ES2281851T3

ES2281851T3 - Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulacion conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo.

Info

Publication number: ES2281851T3
Application number: ES04813471T
Authority: ES
Inventors: Robert P. Flath; John K. Masselink
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2003-12-09
Filing date: 2004-12-08
Publication date: 2007-10-01
Anticipated expiration: 2024-12-08
Also published as: JP4917893B2; JP2012082214A; JP5473958B2; ATE355103T1; PT1691892E; DK1691892T3; EP1691892B1; WO2005055981A2; US20070269505A1; WO2005055981A3; EP1691892A2; JP2007513960A; CA2548834C; CA2548834A1; DE602004005076T2; PL1691892T3; DE602004005076D1; SI1691892T1; JP2011126895A; CY1106600T1

Abstract

Forma de dosis co-extruida que comprende un centro y una cubierta; el centro comprende un agente adverso, y la cubierta comprende un agente activo; caracterizada porque la cubierta rodea al menos parcialmente el centro.

Description

Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulación conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y formas de dosis co-extruidas incluyendo un agente activo, tal como un opioide agonista, y un agente adverso, tal como un opioide antagonista, los cuales son útiles para prevenir o disuadir la manipulación, abuso, uso incorrecto o desviación de la forma de dosis. La presente invención también se refiere a métodos para tratar un paciente con tal forma de dosis, como también a kits que contienen dicha forma de dosis con instrucciones sobre la utilización de la forma de dosis para tratar un paciente. La presente invención además comprende un proceso de co-extrusión para la preparación de tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis.

2. Antecedentes de la invención

Han habido intentos anteriores en el arte para aumentar la resistencia a la manipulación de formas de dosis, tales como formas de dosis de opioides analgésicos. Las propuestas anteriores para desarrollar formas de dosis de opioides resistentes a la manipulación han incluido combinar un opioide agonista con un opioide antagonista. Ejemplos específicos de tales combinaciones incluyen composiciones que incluyen naloxona y morfina u oximorfona (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.493.657 de Lewenstein et al.); metadona y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.773.955 de Pachter et al.); metadol o acetilo metadol y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 3.966.940 de Pachter et al.); oxicodona y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 4.457.933 de Gordon et al.); y buprenorfina y naloxona (Patente de los Estados Unidos de América No. 4.582.835 de Lewis et al.).

La Patente de los Estados Unidos de América No. 6.228.863 de Palermo et al. describe una forma de dosis oral que combina un opioide agonista y un opioide antagonista de manera tal que se requieran al menos dos pasos de separación para aislar el agonista.

La Patente de los Estados Unidos de América No. 5.935.975 de Rose et al. describe métodos para tratar la dependencia a drogas mediante la administración combinada de la droga, esto es, el agonista y un antagonista de la droga.

La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2003/0143269 A1 de Oshlack et al. describe una forma de dosis que comprende un opioide agonista en forma de liberación y un opioide antagonista secuestrado el cual no es substancialmente liberado luego de la administración intacta de la forma de dosis.

Asimismo, es sabido dentro del arte farmacéutico el preparar formas de dosis orales que proporcionen una liberación controlada de agentes terapéuticamente activos. Tales composiciones de liberación controlada son utilizadas para demorar la absorción de al menos una porción de la dosis del agente hasta que haya alcanzado ciertas porciones del tracto gastrointestinal. Tal liberación controlada del agente sirve para mantener una concentración deseada del agente en el torrente sanguíneo por más tiempo al que ocurriría si se administraran formas de dosis convencionales de liberación inmediata o rápida.

A lo largo de los años, se han sugerido varios métodos diferentes para preparar formas de dosis farmacéuticas de liberación controlada, incluyendo, por ejemplo, extrusión, granulación, gránulos o microgránulos de recubrimiento y similares.

Aún existe la necesidad en el arte de formas de dosis mejoradas resistentes a la manipulación y técnicas mejoradas para su preparación.

3. Resumen de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas co-extruidas y formas de dosis que incluyen un agente activo y un agente adverso, y a métodos de co-extrusión para preparar tales composiciones y formas de dosis. La presente invención también se refiere a métodos para tratar un paciente con tales composiciones farmacéuticas o formas de dosis, como también a kits que incluyen tales composiciones farmacéuticas o formas de dosis e instrucciones acerca del uso de la composición o forma de dosis para tratar un paciente. Las formas de dosis de acuerdo a la presente invención incluyen formas de dosis orales, incluyendo pero no limitadas a cápsulas o tabletas, supositorios rectales y supositorios vaginales. Las formas de dosis comprenden composiciones co-extruidas, incluyendo pero no limitadas a una o más partículas tales como multiparticulados fundidos por extrusión ("MEMs") elaborados por un proceso que comprende co-extrusión.

En una modalidad, la presente invención se refiere a una forma de dosis co-extruida que incluye un centro el cual comprende un agente adverso, y una o más capas de cubierta o componentes que comprenden un agente activo. En esta modalidad, las capas de cubierta o componentes rodean, al menos parcialmente, el centro y, preferentemente, rodean la mayoría del centro. La forma de dosis se prepara a través de un proceso que comprende la co-extrusión del centro y la cubierta.

En otra modalidad, la invención se refiere a una forma de dosis co-extruida que incluye un centro, una envoltura que comprende una o más capas envolventes o componentes, y una cubierta que comprende una o más capas de cubierta o componentes. La forma de dosis se prepara por medio de un proceso que comprende la co-extrusión del centro, la envoltura y la cubierta. En esta modalidad, el centro comprende un agente adverso, la envoltura comprende un material hidrofóbico y rodea al menos parcialmente el centro, y la cubierta comprende un agente activo rodeando al menos parcialmente la envoltura.

Ventajosamente, en una modalidad, la cubierta puede proporcionar una liberación controlada del agente activo una vez administrada al paciente. Asimismo, en una modalidad, el componente envolvente puede contribuir a retardar y/o a reducir la liberación in vivo del agente adverso contenido en el centro.

En una modalidad, la invención está dirigida a un método para preparar una forma de dosis resistente a la manipulación que comprende a) formar un extruido multicapa co-extruyendo un centro que comprende un agente adverso y una cubierta que comprende un agente activo que rodea, al menos parcialmente la envoltura; y b) transformar el extruido multicapa para formar al menos una partícula. En una modalidad, se utiliza un rodillo troquelador para transformar el extruido multicapa en una o más partículas.

En una modalidad, la presente invención incluye un método para preparar una forma de dosis resistente a la manipulación que comprende a) formar un extruido multicapa co-extruyendo un centro que comprende un agente adverso y un material hidrofóbico; una envoltura que comprende un material hidrofóbico que rodea, al menos parcialmente, el centro; y una cubierta que comprende una agente activo y un material hidrofóbico que rodea, al menos parcialmente, la envoltura; b) utilizar un rodillo troquelador para formar una o más partículas a partir del extruido multicapa; y c) incorporar una o más partículas a una forma de dosis.

Las composiciones y formas de dosis de la presente invención pueden proporcionar liberación inmediata o liberación controlada del agente activo.

