ES2281645T3 - Proceso continuo para la cianacion de beta-cetoesteres hidrogenados. - Google Patents
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Abstract
Un proceso continuo para la cianación de Beta-cetoésteres hidrogenados que tienen la fórmula (2): (Ver fórmula) en la que X, R y R¿ son seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos opcionalmente; y en la que X puede ser seleccionada alternativamente de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo, los mesilatos, los tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el tetraalquilamonio y otros grupos salientes apropiados; y n está comprendida entre 1 y 4; este proceso comprende: (a) el suministro de una zona de cianación; (b) el mantenimiento de la zona de cianación a una temperatura de entre 20ºC y 200ºC y a una presión de entre 500 milibares y 500 bares que resulten eficaces para la cianación de un Beta -cetoéster hidrogenado de fórmula (2); (c) el suministro continuo a la zona de cianación de un sustrato que comprenda un Beta -cetoéster hidrogenado de fórmula (2); (d)el suministro continuo a la zona de cianación de un cianuro; (e) el contacto del sustrato con el cianuro en la zona de cianación durante un periodo de residencia inferior a 8 minutos que produzca de forma eficaz al menos la cianación parcial del Beta -cetoéster hidrogenado; y (f) la extracción continua de la zona de cianación de un flujo de productos que comprenda un Beta -cetoéster cianado.
Description
Proceso continuo para la cianación de
\beta-cetoésteres hidrogenados.
La presente invención se refiere a un proceso
continuo para la cianación de \beta-cetoésteres
hidrogenados.
Los \beta-cetoésteres
hidrogenados y cianados resultan útiles como intermedios
farmacéuticos. Un intermedio especialmente útil es el éster de
ácido
(R)-etilo-4-ciano-3-hidroxibutírico
de la fórmula (1)
que se utiliza en la preparación de
agentes hipolipidémicos. Existe una serie de informes sobre la
preparación de este compuesto y de compuestos de este tipo. Por
ejemplo, en JP-A-2001114739 se
divulga un método para la producción de ésteres de alquilo inferior
de ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
a partir de ésteres de alquilo inferior de ácido
(S)-4-halógeno-3-hidroxibutírico
mediante una reacción de cianación que incluye una destilación tras
la filtración de una fase solvente orgánica que se obtiene
extrayendo y separando el éster de alquilo inferior del ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
de un líquido de reacción tras la
cianación.
En EP-A-1077212
se divulga un proceso para la producción de derivados de ácido
acético
6-cianometilo-1,3-dioxona-4
que comprende el tratamiento de un derivado
3,5-dihidróxido-6-halohexano
con un agente de cianación y la formación de un acetal de un diol
mediante el uso de un agente de formación de acetal.
En
JP-A-19970254804 se divulga un
método para la purificación de un éster de alquilo inferior de
ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
crudo, formado a partir de la cianación de un éster de alquilo
inferior de ácido
(S)-4-cloro-3-hidroxibutírico
mediante la destilación en presencia de un solvente. En la patente
japonesa nº 2001302607 se divulga un proceso para la cianación de
un halogenohidroxibutirato a una temperatura comprendida entre 90ºC
y 120ºC en un solvente orgánico o en un solvente orgánico acuoso
mixto.
En
JP-A-19990018144 se divulga un
método para la producción de un éster de alquilo inferior de ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
que comprende llevar a cabo una reacción de cianación en un ácido
(S)-4-halógeno-3-hidroxibutírico
y posteriormente añadir un ácido y regular el pH de la solución de
reacción.
En JP A-2001122841 se divulga un
método para la producción de un éster de alquilo inferior de ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
que comprende la cianación del correspondiente éster de alquilo
inferior de ácido
(S)-4-halógeno-3-hidroxibutírico
y, posteriormente, la extracción repetida del producto de reacción
mediante el uso de un solvente orgánico.
En la patente japonesa nº 2001114738 se divulga
un método para la cianación de ésteres de alquilo inferior de ácido
(S)-4-halógeno-3-hidroxibutírico
y la extracción del producto de reacción mediante un solvente
orgánico.
