1H- pirazol -3- il) -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e de bromo metil metil éter. T°f: 245 0C - 247 °C MS: 433,25
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.30 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 5.42 (s, 2H); 6.83 (d, J = 1.83, 1H); 7.44 (d, J = 8.4, 2H); 7.62 (d, J = 8.52, 1H); 7.78 (d, J = 8.79, 1H); 7.87 (d, J = 8.43, 2H); 7.96 (d, J = 1.89, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.56 (s, 1Η).
EXEMPLO 112: 3-(4-flúor -fenin-1.9-dimetil-6- (4-metil-2H- pirazol- 3-il)-1.9- dihidro- pirido f2.3-bT indol-2-ona
A) Composto A: 3-(4-flúor -fenil)- 6- propionil -1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.1 E acima com o composto do exemplo 63 A, 3-(4-flúor -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o propionil clorídeo
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.13 (t, J=7.2, 3H); 3.10 (q, J=7.2, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 7.23 (t, J=8.9, 2H); 7.66 (d , J=8.7, 1H); 7.80-7.90 (m, 3H); 8.56 (s, 1H); 8.66 (s, 1H).
B) Composto B: 6-(3-dimetilamino-2-metil-acriloil)-3-(4-flúor-fenin-1,9-dimetil- 1,9-dihidro-piridof2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 C acima com composto A 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil 6-propionil-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o reagente de Bredereck.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.05 (s, 3H); 2.98 (s, 6H); 4.01 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 6.91 (s, 1H); 7.17-1.28 (m, 3H); 7.55 (d, J=8.4, 1H); 7.78-7.83 (m, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.50 (s, 1H). C) 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil- 6- (4-metil-2H-pirazol-3-il) -1.9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 40 acima a partir do composto B, 6-(3-dimetilamino -2- metil- acriloil)-3-(4-flúor- fenil)-1,9-dimetil- 1,9- dihidro- pirido [2,3-b]indol-2-ona e o hidrato de hidrazina. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.24 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.15
(s, 3H); 7.21 (t, J=8.9, 2H); 7.48-7.55 (m, 2H); 7.65 (d, J=8.6, 1H); 7.78-7.83 (m,2H); 8.14 (s, 1H); 8.47 (s, 1H). T°f= 311-312 °C
EXEMPLO 113: 3-(4-flúor -fenil)-6- (1-metoximetil -4- metil -1 H-pirazol-3-il) 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima a partir do composto do exemplo 112 3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil-6- (4-metil-2H- pirazol- 3-il)-1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e de bromo metil metil éter.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.00 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 4.49 (d, J=5.6, 2H); 5.35 (t, J=5.6, 1H); 7.41-7.49 (m, 3H); 7.56 (d, J=8.6, 1H); 7.68-7.71 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.23 (s, 1H). T9f: 166-168°C
EXEMPLO 114: 2.2-dimetil - propionic acid 4-[3-(4-flúor -fenil) -1.9-dimetil-2- OXO -2.9-dihidro -1H- pirido r2,3-b1indol -6-in-tiazol-2-il metil éster
A) Composto A: 6-(2- bromo- acetil) - 3-(2.4-dicloro -fenil) 1.9-dimetil -1.9- dihidro- pirido f2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.1 acima a partir do com- posto do exemplo 104 A, 3-(4- cloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e de cloreto de bromoacetila
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.96 (s, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.74(d, J=8.7, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.94 (dd, J=1.7, J=8.7, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).
B) Composto B: 2.2-dimetil - propionic acid 4-f3-(4-flúor -fenil) -1.9-dimetil-2- OXO -2.9-dihidro -1H- pirido f2,3-b1indol -6-in-tiazol-2-il metil éster
Procede-se conforme no exemplo 8 acima a partir do composto A 6-(2- bromo- acetil) - 3-(2,4-dicloro -fenil) 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e do 2-amino-2-tioxoetil pivalato.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.23 (s, 9H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 7.45 (d, J=8.7, 2H); 7.65 (d, J=8.7, 1H); 7.87 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 8.54 (m, 2H).
"Pf: 225°C - 228°C
EXEMPLO 115: 3-(4-cloro -fenil)- -6- (2-hidroximetil - tiazol-4- il) 1.9-dimetil - 1.9-dihidro- pirido í2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 9 acima a partir do composto do exemplo 114, ácido de 2,2-dimetil - propiônico 4-[3-(4-flúor -fenil) -1,9- dimetil-2-οχο -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6-il]-tiazol-2-il metil éster propiônico
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.03 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.82 (d, J=4.53, 2H); 6.10 (bs, 1H); 7.44(d, J=8.7, 2H); 7.65 (d, J=8.7, 1H); 7.88 (m, 3H); 7.94 (s, 1H); 8.53 (m, 2Η).
T0 f: 256 0C - 260 0C EXEMPLO 116: 6-(2- amino- tiazol-4-il)- 3-(4-cloro -fenil) 1.9-dimetil -1.9- dihidro- pirido í2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 21 acima a partir do composto do exemplo 114 A 6-(2- bromo- acetil) - 3-(4-cloro -fenil) 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a tiuréia.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.02 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 6.93 (s, 1H); 6.99 (bs, 2H); 7.45 (d, J=8.4, 2H); 7.57 (d, J=8.7, 1H); 7.76 (d, J=8.4, 1H); 7.85 (d, J=8.7, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.44 (s, 1H). T0 f: 320 0C - 323 0C (dec) EXEMPLO 117: 6-(5-etoximetil -2H- pirazol-3-il)- 3-(4-flúor -fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2,3-b1 indol-2-ona
A) composto A: 3-(4-flúor -fenil) -1.9-dimetil-2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido f2.3-b1indol -6-il1butano -1.3 diona
Procede-se conforme no exemplo 59 acima a partir do composto do exemplo 72 A, 6-acetil-3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e do etil etoxi acetato. MS: 435,24 B) 6-(5-etoximetil -2H- pirazol-3-il)- 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-bT indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 43 acima com o composto A, 3-(4-flúor -fenil) -1,9-dimetil-2-oxo -2,9-dihidro -1H- pirido [2,3-b]indol -6- il]butano -1,3 diona e a monohidrato de hidrazina.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.15 (t, J=7.0, 3H); 3.51 (q, J=7.0, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.45 (d, J=19.4, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.23 (t, J=8.85, 2H); 7.67 (m, 4H); 8.37 (m, 2H); 12.82/13.03 (2s, 1H). EXEMPLO 118: 6-(2-amino-tiazol-4-il)- 3-(4-flúor -fenil)- 1.9-dimetil -1.9- dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona A) Composto A: 6-(2-bromo -acetil)- 3-(4-flúor -fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme na preparação 1.1 acima a partir do e- xemplo 72 A, 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2- ona e de cloreto de bromoacetila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.04 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.96 (s, 2H); 7.25 (t, J=8.7, 2H); 7.75(d, J=8.7, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.94 (dd, J=1.8, J=8.7, 1H); 8.57 (s,1H); 8.75 (s, 1H). B)6-(2-amino-tiazol-4-il)- 3-(4-flúor -fenil)-1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido Γ2.3- b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 21 acima a partir do composto A, 6-(2-bromo -acetil)- 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e de tiuréia.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.01 (s, 3H); 4.13 (s, 3H); 6.92 (s, 1H); 6.99 (bs, 2H); 7.22 (t, J=9.0, 2H); 7.55 (d, J=8.4, 1H); 7.75 (d, J=8.4, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.38 (s, 1H).
T° f: 265 °C - 268 °C (dec) EXEMPLO 119: 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -6- (2- metil -2H-pirazol-3-il) -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o comporto da preparação 1.10 F, 3-(2,4-dicloro -fenil) -6- (3 dimetilamino -acroloil) - 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a metil - hidrazina T°f: 134°C- 136 °C
MS: 437.72
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.87 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 6.39 (d, J = 1.77, 1H); 7.48 - 7.52 (m, 4H); 7.68 - 7.80 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
EXEMPLO 120: 6-(5-etoximetil -1- metil -1H- pirazol-3-il)- 3-(4-flúor -fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 117, 6-(5-etoximetil -1-1H- pirazol-3-il)- 3-(4-flúor -fenil)-1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodeto de metila. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.16 (t, J=7.0, 3H); 3.52 (q,
J=7.0, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 4.54 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 7.23 (t, J=9.0, 2H); 7.56 (d, J=8.7, 1H); 7.72 (d, J=8.7, 1H); 7.85 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.50 (s, 1Η).
