ES2281641T3

ES2281641T3 - Sistema de administracion transdermica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa.

Info

Publication number: ES2281641T3
Application number: ES03722872T
Authority: ES
Inventors: Francisco Jose Evaristo Stefano; Alejandro Fabio Scasso
Original assignee: THALAS GROUP Inc
Current assignee: THALAS GROUP Inc
Priority date: 2002-05-15
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2007-10-01
Anticipated expiration: 2023-05-15
Also published as: EP1503743A1; EP1503743B1; WO2003097020A1; ATE352294T1; DE60311449D1; DE60311449T2; US8017146B2; MXPA04011214A; AU2003230032A1; AR033748A1; US20050208116A1

Abstract

Un dispositivo de administración transdérmica para la administración transdérmica de una sustancia activa, por ejemplo una sustancia farmacológicamente activa, teniendo el dispositivo una primera y una segunda capas adhesivas superpuestas mutuamente en contacto, de las cuales dicha primera capa es un adhesivo sensible a la presión y en el uso es puesta en contacto con la piel, estando la sustancia activa disuelta en ambas capas, en el cual la afinidad de dicha primera capa por la sustancia activa es entre alrededor de 1, 15 y 10 veces menor que la de dicha segunda capa, siendo el porcentaje de saturación de la sustancia activa el mismo en ambas capas y menor del 100 %, teniendo dicha primera capa un espesor mayor que el de dicha segunda capa.

Description

Sistema de administración transdérmica con dos capas adhesivas superpuestas que tienen diferente afinidad por la sustancia activa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos de administración transdérmica para la administración transdérmica de sustancias activas, como sustancias farmacológicamente activas, y a la fabricación de dichos dispositivos.

Antecedentes de la invención

Las ventajas que presenta la administración de drogas por vía transdérmica sobre otros métodos de administración de drogas son bien conocidas. Sin embargo, la permeación a través de la piel de la mayoría de las drogas no es suficiente como para proporcionar niveles terapéuticos adecuados. La piel, particularmente el estrato córneo, proporciona una barrera a la penetración de la mayoría de las sustancias. Para resolver este problema se han propuesto diversas alternativas, la mayoría de ellas basadas en la utilización de un promotor de permeación adecuado.

Comparada con las rutas convencionales de administración de drogas potentes, la administración transdérmica ofrece importantes ventajas. Las razones principales son su simplicidad y que la administración es no invasiva. Además, estos dispositivos tienen mayor biodisponibilidad que la ruta oral, porque la droga evita el paso inicial por el aparato digestivo en donde, en muchas oportunidades, un porcentaje significativo es metabolizado e inactivado. Además, su administración puede ser inmediatamente interrumpida en caso que se detectasen efectos secundarios
adversos.

Generalmente, la vía transdérmica de administración ofrece los beneficios potenciales de simplicidad, eficacia y aceptación por parte del paciente. Esta aceptación es esencial para cualquier tratamiento con este tipo de dispositivos y entonces estos deben ser sustancialmente confortables: no deben ser voluminosos, deben ser estéticamente agradables a la vista y al tacto, deben mantenerse correctamente adheridos a la piel del paciente durante el período de uso y deben ser despegados fácilmente cuando sea requerido.

En teoría, los dispositivos de administración transdérmica deberían proporcionar una concentración plasmática estable durante un extenso período de tiempo, con una variabilidad aceptable entre pacientes. Los principios fisicoquímicos y fisiológicos que gobiernan la absorción de drogas por vía transdérmica son bien conocidos.

En la literatura han sido descritos numerosos dispositivos para la administración transdérmica de drogas.

La piel es, generalmente, una barrera bastante efectiva a la permeación de drogas y la difusión de éstas es más lenta que a través de otras membranas del organismo. La simple oclusión de la piel mediante barreras impermeables aumenta la hidratación del estrato córneo, aumentando notoriamente la penetración de drogas comparado con la piel sin oclusión.

También el vehículo en el cual la droga está disuelta puede contribuir también a determinar el grado de absorción. El agregado de promotores de permeación puede incrementar varias veces la absorción de algunas drogas. Se usa el término "penetración" para el ingreso de una droga en la piel y "permeación" para el proceso de atravesar la piel y alcanzar la circulación, si bien no existe una demarcación absoluta entre ambos procesos.

Los dispositivos de administración transdérmica deben ser formulados de tal manera que las drogas que contienen tengan una penetración y permeación acorde con el propósito del producto.

En la actualidad existen diferentes tipos de dispositivos transdérmicos. Sin embargo, dichos dispositivos podrían agruparse en dos categorías principales: dispositivos tipo-contenedor y dispositivos tipo-matriz. En la literatura se han descrito otros tipos de dispositivos, sin embargo todos ellos podrían considerarse como extensiones de alguno de estos grupos o bien como combinación de los mismos.

Los dispositivos transdérmicos del tipo-contenedor presentan un contenedor que contiene el ingrediente farmaceúticamente activo (IFA). Desde ese contenedor el IFA difunde a través de una membrana controladora hacia el sitio de absorción. La membrana controladora puede ser microporosa o continua. Estos dispositivos se caracterizan por poseer una lámina de soporte, un contenedor que contiene la droga, una membrana controladora, una capa de adhesivo y una cubierta o lámina protectora. La principal ventaja de este tipo de dispositivo es que la velocidad de liberación de la droga se mantiene en forma prácticamente constante por largos períodos de tiempo. No obstante, estos dispositivos suelen ser voluminosos, tienen una superficie total mayor que la superficie activa y, además, poseen la desventaja que la ruptura de la membrana limitante puede generar una liberación mayor que la deseada.

Existen en el mercado varios dispositivos transdérmicos de este tipo los cuales se diferencian en el contenedor de droga. El contenedor puede ser un polímero, un líquido, un gel o una crema, en los cuales la droga se encuentra disuelta o dispersa.

Dentro del grupo de los parches con contenedor pueden incluirse los dispositivos transdérmicos con multicontenedores con membrana controladora, así como los dispositivos con contenedor y sin membrana controladora. La característica principal del primer tipo es que el agente promotor de permeación es almacenado en un compartimento separado del contenedor de droga y la característica principal del segundo tipo es que una capa de adhesivo, sin carga de droga, cumple la función de control de la permeación.

Por otro lado, los dispositivos transdérmicos de tipo-matriz, están constituidos, por lo general, por una lámina de soporte impermeable, una matriz adhesiva polimérica en la cual el o los principios activos se encuentran disueltos o dispersos y una lámina de despegue. Ellos poseen una superficie total igual a la superficie activa. Generalmente, este tipo de dispositivo ha tenido una aceptación mucho mayor por parte de los pacientes que los parches de tipo-contenedor.

La tendencia actual en el diseño de dispositivos de administración transdérmica se encuentra dirigida a los dispositivos de tipo-matriz. Esto se debe no sólo a que de esta manera se minimizan los costos de producción, sino también a la posibilidad de obtener dispositivos con una mayor versatilidad que los de tipo-contenedor.

Una desventaja que presentan los dispositivos de tipo-matriz es que, para algunas sustancias activas, resulta dificultoso mantener una dosificación constante durante largos períodos de tiempo. Por lo general, en este tipo de dispositivos, la velocidad de liberación disminuye con el tiempo como consecuencia de la disminución de la concentración del IFA en la matriz.

El agregado de láminas poliméricas que actúen como membranas limitantes a las drogas no ha sido completamente efectivo, ya que éstas suelen restarle comodidad al uso del dispositivo por el paciente, principalmente porque empeoran las propiedades mecánicas del mismo con la mencionada adición. Otro problema a resolver en este tipo de dispositivos, es el relacionado con la estabilidad física ya que, generalmente, para asegurar una liberación constante, se necesita que la sustancia activa se encuentre en concentraciones de saturación o de sobresaturación. También resulta de importancia, para el confort del usuario, que el dispositivo tenga el menor tamaño posible.

