ES2281709T3 - Dispositivo para la eliminacion de lipopolisacaridos o/y acidos lipoteicoicos bacterianos a partir de liquidos que contienen proteinas, asi como su utilizacion para el tratamiento de una sepsis. - Google Patents
Dispositivo para la eliminacion de lipopolisacaridos o/y acidos lipoteicoicos bacterianos a partir de liquidos que contienen proteinas, asi como su utilizacion para el tratamiento de una sepsis. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de materiales de fibras huecas modificadas químicamente para la producción de un medio para la eliminación de ácidos lipoteicoicos bacterianos o para la eliminación en común de ácidos lipoteicoicos y lipopolisacáridos bacterianos a partir de líquidos corporales, en particular sangre o plasma, estando seleccionados los materiales de fibras huecas entre el conjunto que comprende poliamidas, polisulfonas, poliéteres, polietilenos, polipropilenos o poliésteres así como derivados y/o mezclas de estos materiales, y habiéndose aplicado por polimerización sobre estos materiales de fibras huecas unos tentáculos, que comprenden agrupaciones de intercambiadores de aniones, que se componen de cadenas de policationes sintéticos y/o semisintéticos o/y naturales, que se presentan en una forma lineal o ramificada.
Description
Dispositivo para la eliminación de
lipopolisacáridos o/y ácidos lipoteicoicos bacterianos a partir de
líquidos que contienen proteínas, así como su utilización para el
tratamiento de una sepsis.
El presente invento se refiere a un dispositivo
para la eliminación de ácidos lipoteicoicos o para la eliminación
de lipopolisacáridos (LPS, endotoxinas) y ácidos lipoteicoicos (en
inglés lipoteichoic acids, LTA) a partir de líquidos que contienen
proteínas, en particular a partir de sangre o plasma, y explica la
utilización de un dispositivo de este tipo para el tratamiento de
pacientes con unas enfermedades, que son provocadas por la invasión
de bacterias gram-negativas y
gram-positivas.
En el caso de la presencia de una bacteriemia en
la circulación sanguínea de un ser humano, pueden resultar con
frecuencia graves complicaciones o respectivamente evoluciones de
enfermedades, que se denominan sépticas.
En el caso de un 50 a 95% de los pacientes con
una sepsis o un choque séptico grave, a pesar de todas las medidas
terapéuticas adoptadas, se tiene que contar con un desenlace letal
(Stone, R., Science, (1994) 264: 365-367). La
incidencia de la sepsis ha aumentado de manera importante en los
últimos años pasados. Las razones para esto se encuentran, entre
otras cosas, en la creciente aplicación diagnóstica y terapéutica de
catéteres, endoscopios, implantaciones de prótesis, grandes
intervenciones quirúrgicas, en el empleo de medicamentos
inmunosupresores, en el aumento de pacientes más ancianos y en la
resistencia creciente de las bacterias frente a los antibióticos.
Las infecciones de los pacientes sometidos a cuidados intensivos son
causadas hoy en día predominantemente por bacterias resistentes
(Vincent, I.L., JAMA (1995) 274: 639-644).
Son responsables de la patogenicidad de las
bacterias gram-negativas, sobre todo, las
endotoxinas (lipopolisacáridos, LPS) que se ponen en libertad
durante y después de la bacteriolisis y de la antibiosis
medicamentosa.
Los lipopolisacáridos están constituidos, como
componentes de la membrana externa de bacterias
gram-negativas, a base de tres regiones
estructuralmente diferentes. El portador de las propiedades tóxicas
es el lípido A. Esta subregión con un peso molecular de 2.000
Dalton se compone de un disacárido fosforilado de
D-glucosamina, al que están unidos a modo de
ésteres y amidas varios ácidos grasos de cadenas largas (Bacterial
Endotoxic Lipopolysaccharides [Lipopolisacáridos endotóxicos
bacterianos], Morrison, D.C., Ryan, J.L., coordinadores de edición,
1992, CRC Press). Los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos se
consideran como mediadores iniciadores y como las toxinas más
importantes en la patogénesis del choque séptico. El cuadro clínico
de la sepsis se correlaciona frecuentemente con el nivel de la
concentración de LPS en la sangre de los pacientes (Nitsche, D. y
colaboradores, Intensive Care Med., suplemento 12, 1986, páginas 185
y siguientes). Los lipopolisacáridos estimulan a las células
voraces, designadas como macrófagos, en el organismo, para la
producción y la liberación de mediadores de inflamaciones, tales
como el TNF \alpha y las interleucinas.
La eliminación, en particular de los LPS, pero
también del mediador de inflamación propio del cuerpo, TNF
\alpha, era por lo tanto el punto de partida actual para el
tratamiento de enfermos de sepsis.