En
JP-A-2001114739 se divulga un
proceso para la fabricación de ésteres de alquilo inferior de ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
a partir de la cianación de ésteres de alquilo inferior de ácido
(S)-4-halo-3-hidroxibutírico,
seguida por la extracción del éster formado a partir de la solución
de reacción, el filtrado de la fase solvente orgánica y la
destilación.
En WO-A-00/46186
se divulga un proceso para la preparación de derivados de éster de
ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
mediante la cianación y esterificación secuencial de la sal ácida
(S)-3,4-epoxibutírica como material
de partida.
A pesar de que se han llevado a cabo
investigaciones exhaustivas de métodos para la producción de
derivados de éster de ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico,
todavía existe la necesidad de diseñar un proceso comercial más
eficaz. Todos los procesos en el estado anterior de la técnica
adolecen de una o varias de las siguientes desventajas: un
rendimiento inadecuado; una tasa de conversión baja; el uso de
reactivos o solventes costosos y/o innecesarios; problemas en el
ámbito de la purificación; falta de estereoselectividad; adecuación
únicamente para su preparación en laboratorios; u otra falta de
adecuación para operaciones a escala comercial. Por consiguiente,
un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso
mejorado para la cianación de \beta-cetoésteres
hidrogenados, en particular un proceso continuo para dicha
cianación que se pueda realizar a escala comercial.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un proceso continuo para la cianación de
\beta-cetoésteres hidrogenados de la fórmula (II)
(2):
en la que X, R y R' son
seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos
alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos
opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos
opcionalmente;
y en la que X es seleccionada alternativamente
de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo, los mesilatos, los
tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el tetraalquilamonio y otros
grupos salientes apropiados; y
n está comprendida entre 1 y 4. Este proceso
comprende:
- (a)
- el suministro de una zona de cianación;
- (b)
- el mantenimiento de una zona de cianación a una temperatura de entre 20ºC y 200ºC y a una presión de entre 500 milibares y 500 bares que resulten eficaces para la cianación de un \beta-cetoéster hidrogenado de fórmula (2);
- (c)
- el suministro continuo a la zona de cianación de un sustrato que comprenda un \beta-cetoéster hidrogenado de fórmula (2);
- (d)
- el suministro continuo a la zona de cianación de un cianuro;
- (e)
- el contacto del sustrato con el cianuro en la zona de cianación durante un periodo de residencia inferior a 8 minutos que produzca de forma eficaz al menos la cianación parcial del \beta-cetoéster hidrogenado; y
- (f)
- la extracción continua de la zona de cianación de un flujo de productos que comprenda un \beta-cetoéster cianado.
La zona de cianación se mantiene a una
temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 200ºC,
preferentemente entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 150ºC,
prefiriéndose aún más entre aproximadamente 90ºC y 120ºC.
La zona de cianación se mantiene a una presión
de entre aproximadamente 500 milibares y 200 bares.
El cianuro preferentemente es un cianuro de
metal alcalino, por ejemplo un cianuro de sodio. La equivalencia de
cianuro (es decir, los moles de cianuro por mol de
\beta-cetoéster hidrogenado) se mantiene
preferentemente en un cociente molar de entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 4,0, aunque es preferible que se encuentre entre
aproximadamente 2,0 y aproximadamente 3,0.
Preferentemente, en el proceso de la invención,
el flujo de productos que se extrae continuamente de la zona de
cianación se enfría constantemente antes de ser extraído. Este paso
se puede llevar a cabo en un reactor independiente de enfriamiento
("quenching") y el ácido acético glacial constituye un agente
de enfriamiento apropiado. Sin embargo, otros ácidos apropiados de
enfriamiento pueden ser el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el
ácido clorhídrico o el ácido fosfórico.
El periodo de residencia de la mezcla de
productos de reacción en la zona de cianación es sustancialmente
inferior a 8 minutos, por ejemplo inferior a aproximadamente 7
minutos, preferentemente inferior a aproximadamente 6 minutos, e
idóneamente inferior a aproximadamente 5 minutos. Se prefieren
periodos de residencia de entre aproximadamente 5 segundos y
aproximadamente 300 segundos, preferentemente entre aproximadamente
22 segundos y aproximadamente 60 segundos.