Finalmente, es muy importante que el dispositivo de administración transdérmica posea suficiente adhesividad como para poder mantenerse en el lugar de aplicación asegurando una liberación adecuada de droga durante el período de tiempo necesario, pero que al mismo tiempo posea una remoción no dolorosa, lo que no resulta fácil de conse-
guir.

En la literatura pueden encontrarse diversos documentos que revelan dispositivos para la administración transdérmica que comprenden dos o más capas adhesivas.

Por ejemplo las patentes US 4.031.894, US 4.060.084, US 4.262.003, US 4.436.741 y US 4.201.211 (Alza Corporation) revelan dispositivos con contenedor y membrana controladora, para la administración transdérmica de drogas, que entregan un pulso inicial seguido de una tasa de droga sustancialmente constante. De acuerdo con dichos documentos, la conformación preferida consiste en una sistema terapéutico en forma de apósito compuesta de cuatro capas que comprende: a) una lámina soporte protectora, b) una lámina contenedor que comprende una droga farmacéuticamente activa (por ejemplo escopolamina, clonidina, etc.), dispersa en una mezcla de un gel de aceite mineral y poliisobutileno, c) una membrana microporosa que controla la velocidad a la cual la droga es liberada y d) una capa adhesiva.

La patente US 5.310.559 (Hercon Laboratories Corporation) revela dispositivos con contenedor y membrana limitante de estructura similar a los ya mencionados, pero que incluyen el uso de copolímeros de acrilato-olefina como membrana de control al pasaje de sustancias activas.

La patente US 5.004.610 (Alza Corporation) revela un dispositivo con contenedor y membrana controladora de la velocidad, para la administración de nicotina. De acuerdo con lo revelado, la nicotina se encuentra dentro de dicho contenedor disuelta en un solvente (de preferencia un copolímero de etilen-vinil acetato) con una concentración por debajo de su saturación.

Todos los dispositivos en los documentos arriba mencionados son dispositivos del tipo "con contenedor y membrana limitante" y presentan las desventajas e inconvenientes mencionados anteriormente. Es importante de destacar que para poder tener el flujo de droga controlado, estos dispositivos requieren de la adición de una membrana controladora y no tienen un comportamiento adecuado sin ella. La membrana controladora se encuentra ubicada entre la droga y la capa de adhesivo y constituye un elemento fundamental del dispositivo.

El uso de adhesivos poliméricos que actúan como membranas controladoras de la velocidad o como control del flujo final de la droga hacia la piel ha sido descrito.

Por otra parte, la patente US 4.769.028 (Lohmann GmbH & Co.) revela un dispositivo que comprende un contenedor que contiene varias capas, en las cuales la concentración de la droga se encuentra sobresaturada y se incrementa de capa a capa, al incrementarse la distancia a la capa de adhesivo. De acuerdo a lo revelado, las capas de dicho contenedor pueden tener la misma composición polimérica.

La patente US 4.938.759 (Alza Corporation) revela un dispositivo para la administración transdérmica de drogas moderadamente solubles en aceite mineral y que tienen un punto de fusión mayor que 50ºC, que comprende una capa contenedor que consiste en una dispersión de droga en un copolímero de etilen vinil acetato en una concentración mayor que la saturante. De la misma manera, las patentes US 6.174.545 (Alza Corporation) y US 6.074.665 (LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH) requieren que la droga se encuentre dispersa y en concentraciones sobresaturantes.

La principal desventaja de este tipo de dispositivo es la necesidad de utilizar grandes cantidades de droga para sobresaturar todas las capas. Como consecuencia, la sobresaturación puede desestabilizar al dispositivo, produciendo la cristalización de la droga y tornando al dispositivo inestable físicamente. Además, la necesidad de utilizar muchas capas, como por ejemplo las requeridas para el dispositivo revelado en la US 4.769.028, produce un aumento del espesor final del dispositivo, lo que provoca un deterioro en sus propiedades mecánicas. Finalmente, este tipo de dispositivo requiere además de un complicado y extenso proceso de elaboración, lo que puede encarecer el costo de producción y por consiguiente el precio del producto final.

Por otro lado, las patentes US 4.906.463 y US 5.006.342 revelan el uso de una multiplicidad de láminas estructurales espaciadas, para proporcionar mejores propiedades mecánicas, en un dispositivo para la administración transdérmica. La principal desventaja de este tipo de dispositivo es que muchas veces éste presenta una variabilidad de liberación de droga inter-paciente muy grande lo que lo hace inapropiado para el tratamiento con aquellas drogas cuya ventana de aplicación deba mantenerse estrictamente acotada (ver por ejemplo Anethesiology, 83, 459-469
(1995)).

La solicitud WO 0126705 (Samyang Corporation) revela un dispositivo para la administración transdérmica de drogas que comprende dos capas de adhesivo en el cual cada capa está localizada de forma adyacente una con la otra, cada una conteniendo la misma droga y donde ambas están laminadas sobre la misma lámina de soporte.

Adicionalmente, la solicitud WO 0139754 (Pierre Fabre Medicament) revela parches adhesivos que poseen dos compartimentos de tal manera que el primero es un dispositivo transdérmico del tipo-contenedor y el segundo es un dispositivo transdérmico del tipo-matriz, ubicado en la periferia del primer compartimento. Los dos compartimentos mencionados contienen la misma sustancia activa.

Ambas solicitudes WO anteriormente mencionadas describen productos de difícil elaboración. Además, al funcionar cada capa en forma independiente, necesitan estar ambas en contacto con la piel, aumentando la superficie del dispositivo.

Además, se ha descrito que, para conseguir óptimas propiedades adhesivas o de retención de la droga, sería posible combinar adhesivos comerciales de manera de obtener formulaciones más aptas. En aquellos documentos del arte previo se ha afirmado que mediante la utilización de ciertas mezclas particulares se puede o bien modular la cantidad de droga a utilizar o bien aumentar o disminuir la velocidad de flujo de la droga activa (ver por ejemplo US 5.474.783, US 5.656.286, US 5.958.446, US 6.024.976, US 6.221.383, US 6.235.306, WO 0041538).

WO 02/26217 describe, pero no ejemplifica, un dispositivo de administración transdérmica de droga que tiene dos capas de diferente composición y una lámina de soporte, llamado sistema adhesivo de velocidad controlada. La capa adherida a la lámina de soporte es un contenedor de droga y la otra capa es una capa controladora de la velocidad que durante el uso está en contacto con la piel. Las dos capas tienen diferente afinidad por la droga, teniendo la capa que está en contacto con la piel una menor afinidad. La diferencia de afinidad permite que la liberación de droga sea controlada.

Descripción resumida de la invención

Es por lo tanto uno de los objetos de la presente invención proporcionar un dispositivo del tipo-matriz adhesiva para la administración transdérmica de un IFA, que sea estable física y químicamente, y que provea la liberación de una cantidad adecuada de droga durante un periodo extendido de tiempo.

Es otro de los objetos de la invención proporcionar un dispositivo del tipo-matriz adhesiva para la administración transdérmica de un IFA que provea una liberación adecuada para la terapia sin usar una membrana controladora de la velocidad para la administración del IFA.

Otro de los objetos de la invención es proporcionar un dispositivo del tipo matriz adhesiva para la administración transdérmica de un IFA con buenas propiedades mecánicas y con una superficie adecuada para la tolerancia por el paciente.