No obstante, se ha comprobado que no solamente
desempeñan un gran cometido los LPS de las bacterias
gram-negativas, sino que también las infecciones
causadas por bacterias gram-positivas, que no
contienen ningún LPS, conducen a complicaciones sépticas,
habiéndose manifestado como especialmente malignos en particular los
peligrosos gérmenes de hospitales, tales como Staphyloccocus
aureus.
Casi un 50% de los pacientes sépticos tienen una
infección con bacterias gram-positivas.
Aproximadamente un 30% de los pacientes padecen de una infección
bacteriana mixta.
Las toxinas de las bacterias
gram-positivas, a saber los ácidos lipoteicoicos
(LTA), se encuentran asimismo en la pared de las células y son
puestos en libertad al realizarse la lisis de las bacterias. Los LTA
se componen de polímeros de glicerol o ribitol, que están unidos a
través de enlaces de 1 \rightarrow 3 fosfodiésteres con
glicolípidos o fosfatidil-glicolípidos.
Adicionalmente, las cadenas de poligliceroles o respectivamente
ribitoles llevan radicales de glucosa y/o de
N-acetil-glucosamina. Los LTA,
análogamente a los LPS, estimulan a monocitos y a otras células
inmunocompetentes para la producción de citocinas (Mattson, T., FEMS
Immunol. Med. Microbiol. (1993) 7: 281-288). La
deletérea cascada biológica de los mediadores es mediada o
respectivamente confinada, de una manera similar a la de los LPS. a
través de receptores solubles y situados en membranas, que se
encuentran en la circulación sanguínea (Cleveland M.G., Infect.
Immun. (1996) 64: 1906-1912).
Un LTA acarreado en el torrente sanguíneo se
fija a las células del sistema de monocitos y macrófagos, y estimula
a éstas para una producción y una liberación aumentadas de
mediadores (citocinas). Como mediador inicial y como estímulo
proinflamatorio potente, el factor \alpha de necrosis de tumores
es primeramente sintetizado y segregado en el torrente sanguíneo.
La forma eficaz biológicamente del TNF \alpha se compone de un
agregado de tres cadenas idénticas de polipéptidos (157
aminoácidos, peso molecular: 17,4 x 10^{3} Dalton; Ziegler, E.J.,
N. Engl. J. Med. 318 (1999) páginas 1.533 y siguientes). La
subsiguiente amplificación biológica de señales a través de
interleucinas, leucotrienos, prostaglandinas e interferones (cascada
de mediadores) puede provocar finalmente graves trastornos de la
homeostasis de diferentes circuitos biológicos de regulación y
sistemas de órganos, tal como por ejemplo el cuadro morboso del
choque séptico.
Por consiguiente, los lipopolisacáridos (LPS)
como toxinas iniciadoras de bacterias
gram-negativas, y los ácidos lipoteicoicos (LTA)
como muy potentes pirógenos de materias
gram-positivas, desempeñan un cometido clave en lo
que se refiere a la patogénesis de una sepsis.
Junto al saneamiento de focos mediante medidas
quirúrgicas y a la administración de antibióticos, unos nuevos
enfoques terapéuticos, que van más allá del saneamiento de la fuente
de una sepsis, tales como la plasmaféresis, la administración de
inmunoglobulinas y anticuerpos contra los LPS (Bone, R.C., Crit.
Care Med. (1995) 23: 994-1.000) o TNF \alpha
(Fisher, C.J., N. Engl. J. Med. (1996) 334:
1.697-1.702) no han podido mejorar esencialmente el
pronóstico para un paciente séptico.
La plasmaféresis (tratamiento de intercambio
plasmático) es un procedimiento no selectivo e ineficaz. Junto a la
eliminación de toxinas y citocinas proinflamatorias se sustraen del
paciente también unos mediadores antiinflamatorios protectores. Un
ciclo individual de terapia necesita un volumen de intercambio de
aproximadamente 12 litros de plasma. De esto resulta un consumo de
aproximadamente 50 donantes, lo cual trae consigo un riesgo
aumentado en lo que se refiere a infecciones adicionales y
reacciones alérgicas.
Los procedimientos de terapia con anticuerpos
presentan asimismo graves defectos y desventajas. Los costos para
la obtención, purificación y caracterización, técnicamente costosas,
de los correspondientes anticuerpos, son muy altos, y existe el
peligro de la reacción antagonista alérgica (respuesta inmunitaria
neutralizadora) del cuerpo frente a los anticuerpos. En lo que se
refiere a los anticuerpos contra los LPS, las altas tasas de
fracasos de terapias pueden ser atribuidas, entre otras cosas, a la
especificidad o respectivamente afinidad, demasiado pequeña, entre
las moléculas de LPS muy heterogéneas y los anticuerpos monoclonales
o respectivamente policlonales, que se utilizan. En este contexto
se tuvieron que interrumpir prematuramente estudios clínicos
multicéntricos (Luce, J.M., Crit. Care Med. 21 (1993), páginas 1.233
y siguientes).