El \beta-cetoéster hidrogenado
tiene la fórmula (II) (2):
en la que X, R y R' son
seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos
alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos
opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos
opcionalmente;
y en la que X puede ser seleccionada
alternativamente de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo,
los mesilatos, los tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el
tetraalquilamonio y otros grupos salientes apropiados; y
n está comprendida entre 1 y 4.
El \beta-cetoéster puede tener
de uno a cuatro grupos cetónicos y puede, por ejemplo, ser un
\beta, \delta-dicetoéster.
El proceso de la presente invención se lleva a
cabo, preferentemente, en presencia de un solvente acuoso que puede
proporcionarse a la zona de cianación en combinación con el
\beta-cetoéster hidrogenado. Preferentemente, este
solvente es agua. Preferentemente se añade a la mezcla de reacción
una pequeña cantidad de material acídico. Preferentemente se añade
dicho material acídico (por ejemplo, ácido acético o un ácido
mineral) en una cantidad que resulte eficaz para impulsar el
equilibrio en una solución acuosa entre CN^{-} y HCN a favor de
CN^{-}.
El producto se purifica adecuadamente mediante
un proceso de destilación al vapor.
La zona de cianación puede ser de cualquier
forma o tamaño apropiados y puede ser adaptada a partir de un
intercambiador de calor de casco y tubo.
Se puede producir el material de partida para el
proceso de la invención por cualquier medio conocido. Sin embargo,
se prefiere la generación de este material de partida por un proceso
continuo. Por consiguiente, la presente invención también
proporciona un proceso continuo para la hidrogenación catalítica
enantioselectiva y cianación posterior de los
\beta-cetoésteres. Los
\beta-cetoésteres hidrogenados tienen la fórmula
(II) (2):
en la que X, R y R' son
seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos
alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos
opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos
opcionalmente;
y en la que X puede ser seleccionada
alternativamente de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo,
los mesilatos, los tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el
tetraalquilamonio y otros grupos salientes apropiados; y
n está comprendida entre 1 y 4. Este proceso
comprende:
[A] el suministro de una zona de hidrogenación
catalítica mantenida a una temperatura y presión que resulten
eficaces para la hidrogenación catalítica de los
\beta-cetoésteres;
[B] el suministro de una zona de cianación
mantenida a una temperatura de entre 20ºC y 200ºC y a una presión
de entre 500 milibares y 500 bares que resulten eficaces para la
cianación de un \beta-cetoéster hidrogenado de
fórmula (2);
\newpage
[C] el suministro continuo a la zona de
hidrogenación catalítica de un sustrato que comprende un
\beta-cetoéster que va a ser hidrogenado, un
catalizador eficaz para la hidrogenación enantioselectiva del
\beta-cetoéster e hidrógeno;
[D] el contacto entre el sustrato, el
catalizador y el hidrógeno en la zona de hidrogenación durante un
periodo de residencia que resulte efectivo para que se produzca al
menos una hidrogenación catalítica enantioselectiva parcial del
\beta-cetoéster;
[E] la retirada continua de la zona de
hidrogenación de una mezcla de productos de reacción que comprende
el \beta-cetoéster hidrogenado
enantioselectivamente de la fórmula (2), el
\beta-cetoéster sin reaccionar, el catalizador y
el hidrógeno;
[F] el suministro de la mezcla de productos de
reacción a una zona de separación y la separación de al menos parte
del \beta-cetoéster hidrogenado
enantioselectivamente de la mezcla de los productos de
reacción;
[G] la retirada del
\beta-cetoéster hidrogenado enantioselectivamente
separado como un producto intermedio;
[H] el suministro opcional de al menos parte del
material restante desde la zona de separación a la zona de
hidrogenación;
[I] el suministro continuo del producto
intermedio desde el paso [G] a la zona de cianación.
[J] el suministro continuo de un cianuro a la
zona de cianación;
[K] el contacto del
\beta-cetoéster hidrogenado con el cianuro en la
zona de cianación durante un periodo de residencia inferior a 8
minutos que produzca de forma eficaz al menos la cianación parcial
del \beta-cetoéster hidrogenado; y
[L] la extracción continua de la zona de
cianación de un flujo de productos que comprenda un
\beta-cetoéster cianado.