T9 f: 148 0C-15 0C
EXEMPLO 121: 3-(4-cloro -fenil) -6- (2-etoximetil -tiazol- 4-il)- 1.9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido í2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 10 acima com o composto do exemplo 115, 6- (2-hidroximetil -tiazol-4-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodoetano
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.21 (t, J=6.9, 3H); 3.67 (q, J=6.9, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 7.45 (d, J=8.7, 2H); 7.65 (d, J=8.7, 1H); 7.88 (m, 3H); 8.0 (s, 1H); 8.54 (s, 2H).
Te f: 202 0C - 206 0C
EXEMPLO 122: cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -6- (1- metil -5- morfolin-4- il-metil -1 H-pirazol-3-il) 1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
A) Composto A: 6-(5-cloro metil -1-metil-1H- pirazol-3-il)- 3-(2.4-dicloro - fenil)-1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido í2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 690 mg (1,48 mmol) de composto do exemplo 82 3- (2,4-dicloro -fenil) -6- (5-hidroximetil -1- metil -1 H-pirazol-3-il) - 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 20 ml de CH2CI2 anidro. Acrescen- tar 0,6 ml (4,44 mmols) de Et3N e 0,32 ml de cloreto de metano sulfonil. Agi- tar à temperatura ambiente, durante 3 dias. Adsorver o meio reacional sobre sílica e purificar sobre coluna de sílica purificada com uma mistura AcO- Et/ciclo -hexano 75/25, depois com AcOEt.
Obtenção 400 mg de pó branco
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.89 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.77 (s, 3H); 4.97 (s, 2H); 6.80 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 3H); 8.29 (s, 2H).
B) Cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)-1.9-dimetil -6- (1- metil -5- morfolin-4- il- metil -1 H-pirazol-3-il) 1.9-dihidro- pirido [2.3-bl indol-2-ona
Dissolver 100 mg (1,2 mmol) de composto A, 6-(5-cloro metil -1- metiMH- pirazol-3-il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 5 ml de DMC anidro. Acrescentar 55 mg (0,4 mmol) de K2C03 e 22 pL (0,25 mmol) de morfolina. Aquecer a 80 0C durante uma noite. Voltar à temperatura ambiente e derramar sobre sobre a água. Extrair ao AcOEt. Lavar a fase orgânica com uma solução saturada em NaCI. Secar sobre Na2S04, filtrar e evaporar a seco. Purificar sobre coluna de sílica puri- ficada com uma mistura AcOEt/MeOH 95/05. Dissolver no AcOEt o produto obtido e acrescentar 0,5 mL de uma solução saturada de HCI no Et20/éter de petróleo. Filtrar o precipitado formado e lavar com éter. Retomar em Me- OH e evaporar a seco.
Obtenção de 40 mg de pó branco.
RMN 1H Piridina-d6 (300 MHz) : 2.28 (t, J=4.5, 4H); 3.35 (s, 2H); 3.55 (t, J=4.5, 4H); 3.73 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.73 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.09 (dd, J=1.6, J=8.5, 1H). T° f: 225 °C - 230 °C (dec)
EXEMPLO 123: cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -6- [1- metil -5- (4-metil -piperazin-1- il metil)-1H-pirazol-3-in-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol- 2-ona
Dissolver 100 mg (0,2 mmol) do composto do exemplo 122 A, 6- (5-cloro metil -1-metil-1H- pirazol-3-il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 6 mL de THF anidro e 1 ml de NMP. Acrescentar 55 mg (0,4 mmol) de K2C03 e 28 μL (0,25 mmol) de N-metil piperazina. Aquecer ao refluxo durante uma noite. Voltar à temperatura am- biente e derramar sobre a água. Extrair ao AcOEt. Secar sobre Na2S04, filtrar e evaporar a seco. Dissolver o produto obtido em 5 ml de AcOEt e a- crescentar 0,5 ml de uma solução saturada de HCI em Et20/éter de petró- leo. Filtrar o precipitado formado e lavar com éter. Retomar em MeOH e e- vaporar a seco.
Obtenção de 65 mg de pó bege.
RMN 1H Piridina-d6 (300 MHz) : 2.55 (s, 3H); 2.83 (bs, 4H); 3 (bs, 4H); 3.39 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 6.65 (s, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 8 (s, 1H); 8.08 (dd, J=1.5, J=8.5, 1H).
T° f: 235 °C - 241 °C (dec)
EXEMPLO 124: cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil -6- {1- metil -5- [(2-morfolin-4- il etil amino)-metil1-1H-pirazol-3-il]-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona Procede-se conforme no exemplo 122 acima com o composto de exemplo 122 A: 6-(5-cloro metil -1-metil-1H- pirazol-3-il)- 3-(2,4-dicloro - fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a amino etil morfoli- na.
RMN 1H Pyridine-d6 (300 MHz) : 2.38 (bs, 4H); 2.85 (t, J=5.9, 2H); 3.28 (t, J=5.9, 2H); 3.46 (t, J=4.5, 4H); 3.71 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 4.50 (s, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.50 (s,1H).
T° f: 233°C - 237°C (dec) EXEMPLO 125: 6-Γ1 -(2-ciclo propil metóxi-etil)- -1H- pirazol-3-in -3-(2.4- dicloro -fenil) - 1.9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 51, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 6-[1-(2-hidróxi -etil) -1H- pirazol-3-il]- 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o (bromo metil) ciclopropano.
T° f: 164-165°C
MS: 521.11
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 0.15 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0.97 (m, 1H); 3.24 (d, J = 6.78, 2H); 3.79 (t, J = 5.43, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.29 (t, J = 5.4, 2H); 6.69 (d, J = 2.25, 1H); 7.40 - 7.51 (m, 2H); 7.61 (d, J= 8.61, 1H); 7.68 (d, J = 1.62, 1H); 7.73 (m, 2H); 8.28 (m, 2H).
EXEMPLO 126: 3-(2.4-dicloro -fenil)- 6-(1-í [2-(2-etóxi -etóxitetil] -1H- pirazol- 3-il)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do 51, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 6-[1-(2-hidróxi -etil) -1H- pirazol-3-il]- 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o bromo etil etil éter. T° f: 165-170°C MS: 539.04
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.06 (t, J = 6.99, 3H); 3.34 - 3.42 (m, 2H); 3.43 - 3.50 (m, 2H); 3.50 - 3.55 (m, 2H); 3.81 (t, J = 5.31, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.13 (s, 3H); 4.29 (t, J = 5.25, 2H); 6.69 (m, 1H); 7.40 - 7.51 (m, 2H); 7.60 (d, J = 8.61, 1H); 7.68 (d, J = 1.5, 1H); 7.70 - 7.80 (m, 2H); 8.27 (m, 2H). EXEMPLO 127: 3-(2,4-dicloro -fenil)- 6-Γ5-(2-θίόχί -etoximetil)-1-metil -1H- pirazol-3-ill-1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 82, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 6-(5-hidroximetil -1- metil -1H- pirazol-3-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o 2-cloro etil etil éter.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.10 (t, J=6.99, 3H); 3.45 (q, J=6.99, 2H); 3.53 (m, 4H); 4.83 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (d, J=8.7, 1H); 7.72 (m, 2H); 8.28 (s, 2H).
Ts f: 82 0C - 86 0C
EXEMPLO 128: cloridrato de 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -6- (2Γ(2- morfolin-4- il etil amino)-metin-tiazol-4-il)-1,9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2- ona
A) Composto A: 6-(2-cloro metil -tiazol-4-il) 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil - 1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 122 A, com o composto do exemplo 9, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 6-(2-hidroximetil -tiazol-4-il) - 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.01 (s, 3H); 4.18 (s, 3H); 5.16 (s, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.66-7.69 (m, 2H); 7.90 (dd, J=1.7, J=8.6, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.47 (d, J=1.5, 1H).
B) Cloridrato de 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -6- (2f(2-morfolin-4- il etil amino)-metil1-tiazol-4-ill-1.9-dihidro- pirido [2.3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 122 acima com o composto A: 6-(2-cloro metil -tiazol-4-il) 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a amino etil morfolina. Ts f: 205-210 0C (dec)
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.53-3.64 (m, 8H); 3.75-3.92 (m, 4H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 4.70 (s, 2H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.68-7.71 (m, 2H); 7.98 (d, J=8.9, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 10.05 (m, 1H).