Otro modo distinto de proceder para la
neutralización o respectivamente eliminación de componentes
patógenos de la sangre consiste en el tratamiento de una sangre
entera o de un plasma en un sistema de perfusión extracorporal
mediando utilización de materiales absorbentes correspondientemente
apropiados.
Los siguientes materiales absorbentes fueron
divulgados como potencialmente apropiados para una eliminación
extracorporal de lipopolisacáridos a partir de una sangre entera y/o
un plasma:
Materiales de soporte porosos con polimixina B
inmovilizada se describen en los documentos de patente de los
EE.UU. 4.576.928 y de patente alemana DE 39.32.971. La utilización
clínica de estos portadores de afinidad es sin embargo muy
problemática, puesto que el ligando polimixina B provoca graves
daños nefrotóxicos y neurotóxicos al producirse su liberación en el
torrente sanguíneo.
Las celulosas en forma de perlas modificadas con
poli(etileniminas), divulgadas en el documento de solicitud
de patente alemana DE 41.13.602 A1 poseen una pequeña capacidad de
fijación para los LPS. En el caso de su utilización en un sistema
de perfusión extracorporal se sobrepasaría por lo tanto el volumen
inactivo extracorporal que es tolerable médicamente.
El documento DE 197.40.770 divulga capas de
filtros para microfiltración, destinadas a la separación de
endotoxinas a partir de medios líquidos, en particular agua,
soluciones proteínicas o soluciones parenterales.
El documento DE 199.38.394 describe
inmunoadsorbentes para la eliminación específica de endotoxinas
bacterianas a partir de líquidos, soluciones y emulsiones acuosas,
cristalinas y/o coloidales, y líquidos corporales y/o líquidos
obtenidos a partir de líquidos corporales tales como, por ejemplo,
un suero o un material dializado.
El procedimiento H.E.L.P. (documento DE
44.35.612 A1) descrito para la eliminación de los LPS y del TNF
\alpha es complejo y plantea por lo tanto elevados requisitos a
su realización en un centro de cuidados intensivos. El sistema
necesita un volumen inactivo extracorporal muy grande y por lo
tanto, por causas hemodinámicas, es menos ventajoso para los
pacientes que se han de tratar. Una desventaja adicional de este
sistema de perfusión plasmática consiste en que, junto a los LPS y
el TNF \alpha, se elimina de una manera muy efectiva también el
fibrinógeno que es esencial para la coagulación plasmática.
Dependiendo de la concentración de partida del fibrinógeno, por
consiguiente. la aplicación del procedimiento H.E.L.P. está limitada
a como máximo 2 a 3 tratamientos consecutivos, lo cual es
insuficiente en muchos casos para un tratamiento efectivo del
paciente.
Al contrario que el material intercambiador de
aniones, que se describe en el documento DE 195.15.554 A1 en el
Ejemplo 2, los materiales intercambiadores de aniones constituidos
sobre la base de fibras huecas, que se exponen en el presente
invento, poseen la ventaja de que éstos no pueden liberar glucanos
de ningún tipo. Estos últimos perturban a la detección analítica de
las endotoxinas bacterianas en el plasma del paciente. Además de
esto, los glucanos pueden provocar una indeseada hemólisis así como
una indeseada inmunoestimulación en el paciente.
El presente invento se estableció como
fundamento la misión de poner a disposición una posibilidad de
tratamiento y un dispositivo apropiado para ella, con el/la que se
puedan evitar las desventajas de los procedimientos hasta ahora
aplicados, y que permitan en general un tratamiento efectivo de
pacientes de sepsis, independientemente del tipo de las bacterias
causantes.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, conforme al invento, por medio de un dispositivo para la
eliminación de ácidos lipoteicoicos bacterianos o para la
eliminación de lipopolisacáridos y ácidos lipoteicoicos bacterianos
a partir de sangre o plasma en un sistema de perfusión
extracorporal, que en un alojamiento integrado en el sistema de
perfusión comprende un material de fibras huecas, modificado
químicamente, a base de un polímero de poliamida, polisulfona,
poliéter, polietileno, polipropileno, poliéster, o de derivados o/y
mezclas de tales polímeros, que es apropiado para la eliminación
selectiva de lipopolisacáridos y ácidos lipoteicoicos bacterianos,
sobre cuyo material se habían aplicado por polimerización unos
tentáculos, que comprenden agrupaciones de intercambiadores de
aniones a base de cadenas de policationes sintéticas o/y
semisintéticas o/y naturales en una forma lineal o ramificada,
teniendo el dispositivo un volumen inactivo de < 150 ml y
preferiblemente uno de 80 a 130 ml.
El dispositivo conforme al invento está equipado
en este caso de una manera tal que la sangre o el plasma que entra
a través de un primer orificio del alojamiento, tiene que pasar a
través del material de fibras huecas, antes de que salga a través
de un segundo orificio del alojamiento y sea aportado al ulterior
circuito de perfusión.