Preferentemente, la zona de hidrogenación se
mantiene a una presión mínima aproximada de 75 bares, se prefiere
como mínimo aproximadamente 90 bares, y se prefiere aún más como
mínimo aproximadamente 100 bares. En un proceso preferido de
acuerdo con esta invención, la zona de hidrogenación se mantiene a
una presión de entre aproximadamente 100 bares y aproximadamente
150 bares.
Preferentemente, la zona de hidrogenación
catalítica se mantiene a una temperatura mínima aproximada de 75ºC,
prefiriéndose una temperatura mínima aproximada de 90ºC, y
prefiriéndose aún más una temperatura mínima aproximada de 100ºC. En
un proceso preferido de acuerdo con esta invención, la zona de
hidrogenación catalítica se mantiene a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 150ºC.
El proceso de la invención puede llevarse a cabo
sin un solvente. Sin embargo, es posible utilizar un solvente en
determinados procesos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, se
puede seleccionar un solvente de entre el etanol/
diclorometano y el metanol/etanol. Un sistema solvente especialmente preferido es la acetona/metanol.
diclorometano y el metanol/etanol. Un sistema solvente especialmente preferido es la acetona/metanol.
El catalizador de hidrogenación es cualquier
catalizador efectivo para la hidrogenación enantioselectiva de los
\beta-cetoésteres, aunque se prefiere un BINAP u
otro catalizador ligando de bisarilo basado en bisfosfina, por
ejemplo
[NH_{2}Et_{2}]^{+}[RuCl{p-MeO-BINAP}_{2}{\mu-Cl}_{3}]^{-},
[NH_{2}Et_{2}]^{+}RuCl(p-MeO-BINAP)_{2}(\mu-Cl)_{3}],
[RuI(p-cimeno)(p-MeO-BINAP)],
[RuI(p-cimeno)(p-Tol-BINAP)]I,
[RuI(p-cimeno)(m-Tol-BINAP)]I,
[RuI(p-cimeno)(3,5-(t-Bu)_{2}-BINAP)]I,
[RuI(p-cimeno)(p-Cl-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(p-F-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(3,5-(Me)_{2}-BINAP)]I, [RuI(p-
cimeno)(H_{8}-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIMOP)]I, [RuI(p-cimeno)(FUMOP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIFUP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIPHEM)]I, [RuI(p-cimeno)(MeOl-BIPHEP)]I, [RuCl_{2}(tetraMe-BITIANP)(DMF)_{n}], [RUCl_{2}(BITIANP)
(DMF)n], [RuBr_{2}(BIPHEMP)], [RuBr_{2}(MeO-BIPHEMP)], [RuCl(BI_{2}NAP)](MeCN), [Ru_{2}Cl(p-TolBINAP)]_{2}
(MeCN), [RuCl_{2}(MeO-BIPHEP)]_{2}(MeCN), [RuCl_{2}(BIPHEP)]_{2}(MeCN), [RuCl_{2}(BIPHEMP)]_{2} o [Ru(\eta^{3}-2-Me-
alilo)_{2}(MeO-BIPHEP)] o una combinación de dos o más de los mismos.
[RuI(p-cimeno)(p-Cl-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(p-F-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(3,5-(Me)_{2}-BINAP)]I, [RuI(p-
cimeno)(H_{8}-BINAP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIMOP)]I, [RuI(p-cimeno)(FUMOP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIFUP)]I, [RuI(p-cimeno)(BIPHEM)]I, [RuI(p-cimeno)(MeOl-BIPHEP)]I, [RuCl_{2}(tetraMe-BITIANP)(DMF)_{n}], [RUCl_{2}(BITIANP)
(DMF)n], [RuBr_{2}(BIPHEMP)], [RuBr_{2}(MeO-BIPHEMP)], [RuCl(BI_{2}NAP)](MeCN), [Ru_{2}Cl(p-TolBINAP)]_{2}
(MeCN), [RuCl_{2}(MeO-BIPHEP)]_{2}(MeCN), [RuCl_{2}(BIPHEP)]_{2}(MeCN), [RuCl_{2}(BIPHEMP)]_{2} o [Ru(\eta^{3}-2-Me-
alilo)_{2}(MeO-BIPHEP)] o una combinación de dos o más de los mismos.