Otro de los objetos de la invención es proporcionar un dispositivo adhesivo del tipo-matriz para la administración transdérmica de un IFA que presente un flujo constante y predecible dentro de límites aceptables.

Finalmente, es otro de los objetos de la invención proporcionar de un procedimiento simple para elaborar un dispositivo adhesivo del tipo-matriz, para la administración transdérmica de sustancias activas.

La presente invención resuelve los problemas expuestos más arriba mediante un dispositivo de administración transdérmica que comprende dos capas de adhesivo superpuestas. Los dispositivos de la invención exhiben una permeación adecuada y estable en el tiempo durante un largo período de tiempo sin requerir altas concentraciones de droga que implicarían desperdicio de sustancia activa y posible inestabilidad física. Esto es especialmente útil para aquellas drogas de alto costo.

Sin intentar restringirse a ninguna explicación teórica particular, entendemos que, cuando un polímero funcional es empleado en la capa que actúa como contenedor en la presente invención, debería existir una interacción química de una energía mayor que las fuerzas de atracción intermolecular requeridas para una interacción simple de solubilidad, entre el grupo funcional del polímero y la droga activa.

Sorprendentemente, hemos encontrado que a través del uso de dos capas adhesivas de espesor y afinidad seleccionados para la sustancia activa administrada, conteniendo ambas capas adhesivas una cantidad inicial de droga activa en una concentración particular, es posible obtener un dispositivo de tipo matriz con las características deseadas.

La superposición de dos capas adhesivas de diferente espesor, composición e interacción con la droga da como resultado un dispositivo de características particularmente útiles, las cuales no son predecibles a partir del comportamiento individual de cada una de las capas y no son predecibles tampoco a partir del comportamiento resultante de la combinación de estos adhesivos en una única capa. El dispositivo de la presente invención puede obtener una liberación constante y controlada a lo largo del tiempo.

De acuerdo con la invención, se proporciona un dispositivo de administración transdérmica para la administración transdérmica de una sustancia activa, por ejemplo una sustancia farmacológicamente activa, que comprende una primera y una segunda capas adhesivas superpuestas mutuamente en contacto, de las cuales la primera está compuesta por un adhesivo sensible a la presión y que en el uso está en contacto con la piel, estando la sustancia activa disuelta en ambas capas, caracterizado porque la afinidad de la primera capa por la sustancia activa es entre alrededor de 1,15 y 10 veces menor que la de la segunda capa, siendo el porcentaje de saturación de la sustancia activa el mismo en ambas capas y menor al 100%, teniendo la primera capa un espesor mayor que el de la segunda capa.

El dispositivo consta entonces de una primera capa compuesta por un adhesivo sensible a la presión y una segunda capa compuesta por un adhesivo o por una mezcla de adhesivos sensibles a la presión, en las cuales una o más sustancias activas se encuentran disueltas, donde cada una de las capas presenta una composición adhesiva diferente y una afinidad diferente por la o las sustancias activas y donde cada capa adhesiva posee un grado de saturación similar y menor al 100%. El término "porcentaje de saturación" expresa la concentración de la sustancia activa en la capa de matriz adhesiva como un porcentaje de la concentración máxima (saturación) a una dada temperatura, e.g. temperatura ambiente.

De esta manera, en el dispositivo de dos capas de acuerdo con la presente invención, la primera capa está diseñada para estar en contacto íntimo con la piel del paciente y es la que libera a la sustancia activa en la tasa de dosis necesaria para obtener la acción farmacológica deseada, mientras que la segunda capa es útil para reponer la pérdida de sustancia activa de la primera capa cuando el dispositivo está en contacto con la piel. Hemos encontrado que el uso de una primera capa que es más gruesa que la segunda nos permite obtener un perfil de liberación de droga adecuado con una carga de droga total baja o mínima, optimizando entonces el costo de producción. El rol de la segunda capa es la de reponer con droga la primera capa, en la medida en que ésta es perdida desde la primera capa hacia el paciente, arribando entonces a una velocidad de el flujo altamente constante durante el período de uso. Con una carga de droga mayor, la segunda capa es más fina.

Aunque de manera preferida la presente invención se refiere a dispositivos para la administración transdérmica de sustancias activas durante grandes períodos continuos de tiempo, en los cuales el limitante al pasaje de droga es la piel del paciente, el dispositivo puede también controlar por sí mismo la liberación de droga.

El dispositivo de la invención puede ser utilizado para la administración de sustancias activas seleccionadas del grupo que consiste en analgésicos opioides y sus derivados farmacéuticamente efectivos y análogos (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, arfentanilo, lofentanilo, buprenorfina, nalbufina, butorfanol y oxicodona). El dispositivo de la invención es especialmente útil para la administración transdérmica de fentanilo.

El dispositivo de la presente invención puede ser utilizado para la administración transdérmica de una combinación de analgésicos, en particular de aquellos pertenecientes al grupo que consiste en fentanilo y sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables. El fentanilo es una sustancia bien conocida, y su actividad farmacológica, efectos adversos y dosis recomendadas de administración pueden encontrarse en la literatura especializada. Ver por ejemplo, Physician's Desk Reference, The Merck Index y The Martindale Extra Pharmacopeia. El término fentanilo, como así también la denominación de cualquier otro de los compuestos activos que se mencionan en la presente, incluye también a todos sus derivados farmacéuticamente aceptables incluyendo sus sales y enantiómeros.

Otras sustancias activas que pueden administrarse de manera eficaz mediante el dispositivo de la invención son por ejemplo un agente para el tratamiento de la abstinencia al tabaco como por ejemplo nicotina, agentes analgésicos y antiinflamatorios, anestésicos como por ejemplo xilocaína, agonistas \beta_{2} como por ejemplo salbutamol, procaterol y anticolinérgicos como por ejemplo escopolamina.

El dispositivo de la invención puede ser también particularmente útil para administrar combinaciones terapéuticas de drogas de dos o más compuestos activos como por ejemplo nalbufina/fentanilo, butorfanol/sufentanilo, buprenorfina/fentanilo, oxicodona/ketorolac trometamol y buprenorfina/ketorolac trometamol.

Las mencionadas combinaciones presentan ventajas principalmente atribuibles a que la diferencia entre la farmacocinética de cada droga de la combinación permitiría un inicio de acción más rápido y, al mismo tiempo, una mayor duración que los que se obtendrían mediante un dispositivo de sustancia única.

Los agentes activos no se limitan a los ejemplos expuestos más arriba y el dispositivo puede también ser utilizado para la administración de sustancias cosméticamente activas. La cantidad de sustancia activa no está limitada a un rango específico, pero varía de acuerdo con la sustancia activa a utilizar y puede ser determinada por el experto en la técnica dependiendo del propósito de uso del dispositivo, por ejemplo la cantidad de droga activa puede variar entre el 0,1 y el 40% en peso basado en el peso total de las capas adhesivas.

De preferencia, un dispositivo para la administración transdérmica de fentanilo de acuerdo con la invención, inicialmente comprende entre alrededor de 2 y alrededor de 4% de fentanilo en la capa destinada a estar en contacto con la piel y entre alrededor de 4 y alrededor de 10% de fentanilo en la segunda capa, expresados como porcentajes en función del peso en seco de cada una de las capas adhesivas.

La concentración inicial mencionada aquí se refiere al estado en el cual el dispositivo está listo para usar.

También de preferencia, un dispositivo para la administración transdérmica de nicotina de acuerdo con la invención, inicialmente comprende entre alrededor de 2 y alrededor de 12% de nicotina en la capa destinada a estar en contacto con la piel y entre alrededor de 5 y alrededor de 25% de nicotina en la segunda capa, expresados como porcentajes en función del peso seco de cada una de las capas adhesivas.