Con el fin de poder aprovechar un dispositivo de
este tipo para la aféresis con absorción se tienen que cumplir,
entre otras, las siguientes premisas:
- 1.
- La eliminación de los patógenos debería efectuarse del modo más selectivo y eficiente que sea posible.
- 2.
- La capacidad de fijación de los absorbentes utilizados debería cumplir unos requisitos prácticos óptimos.
- 3.
- Los absorbentes deben ser esterilizables, sin pérdida ni modificación de sus propiedades, con calor o con rayos gamma.
- 4.
- Los absorbentes deberían permitir una velocidad de paso suficientemente alta en la región hasta de 200 ml/min.
- 5.
- El procedimiento de eliminación debe tener la biocompatibilidad o respectivamente hemocompatibilidad necesaria médicamente, y no debe perjudicar a ningún circuito de regulación fisiológica ni a ningún mecanismo de protección fisiológico, tal como por ejemplo el sistema inmunitario, el de complemento o el de coagulación.
Un experto en la especialidad puede encontrar
materiales absorbentes de fibras huecas, que sean apropiados de
acuerdo con este perfil de requisitos. En principio se pueden
utilizar materiales de fibras huecas que se habían producido a
partir de poliamidas, polisulfonas, poliéteres, polietilenos,
polipropilenos, poliésteres o derivados o/y mezclas de tales
polímeros. Una forma de realización especialmente preferida del
invento, las fibras huecas se componen de un nylon.
Los materiales de fibras huecas, apropiados
conforme al invento, se basan en membranas con afinidad, tal como
se describen por ejemplo en los documentos de patentes de los EE.UU.
N^{os} 5.053.133, 5.766.908 y en el documento de solicitud de
patente internacional WO 96/22316. Estos materiales de base de
membranas pueden ser modificados de acuerdo con métodos de por sí
conocidos y en particular mediante una polimerización por injerto,
a modo de ejemplo se ha de remitir en este contexto al documento WO
96/22316, en el que se describe un correspondiente procedimiento.
Otros procedimientos de derivatización para correspondientes
materiales poliméricos, que son apropiados para la producción de
materiales absorbentes de fibras huecas, son asimismo conocidos
para un experto en la especialidad y se pueden utilizar en el marco
del presente invento.
Los materiales de fibras huecas conformes al
invento están dispuestos preferiblemente en el dispositivo conforme
al invento, de una manera tal que son recorridos de una manera
efectiva por una sangre o respectivamente un plasma, de manera tal
que se efectúa una mojadura máxima de la membrana de fibras huecas y
por consiguiente puede tener lugar una absorción lo mejor que sea
posible de los LPS y LTA a los materiales absorbentes de fibras
huecas. Disposiciones preferidas de los materiales de fibras huecas
en un dispositivo conforme al invento se divulgan en los documentos
WO98/57733, WO98/33581, WO98/19777 o WO98/28064, y una disposición
especialmente preferida se describe, además de esto, en el
documento de patente europea EP 1.002.566.
Junto a los materiales de fibras huecas, un
dispositivo conforme al invento puede contener materiales
adicionales, tales como p.ej. membranas planas, entre las fibras
huecas, con lo cual frecuentemente se pueden aumentar todavía más
los rendimientos de absorción y separación. Correspondientes
disposiciones absorbentes se describen en el documento EP
0.956.147.
Tanto los materiales divulgados en los
documentos arriba mencionados como también los procedimientos de
modificación y las disposiciones finales en absorbentes pueden
encontrar empleo en el dispositivo conforme al invento.
Con el fin de realizar de una manera
especialmente eficiente la eliminación de los LPS y LTA a partir de
sangre o plasma, se emplean en el dispositivo unas fibras huecas
que están modificadas químicamente de una manera tal que las
moléculas de LPS y LTA cargadas están fijadas especialmente bien al
material de fibras huecas, y por consiguiente se pueden eliminar
desde una sangre o un plasma. De manera preferida, se efectúa para
esto una modificación química del material de fibras huecas, se ha
manifestado como especialmente favorable para una modificación de
este tipo una polimerización por injerto (véase más arriba), en la
cual sobre el material de fibras huecas se aplican por injerto unas
agrupaciones de intercambiadores de aniones, que muestran una buena
capacidad de fijación para los LPS o/y LTA. Tales agrupaciones de
intercambiadores de aniones están estructuradas como cadenas
prolongadas con un gran número de grupos catiónicos, es decir como
los denominados tentáculos. Tales prolongaciones a modo de
tentáculos en el material de base son capaces de fijar a varias
moléculas de LPS o respectivamente de LTA, con lo cual se puede
aumentar todavía más la eficiencia del material de fibras huecas.