El proceso de la invención resulta especialmente
útil para la fabricación de compuestos intermedios que pueden
utilizarse en la elaboración de fármacos estatinas, como por ejemplo
Atorvastatin (Lipitor), Fluvastatin (Lescol) y Rosuvastatin
(Crestor). Los métodos existentes para la fabricación de la unidad
asimétrica en dichos fármacos se describen, por ejemplo, en
WO-A-98/04543, US 5292939 y US
6114566.
Un requisito fundamental en la fabricación de
\beta-cetoésteres hidrogenados simétricamente es
el denominado "exceso enantiomérico" en el producto del
enantiómero deseado sobre el enantiómero no deseado. En el proceso
de la invención, el exceso enantiomérico en el producto es
preferiblemente superior a aproximadamente el 95%, se prefiere más
que sea superior a aproximadamente el 96%, se prefiere aún más que
sea superior a aproximadamente el 97% e idóneamente debería ser
superior a aproximadamente el 98%, por ejemplo aproximadamente un
99% o una cantidad superior.
En el proceso de la invención, la relación molar
entre sustrato/catalizador en la zona de hidrogenación es
preferentemente como mínimo aproximadamente 15.000:1, se prefiere
que sea como mínimo aproximadamente 20.000:1, se prefiere aún más
que sea como mínimo aproximadamente 30.000:1, e idóneamente debería
ser como mínimo aproximadamente 40.000:1, por ejemplo 50.000:1 o
más. También se pueden tomar en consideración en el proceso de la
invención relaciones molares entre el sustrato/catalizador de hasta
aproximadamente 65.000:1 o incluso mayores.
A continuación se describe en mayor detalle el
proceso de la invención, haciéndose referencia a los siguientes
dibujos, en los que:
La Figura 1 representa un diagrama esquemático
de una planta construida y configurada para operar de acuerdo con
el proceso de la invención.
Por lo que respecta a la Figura 1, se muestra en
la misma una zona de cianación que se calienta por medio de un
intercambiador de calor (2). En este ejemplo, la zona de cianación
(1) se mantiene a una temperatura de entre aproximadamente 90ºC y
aproximadamente 120ºC. A través de las lineas 3, 4 y 5 se
suministra a la zona de cianación (1) un sustrato que comprende, en
este ejemplo,
(S)-etilo-4-cloro-3-hidroxibutirato
en agua. En la línea 6 se suministra cianuro de sodio, el cual pasa
a través de las líneas 4 y 5 a la zona de cianación (1).
Preferiblemente se añade un material acídico, como por ejemplo
ácido acético, en la línea 6a. La reacción de cianación se produce
dentro de la zona de cianación (1) y en la línea 7 se extrae, tras
un periodo de residencia apropiado, un flujo de productos que
comprende
R-etilo-4-ciano-3-hidroxibutirato.
Los periodos de residencia apropiados en el reactor pueden oscilar
entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 300 segundos,
preferentemente entre aproximadamente 20 segundos y aproximadamente
80 segundos. El flujo de productos se enfría mediante un ácido
suministrado en la línea 8.
Cabe destacar que la configuración de la planta,
el sistema de tuberías, las válvulas de control, las bombas, las
válvulas de descarga, los controladores de flujo y otros componentes
del equipamiento normal se ilustran únicamente a modo de ejemplo y
que el proceso de la invención no está limitado a la configuración
esquemática de la planta que se muestra en la Figura 1.
La planta ilustrada en la Figura 1 se utilizó en
un proceso de cianación continuo, tal y como se describe en los
siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Se cargó un primer tanque de alimentación con
una solución acuosa de 14,7% (p/p) de cianuro de sodio y un segundo
tanque de alimentación con
(S)-etilo-4-cloro-3-hidroxibutirato.