EXEMPLO 129: 3-(2.4-dicloro -fenil)- -6- f1 -(2-metoxi -etoximetil)-1 H-pirazol- 3-ill 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 10 acima com o composto do exemplo 39 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil- 6- (1 H-pirazol-5-il) -1,9-dihidro- 2H- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de metóxi etoximetil.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.18 (s, 3H); 3.37-3.40 (m, 2H); 3.57-3.61 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.14 (s, 3H); 5.44 (s, 2H); 6.77 (s, 1H); 7.40- 7.43 (m, 2H); 7.59 (d, J=8.6, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, J=8.5, 1H); 7.90 (d, J=2.2, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.30 (s, 1H). T0 f: 162-163 °C
EXEMPLO 130: 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil-6- (2-morfolin-4- il metil - tiazol-4-il) -1.9-dihidro- pirido 12,3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 122 acima com o composto do exemplo 128 A cloro metil -tiazol-4-il) 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a morfolina.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.54 (m, 4H); 3.60-3.63 (m, 4H); 3.88 (s, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 7.42-7.49 (m, 2H); 7.63-7.68 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.6, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.44 (s, 1H). T0 f: 213-214 0C]
EXEMPLO 131: 3-(4-cloro-fenil)- 1.9-dimetil -6- (4-metil-2H- pirazol -3- ih- 1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
A) Composto A: 3-(4-cloro-fenil)- 1.9-dimetil -6- propionil- 1.9-dihidro- pirido f2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 B acima com o composto do exemplo 104 A, 3-(4-cloro -fenil) -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e do cloreto de propionila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.13 (t, J=7.2, 3H); 3.10 (q, J=7.2, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 7.41 (d, J=8.5, 2H); 7.65 (d , J=8.7, 1H); 7.83-7.90 (m, 3H); 8.60 (s, 1H); 8.66 (s, 1H).
B) Composto B: 6-(3-dimetilamino -2- metil - acriloil)- 3-(4-cloro -fenil)- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 C acima com o composto A, 3-(4-cloro -fenil)-1,9-dimetil -6- propionil -1,9-dihidro- pirido- [2,3-b] indol-2-ona e do reagente de Bredereck.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.03 (s, 3H); 2.97 (s, 6H); 3.99 (s, 3H); 4.12 (s, 3H); 6.99 (s, 1H); 7.25 (dd, J=1.5, J=8.4, 1H); 7.40 (d, J=8.6, 2H); 7.54 (d, J=8.5, 1H); 7.80 (d, J=8.6, 2H); 7.95 (d, J=1.2, 1H); 8.54 (s, 1H).
C) 3-(4-cloro -fenil)- 1.9-dimetil- 6- (4-metil-2H- pirazol -3-il) -1,9-dihidro- piri- do [2,3-b]indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima com o composto B, 6-(3-dimetiiamino -2- metil - acriloil)- 3-(4-cloro -fenil)- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o hidrato de hidrazina
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.25 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 7.21-7.56 (m, 4H); 7.65 (d, J=8.6, 1H); 7.83 (d, J=8.6, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
T2 f:271 -273°C
EXEMPLO 132: 3-(4-cloro -fenil)-6- (1-metoximetil -4- metil-1H- pirazol-3-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido f2,3-b1 indol-2-ona
Conforme indicado no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 131, 3-(4-cloro-fenil)- 1,9-dimetil -6- (4-metil-2H- pirazol -3- il)- 1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o bromo metil metil éter.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 2.27 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.43 (d, J=8.6, 2H); 7.58-7.66 (m, 2H); 7.76 (s, 1 Η) , 7.85 (d, J=8.6, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.58 (s, 1H).
Ts f: 205 - 207°C
EXEMPLO 133: 6-(-1-etil -1H- pirazol-3-il)- 3-(4-cloro -fenil)- 1.9-dimetil -1.9- dihidro- pirido [2.3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 72, 3-(4-flúor -fenil)- 1,9-dimetil - 6- (2H- pirazol-3-il) - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodoetano.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.40 (t J=7.2, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.11 -4.18 (m, 5H); 6.67 (d, J=2.1, 1H); 7.16-7.22 (m, 2H); 7.55 (d, J=8.6, 1H); 7.70-7.84 (m, 4H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (s, 1H).
EXEMPLO 134: metóxi etil éster de ácido 3-[3-(2,4-dicloro -fenil) -1,9- dimetil-2-οχο -2,9-dihidro -1H- pirido í2,3-bVindol -6-ill- pirazol -1-carboxílico.
Procede-se conforme no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil-6- (2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o 2-metoxi etil cloro formato.
Te f: 151-153°C
MS: 524.95
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.31 (s, 3H); 3.70 (t, J = 4.5, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 4.55 (t, J = 4.2, 2H); 7.11 (d, J = 2.79, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.87 (d, J = 8.7, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.40 (d, J = 2.76, 1H); 8.46 (s, 1H).
EXEMPLO 135: isopropilamida de ácido 3-í 3-(2.4-dicloro -fenil) -1.9-dimetil- 2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido í2.3-b1indol -6-ίΠ- pirazol -1-carboxílico.
Dissolver 100 mg (0,24 mmol) de composto do exemplo 39, 3- (2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 4 ml de clorofórmio. Acrescentar 232 ml (2,36 mmols) de iso- propil isocianato, depois aquecer ao refluxo durante 16 horas. Deixar resfriar, depois acrescentar Et20, filtrar e lavar com um mínimo de Et20 Obtenção de 96 mg de pó branco.
Ts f: 251-253 0C
MS: 508.044
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.25 (d, J = 6.51, 6H); 4.02 (s, 4H); 4.19 (s, 3H); 7.01 (d, J = 2.49, 1H); 7.40 - 7.55 (m, 2H); 7.60 - 7.75 (m, 2H); 7.96 (d, J = 7.83, 1H); 8.09 (d, J = 8.25, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2.49, 1H); 8.47 (s, 1H).
EXEMPLO 136: 2.2-dimetil - propil éster de ácido 3-í 3-(2.4-dicloro -fenil) - 1.9-dimetil-2-oxo -2.9-dihidro -1H- pirido í2.3-b1indol -6-ill- pirazol - 1- carboxílico.
Procede-se conforme indicado no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o neopentil cloro formato. T9 f: 170-172°C
MS: 537.19 RMN 1H DMS0-d6 (300 MHz) : 1.02 (s, 9H); 4.02 (s, 3H); 4.13 (s, 2H); 4.19 (s, 3H); 7.12 (d, J = 2.88, 1H); 7.40 - 7.51 (m, 2H); 7.65 - 7.75 (m, 2H); 7.89 (dd, J = 8.58, J = 1.59, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.42 (d, J = 2.85, 1H); 8.46 (d, J = 1.35, 1H).
EXEMPLO 137: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-M-(2.2-dimetil - propionil)-1H- pirazol- 3-il]-1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de pivaloíla.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.52 (s, 9H); 4.01 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 7.07 (s, 1H); 7.42-7.45 (m, 2H); 7.67-7.71 (m, 2H); 7.87 (d, J=8.5, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.40-8.45 (m, 2H).
T° f: 245-246°C
EXEMPLO 138: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-n-metanossulfonil -1H- pirazol-3-il) - 1.9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de metanossulfonila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.56 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 7.09 (s, 1H); 7.40-7.47 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 2H); 7.85 (d, J=8.5, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.30 (d, J=2.8, 1H); 8.45 (s, 1H).
T° f: 267-268°C (dec)
EXEMPLO 139: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-r2-(1-hidróxi -1- metil-etil)- tiazol- 4-ill- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 21 acima a partir do composto da preparação 1.2, 6-(bromoacetil)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b] indol-2-ona e de etil tio oxamato.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.36 (t, J = 7.11, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.42 (q, J = 7.11, 2H); 7.48 (m, 2H); 7.65 - 7.75 (m, 2H); 7.94 (dd, J = 8.61, J = 1.65, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.52 (d, J = 1.44, 1H).
B) 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-tiazol-4-in -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Dissolver 131 mg (0,25 mmol) de composto A etil éster de ácido 4-[ 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- 1 H-pirido [2,3-b] indol-6-il]- tiazol-2-carboxílico em 5 ml de brometo de metil magnésio 1.4 M em tolueno. Agitar à temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrar a seco, adsorven- do sobre sílica. Purificar sobre soluna de sílica purificada com CH2CI2 100 % depois CH2CI2/MeOH 3 %. Retomar o resíduo em MeOH, filtrar, lavar com MeOH.