De acuerdo con una realización particular de la invención, un dispositivo para la administración transdérmica de sufentanilo inicialmente comprende entre alrededor de 0,2 y alrededor de 2% de sufentanilo en la capa destinada a estar en contacto con la piel y entre alrededor de 5% y alrededor de 25% de sufentanilo en la segunda capa, expresados como porcentajes en función del peso en seco de cada una de las capas adhesivas.

En otra realización particular de la invención, un dispositivo para la administración transdérmica de alfentanilo inicialmente comprenderá entre alrededor de 1 y alrededor de 9% de alfentanilo en la capa destinada a estar en contacto con la piel y entre alrededor de 2 y alrededor de 12% de alfentanilo en la segunda capa, expresados como porcentajes en función del peso en seco de cada una de las capas adhesivas.

En el caso particular de la droga buprenorfina, un dispositivo para la administración transdérmica de acuerdo con la invención inicialmente comprenderá entre alrededor de 1% y alrededor de 6% de buprenorfina en la capa destinada a estar en contacto con la piel y entre alrededor de 5 y alrededor de 12% de buprenorfina en la segunda capa, expresados como porcentajes en función del peso en seco de cada una de las capas adhesivas.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, el dispositivo comprende una primera capa adhesiva compuesta por un adhesivo sensible a la presión no funcional con una baja afinidad por la sustancia activa y una segunda capa compuesta por un adhesivo sensible a la presión funcional o por una mezcla de adhesivos sensibles a la presión funcionales y no funcionales con una afinidad más alta y un mayor poder de retención por la sustancia activa. Entonces, en esta realización, el adhesivo de la primera capa está sustancialmente libre de grupos funcionales, pero la presencia de una pequeña cantidad de unidades monoméricas que contienen grupos funcionales puede ser tolerada si esto no afecta significativamente las propiedades de la capa.

Se entiende por adhesivos sensibles a la presión no funcionales a aquellos polímeros adhesivos que no poseen grupos funcionales reactivos en la cadena polimérica y particularmente aquellos que no poseen grupos carboxílicos (-COOH) ni hidroxílicos (-OH). Es preferible además excluir grupos amina (primarios, secundarios y terciarios), ceto y silanol, ya que podrían interactuar con la sustancia activa. Ejemplos no limitativos de este tipo de adhesivos son los siguientes: Acrílicos (por ejemplo Duro Tak 87-4098 de National Starch), poliisobutilenos de bajo y alto peso molecular (por ejemplo Opanol de Basf), poliisobutilenos (por ejemplo L-100 comercializado por Exxon, 4H, 5H y 6H comercializados por Rit-Chem), gomas de copolímeros de estireno, butadieno, isopreno y elastómeros de silicona (por ejemplo SSAs 7-9800 de Dow Corning).

Por adhesivos acrílicos se entiende adhesivos del tipo poliacrilato los cuales son polímeros o copolímeros de ésteres del ácido acrílico o ésteres del ácido metacrílico como monómeros. Otros monómeros como vinil acetato pueden estar presentes.

De la misma manera, se entiende por adhesivos sensibles a la presión funcionales a aquellos polímeros adhesivos que poseen grupos funcionales reactivos en la cadena polimérica y en particular a aquellos que poseen grupos carboxilo e hidroxilo en dicha cadena. Ejemplos no limitativos de este tipo de adhesivos son los siguientes: i) con grupos -OH: Gelva 737 (Solutia Inc.), Gelva 788 (Solutia Inc.), Duro Tak 87-2516, (National Starch), Duro Tak 87-2287 (National Starch), Duro Tak, 87-2510 (National Starch), BIO-PSA 7-440X (Dow Corning), BIO-PSA 7-450X (Dow Corning), BIO-PSA 7-460X (Dow Corning). ii) con grupos -COOH: Duro Tak 87-2051 (National Starch), Duro Tak 87-2154 (National Starch), Duro Tak 87-2353 (National Starch), Duro Tak 87-2852 (National Starch), Duro Tak 87-2100 (National Starch), Duro Tak 87-2070 (National Starch), Gelva 1430 (Solutia Inc.) y Gelva 1753 (Solutia Inc.).

El dispositivo de la invención comprende una primera capa adhesiva que posee una afinidad por la o por las sustancias activas entre alrededor de 1,15 y alrededor de 10 veces menor que la de la segunda capa, preferentemente 1,15 a 1,75 veces menor. El término "afinidad" deberá entenderse como la inversa de la velocidad de el flujo de la droga, desde la matriz hacia un medio acuoso apropiado, en condiciones de dilución infinita. El experto en el arte sabrá, mediante las mediciones adecuadas, cómo seleccionar los adhesivos o las mezclas de los mismos que sean adecuados para cumplir con este requisito, para cualquier aplicación particular de la invención.

Preferiblemente la afinidad de dicha primera capa para la sustancia activa es 1,15 a 1,75 veces menor que la de la segunda capa.

La relación de afinidad puede ser expresada también como relación de solubilidad.

El espesor de la capa destinada a estar en contacto con la piel deberá ser mayor que el de la segunda capa. Por lo general el espesor de cada capa adhesiva seca se encuentra comprendido en el rango de entre alrededor de 5 y alrededor de 150 \mum. Entonces, por ejemplo el espesor de la primera capa cuando está seca se encuentra comprendido en el rango de entre alrededor de 5 y alrededor de 125 \mum y el espesor de la segunda capa cuando está seca se encuentra comprendido en el rango de entre alrededor de 5 y alrededor de 75 \mum. De manera preferencial, el espesor de cada capa seca estará comprendido entre alrededor de 10 y alrededor de 75 \mum.

Preferiblemente la relación entre el espesor de la primera capa y el espesor de la segunda capa esté en el rango de 1,2 a 7.

Preferiblemente, la composición de la mezcla de adhesivos sensibles a la presión que posee el dispositivo comprende entre alrededor de 10 y alrededor de 90% de adhesivo funcional y entre alrededor de 90 y alrededor de 10% de adhesivo no funcional, dichos porcentajes basados en el peso total de la capa adhesiva seca. De mayor preferencia, comprende entre alrededor de 50 y alrededor de 80% de adhesivo funcional y entre alrededor de 50 y alrededor de 20% de adhesivo no funcional, dichos porcentajes basados en el peso total de la capa adhesiva seca.

Un componente opcional importante de la presente invención es el promotor de permeación. El experto en el arte sabrá qué tipo de promotor es adecuado para ser usado y en qué cantidad. Preferentemente, los promotores a utilizar en la presente invención se seleccionan entre los siguientes: i) ácidos grasos: e.g. esteárico, oleico, láurico, mirístico, palmítico, linoleico, linolénico, caproico, caprílico, neodecanoico; ii) alcoholes grasos: e.g. octanol, decanol, láurico, mirístico, oleílico, palmítico; iii) alcoholes de cadena corta: e.g. etanol, propanol, isopropanol; iv) ésteres de ácidos grasos: e.g. miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, monooleato de glicerilo, monolaurato de propilenglicol; v) glicoles: e.g. propilenglicol, polietilenglicoles, butilenglicol; vi) terpenos: e.g. D-limoneno, mentol, eucaliptol, alcanfor y vii) otros: e.g. azona, agua, dimetilsulfóxido, 2-metil pirrolidina.

Por ácidos grasos y alcoholes grasos nos referimos a compuestos que tienen preferiblemente 8 a 20 átomos de carbono en la cadena.

La cantidad de promotor de permeación presente en el dispositivo de la invención variará de acuerdo con la sustancia activa utilizada y de acuerdo con la liberación que se quiera alcanzar. Preferiblemente, esta cantidad se encuentra en el rango comprendido entre alrededor de 3,5 y 22%.