Ambos tanques estaban conectados mediante un sistema de tuberías a
un reactor que se calentó a 105ºC y se mantuvo a una presión
atmosférica. Se alimentó la solución de cianuro de sodio de forma
continua al reactor a través de una bomba a una velocidad de flujo
de 0,14 ml/minuto. También se alimentó el
(S)-etilo-4-cloro-3-hidroxibutirato
de forma continua al reactor a través de una bomba a una velocidad
de flujo de 0,80 ml/minuto. A estas velocidades de flujo el periodo
de residencia en el reactor de la mezcla de producto de reacción
combinada fue de 48 segundos. Se enfrió el flujo de productos
crudos que salen del reactor de forma continua mediante la adición
de una solución que comprendía un 6,9% (p/p) de ácido acético
glacial en acetato de etilo a una velocidad de flujo de 0,94
ml/minuto. Se obtuvo el aislamiento del producto mediante la
separación de la fase de acetato de etilo, seguida de una
evaporación a \sim30 milibares y \sim60ºC. El rendimiento
activo del
(R)-etilo-4-ciano-3-hidroxibutirato
fue de un 67,4%.
Ejemplo
2
Se cargó un primer tanque de alimentación con
una solución acuosa de 15% (p/p) de cianuro de sodio, un segundo
tanque de alimentación con una solución acuosa de 80% (p/p) de ácido
acético y un tercer tanque de alimentación con
(S)-etilo-4-cloro-3-hidroxibutirato.
Se mezclaron las soluciones de cianuro de sodio y de ácido acético
con una relación molar de 21:1 utilizando un elemento de reactor de
flujo de pistón con un periodo de residencia de 1,4 segundos a
temperatura ambiente. Se alimentó esta mezcla de forma continua a un
elemento de reactor de flujo de pistón de dos fases que también
contaba con una alimentación continua de
(S)-etilo-4-cloro-3-hidroxibutirato,
de forma que la relación molar entre el cianuro y el sustrato fuera
de 2:1. El elemento de reactor de dos fases consistía en un
pre-mezclador inicial con un periodo de residencia
de 4,5 segundos y un mezclador secundario con un periodo de
residencia de 72 segundos, y ambos elementos de mezcla estaban
contenidos dentro de un medio de transferencia de calor, de tal
manera que la temperatura de reacción se mantuvo entre 105ºC y
110ºC. A continuación se enfrió continuamente la mezcla utilizando
un 80% de ácido acético adicional en un elemento de reactor de
flujo de pistón con un periodo de residencia de 4,0 segundos a
temperatura ambiente. Se ajustó la velocidad del flujo del ácido de
enfriamiento para mantener la corriente de flujo de producto crudo
a un pH comprendido entre 5,0 y 5,5. El producto crudo se obtuvo
como una solución acuosa, la cual se sometió a una destilación por
vapor para eliminar contaminantes. A continuación se extrajo el
residuo acuoso con diclorometano y se aisló el ácido resultante
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico
en un rendimiento químico de 80% tras las evaporación de solvente y
una sencilla destilación al vacío.
Claims (11)
1. Un proceso continuo para la cianación de
\beta-cetoésteres hidrogenados que tienen la
fórmula (2):
en la que X, R y R' son
seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos
alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos
opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos
opcionalmente;
y en la que X puede ser seleccionada
alternativamente de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo,
los mesilatos, los tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el
tetraalquilamonio y otros grupos salientes apropiados; y
n está comprendida entre 1 y 4; este proceso
comprende:
- (a)
- el suministro de una zona de cianación;
- (b)
- el mantenimiento de la zona de cianación a una temperatura de entre 20ºC y 200ºC y a una presión de entre 500 milibares y 500 bares que resulten eficaces para la cianación de un \beta-cetoéster hidrogenado de fórmula (2);
- (c)
- el suministro continuo a la zona de cianación de un sustrato que comprenda un \beta-cetoéster hidrogenado de fórmula (2);
- (d)
- el suministro continuo a la zona de cianación de un cianuro;
- (e)
- el contacto del sustrato con el cianuro en la zona de cianación durante un periodo de residencia inferior a 8 minutos que produzca de forma eficaz al menos la cianación parcial del \beta-cetoéster hidrogenado; y
- (f)
- la extracción continua de la zona de cianación de un flujo de productos que comprenda un \beta-cetoéster cianado.
2. Un proceso, de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la zona de cianación se mantiene a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 150ºC.