Obtenção de 54 mg de pó bege claro. Rendimento: 42 % Tº f: 268-269 ºC MS: 497,95
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.58 (s, 6H); 4.01 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 5.99 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.66 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8.61, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
EXEMPLO 140: 6-(2- ciclo- hexil- 2H- pirazol-3-il)- 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9- dimetil -1.9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto da preparação 1.10, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloridrato de ciclohexil hi- drazina.
Tº f: 238-240 ºC
MS: 505.17
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.17 (bs, 3H); 1.58 (bs, 1H); 1.73 (bs, 2H); 1.85 (bs, 4H); 4.03 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.20 (s, 3H); 6.28 (d, J = 1.56, 1H); 7.28 (d, J = 8.43, 1H); 7.40 - 7.55 (m, 3H); 7.68 (d, J = 1.83, 1H); 7.74 (d, J = 8.52, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
EXEMPLO 141: 3-(4-cloro -2-flúor-fenin- 1,9-dimetil -6-(2H- pirazol-3-il) 1.9- dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona A) composto A: 3-(4-cloro -2-flúor-fenin-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.2 B, acima com cloridrato de metil - (1-metil- 1 H-indol-2-il)- amina (preparado segundo os modos operacionais descritos em WO 2004/041817) e metil éster de ácido 2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-3-dimetilamino - acrílico.
B) Composto B: 6-acetil- 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação acima com o com- posto A 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2- ona e o cloreto de acetila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.63 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 7.34 (dd, J=8.28, J = 2.19, 1H); 7.47 (dd , J = 10.05, J = 2.07, 1H); 7.55 (t, J = 8.20, 1H); 7.72 (d, J = 8.73, 1H); 7.90 (dd, J = 8.67, J = 1.68, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.63 (d, J = 1.5, 1H).
C) composto C: 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)-6-(3-dimetilamino -acriloil)- 1.9- dimetil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado na preparação 1.9 C acima com o composto B, 6-acetil- 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o reagente de Bredereck. MS: 437.99
D) 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)- 1.9-dimetil-6-(2H- pirazol-3-il) -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 36 acima com o composto C 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)-6-(3-dimetilamino -acriloil)- 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a monohidrato de hidrazina. Ts f: 325-326 0C MS: 406.78
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.01 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 6.72 (s, 1H); 7.34 (dd, J = 8.4, J = 1.8, 1H); 7.47 (dd, J = 9.9, J = 1.8, 1H); 7.55 (t, J = 8.4, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.77 (bs, 2H); 8.32 (s, 2H); 12.80 -13.20 (bs, 1H). EXEMPLO 142: 3-(4-cloro -2-flúor- fenil)-6-(1-etil -1H- pirazol-3-il)-1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 110 acima a partir do compos- to do exemplo 141 3-(4-cloro -2-flúor-fenil)- 1,9-dimetil -6-(2H- pirazol-3-il) 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodoetano.
T° f: 215-217 °C
MS: 435.20
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.42 (t, J = 7.23, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.18 (m, 2H); 6.69 (d, J = 2.19, 1H); 7.33 (dd, J = 8.28, J = 1.83, 1H); 7.46 (dd, J = 10.02, J = 1.92, 1H); 7.51 - 7.65 (m, 2H); 7.76 (m, 2H); 8.30 (s, 1H); 8.36 (s, 1H).
EXEMPLO 143: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-[2-(2-metóxi-etil)-2H- pirazol-3-il] -1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona A) Composto A: 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[2-(2-hidróxi-etil)-2H- pirazol-3-iH -1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 37 acima com o composto da preparação 1.10 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[3-(dimetilamino) prop - 2-enoil] -1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a 2-hidroxi etil hidrazina
Ms: 466.85
B) 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[2-(2-metóxi-etil)-2H- pirazol-3-il]-1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido T2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 101 acima com o composto A, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[2-(2-hidróxi-etil)-2H- pirazol-3-il] -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o iodometano. Te f: 150-154 0C MS: 481.00
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.11 (s, 3H); 3.68 (t, J = 5.52, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.27 (t, J = 5.61, 2H); 6.35 (d, J = 1.8, 1H); 7.38 - 7.50 (m, 3H); 7.52 (d, J = 1.77, 1H); 7.68 (d, J = 1.83, 1H); 7.74 (d, J = 8.52,1H); 8.02 (d, J = 1.38,1H); 8.26 (s, 1H).
EXEMPLO 144: 3-(2,4-dicloro -fenin-6-[2-(2-hidróxi -etil)-2H- pirazol -3-il1 - 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 36 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil -6-(1H-pirazol -3-il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloro metil etil éter.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.09 (t, J=7.0, 3H); 3.52 (q, J=7.0, 2H); 4.02/4.03 (S/s, 3H); 4.17/4.20 (S/s, 3H); 5.45 (s, 2H); 6.51/6.80 (s/S, 1H); 7.45-7.78 (m, 5H); 7.94/8.10 (S/s, 1H), 8.22-8.34 (m, 2H).
Te f: 183 0C- 189 °C
EXEMPLO 145: 6-(1-acetil-1H-pirazol-3-ilV 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil -6-(1H-pirazol -3-il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de acetila
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.72 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 7.15 (d, J=2.85, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.71 (m, 2H); 7.91 (d, J=8.55, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.47 (m, 2H).
T9 f: 256 °C - 260 0C (dec)
EXEMPLO 146: 6-(2-aminometil - tiazol-4- il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9- dimetil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b] indol-2-ona A) Composto A: benzil éster de ácido (4-[3-(2,4-dicloro -feniD-1,9-dimetil- 2- oxo-2.9-dihidro-1 H- pirido [2,3-bl indol-6-in-tiazol-2-il metil)- carbâmico
Procede-se conforme para o exemplo 8 acima, a partir do com- posto da preparação 1.2, 6-(bromoacetil)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil - 1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a N-benziloxicarbonil glicina tioamida RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.55
(d, J= 6.15, 2H); 5.10 (s, 2H); 7.32-7.46 (m, 7H); 7.67 (m, 2H); 7.88 (m, 2H); 8.25 (s,2H); 8.44 (s, 1H).
B) 6-(2-aminometil - tiazol-4- il)- 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 780 mg (1.3 mmol) de composto A, benzil éster de áci- do carbâmico {4-[3-(2,4-dicloro -fenil)-1,9-dimetil- 2-oxo-2,9-dihidro-1 H- pirido [2,3-b] indol-6-il]-tiazol-2-il metil}-carbâmico em 12 ml de ácido tri flúor acéti- co. Acrescentar 8 ml (10.3 mmol) de tio anisol e agitar à temperatura ambi- ente durante 16 horas. Derramar sobre uma solução saturada em K2C03 e extrair ao AcOEt. Adsorver sobre sílica a fase orgânica e purificar sobre co- luna de sílica purificada com AcOEt, depois com AcOEt/MeOH/NH3 90/10/1. Obtenção de 100 mg de pó amarelo pálido. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 4.01 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 4.17 (s, 3H); 7.47 (m, 2H); 7.67 (m, 2H); 7.87 (m, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.44 (s, 1H). T°f= 176°C-180°C.
EXEMPLO 147: N- (4-r3-(2,4-dicloro -fenil)-1.9-dimetil- 2-oxo-2,9-dihidro-1 H- pirido [2,3-bl indol-6-il]-tiazol-2-il metil)- metanossulfonamida
Procede-se conforme no exemplo 99 acima e com o composto do exemplo 147, 6-(2-aminometil - tiazol-4- il)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de metanossulfonila RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.03 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.19 (s, 3H); 4.54 (s, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.69 (m, 2H); 7.90 (dd, J=I .8, J=8.7, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.10 (bs, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.46 (s, 1H). Ts f: 164-169 0C
EXEMPLO 148: 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-(2-metoxi metoximetil-tiazol-4-il) - 1.9- dimetil -1.9-dihidro- pirido í2,3-bT indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 10 acima com o composto do exemplo 9, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)- 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o bromo metil metil éter. T9 f: 160-164 0C
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.28 (s, 3H); 3.35 (s, 2H); 4.01 (s, 3H); 4,17 (s, 3H); 4.83 (m, 2H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.65-7.68 (m, 2H); 7.88-7.91 (dd, J=1.5, 8.6, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.46 (d, J=1.2, 1H). EXEMPLO 149: 6-(2-ciclo propil metoximetil- tiazol-4-il)- 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido í2,3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 10 acima com o composto do exemplo 9, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o bromo metil ciclopropa- no.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 0.20-0.25 (m, 2H); 0.49-0.52 (m, 2H); 1.03-1.11 (m, 1H); 3.43 (d, J=6.8, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 7.43-7.46 (m, 2H); 7.65-7.68 (m, 2H); 7.89 (dd, J=1.6, J=8.6, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.46 (d, J=1.4, 1H).