Para esta modificación del material de fibras huecas mediante
tentáculos, se emplean cadenas de policationes sintéticos o/y
semisintéticos o/y naturales, pudiendo presentarse estas cadenas en
una forma lineal o ramificada. Los materiales de fibras huecas
conformes al invento están modificados mediante cadenas de cationes
o respectivamente policationes, que tienen aminas terciarias o/y
cuaternarias.
Preferidos grupos intercambiadores de aniones en
los materiales de fibras huecas incluyen radicales de di- o
tri-(alquilaminoalquilo), di- o tri-(alquilaminoarilo), di- o
tri-(arilaminoalquilo), di- o tri-(arilaminoarilo), di- o
tri-(alquilamonioalquilo), di- o tri-(arilamonioalquilo), di- o
tri-(arilamonioarilo) y di- o tri-(alquilamonioarilo). Por lo
demás, son apropiados en el marco del invento como materiales
intercambiadores de aniones los polímeros a base de aminoácidos
cargados positivamente o que contienen grupos amino terciarios o
cuaternarios, tales como los de poli(lisina),
poli(arginina) o poli(histidina) o copolímeros o
derivados de ellos, y asimismo los de
poli(etileniminas).
En unas formas de realización muy especialmente
preferidas del invento, el dispositivo contiene un material de
fibras huecas a base de una poliamida modificada con radicales
dietilaminoalquilo o respectivamente dietilaminoarilo, en
particular una dietilaminoetil-poliamida.
Además, es preferido estructurar el dispositivo
de una manera tal que éste se pueda emplear como cartucho de filtro
recambiable para un sistema existente de perfusión. Éste se puede
introducir con facilidad en el sistema de perfusión y, a causa de
la alta capacidad y especificidad de fijación del material utilizado
de fibras huecas, uno se puede contentar con un pequeño volumen,
con lo cual se puede conseguir un volumen inactivo manifiestamente
disminuido en comparación con los sistemas descritos hasta ahora.
Sorprendentemente, un dispositivo conforme al invento se puede
producir en forma de un cartucho con las dimensiones, dadas a modo
de ejemplo, de 12 cm de longitud y 5 cm de diámetro, que se puede
emplear de una manera extremadamente efectiva en un sistema de
perfusión extracorporal. Un cartucho ilustrativo de este tipo tiene
un volumen inactivo de sólo aproximadamente 115 ml. Por lo tanto,
en el marco del presente invento, es especialmente preferido
dimensionar los cartuchos de tal manera que el volumen inactivo sea
< 150 ml y que preferiblemente sea de 80 a 130 ml.
Puesto que se pudo mostrar que tales cartuchos
de filtración pueden eliminar de una manera efectiva y selectiva
los LPS y LTA, ya a partir de este pequeño volumen inactivo se
establecen sorprendentes y considerables ventajas frente al estado
de la técnica, adicionalmente a la posibilidad, que se acaba de
encontrar conforme al invento, de eliminar los LPS y LTA al mismo
tiempo en una forma de aplicación. Después del final del tratamiento
y de la limpieza del equipo, o también para la realización de una
perfusión prolongada (continua) de sangre o plasma, se puede
emplear sencillamente un nuevo cartucho.
Dentro del marco del presente invento se pudo
comprobar que los correspondientes materiales de fibras huecas
eliminan por absorción tanto los LPS como también los LTA a un valor
fisiológico del pH, con alta selectividad y alta capacidad, a
partir de una sangre entera o/y de un plasma sanguíneo.
Además, se comprobó que también a un valor
fisiológico del pH se absorbe una cantidad de proteínas de sangre o
respectivamente plasma, que es pequeña e inocua por su composición.
En particular, en el marco del presente invento el fibrinógeno es
eliminado desde la sangre de un paciente sólo de una manera muy
pequeña (en < 2%) por lo que no es perjudicada prácticamente la
cascada de coagulación natural en el caso de emplearse el
dispositivo conforme al invento. A causa de la extremadamente alta
capacidad de fijación tanto para los LPS, por un lado, y de los
LTA, por otro lado, el dispositivo conforme al invento hace posible
por primera vez el tratamiento de una sepsis, independientemente de
que sean bacterias gram-positivas o
gram-negativas las que causen la enfermedad, o
incluso de que se presente una infección bacteriana mixta.
Un objeto adicional del invento es, como
consecuencia, la utilización de los materiales de fibras huecas
modificados químicamente, que se han descrito y están contenidos en
el dispositivo conforme al invento, para la producción de un medio
para la eliminación de ácidos lipoteicoicos bacterianos o para la
eliminación en común de ácidos lipoteicoicos y lipopolisacáridos
bacterianos a partir de líquidos corporales, en particular a partir
de sangre o plasma, estando seleccionados los materiales de fibras
huecas entre el conjunto que comprende poliamidas, polisulfonas,
poliéteres, polietilenos, polipropilenos o poliésteres así como
derivados o/y mezclas de estos materiales, y sobre estos materiales
de fibras huecas habiéndose aplicado por polimerización unos
tentáculos, que comprenden agrupaciones de intercambiadores de
aniones, que se componen de cadenas de policationes sintéticos y/o
semisintéticos o/y naturales, que se presentan en una forma lineal o
ramificada.