En ciertas modalidades, el agente adverso puede ser secuestrado. El agente adverso secuestrado puede estar presente en el centro, y en una modalidad, el agente adverso sólo puede estar presente en el centro de la forma de dosis.

La presente invención se refiere aún más al uso de la forma de dosis de la invención en la producción de un medicamento para tratar a un paciente. En una modalidad de la invención, el paciente es tratado por dolor.

La presente invención también incluye un método para reducir el abuso, uso incorrecto o desviación de una forma de dosis para tratar dolor, cuyo método incluye tratar el dolor.

En aún otra modalidad, la invención se refiere a un kit para tratar un paciente, incluyendo al menos una forma de dosis de la invención y un set de instrucciones describiendo el uso de la forma de dosis para tratar al paciente. En una modalidad de la invención, el kit es utilizado para tratar el dolor de un paciente.

La presente invención se puede entender más a fondo haciendo referencia a las siguientes descripciones detalladas y ejemplos, los cuales tienen por objeto ejemplificar modalidades no-limitantes de la invención.

4. Breve descripción de las figuras

Las Figs. 1a, 1b y 1c ilustran vistas en perspectiva de modalidades de una forma de dosis de la presente invención.

Las Fig. 2 ilustra una modalidad de la invención en donde partículas de la invención se preparan a partir de una lámina multicapa utilizando un rodillo troquelador.

5. Descripción detallada de la invención 5.1. Definiciones

Cualquier referencia utilizada en este documento a cualquier agente farmacéutico, tal como un agente activo, un agente adverso, un opioide agonista o un opioide antagonista, deberá, a menos que se indique lo contrario, incluir cualquier forma farmacéuticamente aceptable de dicho agente farmacéutico, tal como una forma libre, cualquier forma de sal farmacéuticamente aceptable, cualquier forma de base farmacéuticamente aceptable, cualquier hidrato farmacéuticamente aceptable, cualquier solvato farmacéuticamente aceptable, cualquier estereoisómero, cualquier isómero óptico, como también cualquier prodroga de tal agente farmacéutico y cualquier análogo farmacéuticamente activo de tal agente farmacéutico, y mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos.

La frase "sal farmacéuticamente aceptable", de acuerdo a su utilización en este documento, puede ser una sal formada a partir de un ácido y el grupo básico, tal como un grupo de nitrógeno, de un agente activo o un agente adverso. Generalmente, ejemplos de dichas sales incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formeato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, glubionato y palmoato (esto es, sales 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" puede alternativamente ser una sal preparada a partir de un agente activo o un agente adverso con un grupo acídico funcional, tal como un ácido carboxílico o un grupo funcional de ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Generalmente, ejemplos de tales bases incluyen, pero no están limitados a hidróxidos de metales alcali tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; ammonia, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas insustituidas o hidroxi sustituidas; iciclohexilamina; tributilo amina; piridino; N-metilamina, N-etilamina; dietiamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquil aminas de nivel más bajo), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris(hidroximetil)metilamina, N,N,-di-más bajo alquil-N-(hidroxi más bajo alquil)-aminas, tales como N,N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina, y similares.

Un "paciente" o un "animal" es preferentemente un mamífero e incluye pero no está limitado a una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo y conejillo de indias, y de mayor preferencia un humano.

De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "agente activo" se refiere a un agente farmacéutico que causa un efecto biológico cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente.

De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "agente adverso" se refiere a un agente farmacéutico que niega o invierte parcial o completamente al menos un efecto biológico de un agente activo presente en la forma de dosis, por ejemplo, vómitos, nausea, diarrea, mal gusto, cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente o animal.

De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "liberación controlada" se refiere a la liberación in vivo de un agente activo desde una forma de dosis luego de su administración a una razón que proporcione una mayor duración de acción a la que proporcionaría una dosis única de la forma de dosis de liberación inmediata. Por ejemplo, una forma de dosis oral de liberación inmediata típica puede liberar la droga, por ejemplo, durante un intervalo de 1 hora, en comparación con una forma de dosis oral de liberación controlada que puede liberar la droga, por ejemplo, durante un intervalo de 5 a 24 horas.

De acuerdo a la utilización dada en este documento el término "capa" se refiere a un recubrimiento o estrato de espesor único; un recubrimiento o estrato de espesor múltiple; un recubrimiento o estrato con superficies opuestas las cuales son paralelas; un recubrimiento o estrato con superficies opuestas las cuales no son paralelas, un recubrimiento o estrato con una o más superficies planares; y un recubrimiento o estrato con una o más superficies no-planares.

De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "laminar" se refiere a una estructura que comprende más de una capa, esto es, una estructura multicapa.

De acuerdo a la utilización dada en este documento la frase "opioide agonista" se refiere a un agente activo que se liga, opcionalmente estereoespecíficamente, a una cualquiera o más de varias sub-especies de receptores opioides y produce una actividad agonista.

De acuerdo a la utilización dada en este documento, la frase "opioide antagonista" se refiere a un agente adverso que ya sea reduce, retraza o invierte al menos un efecto biológico de un opioide agonista, por ejemplo, efecto eufórico, cuando se absorbe en cantidad suficiente por el torrente sanguíneo de un paciente o animal.

5.2 Formas de dosis co-extruidas incluyendo un agente activo y un agente adverso

Tal como se indica anteriormente, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas co-extruidas y formas de dosis incluyendo un agente activo y un agente adverso y a métodos de co-extrusión para preparar dichas composiciones y formas de dosis. En una modalidad, la invención se refiere a formas de dosis que incluyen una o más partículas co-extruidas que comprenden un agente activo y un agente adverso.

Las composiciones y formas de dosis de la invención pueden proporcionar una liberación inmediata o una liberación controlada del agente activo.

En ciertas modalidades, el agente adverso no se encuentra secuestrado. En tales modalidades, el agente adverso puede liberarse in vivo a cualquier razón, incluyendo liberación inmediata y liberación controlada.

En ciertas modalidades, el agente adverso es secuestrado. En tales modalidades, las composiciones y formas de dosis de la invención se formulan o preparan de manera tal que reducen ampliamente o previenen la liberación in vivo o absorción del agente adverso secuestrado hacia el torrente sanguíneo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta a un paciente. Así, solo una pequeña cantidad, preferentemente menor a alrededor de un 10% en peso y más preferentemente menor a alrededor de un 1% en peso o nada, del agente adverso secuestrado presente en la forma de dosis es liberado in vivo o absorbido al torrente sanguíneo luego de la administración prevista de una forma de dosis intacta a un paciente. Cuando el agente adverso secuestrado es un opioide antagonista, en ciertas modalidades, preferentemente menor a alrededor de 0,5 mg, y más preferentemente menor a alrededor de 0,05 mg, del opioide agonista es liberado in vivo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta a un paciente. Por ejemplo, en una modalidad, cuando el agente adverso secuestrado es naltrexona, preferentemente menos que 0,0625 mg de naltrexona es liberada in vivo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta a un
paciente.