El experto en la técnica sabrá seleccionar el material de la lámina de soporte a utilizar en la presente invención. Ejemplos no limitativos de las láminas de soporte utilizables disponibles a la venta son las siguientes: lámina de polietileno de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo CoTran 9720 y CoTran 9711 de 3M), lámina de poliolefina de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo CoTran 9722 de 3M), lámina de acetato de etilo y vinilo de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo CoTran 9726 de 3M), lámina de poliéster pigmentado de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo Scotchpack 9723 de 3M), lámina de acetato de etilo y vinilo de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo CoTran 9702 y CoTran 9728 de 3M), lámina de espuma de poliolefina de entre 250 y 2000 \mum de espesor (por ejemplo Foam Tape 1777, Foam Tape 1779, Foam Tape 9751 y Foam Tape 9773), lámina de espuma de cloruro de polivinilo de entre 250 y 2000 \mum de espesor (por ejemplo Foam Tape 9772L), lámina de poliuretano de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo Scotchpack 9701 de 3M), multilaminado de poliéster aluminizado y pigmentado, polietileno y acetato de etilo y vinilo de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo Scotchpack 1006, Scotchpack 1009 y Scotchpack 1109 de 3M), mulitilaminado de poliéster, polietileno y acetato de etilo y vinilo de entre 25 y 100 \mum de espesor (Scotchpack 1220 de 3M), mulitilaminado de poliéster y acetato de etilo y vinilo de entre 25 y 100 \mum de espesor (por ejemplo Scotchpack 9732 de 3M), telas tejidas y no tejidas de algodón, poliéster, rayon, nylon y poliuretano.

Asimismo, como lámina de despegue pueden utilizarse, entre otros, los siguientes: lámina de poliéster siliconado de entre 50 y 250 \mum de espesor (por ejemplo 1-5 PESTR 6200 P2, DCP-Lohja y Scotchpack 9742 de 3M), lámina de poliéster teflonado de entre 50 y 250 \mum de espesor (por ejemplo Scotchpack 1022 de 3M) y lámina de poliéster siliconado y aluminizado de entre 50 y 250 \mum de espesor (por ejemplo 1-3 MET-PESTR 6200 P2 y DCP-Lohja).

Para dar algunos ejemplos de los tamaños de los dispositivos de la invención, la superficie total del dispositivo es la misma que la del área activa, siendo esta área menor que 15 cm^{2} cuando la dosis de la sustancia farmacológicamente activa liberada es 25 \mug/h, menor que 27 cm^{2} cuando la dosis de la sustancia farmacológicamente activa liberada es 50 \mug/h, menor que 36 cm^{2} cuando la dosis de la sustancia farmacológicamente activa liberada es 75 \mug/h y menor que 45 cm^{2} cuando la dosis de la sustancia farmacológicamente activa liberada es 100 \mug/h.

Básicamente, la elaboración de los dispositivos para la administración transdérmica, también conocidos como parches adhesivos medicamentosos del tipo de matriz adhesiva, involucra, en resumen, las siguientes etapas:

a) Elaboración de la mezcla adhesiva: En esta etapa, los componentes de la formulación son mezclados entre sí a fin de obtener una solución o bien una suspensión homogénea.

b) Extendido-Secado-Laminado: En estas etapas, la mezcla adhesiva es extendida homogéneamente sobre una lámina de características adecuadas. Esta lámina generalmente cuenta con una superficie tratada. Ésta puede consistir en una fina capa de silicona u otro material que permita que esta lámina se desprenda fácilmente de la matriz adhesiva y poder así exponer la superficie adhesiva del parche que es fijada a la piel del usuario. La capa extendida obtenida, que por lo general no sobrepasa el milímetro de espesor, es luego conducida a un recinto, horno o túnel de secado donde son eliminados los solventes que forman parte del polímero adhesivo, obteniéndose así una matriz adhesiva depositada sobre una lámina. Más tarde ésta es laminada en un proceso caracterizado por el depósito de una segunda lámina sobre la cara expuesta de la matriz adhesiva.

c) Cortado: En esta etapa, el laminado obtenido en la etapa anterior es cortado en parches de forma y superficie predeterminada.

En un segundo aspecto, la invención proporciona particularmente un proceso para la fabricación de un dispositivo como se describe arriba para la administración transdérmica de una sustancia activa, el cual comprende los siguientes pasos:

a.: extender y secar una primera capa adhesiva precursora que será la segunda capa de dicho dispositivo sobre una lámina de despegue temporal;

b.: laminar dicha primera capa adhesiva precursora junto con la lámina de despegue temporal sobre una lámina de soporte;

c.: extender y laminar sobre una lámina de despegue definitiva una segunda capa adhesiva precursora que será la primera capa de dicho dispositivo; y

d.: retirar la lámina de despegue temporal y laminar dicha segunda capa adhesiva precursora adherida a la lámina de despegue definitiva obtenida en (c) a dicha primera capa adhesiva precursora obtenida en (b) que se encuentra adherida a la lámina de soporte.

Las cantidades respectivas de dichas sustancias activas en dichas primera y segunda capas adhesivas precursoras difieren de las cantidades en dicho dispositivo cuando está listo para el uso, y después del paso (d) se permite que la sustancia activa se equilibre entre las respectivas capas.

Aunque debido a la migración interna de la sustancia farmacológicamente activa, el equilibrio es alcanzado durante el almacenamiento o envejecimiento del dispositivo, es más preferible que la carga inicial en cada capa del dispositivo sea tal que el equilibrio se establezca desde el principio, de manera de evitar la incerteza de un período de tiempo entre la fabricación y que esté listo para ser usado.

Breve descripción de los dibujos

Dado que la presente invención es susceptible de realizarse de muchas formas diferentes, a continuación se describen algunas de las realizaciones preferidas de la invención. Sin embargo, debe entenderse que la presente descripción deberá ser considerada como una ejemplificación de los principios de la invención pero que no está dirigida a limitar la invención a los ejemplos ilustrados específicamente.

En los dibujos:

Fig. 1 es una vista esquemática de la sección de un dispositivo de administración transdérmica del tipo-matriz convencional.

Fig. 2 es una vista esquemática de la sección de un dispositivo de administración transdérmica correspondiente a la presente invención.

Fig. 3 a 8 son gráficos que muestran los perfiles de liberación de droga desde los dispositivos descritos en los Ejemplos.

Descripción de las realizaciones preferidas

Fig. 1 es una vista esquemática de un dispositivo para la administración transdérmica de sustancias activas, de tipo-matriz convencional típico, que contiene una única capa adhesiva. El dispositivo comprende una lámina de soporte 1, que sirve de cubierta protectora para el dispositivo. Comprende también una matriz adhesiva sensible a la presión 2 que contiene a la o las drogas activas disueltas y una lámina de despegue 3 que es desprendida antes de aplicar el dispositivo sobre la piel.

La Fig. 2 es una vista esquemática de un dispositivo para la administración transdérmica de drogas, de acuerdo con la presente invención, que comprende dos capas adhesivas superpuestas. El dispositivo comprende una lámina de soporte 1 que sirve de cubierta protectora para la porción central o matricial del sistema. El conjunto matricial está compuesto por dos capas de matriz adhesiva diferentes entre sí: una capa de matriz adhesiva sensible a la presión 2, constituida por un adhesivo funcional o por una mezcla de un adhesivo funcional y uno no funcional y que contiene a la o las drogas activas disueltas con o sin promotor de la permeación, estando dicha capa superpuesta a otra capa adhesiva 3, constituida por ejemplo por un adhesivo sensible a la presión no funcional que tiene menor afinidad por la droga activa que la capa 2 y que contiene también a la o las drogas activas disueltas con o sin promotor de la permeación. El grado de saturación de la o las drogas activas en ambas capas de matriz es similar. Típicamente, el dispositivo comprende además una lámina de despegue 4 que es desprendida antes de aplicar el dispositivo sobre la piel.