EXEMPLO 150: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-r2-(2-metóxi- etil amino)- tiazol-4- ill - 1.9-dimetil -1,9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 21 acima a partir do composto da preparação 1.2, 6-(bromoacetil)- 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b] indol-2- e a 1-(2-metoxi etil)-2- tiuréia.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.30 (s, 3H); 3.53 (m, 4H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 6.94 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.56-7.80 (m, 4H); 8.23 (s, 1H); 8.32 (s, 1H)
EXEMPLO 151: 3-(2.4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil-6- (2-etil -2H- pirazol-3- il)-1- metil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona 10 A) Composto A: 6-acetil- 3-(2,4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil -1- metil- 1.9- dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 460 mg (1,19 mmol) do composto da preparação 1.9 A, 6-acetil- 3-(2,4-dicloro -fenil)-1- metil-1,9-dihidro- 2H-pirido [2,3-b] indol-2- ona em 7 ml de DMF e 2 ml de água. Acrescentar 543 mg (1,67 mmol) de carbonato de césio e 419 mg (2,75 mmols) de sódio cloro diflúor acetato. Aquecer a 100 0C durante 48 horas. Voltar à temperatura ambiente. Derra- mar o meio reacional sobre água, filtrar o precipitado formado e lavar com água. Retomar em uma mistura AcOEt/MeOH e adsorver sobre sílica. Purifi- car sobre coluna de sílica purificada com uma mistura AcOEt / ciclo -hexano 50/50 depois com AcOEt.
Obtenção de 170 mg de pó bege.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.65 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.73 (d, J=2.1, 1H); 7.89 (m, 2H); 8.40 (t, J=59, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.69 (s,1H).
B) Composto B: 3-(2,4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil -6-((E)-3-dimetilamino- acriloi)-1- metil-1,9-dihidro- pirido [2,3,-b] indol-2-ona
Procede-se conforme para o preparado 1.10 acima a partir do composto A: , 6-acetil- 3-(2,4-dicloro -fenil)-9- di flúor metil- 1- metil-1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o reagente de Brederek.
C) 3-(2,4-dicloro -fenil)-9- di flúor metil-6-(2- etil-2H-pirazol-3-il)- 1-metil-1,9- dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 37 acima com com- posto Β, 3-(2,4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil -6-((E)-3-dimetilamino- acriloil)-1- metil-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o etil hidrazina oxalato.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.29 (t, J=7.2, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.17 (d, J=7.2, 2H);6.38 (s, 1H); 7.44 (m, 4H); 7.72 (d, J=2.1, 1H); 7.86 (d, J=8.1, 1H); 8.09 (d, J=1.5, 1H); 8.40 (t, J=60, 1H); 8.44 (s, 1H).
EXEMPLO 152: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-[2-(1-hidróxi-etil)-tiazol-4-in- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
A) Composto A: 4-[3-(2,4-dicloro -fenih- 1,9-dimetil -2- oxo-2,9-dihidro- 1H- pirido [2,3-bl indol-6-in-tiazol-2- carbaldeído
Colocar em suspensão 258 mg (0.548 mmol) de composto do exemplo 9, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-(2-hidroximetil- tiazol-4- il)-1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 10 ml de CHCI3. Acrescentar 177 mg (0.82 mmol) de piridínio cloro cromato (PCC). Agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Depositar o meio reacional diretamente sobre uma coluna de sílica e purificar a mistura, purificando-se com 100 % AcOEt.
Obtenção de 163 mg de pó amarelo.
MS: 468.01
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.02 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 7.47 (m, 2H); 7.69 (s, 1H); 7.74 (d, J = 8.64, 1H); 8.00 (d, J = 8.55, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.59 (s, 2H); 10.03 (S,1H).
B) 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-r2-(1-hidróxi- etih- tiazol-4-in - 1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 139 acima com o composto A, 4-[ 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -2- oxo-2,9-dihidro- 1H- pirido [2,3-b] indol-6-il]-tiazol-2- carbaldeído e o brometo de metil magnésio.
T°f: 280-285 °C
MS: 484.3
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.51 (d, J = 6.45, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 4.99 (m, 1H); 6.15 (d, J = 4.89, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.67 (m, 2H); 7.87 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.44 (d, J = 1.29, 1H).
EXEMPLO 153: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6- (2-flúor metil- tiazol-4-il)- 1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona Dissolver 150 mg (0.319 mmol) de composto do exemplo 9, 3- (2,4-dicloro -fenil)-6-(2-hidroximetil - tiazol-4-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 3 ml de CH2CI2. A 0 0C, acrescentar 51 μΙ de (di etil amino) sulfeto de tri fluoreto (DAST). Agitar a 0 0C durante 2 horas. Acres- centar 100 μΙ de DAST (presença de produto de partida) e deixar agitar à temperatura ambiente, durante 16 horas suplementares. Acrescentar H2O1 extrair com CH2CI2, secar sobre MgSO4, filtrar e concentrar a seco, adsor- vendo sobre sílica. Purificar sobre coluna de sílica purificada com AcO- Et/ciclohexano 40 %, depois com AcOEt/ciclo -hexano 30 %. Retomar o re- síduo em MeOH, filtrar o precipitado, lavar com MeOH1 depois com um mí- nimo de Et29
Obtenção de 50 mg de pó amarelo pálido. Ts f: 259-260 0C MS: 471.95
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.99 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 5.66 - 5.81 (m, 2H); 7.43 (m, 2H); 7.66 (m, 2H); 7.89 (d, J = 8.58, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.47 (s, 1H).
EXEMPLO 154: 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-(1- metoximetil-1h- Γ1.2.31 triazol-4-ih- 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido í2.3-b1 indol-2-ona
Dissolver 209 mg (0,49 mmol) do composto de exemplo 47, 3- (2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil-6 -(1 H-[1,2,3] triazol-4-il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona em 3 ml de DMF. Acrescentar 30 mg (0.74 mmol) de NaH 60 % e uma ponta de espátula de dibenzo-18-coroa -6. Acrescentar em se- guida 80 μΙ de bromo metil éter. Agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Derramar o meio reacional sobre água, depois extrair ao AcOEt, se- car sobre MgSO4, filtrar e evaporar a seco, adsorvendo sobre sílica. Purificar sobre coluna de sílica purificada com um gradiente de AcOEt/ciclo -hexano 40 % e enfim AcOEt 100 %. Triturar o resíduo no MeOH para se obter uma sólido bege.
Obtenção de 28 mg de pó bege.
Ts f: 173-176°C
MS: 467.84 RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.28 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 5.64 (s, 2H); 7.44 (m, 2H); 7.66 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.78 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
EXEMPLO 155: dimetilamida de ácido 3-f 3-(2.4-dicloro -fenil)- 1.9-dimetil -2- oxo-2,9-dihidro- 1H-pirido f2.3-b1 indol-6-in-pirazol -1- sulfônico
Procede-se conforme indicado no exemplo 99 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -6-(2H- pirazol-3- il) -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de dimetil sulfamoil.
RMN 1H DMSO : 2.92 (s, 6H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 7.09 (d, J=3, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.85 (dd, J=1.5, J=8.6, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.45 (s, 1H).
EXEMPLO 156: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-r2-M-flúor-1- metil-etil) tiazol-4- ill- 1,9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2,3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme no exemplo 153 com o composto do e- xemplo 139.
EXEMPLO 157: 3-(2.4-dicloro -fenil)-6-r2-(2-hidróxi-etilí-2H- pirazol-3-in- 1.9- dimetil -1.9-dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 37 acima com o composto da preparação 1.10 e 2-hidroxi etil hidrazina.
Ts f: 204-206 °C MS: 467.3
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.75 (q, J = 5.7, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.16 (m, 2H); 4.20 (s, 3H); 4.91 (t, J = 5.31, 1H); 6.35 (d, J = 1.74, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 3H); 7.51 (d, J = 1.77, 1H); 7.69 (d, J = 1.89, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.05 (d, J = 1.26, 1H); 8.26 (s, 1H).
EXEMPLO 158: 3-(2,4-dicloro -fenil)-1.9- dimetil-6- (1- Γ2-(2- pirrolidin -1- il- etoxO-etill -1 H-pirazol-3-il)-1.9- di- hidro-piridoí2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 101 acima com o composto do exemplo 51 acima, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-[1-(2- hidróxi-etil) - 1H- pirazol-3-il]- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a 1 -(2- cloro etil) pirrolidina.