En una modalidad, el agente adverso puede ser secuestrado extruyendo el agente adverso con al menos un material hidrofóbico y, opcionalmente, ligantes, plastificantes, ayudantes de proceso, excipientes, o similares, o una combinación de dos o más de los indicados anteriormente. La Publicación de la Patente de los Estados Unidos de América Nº 2003/0143269 A1, describe composiciones y métodos para formular una forma de dosis que comprende secuestrar un agente adverso y un agente activo. En una modalidad, la forma de dosis comprende un agente adverso secuestrado presente dentro del centro el cual se encuentra al menos parcialmente cubierto o rodeado por una o más capas envolventes o componentes, y los componentes envolventes se encuentran al menos parcialmente rodeados por una o más capas de cubierta o componentes comprendiendo un agente activo. La forma de dosis se produce a través de un proceso que comprende la co-extrusión del centro, el(los) componente(s) envolvente(s) y el(los) componente(s) de cubierta. En una modalidad, el centro se encuentra al menos parcialmente rodeado o cubierto por la envoltura, y una porción del centro que contiene el agente adverso puede estar expuesto. La envoltura puede comprender dos capas envolventes o componentes que cubren o rodean al menos una porción de la misma, preferentemente la mayoría, del centro. En una modalidad, la envoltura cubre o rodea la mayoría de la parte superior e inferior del centro, dejando parte o todo el costado del centro descubierto. En una modalidad, la envoltura cubre o rodea substancialmente toda la parte superior, inferior y los costados del centro.

En una modalidad, la envoltura se encuentra al menos parcialmente rodeada o recubierta por la cubierta, y preferentemente una mayoría de la envoltura esta rodeada o recubierta por la cubierta. La cubierta puede comprender dos capas de cubierta o componentes. En una modalidad, la cubierta cubre o rodea una mayoría de la parte superior e inferior de la envoltura, dejando parte o toda la superficie periférica de la envoltura descubierta. En una modalidad, la cubierta cubre o rodea substancialmente toda la parte superior, inferior y los costados de la envoltura.

En ciertas modalidades, la envoltura no cubre o rodea todo el centro. En aquellas modalidades, una porción de la cubierta puede encontrarse adyacente a y cubrir o rodear todo o parte de la porción del centro no cubierto y rodeado por la envoltura.

En una modalidad, la presente invención se refiere a formas de dosis sólidas incluyendo una pluralidad de partículas co-extruidas incluyendo un agente activo y un agente adverso, en donde las partículas comprenden un centro que contiene el agente adverso y el centro se encuentra al menos parcialmente rodeado por una cubierta que comprende el agente activo. Las partículas se preparan mediante un proceso que comprende la co-extrusión del centro y la cubierta. Preferentemente, la cubierta rodea una mayoría del componente del centro. El centro puede incluir un agente adverso y un material hidrofóbico, y la cubierta puede incluir un agente activo y un material hidrofóbico. En una modalidad, el agente adverso es secuestrado.

En ciertas modalidades, el agente adverso puede encontrarse a lo largo de todo el centro. En una modalidad, el agente adverso puede encontrarse tanto en el centro como en la envoltura. En otra modalidad, el agente adverso puede encontrarse en una o más capas internas de una partícula multicapa.

En ciertas modalidades, la envoltura no incluye un agente adverso o un agente activo. En otra modalidades, la envoltura puede incluir un agente adverso y/o un agente activo. En una modalidad, la cantidad de agente adverso presente en la envoltura es menos que la cantidad presente en el centro. Similarmente, en una modalidad, la cantidad de agente activo presente en la envoltura es menor que la cantidad presente en la cubierta.

En ciertas modalidades, la cubierta no incluye un agente adverso. En otras modalidades, la cubierta puede incluir un agente adverso. En una modalidad, la cantidad de agente adverso presente en la cubierta es menor que la cantidad de agente adverso presente en el centro. De encontrarse presente, el agente adverso incluido en la cubierta puede ser de liberación inmediata o de liberación controlada, o puede ser secuestrado.

En una modalidad, el agente adverso se encuentra presente solamente en el centro, el agente activo se encuentra presente solamente en la cubierta, y no se encuentra presente ningún agente adverso o agente activo en la envoltura de la forma de dosis como co-extruida. En esta modalidad, es aceptable que pequeñas cantidades de agente activo y/o agente adverso migren a otros componentes o capas después de la co-extrusión.

Las formas de dosis de la invención pueden administrarse oralmente, tal como en la forma de una tableta o cápsula; o rectalmente o vaginalmente, tal como en la forma de un supositorio. En una modalidad preferida, la invención está dirigida a formas de dosis oral.

Las formas de dosis de la invención pueden comprender una o más partículas co-extruidas de cualquier tamaño apropiado. En una modalidad, la forma de dosis puede comprender una pluralidad de pequeñas partículas, tales como, por ejemplo, partículas con un tamaño de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 5,0 mm en todas las dimensiones. En otra modalidad, las partículas tienen una dimensión desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3,0 mm en todas las dimensiones. Las partículas pueden tener cualquier forma, tal como cilíndrica, esférica, cuadrada, elipsoidal, o cualquier forma regular o irregular, según se desee.

En una modalidad, una forma de dosis oral es preparada a fin de incluir una cantidad efectiva de multipartículas fundidas por extrusión ("MEMs") dentro de una cápsula de gelatina dura o blanda. Por ejemplo, una pluralidad de MEMs con un centro, una envoltura y una cubierta pueden ser colocadas en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis efectiva de liberación sostenida del agente activo al ingerirse y entrar en contacto con los fluidos corporales, sin una liberación significativa del agente adverso secuestrado. El tamaño de la particular de las multipartículas de la forma de dosis de la invención es desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 5,0 mm en todas las dimensiones; en otra modalidad, desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3,0 mm en todas las dimensiones.

En otra modalidad, una pluralidad de partículas o MEMs pueden comprimirse en tabletas, por medio de los procedimientos establecidos en la Patente de los Estados Unidos de América No. 4.957.681 (Klimesch, et al.), la cual se encuentra expresa e íntegramente incorporada en este documento para todos los propósitos. Técnicas y composiciones para preparar tabletas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (de gelatina dura y blanda) y cualquier otra forma de píldora también se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), incorporado íntegramente a este documento por referencia para todos los propósitos.

En otra modalidad, se puede preparar una tableta formando un co-extruido en tabletas utilizando dispositivos tales como un rodillo moldeador, un aparato troquelador, una correa y un rodillo o rodillos transportadores. En otra modalidad, se puede prepara una tableta a partir de una lámina extruida utilizando un rodillo troquelador, de acuerdo a lo ilustrado en la Fig. 2.

Debe entenderse que las tabletas pueden tener cualquier forma geométrica tal como, por ejemplo, esférica, ovalada, en forma de pelet, etc., y puede variar en tamaño en cualquier dimensión dependiendo del método de manufacturación y el paciente. La tableta puede tener una dimensión en cualquier dirección desde alrededor de 5 mm a alrededor de 75 mm. En una modalidad, la tableta tiene una dimensión en cualquier dirección desde alrededor de 5 mm a alrededor de 30 mm. En otra modalidad, la tableta tiene una dimensión en cualquier dirección desde alrededor de 5 mm a alrededor de 15 mm.