En estos ejemplos, los porcentajes de los componentes están expresados en peso de los componentes secos. Los detalles de los componentes de los adhesivos utilizados están dados más arriba.

En cada ejemplo, la concentración de la sustancia activa en las capas adhesivas cambia, como es necesario luego de la fabricación debido a la migración, de tal manera que se establece el equilibrio. En el estado de equilibrio el porcentaje de saturación en cada capa es el mismo y menor al 100%. Hemos encontrado que el equilibrio se establece en un tiempo suficientemente rápido, e.g. en 4 a 5 días.

Ejemplo 1 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de fentanilo

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 0,75 g de fentanilo base (USP), 13,6 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 5,25 g del polímero seco), 14,2 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 5,25 g del polímero seco) y 1,25 g de alcohol láurico. Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

La mezcla de recubrimiento así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 20
\mum).

A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5 y 10 minutos a una temperatura media de alrededor de 75ºC. Finalmente la lámina recubierta con la matriz adhesiva se lamina con una lámina de poliéster y acetato de etilo y vinilo (Scotchpack 9732). El laminado así obtenido es recogido en un rodillo. Ésta constituye la segunda capa de la bicapa.

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 8 g de fentanilo base (USP), 446,7 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 172 g del polímero seco) y 20 g de alcohol láurico. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 50 \mum). A continuación, el material húmedo es conducido a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5-10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

iii) La primera capa se lamina sobre la segunda (a la cual previamente se le desprende la lámina de despegue 1-5 PESTR 6200-P2 de la segunda capa). El laminado resultante, que contiene ahora las dos capas de matriz adhesiva, se recoge en un rodillo y el material enrollado es troquelado para obtener parches del tamaño y forma necesarios. Los parches así formados se envasan en sobres de poliéster-aluminio-polietileno y se almacenan hasta el momento de su utilización.

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El dispositivo así fabricado consta entonces de las siguientes dos capas:

1

2

Composición adhesiva de la capa contenedor: 50% AF, 50% AN-F

Composición adhesiva de la capa que contacta la piel: 100% AN-F

(Teniendo en cuenta el espesor de cada capa el cálculo de la composición adhesiva total da: 14% AF, 86% AN-F)

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Ejemplo 2 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de fentanilo

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 0,5 g de Fentanilo base (USP), 14,6 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 5,38 g del polímero seco), 14,2 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 5,38 g del polímero seco) y 1,25 g de alcohol láurico. Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

La mezcla de recubrimiento así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo los suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 20 \mum).

A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre alrededor de 5 y 10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. Finalmente la lámina recubierta con la matriz adhesiva se lamina con una lámina de poliéster y acetato de etilo y vinilo (Scotchpack 9732). El laminado así obtenido es recogido en un rodillo. Ésta constituye la segunda capa de la bicapa.

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 8 g de Fentanilo base (USP), 446,7 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 172 g del polímero seco) y 20 g de alcohol láurico. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 50 \mum). A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre alrededor de 5 y 10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

El dispositivo así fabricado consta entonces de las siguientes dos capas:

3

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4

Composición adhesiva de la capa contenedor: 50% AF, 50% AN-F

Composición adhesiva de la capa que contacta la piel: 100% AN-F

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Ejemplo 3 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de fentanilo

Se realiza el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, pero utilizando en la etapa i) 1 g de fentanilo base (USP), 13,3 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 5,1 g del polímero seco), 13,9 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 5,1 g del polímero seco) y 1,25 g de alcohol láurico.

El dispositivo consta entonces de las siguientes dos capas:

5

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6

Composición adhesiva de la capa contenedor: 50% AF, 50% AN-F

Composición adhesiva de la capa que contacta la piel: 100% AN-F

Ejemplo 4 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de fentanilo

Se realiza el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, pero utilizando en la etapa i) 1,25 g de fentanilo base (USP), 13,0 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 5,0 g del polímero seco), 13,5 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 5,0 g del polímero seco) y 1,25 g de alcohol láurico.

El dispositivo así fabricado consta entonces de las siguientes dos capas:

7

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8

Composición adhesiva de la capa contenedor: 50% AF, 50% AN-F

Composición adhesiva de la capa que contacta la piel: 100% AN-F

Ejemplo 5 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de fentanilo

Se realiza el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, pero utilizando en la etapa i) 0,75 g de fentanilo base (USP), 33,72 g de solución de polímero adhesivo PIB 4-H : L100 55:45 (equivalente a 8,43 g del polímero seco), 22,78 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 8,43 g del polímero seco) y 1,125 g de alcohol láurico y en la etapa ii) 0,50 g de fentanilo base (USP), 88,0 g de solución de polímero adhesivo PIB 4-H : L100 55:45 (equivalente a 22,0 g del polímero seco), y 2,5 g de alcohol láurico

El dispositivo así fabricado consta entonces de las siguientes dos capas:

9

11

Ejemplo 6

(Comparativo)

Preparación de un dispositivo monocapa para la administración de fentanilo

En un recipiente adecuado para tal fin se agregan 0,52 g de fentanilo base USP, 21,58 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 8,3 g del polímero seco), 3,67 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 1,36 g del polímero seco) y 1,13 g de alcohol láurico. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta obtener una solución límpida y homogénea.

La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo los suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 70 \mum).

A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica. El conjunto permanece dentro del túnel por espacio de 5-10 minutos a una temperatura media de 75ºC. Finalmente la lámina recubierta con la matriz adhesiva es laminada con una lámina de poliéster y acetato de etilo y vinilo (Scotchpak 9732). El laminado así obtenido es recogido en un rodillo y el material enrollado es troquelado para obtener parches del tamaño y forma necesarios. Los parches así formados se envasan en sobres de poliéster-aluminio-polietileno y se almacenan hasta el momento de ser usados.

El dispositivo tiene una única capa:

12

Composición adhesiva de la capa que contacta la piel: 14% AF, 86% AN-F

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Ejemplo 7 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de alfentanilo

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 1,25 g de alfentanilo, 22,7 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 8,75 g del polímero seco), 7,35 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 2,5 g del polímero seco) y 1,25 g de n-decanol. Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5 y 10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. Finalmente la lámina recubierta con la matriz adhesiva se lamina con una lámina de poliéster y acetato de etilo y vinilo (Scotchpack 9732). El laminado así obtenido es recogido en un rodillo. Ésta constituye la segunda capa de la bicapa.

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 0,75 g de alfentanilo, 27,2 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 10,5 g del polímero seco) y 1,25 g de n-Decanol. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 80 \mum). A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre alrededor de 5 y 10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

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Ejemplo 8 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de buprenorfina

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 1,0 g de buprenorfina, 11,3 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 4,35 g del polímero seco), 19,2 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 6,525 g del polímero seco) y 0,625 g de alcohol mirístico. Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

La mezcla de recubrimiento así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo los suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 30
\mum).