3. Un proceso, de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la zona de cianación se mantiene a una temperatura
comprendida entre 90ºC y 120ºC.
4. Un proceso, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 3, en el que el
cianuro adopta la forma de un cianuro de metal alcalino.
5. Un proceso, de acuerdo con la reivindicación
4, en el que el cianuro es un cianuro de sodio.
6. Un proceso, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 5, en el que la
equivalencia del cianuro expresada en moles de cianuro por mol de
\beta-cetoéster hidrogenado se mantiene en un
cociente molar comprendido entre 1,0 y 4,0.
7. Un proceso, de acuerdo con la reivindicación
6, en el que la equivalencia del cianuro se mantiene en un cociente
molar comprendido entre 2,0 y 3,0.
8. Un proceso, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 7, en el que la
reacción de cianación se lleva a cabo en presencia de un solvente
acuoso.
9. Un proceso, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 8, en el que el flujo
de productos extraído continuamente en el paso (f) se enfría con
ácido.
\newpage
10. Un proceso, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 9, en el que el flujo
de productos se somete a una destilación al vapor para obtener el
producto purificado deseado.
11. Un proceso continuo para la hidrogenación
catalítica enantioselectiva y la cianación posterior de
\beta-cetoésteres, en la que el
\beta-cetoéster hidrogenado posee la fórmula
(2):
en la que X, R y R' son
seleccionadas independientemente de entre el hidrógeno, los grupos
alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos
opcionalmente o los grupos cicloalquilo sustituidos
opcionalmente;
y en la que X puede ser seleccionada
alternativamente de entre el flúor, el cloro, el bromo, el yodo,
los mesilatos, los tosilatos, los sulfonatos de ésteres, el
tetraalquilamonio y otros grupos apropiados alquilo, arilo,
alquenilo, aralquilo o alcarilo sustituidos opcionalmente o grupos
cicloalquilo sustituidos opcionalmente; y
n está comprendida entre 1 y 4; este proceso
comprende:
[A] el suministro de una zona de hidrogenación
catalítica mantenida a una temperatura y presión que resulten
eficaces para la hidrogenación catalítica de los
\beta-cetoésteres;
[B] el suministro de una zona de cianación
mantenida a una temperatura de entre 20ºC y 200ºC y a una presión
de entre 500 milibares y 500 bares que resulten eficaces para la
cianación de un \beta-cetoéster hidrogenado de
fórmula (2);
[C] el suministro continuo a la zona de
hidrogenación catalítica de un sustrato que comprende un
\beta-cetoéster que va a ser hidrogenado, un
catalizador eficaz para la hidrogenación enantioselectiva del
\beta-cetoéster e hidrógeno;
[D] el contacto del sustrato, el catalizador y
el hidrógeno en la zona de hidrogenación durante un periodo de
residencia que sea efectivo para que se produzca al menos una
hidrogenación catalítica enantioselectiva parcial del
\beta-cetoéster;
[E] la retirada continua de la zona de
hidrogenación de una mezcla de productos de reacción que comprenda
el \beta-cetoéster hidrogenado
enantioselectivamente de la fórmula (2), el
\beta-cetoéster sin reaccionar, el catalizador y
el hidrógeno;
[F] el suministro de la mezcla de productos de
reacción a una zona de separación y la separación de al menos parte
del \beta-cetoéster hidrogenado
enantioselectivamente de la mezcla de los productos de
reacción;
[G] la retirada del
\beta-cetoéster hidrogenado enantioselectivamente
separado como un producto intermedio;
[H] el suministro opcional de al menos parte del
material restante desde la zona de separación a la zona de
hidrogenación;
[I] el suministro continuo del producto
intermedio desde el paso [G] a la zona de cianación.
[J] el suministro continuo de un cianuro a la
zona de cianación;
[K] el contacto del
\beta-cetoéster hidrogenado con el cianuro en la
zona de cianación durante un periodo de residencia inferior a 8
minutos que produzca de forma eficaz al menos la cianación parcial
del \beta-cetoéster hidrogenado; y
[L] la extracción continua de la zona de
cianación de un flujo de productos que comprenda un
\beta-cetoéster cianado.
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