Las partículas o tabletas de la invención pueden además comprender materiales de recubrimiento hidrofóbico farmacéuticamente aceptables tal como se define anteriormente en la Sección 5.5.; excipientes tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato hidrógeno de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio); y otros aditivos o excipientes conocidos en el arte. Las partículas o tabletas pueden ser recubiertas por métodos conocidos en el arte siempre y cuando tal recubrimiento no interfiere con el uso pretendido. Ejemplos no-limitantes de procesos de recubrimiento son recubrimiento por pulverización y recubrimiento por baño.

En ciertas modalidades, las formas de dosis están formuladas para proporcionar liberación controlada del agente activo in vivo, por ejemplo, durante alrededor de 5 a 8 horas o más, preferentemente durante al menos 12 horas, más preferentemente durante al menos 24 horas, o más.

Si bien los inventores contemplaron que, para ciertos propósitos, la razón de liberación del agente activo y el agente adverso puede medirse por medio de métodos in vivo o in vitro, los inventores no advierten que existe una correlación directa entre los resultados obtenidos a través de los dos métodos diferentes.

Al administrarse a un paciente según lo previsto, la liberación in vivo de cualquier agente adverso desde la forma de dosis intacta será preferentemente lo suficientemente baja de modo de no reducir substancialmente los beneficios del agente activo o producir alguna reacción fisiológica desagradable. La razón de liberación del agente adverso será determinada en gran parte por la composición del centro, la envoltura y la cubierta. La forma de dosis de la invención típicamente liberará alrededor de menos de un 10% en peso de, preferentemente menos de alrededor de un 1% en peso de, más preferentemente ningún agente adverso secuestrado in vivo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta. Cuando el agente adverso secuestrado es un opioide antagonista, la forma de dosis preferentemente liberará alrededor de menos de 0,5 mg, más preferentemente alrededor de menos de 0,05 mg, del opioide antagonista in vivo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta. Por ejemplo, en una modalidad, cuando el agente adverso es un opioide antagonista naltrexona, preferentemente menos de 0,0625 mg de naltrexona es liberada in vivo luego de la administración prevista de la forma de dosis intacta.

En ciertas modalidades, la forma de dosis preferentemente libera alrededor de menos de un 10% en peso, más preferentemente alrededor de menos de un 1% en peso, más preferentemente substancialmente ningún agente adverso por un período de 36 horas durante un test de disolución in vitro estándar. Por ejemplo, cuando la forma de dosis oral contiene 5,0 mg de opioide antagonista secuestrado y un test de disolución se conduce utilizando el Método USP Basket (USP Tipo I basket, 100 rpm; 700 ml fluido gástrico simulado, pH 1,2 sin enzima; 37ºC durante 1 hora seguido por 900 ml fluido intestinal simulado; pH 7,5 sin enzima en lo que dure el test), la cantidad de opioide antagonista liberado en fluido gastrointestinal simulado por 36 horas puede ser menor a 0,5 mg, y más preferentemente menor a 0,05 mg.

Cuando una forma de dosis intacta que incluye un agente activo y un agente adverso secuestrado se administra a un paciente, solo una pequeña cantidad, y preferentemente casi nada, del agente adverso secuestrado es liberado in vivo, mientras que el agente activo es liberado a la razón prevista, la cual puede variar de liberación inmediata a liberación controlada. Sin embargo, cuando una forma de dosis que incluye un agente activo y partículas de un agente adverso secuestrado es manipulado, por ejemplo, masticado, aplastado, molido o disuelto, particularmente en un solvente con calor (por ejemplo, mayor que desde alrededor de 45ºC a alrededor de 50ºC, hasta alrededor de 100ºC o más), entonces la cantidad de agente adverso disponible para absorción por el cuerpo aumenta substancialmente. El agente adverso se encuentra entonces disponible para ejercer su efecto ya sea reduciendo al menos un efecto del agente activo, por ejemplo, efecto eufórico, o produciendo uno o más efectos desagradables en el paciente. Así, en donde el agente adverso es un antagonista del agente activo, al menos un efecto del agente activo es preferentemente substancialmente disminuido, o hasta eliminado, por el efecto del agente adverso. Por ejemplo, en donde el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista, una mayor cantidad de opioide antagonista se tornará biodisponible cuando la forma de dosis sea manipulada, interfiriendo con la unión de receptor-opioide y reduciendo el efecto eufórico del opioide agonista. Por consiguiente, solo pacientes que tomen la forma de dosis de la presente invención según lo provisto, como una forma de dosis intacta, experimentarán en forma substancial el total efecto farmacológico del agente activo. En donde el agente adverso es un agente emético y la forma de dosis es manipulada, la liberación y absorción del agente emético inducirá a nausea y/o vómitos para desalentar que el usuario manipule la forma de dosis y también, en ciertas instancias, para remover el agente activo del cuerpo del sujeto. El abuso del agente activo en la forma de dosis se tornará entonces menos deseable debido a los efectos desagradables causados por el agente adverso.

En una modalidad de la invención, la forma de dosis sólida puede ser opcionalmente recubierta por un recubrimiento cosmético. Se puede utilizar cualquier tipo de recubrimiento cosmético conocido utilizado para formas de dosis farmacéuticas siempre que la liberación de la forma de dosis recubierta logre el propósito pretendido de la inven-
ción.

En ciertas modalidades, la forma de dosis puede curarse por medio de la exposición prolongada a temperaturas elevadas a fin de lograr una mayor estabilidad. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término "curar" significa el tratamiento de calor de la forma de dosis (o producto intermedio) para efectos de obtener una forma de dosis final estabilizada. De acuerdo a lo entendido por aquellas personas versadas en el arte, cuando las formulaciones de la invención incorporan un polímero como parte o todo el agente hidrofóbico retardante, un tratamiento de calor causa un efecto de curación y el polímero posiblemente se une asimismo en forma de cruz a un estado más estable. Cuando las formulaciones de la invención incluyen un material hidrofóbico tal como, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado o alcohol estearilo, el tratamiento de calor puede semejarse más a un recocido de la formulación que a la curación del polímero. Sin embargo, para efectos de la presente invención, se estima que el uso del término "curar" abarca tanto curar como recocer. En situaciones donde el material hidrofóbico solo incluye una sustancia tipo-cera, se puede lograr la curación a una temperatura desde alrededor de 35ºC a alrededor de 65ºC, durante un período de tiempo suficiente como para lograr una estabilidad máxima, tal como por un período de tiempo desde alrededor de 4 a alrededor de 72 horas. En otras modalidades, la curación se conduce a una temperatura desde alrededor de 40ºC a alrededor de 60ºC, por un período de tiempo desde alrededor de 5 a alrededor de 48 horas o más, y preferentemente alrededor de al menos 24 horas. Tiempos de curación adecuados que logran los resultados deseados de una forma de dosis estabilizada puede determinarse por aquellas personas versadas en la técnica.