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 0,5 g de buprenorfina, 29,5 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 11,375 g del polímero seco) y 0,625 g de alcohol mirístico. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 60 \mum). A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5-10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

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Ejemplo 9 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de sufentanilo

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 0,5 g de sufentanilo, 31,8 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 12,25 g del polímero seco) y 33,1 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2353 (equivalente a 12,25 g del polímero seco). Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 0,15 g de sufentanilo, 38,1 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 14,7 g del polímero seco) y 0,15 g de monooleato de glicerilo. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 60 \mum). A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre alrededor de 5-10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

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Ejemplo 10 Preparación de un dispositivo de dos capas superpuestas para la administración de nicotina

i) En un recipiente adecuado a tal fin, se agregan 6,0 g de nicotina, 56,8 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-4098 (equivalente a 21,0 g del polímero seco), 17,6 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2287 (equivalente a 9,0 g del polímero seco) y 4,0 de polietilenglicol 400. Seguidamente, los ingredientes son agitados con un agitador mecánico hasta la obtención de una solución límpida y homogénea.

La mezcla de recubrimiento así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo los suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 50
\mum).

A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5 y 10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. Finalmente la lámina recubierta con la matriz adhesiva se lamina con una lámina de poliéster y acetato de etilo y vinilo (Scotchpack 1109). El laminado así obtenido es recogido en un rodillo. Ésta constituye la segunda capa de la bicapa.

ii) Separadamente en un recipiente adecuado a tal fin se agregan 3,0 g de nicotina, 64,7 g de solución de polímero adhesivo Duro Tak 87-2287 (equivalente a 33,0 g del polímero seco) y 4,0 g de polietilenglicol 400. Seguidamente los ingredientes son agitados mediante un agitador mecánico hasta la obtención una solución límpida y homogénea. La mezcla así obtenida se extiende en forma continua sobre la cara siliconada de una lámina de poliéster siliconizado (1-5 PESTR 6200-P2) empleando un sistema de cuchilla sobre rodillo (la cuchilla del dispositivo se separa del rodillo lo suficiente como para obtener un espesor de matriz adhesiva seca de aproximadamente 50 \mum). A continuación, la lámina recubierta es conducida a través de un túnel de secado con el fin de eliminar los solventes de la solución polimérica, permaneciendo dentro del túnel entre 5-10 minutos a una temperatura media de aproximadamente 75ºC. El laminado así obtenido constituye la primera capa de la bicapa.

iii) La primera capa se lamina sobre la segunda (a la cual previamente se le desprende la lámina de despegue 1-5 PESTR 6200-P2 de la segunda capa). El laminado resultante, que contiene ahora las dos capas de matriz adhesiva, se recoge en un rodillo y el material enrollado es troquelado para obtener parches del tamaño necesario. Los parches así formados se envasan en sobres de poliéster-aluminio-polietileno y se almacenan hasta el momento de su utilización.

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Ejemplo 11 Perfil de disolución de un dispositivo de acuerdo con la presente invención

Se llevó a cabo el perfil de disolución de un dispositivo elaborado de acuerdo con el ejemplo 1. Para la realización de este ensayo se utilizó un aparato de disolución Nº5 (US Pharmacopeia). Se extrajeron muestras a las horas 1, 4, 8, 12 y 24 de comenzado el ensayo y se analizó el contenido de fentanilo por HPLC mediante una técnica adecuada a tal fin. El perfil correspondiente está en la Fig. 3.

La liberación de drogas desde un dispositivo transdérmico de matriz está gobernada por la difusión del soluto dentro de la matriz. Según el aceptado modelo cinético de Higuchi (Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, editado por T.K. Ghosh, W.R. Pfister y S.I. Yum, Interpharm Press Inc., USA, 1997, pp.159-166), la ecuación de velocidad de la liberación está basada en las leyes de difusión de Fick y predice una relación lineal entre la cantidad de droga liberada por unidad de área y la raíz cuadrada del tiempo. De los resultados obtenidos, se desprende que la superposición de capas con distinta afinidad por la droga activa, permiten obtener un sistema transdérmico que se comporta según el modelo cinético de Higuchi.

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Ejemplo 12 Comparación del perfil de disolución entre un dispositivo de acuerdo con la presente invención y un dispositivo con la misma composición polimérica revestido como una capa única

Se compararon los perfiles de disolución de dos dispositivos: un dispositivo bicapa elaborado de acuerdo con el ejemplo 1 y un dispositivo monocapa elaborado de acuerdo con el ejemplo 6. En particular, el dispositivo de acuerdo con el ejemplo 6 contiene la misma composición total de cada ingrediente que el dispositivo bicapa de acuerdo con la presente invención, con la diferencia que todos ellos se encuentran dispuestos en una única capa. Los dispositivos comparados poseen igual espesor total y tamaño. La composición de los dispositivos ensayados se resume en la siguiente tabla:

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Para la realización de este ensayo se utilizó un aparato de disolución Nº5 (US Pharmacopeia). Las muestras fueron colectadas a las horas 1, 4, 8, 12 y 24 de comenzado el ensayo y se analizó el contenido de fentanilo por HPLC mediante una técnica adecuada a tal fin. Los respectivos perfiles de liberación se ven en la Fig. 4.

Como se demuestra en el ejemplo anterior, la superposición de capas con distinta afinidad por la droga activa, permite obtener un sistema transdérmico que se comporte según el modelo cinético de Higuchi, mientras que el dispositivo de matriz monocapa ensayado no cumple con dicho modelo en el período de tiempo considerado.

Además, para una misma composición total, la presencia de los componentes distribuidos en un arreglo de dos capas permite un control de la liberación de droga activa que no se obtiene mediante la mezcla de sus mismos componentes dispuestos en una capa única.

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Ejemplo 13 Perfil de permeación de un dispositivo de acuerdo con la presente invención

La permeación se realizó usando un dispositivo fabricado de acuerdo al ejemplo 1.

Las determinaciones se realizaron por triplicado utilizando celdas de tipo Valia-Chien, con agitación constante, en un baño de agua con temperatura fija (34ºC). Se utilizaron piezas circulares de piel femenina humana intacta (estrato córneo, epidermis y dermis) de 2 cm de diámetro y 300 \mum de espesor. La solución utilizada consistió en 5,5 ml de solución amortiguadora isotónica de fosfato llevada a pH 6,0. Se extrajeron muestras a las horas 24, 32, 48, 56 y 72 de comenzado el ensayo y se analizó el contenido de fentanilo por HPLC mediante una técnica adecuada a tal fin.

Los resultados obtenidos se ven en la Fig. 5.

Se observa que el dispositivo de acuerdo a la presente invención muestra una velocidad de permeación que permanece constante hasta 72 horas.

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Ejemplo 14 Comparación del perfil de disolución de un dispositivo comercial tipo-contenedor (Duragesic®) y dispositivos de distinto tamaño elaborados de acuerdo con los Ejemplos 1 y 3 de la presente invención

Los tamaños y contenidos de los dispositivos ensayados se detallan en la siguiente tabla:

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Para la realización de este ensayo se utilizó un aparato de disolución Nº5 (US Pharmacopeia), se extrajeron muestras a las horas 1, 4, 8 y 12 de comenzado el ensayo y se analizó el contenido de fentanilo por HPLC mediante una técnica adecuada a tal fin. Los resultados obtenidos, expresados como porcentaje de liberación de droga vs. la raíz cuadrada del tiempo, se muestran en la Fig. 6 para los dispositivos del Ejemplo 1 comparados con Duragesic y en la Fig. 7 para los dispositivos del Ejemplo 3 comparados con Duragesic:

De los resultados obtenidos se desprende que mediante el dispositivo de la invención puede obtenerse un parche transdérmico útil para la administración de drogas. El dispositivo mencionado no requiere de una lámina controladora de la velocidad, y posee un comportamiento adecuado con una menor carga de droga y una superficie menor que la de un parche comercial de fentanilo tipo-contenedor con membrana limitante de la velocidad (Duragesic®), pero que aún así provea un perfil de liberación equivalente al mencionado dispositivo comercial. En particular, de los datos de este ejemplo, se desprende que de acuerdo con la presente invención, es posible obtener un parche para la liberación transdérmica de fentanilo, que posea un área activa de aproximadamente la mitad y un área total menor a la tercera parte, comparada con un dispositivo comercial de fentanilo (Duragesic®), que contenga aproximadamente un 30% menos de sustancia activa que dicho dispositivo y que provea una liberación equivalente.