EXEMPLO 159: 3-(2,4-dicloro -fenin-6-M-(2-metóxi-acetin-4- metil -1H- pirazol-3-in-1.9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2.3-bl indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 70 acima com o composto do exemplo 53, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -6-(4-metil-2H- pirazol-3-il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de metoxi acetila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 2.3 (s, 3H); 3.42 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.92 (s, 2H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.68-7.75 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.38 (s, 1H).
EXEMPLO 160: 3-(2,4-dicloro -fenil)-6-M-(2-metóxi-acetil)-1 H-pirazol-3-in- 1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido [2.3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 70 acima com o composto do exemplo 39, 3-(2,4-dicloro -fenil)- 1,9-dimetil -6-(1H- pirazol-3- il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de metóxi acetila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 3.44 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.98 (s, 2H); 7.18 (d, J=2.7, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.90 (dd, J=1.5, J=8.6, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.50 (m, 2H).
Ts f: 243°C - 247°C
EXEMPLO 161: 3-(2.4-dicloro -fenil)-9- di flúor metil-6-(1-etil - 1 H-pirazol-3- ih-1 -metil-1.9-dihidro-piridof2.3-b1indol-2-ona
A) Composto A: 3-(2,4-dicloro -fenil)-9- di flúor metil-1-metil-6-(1 H-pirazol-3- il)-1,9-dihidro-piridor2.3-b1indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 40 acima com o composto do exemplo 151 B, 3-(2,4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil-6- ((E)-3- dimetilamino- acriloil)-1- metil- -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e a hi- drazina mono - hidrato
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 3.86 (s, 3H); 6.75 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.74 (m, 4H); 8.35 (t, J=57, 1H); 8.41 (s, 2H); 12.89 (s, 1H).
B) 3-(2.4-dicloro -fenil)-9-di flúor metil-6- (1- etil -1H- pirazol-3-il)-1- metil -1.9- dihidro- pirido T2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 110 acima com o composto A, 3-(2,4-dicloro -fenil)-9- di flúor metil-1-metil-6-(1 H-pirazol-3-il)- 1,9-dihidro-pirido[2,3-b]indol-2-ona e o iodoetano. EXEMPLO 162: 2,2-dimetil- ácido propiônico 5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9- dimetil-2 -oxo-2,9-dihidro-1 H- pirido [2,3-b] indol-6-il]-2-metil-2H-pirazol-3-il metil éster
Procede-se conforme indicado no exemplo 70 acima com o composto do exemplo 82, 3-(2,4-dicloro -fenil)-6- (5-hidroximetil-1- metil -1H- pirazol-3-il)- 1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de pivaloíla.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz): 1.17 (s, 9H); 3.86 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.16 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 6.76 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.62 (d, J=8.4, 1H); 7.72 (m,2H); 8.29 (m,2H).
T° f: 145 °C- 150 °C
EXEMPLO 163: 6-Γ1-(2.2- dimetil - propionil)-4- metil-1H - pirazol -3-ΪΠ-3- (4- flúor - fenil)-1.9-dimetil -1.9-dihidro- pirido f2.3-b1 indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 70 acima com o composto de exemplo 53, 3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-6- (4- metil-2H- pirazol- 3-il)-1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de pivaloíla.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 1.48 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4.13 (s, 3H); 7.16-7.22 (m, 2H); 7.66-7.79 (m, 4H); 8.22 (d, J=4.02, 2H); 8.50 (s, 1H)
EXEMPLO 164: 3-(2,4-dicloro-fenil)-1,9-Dimetil-6-[1-(3,3,3-tri flúor - propio- xil)-1H- pirazol-3-il]-1,9-dihidro-pirido [2,3-b] indol-2-ona
Procede-se conforme indicado no exemplo 70 acima com o composto do exemplo 39, 3-(4-flúor-fenil)-1,9-dimetil-6- (1H- pirazol-3-il)-1,9- dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona e o cloreto de 3,3,3-tri flúor propionila.
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) : 4.03 (s, 3H); 4.20 (s, 3H); 4.57 (q, J=12.3, 2H); 7.26 (d, J=2.9, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.71 (m, 2H); 7.94 (d, J=8.6, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.56 (m, 2H).
T° f: 262 °C - 268 °C (dec)
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri- edades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a inven- ção. Tabela 1
<table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table>
<formula>formula see original document page 129</formula>
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri- edades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a inven- ção.
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Os compostos de fórmula (I)1 de acordo com a presente inven- ção, foram testados in vitro sobre uma linhagem celular humana de câncer do seio: a linhagem MDA-MB-231 disponível junto a American Type Culture Collection (referência HTB26).
A avaliação do efeito antiproliferativo é feita segundo J.M. De- rocq et al., FEBS Letters1 1998, 425, 419-425: mede-se a taxa de incorpora- ção da [3H] timidina no ADN das células tratadas, após 96 horas de incuba- ção de um composto de fórmula (I). A concentração inibidora 50 (CI50) é de- finida com a concentração que inibe a proliferação celular de 50 %.
Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam uma C150 geralmente inferior a 10 μιτι sobre a linhagem MDA-MB-231.
Os compostos de fórmula (I) foram também testados sobre uma outra linhagem celular humana de câncer do seio, dita linhagem multirresis- tente MDR, (do inglês "multi-drug-resistant") e denominada MDA-A1. Essa linhagem é descrita por E. Collomb, C. Dussert e P.M. martin em Cytometry1 1991, 12(1), 15-25.
O termo "multirresistente" que qualifica essa linhagem significa que essa linhagem é pouco sensível de maneira geral aos fármacos de qui- mioterapia comumente utilizada e, em particular, aos antimicóticos de origem natural, tais como o paclitaxel, a vincristina, a vinblastina.
Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam uma CI50 geralmente inferior a 10 μΜ sobre a linhagem multirresistente MDA-A1.
Assim, segundo a presente invenção, aparece que os compos- tos de fórmula (I) inibem a proliferação das células tumorais aí compreendi- das aquela das células que apresentam multirresistência. Aparece portanto que os compostos, de acordo com a invenção, têm uma atividade anticance- rígena.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota- damente no tratamento ou na prevenção das doenças causadas ou exacer- badas pela proliferação das células tumorais.
Como inibidor da proliferação das células tumorais, esse com- postos são úteis no tratamento de quaisquer tipo de neplasmas, de quais- quer origens, quer sejam sólidas ou não, benignos ou malignos, primários metastáticos, carcinomas, sarcomas, adenomas, adenocarcinomas, em par- ticular: câncer do seio; câncer do pulmão; câncer do intestino grosso, do có- Ion e do reto; câncer das vias respiratórias, da orofaringe e da hipofaringe; câncer do esôfago; câncer do fígado, câncer do estômago, câncer dos ca- nais biliares, câncer da vesícula biliar, câncer do pâncreas; cânceres das vias urinárias aí compreendidos os rins, o urotélio e a bexiga; cânceres do trato genital feminino aí compreendido o câncer do útero. do colo do útero, câncer dos ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cânceres do trato geni- tal masculino aí compreendido o câncer da próstata, das vesículas seminais, dos testículos, tumores das células germinais, cânceres das glândulas endó- crinas aí compreendido o câncer da tireóide, da hipófise, das glândulas su- pra-renais; cânceres da pele aí compreendidos os hemangiomas, melano- mas, sarcomas, incluindo o sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro dos nervos, dos olhos, das meninges, incluindo astrocitomas, gliomas, glioblas- tomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, menin- giomas; tumores oriundos de tumores malignos hematopoiéticos incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micoses fungóide, linfoma ou leucemia das células T, linfoma não hodgkiniano, hemopatias malignas, mielomas.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou sol- vato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser utilizados em do- ses de áreas de 0,002 a 2000 mg por quilograma de peso corporal do mamí- fero a tratar, de preferência a doses diárias de 0,1 a 300 mg/kg. No ser hu- mano, a dose pode variar, de preferência de 0,02 a 10000 mg por dia, mais particularmente de 1 a 3000 mg, conforme a idade do indivíduo a ser tratado ou o tipo de tratamento: profilático ou curativo.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien- te é determinada pelo médico, de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, se refere também a um métodos de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, ou hidratos, ou solvatos.