5.3 Agente activo

Cualquier tipo de agente activo puede utilizarse en las formas de dosis co-extruidas de la presente invención. Ejemplos de agentes activos útiles incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacteriales, agentes anti-virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, anti-diabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fungales, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensos, anti-malarias, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásticos, agentes para mejorar la disfunción-erectil, inmunosupresores, agentes anti-protozóicos, agentes anti-tiroide, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueadores, agentes ionotrópicos cardiacos, corticoesteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, receptores antagonistas histamínicos, queratolíticos, agentes lípidos reguladores, agentes anti-anginales, cox-2-inhibidores, inhibidores leukotrieno, macrolidas, relajantes musculares, agentes nutricionales, opioides analgésicos, inhibidores proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteospóricos, agentes anti-obesidad, aumentadores de la cognición, agentes anti-incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes hipertróficos prostáticos anti-benignos, ácidos esencialmente grasos, y ácidos no-esencialmente grasos. La forma de dosis puede comprender más de un agente activo.

Ejemplos más específicos de agentes activos incluyen pero no están limitados a, opioides, benzodiazepinas, barbitúricos, y estimulantes, tales como metilfenidato y amfetaminas, dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilon, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, y detropropoxifeno.

En ciertas modalidades, el agente activo es un opioide agonista. Opioides agonistas útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetilthiambuteno, etilmorfine, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, pantopona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetrazina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidino, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidino, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

En ciertas modalidades, el agonista opioide es seleccionado del grupo consistente de hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeina, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados del mismo, dipipanona, heroina, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol y mezclas del mismo. En una modalidad, el agonista opioide es oxicodona, hidromorfona o hidrocodona.

El término "benzodiazepinas" se refiere a benzodiazepina y drogas derivadas de benzodiazepina capaces de deprimir el sistema nervioso central. Benzodiazepinas incluyen, pero no están limitadas a, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxied, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

Los barbitúricos se refieren a drogas hipnóticas-sedativas derivadas de ácido barbitúrico (2,4,6,-trioxohexahidropi-
rimidina). Los barbitúricos incluyen, pero no están limitados a, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

Estimulantes se refiere a drogas que estimulan el sistema nervioso central. Estimulantes incluyen, pero no están limitados a, anfetaminas, complejo de resina dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

El agente activo puede ser un agente previsto para la entrega al colon, incluyendo pero no limitado a, agentes que actúan localmente en la región del colon para tratar enfermedades al colon tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, estreñimiento, atonía post operatoria, infecciones gastrointestinales, y agentes terapéuticos que entregan material antigénico al tejido linfático. Agentes activos para el tratamiento de enfermedades al colon incluyen, pero no están limitados a, 5-ASA; esteroides, tales como hidrocortisona y budesonida; laxantes; ablandadores de deposición; octreotida; cisaprida; anticolinérgicos; opioides; bloqueadores del canal de calcio; ADN para entrega a las células del colon; glucosamina; inhibidores tromboxano A_{2} sintetasa, tal como Ridogrel; antagonistas-5HT3, tal como ondansetrona; anticuerpos contra bacteria infecciosa, tal como Clostridium difficile; y agentes antivirales, por ejemplo, para la profilaxis de VIH.

Alternativamente, el agente activo puede ser un agente sistemáticamente activo y cuya absorción mejora en la región del colon. Tales drogas incluyen compuestos polares tales como: heparinas; insulina; calcitoninas; hormona para el crecimiento humano (HGH); hormona liberadora de hormona para el crecimiento (GHRH); interferonas; somatostatina y análogos tales como octreotida y vapreotida; eritropoietina (EPO); factor estimulante de colonia de granulocito (GCSF); hormona paratiroide (PTH); hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y análogo del mismo; factor atrial natriurético (ANF); vasopresina; desmopresina; péptido relacionado al gen calcitonina (CGRP); y analgésicos.

Las partículas de agentes activos pueden además comprende materiales hidrofóbicos, ligantes, plastificantes, excipientes y una combinación de dos cualquiera o más de los anteriores. Materiales matrices adecuados incluyen aquellos que permiten la liberación del agente activo a una razón suficiente como para lograr el resultado deseado, por ejemplo, liberación inmediata o liberación sostenida. En una modalidad, se utiliza material de matriz permeable, permitiendo una liberación difusiva del agente activo hacia el fluido gastrointestinal.

5.4 Agente adverso

Tal como se indica anteriormente, la presente invención está dirigida a formas de dosis co-extruidas y composiciones farmacéuticas que incluyen un agente activo y un agente adverso, el cual puede ser secuestrado, como también a métodos de co-extrusión para preparar y administrar tales formas de dosis y composiciones. En una modalidad, la invención se refiere a formas de dosis que incluyen una pluralidad de partículas que incluyen un agente activo y un agente adverso, el cual puede ser secuestrado.

El agente adverso puede ser cualquier agente farmacéuticamente activo que bloquee o reduzca al menos parcialmente los efectos biológicos de un agente activo o que cree un efecto desagradable al ser absorbido por el torrente sanguíneo del animal o paciente. Ejemplos de agentes adversos incluyen, pero no están limitados a, antagonistas de cualquier agonista terapéuticamente activo. Cuando se utiliza un opioide agonista como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un opioide antagonista como el agente adverso. Asimismo, cuando se utiliza una benzodiazepina como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la benzodiazepina como el agente adverso. Cuando se utiliza un barbitúrico como el agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista del barbitúrico como el agente adverso. Cuando se utiliza una anfetamina como un agente activo en la forma de dosis de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la anfetamina como el agente adverso. Cuando el agente activo es tóxico, cuando es dosificado sobre su rango terapéutico normal, esto es, cuando existe un potencial significativo de sobredosis, entonces se puede utilizar un antídoto del agente activo tóxico como el agente adverso.

En una modalidad, el agente adverso es un opioide antagonista. Opioides antagonistas útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, ciclazocina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

Sales de opioides antagonistas útiles incluyen sales formadas a partir de un ácido y en grupo básico de nitrógeno de una opioide antagonista. Ejemplos de sales de opioides antagonistas incluyen, pero no están limitados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfático, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido de citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formeato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, y palmoato (esto es, sales 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Otras sales de opioides antagonistas incluyen sales preparadas a partir de un antagonista con un grupo funcional acídico, tal como un ácido carboxílico o grupo funcional de ácido sulfónico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a aquellas identificadas anteriormente en la Sección 5.1 en el párrafo que hace referencia al término "sal farmacéuticamente aceptable".

En ciertas modalidades, el opioide antagonista es nalmefeno, naloxona, naltrexona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, el opioide antagonista es una sal de naltrexona, tal como clorhidrato de naltrexona.

Antagonistas de benzodiazepina que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención incluye, pero no está limitado a, flumazenilo.

Antagonistas de barbitúricos que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención incluye, pero no está limitado a, anfetaminas, como se describe en este documento.

Antagonistas de estimulantes que pueden utilizarse como el agente adverso de la presente invención, incluye, pero no está limitado a, benzodiazepinas, como se describe en este documento.

En otra modalidad de la presente invención, el agente adverso es un agente que causa una reacción fisiológica no deseada, tal como vómitos. Este tipo de agente adverso puede utilizarse con cualquier tipo de agente terapéutico incluyendo un opioide, benzodiazepina, un barbitúrico, o un estimulante. Ejemplos de agentes eméticos útiles para ser utilizados como agente adverso en la presente invención incluye cualquier tipo de droga que de forma segura y efectiva induzca vómitos luego de su administración incluyendo, pero no limitado a, ipecac y apomorfina.