Los materiales de fibras huecas, empleados
conforme al invento, los cuales están seleccionados entre el
conjunto que comprende poliamidas, polisulfonas, poliéteres,
polietilenos, polipropilenos o poliésteres así como derivados o/y
mezclas de estos materiales, hacen posible una eliminación efectiva
de los LPS o/y LTA a partir del circuito sanguíneo de un paciente,
y por lo tanto se pueden emplear ventajosamente en un equipo de
aféresis con absorción. Por regla general, en un equipo de este
tipo tendrá lugar primeramente una separación de una sangre entera
en un plasma y en componentes sanguíneos corpusculares, luego el
plasma será conducido a continuación a través del material de
absorción y seguidamente será mezclado de nuevo con los componentes
sanguíneos corpusculares.
Los materiales de fibras huecas, utilizados como
absorbentes conforme al invento, están modificados químicamente de
una manera tal que puede tener lugar después de esto una absorción
óptima a ellos de los LPS o respectivamente LTA. De manera
especialmente preferida, las fibras huecas están modificadas por
medio de una polimerización por injerto, siendo ventajosa la
aplicación por injerto de agrupaciones de intercambiadores de
aniones en forma de unos denominados tentáculos, es decir moléculas
ramificadas en forma de cadenas, con el mayor número posible de
agrupaciones de intercambiadores de aniones.
Un material de fibras huecas, especialmente
preferido, es una poliamida modificada mediante DEAE.
Tal como se ha señalado más arriba en relación
con el dispositivo conforme al invento, es ventajoso estructurar el
medio en forma de un filtro, que en lo posible en forma de un
cartucho de un solo uso garantice una fácil manipulabilidad y un
empleo seguro.
Los medios producidos conforme al invento se
pueden emplear de una manera especialmente ventajosa para el
tratamiento de pacientes con sepsis y en particular con choque
séptico, puesto que ellos, a causa de la selectividad y la
especificidad buenas para los LPS y LTA, eliminan los pirógenos
bacterianos a partir de la sangre de los pacientes, y de esta
manera no se realiza una estimulación adicional de la cascada de
mediadores de inflamación. Mediante la alta especificidad tanto
para los LPS como también para los LTA se hace posible un
tratamiento de pacientes con el mismo equipo o respectivamente con
el mismo medio, independientemente de que estos pacientes padezcan
de una sepsis causada por bacterias gram-positivas o
por bacterias gram-negativas o por ambas
especies.
La correspondiente utilización del dispositivo
conforme al invento o respectivamente del medio producido conforme
al invento para la eliminación de los LPS o/y LTA a partir de
líquidos corporales, en particular de sangre o plasma, y en
particular dentro del marco de un tratamiento de una sepsis hasta
llegar al choque séptico, es por lo tanto posible de un modo
ventajoso. De una manera especialmente ventajosa, el dispositivo
conforme al invento, o respectivamente el medio producido conforme
al invento, se emplea en un sistema de perfusión extracorporal, lo
cual conduce a una eliminación especialmente efectiva de los
pirógenos bacterianos a partir de la sangre de los pacientes y
conduce a un tratamiento extraordinariamente exitoso de los
pacientes. En el caso de la utilización del objeto del invento se
elimina además muy selectivamente un LPS o/y un LTA, frente a lo
cual las proteínas propias del cuerpo se eliminan, si es que se
eliminan, solamente en una medida muy pequeña, o una eliminación
tal implica solamente a proteínas que pueden ser sustituidas con
facilidad y cuya eliminación ya no sea apreciablemente gravosa para
los pacientes de sepsis, por lo demás especialmente debilitados.
Dentro del marco del presente invento es posible
asimismo emplear los materiales absorbentes descritos para el
aislamiento y el enriquecimiento de los LPS y LTA, una utilización
tal de un dispositivo conforme al invento es por lo tanto un objeto
adicional del presente invento. Un aislamiento y un enriquecimiento
tales se pueden efectuar a partir de líquidos arbitrarios,
preferiblemente a partir de sangre o plasma, pudiéndose efectuar
esto para finalidades arbitrarias, pero en particular para el
análisis o/y diagnóstico.
El invento es explicado con mayor detalle
mediante los siguientes Ejemplos.
El módulo absorbente empleado (longitud: 12 cm,
diámetro: 5 cm) estaba empaquetado con fibras huecas de una
poliamida, correspondientemente al documento EP 1.002.566 A2. La
superficie de las fibras huecas había sido modificada conforme al
invento con tentáculos aplicados por polimerización y
funcionalizados con grupos DEAE. Antes de la perfusión con un
plasma humano, el módulo fue lavado o respectivamente acondicionado
primeramente con 500 ml de una solución de Ringer (140 mmol/l de
NaCl; 2 mmol/l de CaCl_{2} y 4 mmol/l de KCl).