De acordo com a presente invenção, o(s) composto(s) de fórmu- la (I) pode(m) ser administrado(s) em associação com um ou vários princí- pios ativos anticancerígenos, escolhidos dentre aqueles descritos na literatu- ra ou conhecidos do técnico: podem ser citados, em particular compostos antitumorais, tais como os agentes alquilantes, tais como os sulfonatos de alquila (bussulfan), a dacarbazina, a procarbazina, as mustardas nitrogena- das (clormetina, melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida; as nitrosu- réias, tais como a carmustina, a lomustina, a semustina, a estreptozocina, os alcalóides neoplásicos, tais como a vincristina, a vinblastina; os taxanos, tal como o paclitaxel ou o taxótero; os antibióticos antineoplásicos, tais como a actinomicina; os agentes intercalantes, os antimetabólitos, antineoplásicos, os natagonistas dos folatos, o metotrexato; os inibidores da síntese das puri- nas; os análogos da purina, tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; os ini- bidores da síntese das pirimidinas, os inibidores de aromatose, a capecitabi- na, os análogos da pirimidina, tais como o fluorouracil, a gemcitabina, citara- bina e citosina arabinosida; o brequinar; os inibidores de topoisomerases, tais como a camptotecina ou etoposida; os agonistas e antagonistas hormo- nais anticancerígenos, incluindo o tamoxifeno; os inibidores de quinase, o imatinib, o sutinib, o sorafenib; os inibidores de fatores de crescimento; os antiinflamatórios, tais como o pentosana polissulfato, os corticosteróides, a prednisona, a dexametasona, as antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, a bleomicina, a mitomicina e a metramicina; os complexos metálicos anticace- rígenos, os complexos da platina, a cisplatina, a carboplatina, a oxaliplatina; o interferon alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; os agentes angiogênicos, tal como bevacizumab; os anticorpos bloqueadores dos fatores de cresci- mentos ou seus receptores, tais como o trastuzumab; os inibidores da prote- asoma, tal como o bortezomib; a thalidomida; os adjuvantes de imunoterapi- a; as vacinas.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, a um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Claims (30)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que corresponde à fórmula (I): <formula>formula see original document page 145</formula> na qual: - R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4) alquila, CN1 CF3 ou CHF2; - R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila; - R3 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi; - R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre: <formula>formula see original document page 145</formula> - R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi; - R6 é escolhido dentre um átomo de hidrogênio; um grupo -S02-R12, um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-C0- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-S02- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n- NH-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-ORIO, um grupo -(CH2)n-0-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0- (C1-C4)alquila um grupo -(CH2)nHal, um grupo, -(C1-C6) alquila-0-R10, um grupo -C02-(CH2) m-0-R10, um grupo -(CH2)n-C00R11, um grupo (C1-C6)alquilcarbonil-, (C1-C6) mono ou perflúor al- quilcarbonil-, CO-NH-RIO, -C0-(C1-C6)alquil-0- (C1-C4)alquila R7 é escolhido dentre o átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, (C1-C6) mono ou perflúor alquila um grupo -(CH2) n-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-CO- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-S02- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-NH-(CH2) m-ORIO, um grupo -(CH2)n-0-(CH2) m-NR8R9, um grupo -(CH2)n-0-(CH2)m-0- (C1-C4)alquila, um grupo -(CH2)nHal, um grupo, -(C1-C6) alquil-0-R10, um grupo -C02-(CH2)m-0-R10, um grupo-(CH2)n-COOR11, um grupo (C1-C6)alquilcarbonil-, (C1-C6) mono ou perflúor al- quilcarbonila, CO-NH-RIO, -C0-(C1-C6)alquil-0-(C1-C4)alquila, - R8 e R9 representam cada um independentemente um do ou- tro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila, - ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico escolhido dentre a pirrolidin-1-ila, a piperidin-1-ila ou a morfolin-4-ila ou a piperazinila eventualmente substituí- da sobre seu segundo átomo de nitrogênio; - R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C4)alquila, um grupo (C1-C4)alquilcarbonil-, um grupo (C3-C6)cicloalquil- carbonil-, um grupo (C3-C6)cicloalquil (C1-C4) alquilcarbonil-, um grupo (C3- C6)cicloalquila, um grupo (C5-C6)heterocicloalquila, um grupo (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo (C3-C6)cicloalquil (C1-C4)alquil- - R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila, - R12 representa um grupo (C1-C6) alquila, um grupo um grupo (C1-C6) mono ou perflúor alquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalqui- lalquil-, um grupo (C1-C6) alquil-0- (C1-C4)alquil- -mé 1,2 - η é 0, 1, 2, - Hal representa um átomo de halogênio, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto correspondente à fórmula (I) de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila; - R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila; - R3 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á- tomo de halogênio, um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4) alcóxi; - R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre: <formula>formula see original document page 147</formula> <formula>formula see original document page 148</formula> (E) (F) - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de halogênio, um grupo (C1-C4) alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi; - R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila; - R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C4) al- quila, um grupo -(CH2)n-NR8R9, um grupo -(CH2)nHal, um grupo -CH2-O- R10, um grupo -(CH2)n-COOR11; - R8 e R9 representam cada um independentemente um do outro um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila; - ou R8 e R9 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados constituem um radical heterocíclico escolhido dentre a pirrolidin-1-ila, a piperidin-1-ila ou a morfolin-4-ila; - R10 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1- C4)alquila, um grupo (C1-C4)alquilcarbonila, um grupo (C3-C6) cicloalquil- carbonila; - R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila; - n é 0 ou 1; - Hal representa um átomo de halogênio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um 1,3-tiazol substituído por R7 e os substituintes Ri a R7 são tais como definidos na reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um 1,3,4-tiadiazol substituí- do por R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos na reivindicação -1; no estado de base ou de sai de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula (IC) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um 1,3-oxazol substituído por R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos na reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto de fórmula (ID) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um isoxazol substituído por R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos na reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto de fórmula (IE) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um 1H-pirazol substituído por R6 e R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos na reivindica- ção 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
8. Composto de fórmula (IF) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um 1,2,3-triazol substituído por R6 e R7 e os substituintes R1 a R7 são tais como definidos na reivindica- ção 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: - R1 representa um átomo de hidrogênio ou uma metila; - R2 representa uma metila; - R3 representa um 2,4-diclorofenila; - R4 representa um radical heterocíclico escolhido dentre: <formula>formula see original document page 150</formula> - R5 representa um átomo de hidrogênio; - R6 representa um átomo de hidrogênio, uma metila ou uma eti- la; - R7 representa um átomo de hidrogênio, uma metila, um amino, uma metilamino, uma aminometila, uma (dimetilamino)metila, uma pirrolidin- -1-il metila, uma clorometila, uma hidroximetila, uma etoximetila, uma [(2,2- dimetilpropanoil)óxi]metila, uma [(ciclopropilcarbonil)óxi]metila, uma metoxi- carbonila, uma 2-metóxi-2-oxoetila, uma carboximetila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que: - R1 representa um átomo de hidrogênio ou uma metila; - R2 representa uma metila; - R3 representa uma 2,4-diclorofenila; - R4 representa: - uma 2-metil-1,3-tiazol-4-ila, uma 2-amino-1,3-tiazol-4-ila, uma -2-(metilamino)-1,3-tiazol-4-ila, uma 2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-ila, uma 2- (etoximetil)-1,3-tiazol-4-ila, uma 2[[(2,2-dimetilpropanoil)óxi]metil)-1,3-tiazol- -4-ila, uma 2-[(ciclo propil carbonil)óxi]metila; - uma 1,3-tiazol-2-ila, uma 4-metil-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-amino- -1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-[(dimetilamino) metil]-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4- (clorometil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4-(2-metóxi-2-oxoetil)-1,3-tiazol-2-ila, uma 4- (carboximetil)-1,3-tiazol-2-ila; - uma 1,3-oxazol-4-ila, uma 2-metil-1,3-oxazol-4-ila, uma 2- amino-1,3-oxazol-4-ila, uma 2-(hidroxymetil)-1,3-oxazol-4-ila, uma 2- (etoximetil)-1,3-oxazol-4-ila, uma 2-[[(2,2-dimetilpropanoil) óxi]metil]-1,3- oxazol-4-ila; - uma 1,3-oxazol-5-ila, uma 2-metil-1,3-oxazol-5-ila, uma 2- (etoximetil)-l ,3-oxazol-5-ila; - uma 1,3-oxazol-2-ila, uma 4-metil-1,3-oxazol-2-ila, um 5-metil- -1,3-oxazol-2-ila; - uma isoxazol-5-ila, uma 4-metilisoxazol-5-ila, uma 3- (metoxicarbonil)isoxazol-5-ila; - uma 1H-pirazol-5-ila, uma 1 -etil-1H-pirazol-5-ila, uma 3- (metoxicarbonil)-1H-pirazol-5-ila, uma 3-metil-1H-pirazol-5-ila, uma 3-amino- -1H-pirazol-5-ila; - uma 1-metil-1H-pirazol-3-ila, uma 1-etil-1H-pirazol-3-ila; - uma 3-amino-1H-pirazol-4-ila; - uma 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-ila; - uma 1H-1,2,3-triazol-4-ila; - R5 representa um átomo de hidrogênio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre: - 6-(2-amino- 1,3-tiazol-4-il)-3- (2,4-dicloro fenil)-1-metil -1,9- dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-dicloro fenil)-6-[2-hidroximetil-1,3-tiazol-4-il]-1-metil-1,9- dihidro-2H -pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-dicloro fenil)-1,9-dimetil- 6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)- 1,9- dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona; - pivalato de [4-[3-(2,4-dicloro fenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro- -1H-pirido[2,3-b] indol-6-il] -1,3-tiazol-2-il]metila; - 3-(2,4-diclorofenil)-6-[2-(etoximetil)-1,3-tiazol-4-il] -1,9-dimetil- -1,9-dihidro- 2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6- (2-metil-1,3-oxazol-4-il)- 1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-diclorofenil) -1,9-dimetil -6-(2-metil-1,3-oxazol-5-il) -1,9- dihidro- 2H-pirido[2,3-b] indol-2-ona; - 6-(3-amino-1 H-pirazol-5-il) -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil- 1,9- dihidro- 2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona; - 6-[4-(aminometil) -1,3-tiazol-2-il] -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil- -1,9-di hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 6-(3-amino-1 H-pirazol-4-il) -3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-1,9- dihidro-2H-pirido [2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-diclorofenil)-1,9-dimetil-6-(1 H-pirazol-5-il)-1,9-dihidro-2H- pirido[2,3-b]indol-2-ona; - 3-(2,4-diclorofenil)- 6-(1- metoximetil -1H-pirazol -3-il) -1,9- dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona. - 3-(4-bromo - fenil) -6- (1-etil-1H- pirazol-3-il) -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona - 6-(2-amino -tiazol-5-il) -3-(2-cloro- 4-flúor- fenil) -1,9-dimetil - -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)- 6- (2-metoximetil- tiazol-4-il) -1,9-dimetil - -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)- 6- [1-(2,2- dimetil- propionil) -4-metil -1H- pirazol-3-il] -1,9-dimetil -1,9-dihidro- [2,3-b] indol-2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)- 6- (5-etoximetil- 1-metil- 1H-pirazol-3-il) - -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona - 3- (4-flúor fenil)- 6- (1-metoximetil -1 H-pirazol -3-il) -1,9-dimetil - -1,9-dihidro- [2,3-b] indol -2-ona - 3-(4- flúor- fenil) -6-(1- metoximetil-4- metil- 1 H-pirazol-3-il) - -1,9-dimetil -1,9-dihidro- - pirido[2,3-b-]indol-2-ona - 3-(4-cloro fenil) -6-(2- etoximetil -tiazol-4-il) -1,9-dimetil -1,9- dihidro- pirido[2,3-b] indol-2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)- 6- [1-(2,2-dimetil - propionil)- 1 H-pirazol-3-il] -1,9-dimetil -1,9-dihidro- pirido[2,3-b] indol -2-ona - 3-(2,4-diclorofenil)- 6- (1-metoximetil -1H[1,2,3] triazol-4-il) -1,9- dimetil -1,9-dihidro- pirido [2,3-b] indol-2-ona no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
12.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula: <formula>formula see original document page 153</formula> em que R1 representa H e R4 é selecionado entre: <formula>formula see original document page 153</formula> R1 representa Me e R4 é selecionado entre: <formula>formula see original document page 153</formula> <formula>formula see original document page 154</formula> em que Me é metila, Et é etila e t-Bu é tertio butila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de estar no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
14. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IA) como definidos na reivindicação 1, na qual R4= s ^ , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 155</formula> na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogênio com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 155</formula> na qual R7 é tal como definido na reivindicação 1 para um composto de fór- mula (I).
15. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IA) como definidos na reivindicação 1, na qual R4= s ^ , caracterizado pelo fato de de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 155</formula> na qual R1, R2 , R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I) com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 155</formula> na qual R7 é tal como definido na reivindicação 1 para um composto de fór- mula (I) e Hal representa um átomo de halogênio.
16. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IB) como <formula>formula see original document page 156</formula> definidos na reivindicação 1, na qual: ,caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 156</formula> na qual R1.R2.R3e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 156</formula> na qual R7 é tal como definido na reivindicação 1 para um composto de fór- mula (I).
17. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IC) como <formula>formula see original document page 156</formula> definidos na reivindicação 1, na qual caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 156</formula> na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), e Hal representa um átomo de halogênio, com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 156</formula> na qual R7 é tal como definido na reivindicação 1 para um composto de fór- mula (I).
18. Processo de prepaçãio dos compostos de fórmula (IC) como <formula>formula see original document page 156</formula> definidos na reivindicação 1, na qual , caracterizado pelo fato de: A) se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 157</formula> na qual Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um derivado funcional de um ácido de fórmula: <formula>formula see original document page 157</formula> na qual R7 é tal como definido na reivindicação 1 para um composto de fór- mula (I) para obter um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 157</formula> B) se ciclisa o composto de fórmula (XII) assim obtido por ação de um ácido.
19. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IC) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 157</formula> , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 157</formula> na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 157</formula> na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindi- cação 1 e Hal representa um átomo de halogênio.
20. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IC) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 158</formula> ,caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 158</formula> na qual Ri, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 158</formula> na qual R7 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre- senta um átomo de halogênio.
21. Processo de prepação dos compostos de fórmula (ID) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 158</formula> , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 158</formula> caracterizado pelo na qual Ri, R2 , R3, R5 β R7 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com a hidroxilamina.
22. Processo de prepação dos compostos de fórmula (ID) como <formula>formula see original document page 158</formula> definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 158</formula> , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XX): <formula>formula see original document page 159</formula> na qual R1, R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1 para um com- posto de fórmula (I), com a hidroxilamina.
23. Processo de prepação dos compostos de fórmula (ID) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 159</formula> , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 159</formula> na qual R1, R2 , R3, R5 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com a hidroxilamina.
24. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IE) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 159</formula> , caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 159</formula> na qual R1, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula: NH2-NH-R6 (XIX) na qual R6 é tal como definido para um composto de fórmula (I) na reivindi- cação 1.
25. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IE) como definidos na reivindicação 1 na qual <formula>formula see original document page 160</formula>, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 160</formula> na qual R1, R2, R3, R5 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com uma hidrazina de fórmula: NH2 -NH-R6 (XIX).
26. Processo de prepação dos compostos de fórmula (IF) como definidos na reivindicação 1, na qual <formula>formula see original document page 160</formula>, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (XXII): <formula>formula see original document page 160</formula> na qual R1, R2, R3 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1 para um composto de fórmula (I), com um azedeto de sódio.
27. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceutica- mente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidra- to ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação das células tumorais.
30. Uso de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivinidcações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabrica- ção de um medicamento destinado ao tratamento do câncer de seio; câncer do pulmão; câncer do intestino grosso, do cólon e do reto; câncer das vias respiratórias, da orofaringe e da hipofaringe; câncer do esôfago; câncer do fígado, câncer do estômago, câncer dos canais biliares, câncer da vesícula biliar, câncer do pâncreas; cânceres das vias urinárias aí compreendidos os rins, o urotélio e a bexiga; cânceres do trato genital feminino aí compreendi- do o câncer do útero, do colo do útero, câncer dos ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cânceres do trato genital masculino aí compreendido o câncer da próstata, das vesículas seminais, dos testículos, tumores das células germinais, cânceres das glândulas endócrinas aí compreendido o câncer da tireóide, da hipófise, das glândulas supra-renais; cânceres da pele aí com- preendidos os hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo o sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro dos nervos, dos olhos, das meninges, inclu- indo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores oriundos de tumores malignos hematopoiéticos incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micoses fungóide, Iinfoma ou leucemia das células T, Iinfoma não hodgkinia- no, hemopatias malignas, mielomas.
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