5.5 Centro

En ciertas modalidades de la presente invención, el agente adverso, el cual puede ser secuestrado, puede estar presente en el centro o en una capa interna de una partícula multicapa co-extruida. En una modalidad, el centro que contiene el agente adverso de la presente invención preferentemente incluye un material matriz hidrofóbico. Materiales matrices hidrofóbicos útiles en la presente invención incluyen aquellos conocidos en el arte de ser insolubles o de tener una baja solubilidad en el tracto gastrointestinal. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, un material hidrofóbico seleccionado del grupo consistente de polímeros ácidos acrílicos y metacrílicos y copolímeros y alquilcelulosas. La matriz también puede incluir materiales hidrofóbicos adicionales tales como zeina, laca, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos. Aunque insolubles, tales materiales hidrofóbicos pueden degradarse en el tiempo, de ese modo liberando eventualmente alguna porción del agente adverso. Una persona versada en el arte farmacéutico puede controlar la razón de liberación, por ejemplo, alterando el contenido del material matriz hidrofóbico en el centro del agente adverso a fin de alterar la liberación in vivo del agente
adverso.

En una modalidad, el material matriz hidrofóbico incluye polímeros acrílicos. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, metilo, copolímeros metacrilato, metacrilatos etoxietilo, metacrilatos cianoetilo, copolímero metacrilato aminoalquil, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros alquilamida de ácido metacrílico, poli(metilo metacrilato), polimetacrilato, copolímero poli(metil metacrilato), polo(ácido metacrílico) (anhídrido), metilo metacrilato, poliacrilamida, copolímero aminoalquil metacrilato, poli(ácido metracrílico anhídrido), y copolímeros glicidilo metacrilato. Ejemplos adicionales de polímeros acrílicos adecuados incluyen, pero no están limitados a resinas acrílicas incluyendo copolímeros sintetizados del acrílico y ésteres de ácido metacrílico (por ejemplo, el copolímero de ácido acrílico de éster alquil bajo y ácido metacrílico de éster alquil bajo) conteniendo alrededor de 0,02 a 0,03 moles de un grupo amonio tri (alquil bajo) por mol de monómero acrílico y metacrílico.

El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de amonio metacrilato. Copolímeros de amonio metacrilato son bien conocidos en la técnica y son copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios. A fin de obtener un perfil de disolución deseable para un cierto agente terapéutico, puede ser necesaria la incorporación de dos o más copolímeros de amonio metacrilato de diferentes propiedades físicas. Por ejemplo, se sabe que cambiando la proporción molar de los grupos cuaternarios de amonio a ésteres (met)acrílicos neutros, las propiedades de permeabilidad del recubrimiento resultante pueden modificarse. Una persona ordinariamente versada en el arte podrá combinar fácilmente monómeros para proporcionar un copolímeros que libere el agente terapéutico a la razón de liberación deseada. Copolímeros de acrilato y metacrilato con una funcionalidad de un grupo de amonio cuaternario se encuentran comercialmente disponibles en EUDRAGIT RS™ y EUDRAGIT RL™ (Röhm Pharma, GmbH, Weiterstat, Germany). Resinas de amonio metacrilato preferidas incluyen EUDRAGIT RS™ en todas sus formas, tal como EUDRAGIT RS PO™. EUDRAGIT RS™ es conocido por ser un copolímeros soluble al agua de etilo acrilato (EA), metilo metacrilato (MM) y cloruro de trimetilamonio etilo metacrilato (TAM) en donde la proporción molar de EA:MM:TAM es 1:2:0.01; ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 6.306.391. EUDRAGIT RS PO™ es conocido por ser una forma en polvo de EUDRAGIT RS™; ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos de América No. 5.492.692.

En una modalidad, el material matriz hidrofóbico incluye un polímero de celulosa insoluble al agua. En ciertas modalidades, el polímero de celulosa es una celulosa de éter, una celulosa de éster o una celulosa de éster éter. Preferentemente los polímeros de celulosa tienen un grado de substitución ("D.S.") en la unidad anhidroglucosa desde alrededor de cero hasta e incluyendo alrededor de 3. De acuerdo a la utilización dada en este documento, el término D.S. significa el número promedio de grupos hidroxilos presentes en la unidad anhidroglucosa del polímero de celulosa que son reemplazados por un grupo substituyente. Polímeros de celulosa representativos incluyen, pero no están limitados a, polímeros seleccionados de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di-, y tricelulosa alcanilatos, mono-, di-, y tricelulosa aroilatos, y mono-, di-, y tricelulosa alquenilatos. Polímeros de celulosa ejemplares incluyen acetate de celulosa con un D.S. de alrededor de 1 a alrededor de 2 y acetato de celulosa con un D.S. de alrededor de 2 a alrededor de 3. Preferentemente, el polímero de celulosa es etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (con un peso molecular bajo, medio o alto), propionato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, o triacetato de celulosa. Una celulosa de mayor preferencia es etilcelulosa.

Los polímeros de celulosa más específicos incluyen propionato de celulosa con un D.S. de alrededor de 1,8; butirato acetato de celulosa con un D.S. de alrededor de 1,8; triacilato de celulosa con un D.S. de alrededor de 2,9 a 3, tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un D.S. de alrededor de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa,; y coésteres de celulosa tales como butirato acetato de celulosa, butirato octanoato acetato de celulosa, y propionato acetato de celulosa.

En ciertas modalidades, el centro puede generalmente comprender alrededor de un 30% a alrededor de un 99% en peso de uno o más de los materiales matrices hidrofóbicos, preferentemente desde alrededor de un 50% a alrededor de un 95% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos, más preferentemente desde alrededor de un 60% a alrededor de un 95% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos.

El centro que contiene agente adverso puede opcionalmente comprender uno o más ligantes, retardantes adicionales, plastificantes, y/o excipientes. Los ligantes son útiles para mantener la integridad de la matriz y también pueden ayudar a retardar la liberación de un agente hacia los fluidos del cuerpo. Ejemplos de ligantes incluye ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasa hidrogenada, ácidos grados de ésteres, ácidos grasos de glicéridos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con columnas de hidrocarbonos, y mezclas tales como, alcohol estearílico, ácido esteárico, y polímeros solubles al agua tal como hidroxicelulosas.

Los plastificantes son útiles cuando el material matriz hidrofóbico contiene polímero de celulosa o un polímero acrílico. Ejemplos no-limitantes de plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, acetilo trietilo citrato y/o acetilo tributilo citrato.

El centro del agente adverso también puede incluir otros excipientes, los cuales pueden incluirse para mejorar la procesabilidad de la formulación durante la extrusión y/o mejorar las propiedades del producto final. Ejemplos no-limitantes de excipientes líquidos incluyen agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, vegetal o de origen sintético, tal como aceite de maní/cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, aceite de castor, triglicéridos y similares. Ejemplos de excipientes sólidos incluyen estearato de magnesio, salina, acacia de goma, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. También se pueden añadir agentes colorantes al centro.