A 100 ml de un plasma humano se les añadieron
140 ng (lo que corresponde a aproximadamente 1.400 unidades de
endotoxinas, UE) de un ^{3}H-LPS radiactivo (E.
coli K 12 cepa LCD 25) con una actividad específica de 4 x
10^{5} dpm/\mug. Esta mezcla se bombeó a la temperatura ambiente
con ayuda de una bomba peristáltica y con un caudal de 20 ml/min a
través del módulo de fibras huecas, conforme al invento, y cada 15
segundos se obtuvieron fracciones de materiales eluidos (5 ml). La
subsiguiente medición por escintilación en líquido de la
radiactividad dio como resultado que no se podía detectar en ninguna
de las fracciones obtenidas el LPS marcado con ^{3}H.
Paralelamente se efectuó una detección
cuantitativa del LPS en el material perfundido con ayuda del ensayo
cinético cromógeno de un material lisado de amebocitos de Limulus
(de la entidad BioWhittaker). También este procedimiento de
medición analítica de cantidades de trazas dio como resultado que el
LPS añadido al plasma humano ya no era detectable en el material
perfundido y por lo tanto se había eliminado totalmente.
El módulo absorbente empleado (longitud: 12 cm,
diámetro: 5 cm) estaba empaquetado con fibras huecas de una
poliamida correspondientemente al documento EP 1.002.566 A2. La
superficie de las fibras huecas había sido modificada conforme al
invento con tentáculos aplicados por polimerización y
funcionalizados con grupos DEAE. Antes de la perfusión con un
plasma humano, el módulo fue lavado o respectivamente acondicionado
primeramente con 500 ml de una solución de Ringer (140 mmol/l de
NaCl; 2 mmol/l de CaCl_{2} y 4 mmol/l de KCl).
100 ml de un plasma humano se mezclaron con 200
ng de un LTA procedente de Streptococcus pyogenes (de la
entidad Sigma-Aldrich) y se bombeó a la temperatura
ambiente con ayuda de una bomba peristáltica y con un caudal de 20
ml/min a través del módulo absorbente arriba descrito. A intervalos
de 15 segundos se obtuvieron fracciones de 5 ml de los materiales
eluidos y se investigaron en cuanto a su actividad de LTA.
Esto se efectuó de mediante un ensayo de
estimulación de sangre entera. Para esto, una sangre entera
heparinizada, recientemente obtenida, de un donante sano, se mezcló
en cada caso con una parte alícuota de las fracciones obtenidas de
los materiales eluidos en la relación de 6 : 1 (v/v) y se incubó a
la temperatura ambiente durante 24 horas. Después de esto, tras una
centrifugación y una obtención de la correspondiente fracción de
plasma, se determinó cuantitativamente la
interleucina-6 (IL-6) con ayuda de
un ensayo ELISA (de la entidad Biosource) en todas las fracciones
obtenidas o respectivamente incubadas de los materiales eluidos.
Como resultado, se encontró que ninguna de las
fracciones plasmáticas perfundidas conducía a una estimulación
mediada por un LTA de la biosíntesis de IL-6, es
decir conducía a una concentración de IL-6 aumentada
con respecto a la muestra testigo (parte alícuota perfundida de una
muestra de plasma sin la adición de un LTA). Por consiguiente, con
ayuda de este bioensayo muy sensible se pudo determinar ciertamente
de una manera indirecta, pero altamente significativa, que el
módulo absorbente empleado conforme al invento elimina totalmente un
ácido lipoteicoico bacteriano a partir de un plasma humano.
\vskip1.000000\baselineskip
El módulo absorbente empleado (longitud: 12 cm,
diámetro: 5 cm) estaba empaquetado con fibras huecas de una
poliamida correspondientemente al documento EP 1.002.566 A2. La
superficie de las fibras huecas había sido modificada conforme al
invento con tentáculos aplicados por polimerización y
funcionalizados con grupos DEAE. Antes de la perfusión con un plasma
humano el módulo fue lavado o respectivamente acondicionado
primeramente con 500 ml de una solución de Ringer (140 mmol/l de
NaCl; 2 mmol/l de CaCl_{2} y 4 mmol/l de KCl).
100 ml de un plasma humano se mezclaron con
2.000 UE de un LPS bacteriano (E. coli 055: endotoxina B5; de
la entidad BioWhittaker) y 100 \mug de un LTA (Streptococcus
pyogenes; de la entidad Sigma-Aldrich).
De acuerdo con la prescripción de ensayo en el
Ejemplo 2, se obtuvieron unas correspondientes fracciones de
materiales perfundidos y se investigaron en lo que se refiere a la
actividad de un LTA o respectivamente un LPS presente en ella, con
ayuda del ensayo descrito de estimulación de sangre entera. El
análisis dio como resultado de que en ninguno de los materiales
perfundidos era detectable una actividad de un LTA o respectivamente
de un LPS.