Ejemplo 15 Comparación del perfil de disolución de distintos dispositivos de acuerdo a la presente invención

Se realizaron los perfiles de disolución de distintos dispositivos bicapas, de acuerdo con la presente invención. Todos los dispositivos ensayados poseen igual composición adhesiva, idéntico espesor y tamaño, pero distinta concentración inicial de fentanilo en la segunda capa.

Para la realización de este ensayo se utilizó un aparato de disolución Nº5 (US Pharmacopeia). Se extrajeron muestras a las horas 1, 4, 8 y 12 de comenzado el ensayo y se analizó el contenido de fentanilo por HPLC mediante una técnica adecuada a tal fin. La composición inicial de sustancia activa (expresada como porcentaje en peso de cada capa) de los dispositivos utilizados se detallan en la siguiente tabla:

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Los perfiles correspondientes se muestran en la Fig. 8

De los resultados obtenidos se desprende que cuando aumenta la carga de droga de la segunda capa, el comportamiento de los dispositivos sigue ajustándose al modelo cinético de Higuchi.

Ejemplo 16 Propiedades adhesivas de distintos dispositivos de acuerdo a la presente invención

Se estudiaron las propiedades adhesivas in vitro de dispositivos de acuerdo a los ejemplos 1 a 4. Las propiedades estudiadas fueron medidas a través de ensayos de "pegado rápido", "adhesividad" y "cohesividad". El "pegado rápido" se expresa como la distancia recorrida por una esfera de acero inoxidable sobre la superficie adhesiva, cuando ésta es lanzada desde una rampa de altura e inclinación estándar. Tanto la "adhesividad" como la "cohesividad" de la matriz adhesiva se determinan empleando un banco de pruebas que consiste en un soporte para 10 placas de acero inoxidable cuyo ángulo respecto a la vertical puede variarse (para el ensayo de adhesividad se empleó un ángulo de 90º y para la "cohesividad" se empleó un ángulo de 2º). Los parches a ensayar se adhieren a las placas ubicadas en los soportes, se fija una pesa al extremo libre del parche y se mide el tiempo que el parche necesita para desprenderse de la placa de acero. El ensayo se realiza por triplicado y se informa el promedio de los valores hallados. Los resultados obtenidos se agrupan en la siguiente tabla:

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A partir de estos resultados puede predecirse un comportamiento adhesivo adecuado in vivo y, en consecuencia, el comportamiento que tendrá el dispositivo durante la aplicación en seres humanos.

Claims

1. Un dispositivo de administración transdérmica para la administración transdérmica de una sustancia activa, por ejemplo una sustancia farmacológicamente activa, teniendo el dispositivo una primera y una segunda capas adhesivas superpuestas mutuamente en contacto, de las cuales dicha primera capa es un adhesivo sensible a la presión y en el uso es puesta en contacto con la piel, estando la sustancia activa disuelta en ambas capas, en el cual la afinidad de dicha primera capa por la sustancia activa es entre alrededor de 1,15 y 10 veces menor que la de dicha segunda capa, siendo el porcentaje de saturación de la sustancia activa el mismo en ambas capas y menor del 100%, teniendo dicha primera capa un espesor mayor que el de dicha segunda capa.

2. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual la relación entre el espesor de la primera capa y el espesor de la segunda capa está en el rango de 1,2 a 7.

3. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el cual el espesor de cada capa seca está en el rango de 5 a 150 \mum.

4. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 3 en el cual el espesor de la primera capa seca está en el rango de 5 a 125 \mum y el espesor de la segunda capa seca está en el rango de 5 a 75 \mum.

5. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual la afinidad de dicha primera capa por dicha sustancia activa es 1,15 a 1,75 veces menor que la de dicha segunda
capa.

6. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el cual dicha primera capa tiene una matriz polimérica que consta sustancialmente de al menos un componente polimérico no funcional y dicha segunda capa tiene una matriz polimérica que consta de al menos un componente polimérico funcional o una mezcla de componentes poliméricos funcionales y no funcionales.

7. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 6 en el cual dicha segunda capa está compuesta por entre alrededor de 10 y alrededor de 90% de al menos un componente polimérico funcional y entre alrededor de 90 y alrededor de 10% de al menos un componente polimérico no funcional, estando los porcentajes expresados en forma relativa al peso total de la capa seca.

8. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 7 en el cual dicha segunda capa está compuesta por entre alrededor de 20 y alrededor de 50% de al menos un componente polimérico funcional y entre alrededor de 50 y alrededor de 80% de al menos un componente polimérico no funcional, estando los porcentajes expresados en forma relativa al peso total de la capa seca.

9. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en el cual el o cada componente polimérico funcional de dicha segunda capa comprende grupos funcionales seleccionados entre -COOH y -OH.

10. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el cual dichas primera y segunda capa están compuestas por componentes poliméricos seleccionados entre polímeros acrílicos, poliisobutilenos y elastómeros de silicona.

11. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el cual cada capa está compuesta por uno o más componentes poliméricos acrílicos.

12. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el cual al menos una de la primera y segunda capas comprende al menos un promotor de la permeación.

13. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 12 en el cual la cantidad de promotor de permeación en cada una de dichas capas, expresada como porcentaje del peso seco de cada capa, se encuentra comprendida entre 3,5 y 22%.

14. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el cual la sustancia farmacológicamente activa se selecciona entre fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, buprenorfina y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el cual la sustancia farmacológicamente activa es nicotina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados de la misma.

16. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el cual la sustancia farmacológicamente activa es fentanilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados.

17. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 16 en el cual está presente un promotor de permeación y es un alcohol graso saturado.

18. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 17 en el cual el alcohol graso saturado es alcohol laúrico.

19. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 en el cual la primera capa destinada a estar en contacto íntimo con la piel tiene un contenido inicial de fentanilo base de 2 a 4%, expresado como porcentaje en peso seco de dicha primera capa.

20. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 en el cual la segunda capa tiene un contenido inicial de fentanilo base de 4 a 10%, expresado como porcentaje en peso seco de dicha segunda capa.

21. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 que tiene una concentración de entre 5 y 15% de alcohol laúrico en cada una de dichas capas, expresada como porcentaje en peso seco de cada una de las capas.

22. Un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 adaptado para liberar una dosis terapéuticamente efectiva de la sustancia activa durante al menos tres días.

23. Un procedimiento para la fabricación de un dispositivo para la administración transdérmica de una sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a.: extender y secar la primera capa adhesiva precursora que será la segunda capa de dicho dispositivo sobre una lámina de despegue temporal;

c.: extender y laminar sobre una lámina de despegue definitiva del dispositivo una segunda capa adhesiva precursora que será la primera capa de dicho dispositivo; y

d.: retirar la lámina de despegue transitoria y laminar dicha segunda capa adhesiva precursora adherida a la lámina de despegue definitiva obtenida en (c) a dicha primera capa adhesiva precursora obtenida en (b) que está adherida a la lámina de soporte.

24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23 en el cual las cantidades respectivas de dicha sustancia activa en dichas capas adhesivas precursoras primera y segunda difieren de las cantidades en dichos dispositivos cuando están listos para ser usados, y después del paso (d) se permite que la sustancia activa equilibre su porcentaje de saturación entre las respectivas capas.