En ciertas modalidades, el centro puede comprender uno o más de los materiales descritos en la Sección 5.7 respecto de la cubierta de la forma de dosis de la presente invención.

5.6 Envoltura

En ciertas modalidades, la forma de dosis de la presente invención puede incluir una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro que contiene el agente adverso, y preferentemente rodea la mayoría del centro que contiene el agente adverso. En ciertas modalidades, la envoltura preferentemente incluye un material matriz hidrofóbico y, opcionalmente, ligantes, retardantes adicionales, plastificantes y excipientes. Mientras que en ciertas modalidades, la envoltura puede contener agente adverso y/o agente activo, es preferible que la envoltura no contenga ningún agente adverso o agente activo.

En una modalidad, el material hidrofóbico de la envoltura incluye uno o más materiales seleccionados del grupo consistente de polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, y alquilcelulosas insolubles al agua tal como se describe anteriormente para el centro. Opcionalmente, la envoltura puede comprender uno o más materiales hidrofóbicos adicionales, tales como laca, zeina, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos, tal como se describe anteriormente para el centro.

El material matriz hidrofóbico utilizado en la envoltura puede ser el mismo o diferente a aquel utilizado en el centro del agente adverso. Si bien el material hidrofóbico utilizado en la envoltura será substancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal, este material puede disolverse o biodegradarse in vivo hasta cierto punto durante el tiempo, permitiendo así la liberación in vivo desde el centro de una pequeña cantidad de un agente adverso secuestrado. Una persona versada en el arte farmacéutico puede alterar la razón de tal liberación, por ejemplo, alterando la composición de la envoltura, aumentando el espesor de la envoltura, rodeando una mayor porción del centro con la envoltura, variando el tamaño y/o dimensiones del centro y/o variando la composición de la envoltura y/o el centro. Este y otros métodos son conocidos por aquellas personas ordinariamente versadas en el arte o pueden determinarse por experimentos de rutina en virtud de esta descripción.

En ciertas modalidades, la envoltura puede comprender desde alrededor de un 10% a alrededor de un 99% en peso, preferentemente desde alrededor de un 40% a alrededor de un 95% en peso, y más preferentemente desde alrededor de un 60% a alrededor de un 90% en peso de uno o más materiales matrices hidrofóbicos.

La envoltura puede además comprender uno o más retardantes adicionales o uno o más ligantes o plastificantes o excipientes, o cualquier combinación de los mismos, tal como los descritos anteriormente para el centro que contiene agente adverso.

5.7 Cubierta

La forma de dosis co-extruida de la presente invención incluye una cubierta que comprende un agente activo. La forma de dosis puede proporcionar liberación inmediata y/o liberación controlada del agente activo in vivo luego de su administración. En ciertas modalidades, la forma de dosis proporciona una liberación controlada del agente activo, tal como un opioide agonista. Formulaciones y métodos de extrusión para la manufactura de formas de dosis de opioides agonistas de liberación controlada son conocidos en el arte. Por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos de América No. 5.958.452; 5.965.161; 5.968.551; 6.294.195 y 6.335.033 describen formas de dosis de opioide agonista de liberación controlada. La descripción de una o más de tales patentes incluye detalles tales como formulaciones, materiales matrices hidrofóbicos, retardantes, ligantes, plastificantes, y excipientes, como también métodos de extrusión para formar tabletas, y cápsulas que contienen MEMs, para formas de dosis de opioide agonista de liberación controlada.

En ciertas modalidades, el agente activo puede estar disperso en una matriz que proporciona liberación controlada del agente activo in vivo luego de su administración oral. Se puede utilizar cualquier matriz adecuada de liberación controlada para preparar las composiciones farmacéuticas o formas de dosis. Ciertas matrices de liberación controlada son conocidas para formulaciones orales (Ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 1684-85 (18th ed. 1990). Además de las formas de dosis de liberación controlada descritas en las patentes y publicaciones antes mencionadas, otros ejemplos de matrices de liberación controlada útiles se describen en las Patentes de los Estados Unidos de América No. 6.143.328; 6.063.405; 5.462.747; 5.451.409; 5.334.392; 5.266.331, 5.549.912, 5.508.042, 5.656.295, 5.324.351, 5.356.467, y 5.472.712.

La matriz de liberación controlada puede incluir material(es) hidrofóbico fundible, opcionalmente combinados con material(es) hidrofílico. El material(es) hidrofóbico fundible puede ser, por ejemplo, un polímero hidrofóbico o una cera natural o sintética, tal como aceite vegetal hidrogenado o aceite de castor hidrogenado, los que pueden, por ejemplo, tener un punto de fusión desde alrededor de 45ºC a alrededor de 100ºC, y en una modalidad desde alrededor de 50ºC a alrededor de 90ºC. El material hidrofílico puede ser un polímero hidrofílico tal como hidroxicelulosa; un material fundible soluble al agua, tal como polietileno glicol; o un material particulado soluble al agua, tal como dicalcio fosfato o lactosa.

Si bien se puede utilizar cualquier método conocido de co-extrusión para preparar formas de dosis de liberación controlada de acuerdo a la presente invención, el método preferido es la co-extrusión por fusión de los ingredientes con materiales matrices adecuados. Por ejemplo, la cubierta que comprende un agente activo dispersado en una matriz de liberación controlada puede prepararse, por ejemplo, extruyendo el agente activo con un material no-fundible adecuado incluyendo, pero no limitado a, uno o más de los siguientes:

(a) Polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa, materiales proteína-derivados, nylon, resinas acrílicas, ácido poliláctico, polivinilcloruro, almidones, polivinilpirrolidones, y ftalato acetato de celulosa. De estos polímeros, éteres de celulosa, por ejemplo, éteres de celulosa substituidos tal como alquilcelulosa (por ejemplo, etilcelulosa), C_{1} - C_{6} hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosas e hidroxietil celulosas), y resinas acrílicas (por ejemplo, metacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico) pueden utilizarse. La matriz de liberación controlada puede convenientemente contener desde alrededor de un 1% a alrededor de un 80% (en peso) del polímero hidrofóbico y/o hidrofílico.

(b) Hidrocarbonos sustituidos o no, digeribles, de cadena larga (C_{8} - C_{50}, en una modalidad C_{8} - C_{40}), tales como ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, alcoholes grasos, tales como laurilo, miristilo, estearilo, cetilo o, en una modalidad alcohol cetoestearilo; ésteres de glicerilo de ácidos grasos, por ejemplo, glicerilo monoestearato; aceites minerales; y ceras, tales como cera de abeja, glicol cera, cera de castor y cera de carnauba. Hidrocarbonos con un punto de fusión desde alrededor de 25ºC a alrededor de 90ºC son utilizados en esta modalidad. De estos materiales de hidrocarbono de cadena larga, alcoholes grasos (alifáticos) son útiles en una modalidad. La matriz de liberación controlada puede contener hasta alrededor de un 60% (en peso) de al menos un hidrocarbono de cadena larga
digerible.

(c) Polialquilenglicoles. La matriz de liberación controlada puede contener hasta alrededor de un 60% (en peso) de al menos un glicol polialquileno.