Claims (18)
1. Utilización de materiales de fibras huecas
modificadas químicamente para la producción de un medio para la
eliminación de ácidos lipoteicoicos bacterianos o para la
eliminación en común de ácidos lipoteicoicos y lipopolisacáridos
bacterianos a partir de líquidos corporales, en particular sangre o
plasma, estando seleccionados los materiales de fibras huecas entre
el conjunto que comprende poliamidas, polisulfonas, poliéteres,
polietilenos, polipropilenos o poliésteres así como derivados y/o
mezclas de estos materiales, y habiéndose aplicado por
polimerización sobre estos materiales de fibras huecas unos
tentáculos, que comprenden agrupaciones de intercambiadores de
aniones, que se componen de cadenas de policationes sintéticos y/o
semisintéticos o/y naturales, que se presentan en una forma lineal
o ramificada.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque se utilizan fibras huecas modificadas
mediante una polimerización por injerto.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizada porque las agrupaciones de
intercambiadores de aniones aplicadas por polimerización se
componen de cadenas de policationes, que tienen aminas terciarias
y/o cuaternarias.
4. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque los grupos
intercambiadores de aniones son radicales de di- o
tri-(alquilaminoalquilo), di- o tri-(alquilaminoarilo), di- o
tri-(arilaminoalquilo), di- o tri-(arilaminoarilo), di- o
tri-(alquilamonioalquilo), di- o tri-(arilamonioalquilo), di- o
tri-(arilamonioarilo) o di- o tri-(alquilamonioarilo), polímeros a
base de aminoácidos cargados positivamente o que contienen grupos
amino terciarios o cuaternarios, tales como los de
poli(lisina), poli(arginina) o poli(histidina)
o copolímeros o derivados de ellos o una
poli(etilenimina).
5. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
material de fibras huecas es una poliamida modificada mediante los
grupos dietilaminoetilo.
6. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el medio está
estructurado en forma de un módulo de filtración.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizada porque el módulo de filtración tiene un
volumen inactivo de < 150 ml y en particular de
80-130 ml.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6 ó 7, caracterizada porque el medio permite una velocidad
de paso de hasta 200 ml/minuto.
9. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el medio está
estructurado para su utilización en un sistema de perfusión de
plasma.
10. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el medio
es apropiado para el tratamiento de una enfermedad causada por
componentes de paredes celulares de bacterias
gram-negativas y/o
gram-positivas.
11. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el medio
se puede utilizar en el marco de un tratamiento de sepsis, en
particular de choque séptico.
12. Dispositivo para la eliminación de ácidos
lipoteicoicos bacterianos o para la eliminación de lipopolisacáridos
y ácidos lipoteicoicos bacterianos a partir de sangre o plasma en
un sistema de perfusión extracorporal, caracterizado porque
en un alojamiento integrado en el sistema de perfusión se presenta
un material de fibras huecas, modificado químicamente, apropiado
para la eliminación selectiva de lipopolisacáridos y ácidos
lipoteicoicos bacterianos, a base de poliamidas, polisulfonas,
poliéteres, polietilenos, polipropilenos, poliésteres o derivados
o/y mezclas de tales polímeros, sobre los cuales se habían aplicado
por polimerización unos tentáculos que comprenden agrupaciones de
intercambiadores de aniones a base de cadenas de policationes
sintéticos o/y semisintéticos o/y naturales en una forma lineal o
ramificada, teniendo el dispositivo un volumen inactivo de < 150
ml y preferiblemente uno de 80-130 ml.
13. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación
12, caracterizado porque está estructurado como cartucho de
filtro recambiable.
14. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación
12 ó 13, caracterizado porque el material de fibras huecas
se produce a base de un nylon.
15. Dispositivo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque los grupos
intercambiadores de aniones se componen de cadenas de policationes,
que tienen aminas terciarias y/o cuaternarias.
16. Dispositivo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque los grupos
intercambiadores de aniones son radicales de di- o
tri-(alquilaminoalquilo), di- o tri-(alquilaminoarilo), di- o
tri-(arilaminoalquilo), di- o tri-(arilaminoarilo), di- o
tri-(alquilamonioalquilo), di- o tri-(arilamonioalquilo), di- o
tri-(arilamonioarilo) o di- o tri-(alquilamonioarilo), polímeros a
base de aminoácidos cargados positivamente o que contienen grupos
amino terciarios o cuaternarios, tales como los de
poli(lisina), poli(arginina) o poli(histidina)
o copolímeros o derivados de ellos o una
poli(etilenimina).
17. Dispositivo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque el material de
fibras huecas es una poliamida modificada con grupos
dietilaminoetilo.
18. Dispositivo de acuerdo con una de las
reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque el material de
fibras huecas permite una velocidad de paso hasta de 200
ml/minuto.
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