Una matriz de liberación controlada adecuada para uso en la forma de dosis de la invención puede incluir uno o más éteres de celulosa o resinas acrílicas, uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}, en una modalidad alcoholes alifáticos C_{12} - C_{22}, y/o uno o más aceites vegetales hidrogenados. Una matriz particularmente adecuada incluye una o más alquilcelulosas, uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}, en una modalidad alcoholes alifáticos C_{12} - C_{22}, y opcionalmente uno o más polialquilenglicoles. En otra modalidad, la matriz contiene desde alrededor de un 0,5% a alrededor de un 60% en peso, y en otra modalidad desde alrededor de un 1% a alrededor de un 50% en peso, del éter de celulosa.

La resina acrílica puede ser, por ejemplo, un metacrilato tal como un copolímero de ácido metacrílico USNF Tipo A (EUDRAGIT L™), Tipo B (EUDRAGIT S™), Tipo C (EUDRAGIT L 100-55™), EUDRAGIT NE 30 D™, EUDRAGIT E™, EUDRAGIT RL™, o EUDRAGIT RS™ (comercialmente disponible en Röhm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). En una modalidad, la matriz contiene desde alrededor de un 0,5% a alrededor de un 95% en peso de resina acrílica, y en otra modalidad, desde alrededor de un 10% a alrededor de un 50% en peso de resina acrílica.

En ausencia de glicol polialquileno, la matriz en una modalidad contiene desde alrededor de un 1% a alrededor de un 40% en peso, en otra modalidad desde alrededor de un 2% a alrededor de un 36% en peso del alcohol alifático. Cuando en la forma de dosis oral se encuentra presente glicol polialquileno, entonces el peso combinado del alcohol alifático y el glicol polialquileno en un modalidad constituye desde alrededor de un 2% a alrededor de un 40% en peso, en otra modalidad desde alrededor de un 2 a alrededor de un 36% en peso de la matriz.

El glicol polialquileno puede ser, por ejemplo, glicol polipropileno o, en una modalidad, glicol polietileno. El número promedio de peso molecular del glicol polialquileno es en una modalidad desde alrededor de 200 a alrededor de 15.000 Dalton, y en otra modalidad desde alrededor de 400 a alrededor de 12.000 Dalton.

La cubierta también puede comprender uno o más de los materiales a ser incluidos en el centro. Por ejemplo, la cubierta puede comprender uno o más de los materiales matrices hidrofóbicos, ligantes, retardantes, plastificantes y/o excipientes descritos supra en la Sección 5.5.

5.8 Proceso de co-extrusión

La presente invención también se refiere a métodos de co-extrusión para preparar una composición farmacéutica o forma de dosis. La invención incluye procesos que comprenden co-extruir, tal como co-extruir por fusión, un centro que incluye un agente adverso; opcionalmente una envoltura que rodee al menos parcialmente el centro; y una cubierta incluyendo un agente activo que rodee al menos parcialmente el centro y, de encontrarse presente, la envoltura. En ciertas modalidades, el proceso de co-extrusión produce una lámina multicapa extruida la cual es transformada en una o más partículas de tamaño apropiado las cuales son entonces incorporadas en una o más formas de dosis, incluyendo por no limitado a, tabletas o cápsulas, cada una de las cuales puede comprender o contener una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método comprende utilizar un rodillo troquelador para transformar el extruido multicapa en partículas o tabletas.

Generalmente, métodos para preparar composiciones o formas de dosis que contienen agente activo por extrusión son ampliamente conocidos. Ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5.958.452, 5.965.161 y 6.335.033, las cuales describen métodos conocidos para extruir y preparar formas de dosis farmacéuticas, incluyendo formas de dosis que comprenden partículas. Métodos de co-extrusión para preparar formas de dosis que contienen un agente activo también son conocidos. Ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 4.880.585 y 5.073.379.

También es conocido el formar co-extruidos moldeables en tabletas utilizando dispositivos tales como un rodillo de moldeado, un dispositivo troquelador, una correa y un rodillo o rodillos transportadores. Ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos de América No. 6.120.802 y 5.073.379.

De acuerdo con la presente invención, se utiliza un proceso de co-extrusión para preparar composiciones farmacéuticas multicapas o formas de dosis incluyendo un agente activo y un agente adverso, el cual puede ser secuestrado. En una modalidad, la forma de dosis es preparada por un proceso que comprende co-extruir un centro, una cubierta y, opcionalmente, una envoltura, y transformar el extruido en partículas utilizando un rodillo troquelador.

En una modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis formada al: a) co-extruir un centro que comprende un agente adverso y una cubierta que comprende un agente activo que rodee al menos parcialmente el centro, preferentemente que rodee la mayoría del centro, más preferentemente que substancial o completamente rodee el centro, para formar una lámina multicapa extruida; y b) formar la lámina multicapa extruida en formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas o una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método comprende la utilización de un rodillo troquelador para transformar la lámina multicapa extruida en partículas.

En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para preparar una forma de dosis al: a) co-extruir un centro incluyendo un agente adverso; una envoltura, que rodee al menos parcialmente el centro, preferentemente que rodee una mayoría del centro, más preferentemente que substancial o completamente rodee el centro; y una cubierta incluyendo un agente activo, que rodee al menos parcialmente la envoltura, preferentemente que rodee la mayoría de la envoltura, más preferentemente que substancial o completamente rodee la envoltura, para formar una lámina o lámina multicapa extruida; y b) formar la lámina multicapa extruida en formas de dosis, tales como tabletas o cápsulas o una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método comprende la utilización de un rodillo troquelador para transformar la lámina multicapa extruida en partículas.

En una modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas que comprenden un centro, opcionalmente una envoltura, y una cubierta las cuales se colocan dentro de una cápsula, preferentemente una cápsula de gelatina.

En una modalidad, la presente invención además se refiere a métodos para preparar una forma de dosis que incluye cargar una formulación de centro incluyendo un agente adverso y un material matriz hidrofóbico a un primer extrusor, cargar una formulación de cubierta incluyendo un agente activo y un material matriz hidrofóbico a un segundo extrusor; calendar y extruir las formulaciones a través de un moldeo multicapa para formar una lámina o lámina multicapa extruida incluyendo un centro de agente adverso al menos parcialmente cubierto por la cubierta que comprende el agente activo; y transformar la lámina multicapa extruida en formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas o una pluralidad de partículas. En una modalidad, el método puede comprender la utilización de un rodillo troquelador para transformar la multicapa extruida en una o más partículas o formas de dosis.

Un ejemplo de un aparato útil para una modalidad de la presente invención incluye dos tolvas alimentadoras de polvo, una para cargar los componentes del centro de agente adverso y otra para cargar los componentes de la cubierta. Los componentes del centro pueden incluir el agente adverso y el material matriz hidrofóbico, y opcionalmente materiales adicionales incluyendo, pero no limitados a, retardantes adicionales, ligantes, plastificantes, agentes procesadores y excipientes, tal como se describe anteriormente. Los componentes de la cubierta comprenden el agente activo y los materiales matrices hidrofóbicos, y opcionalmente materiales adicionales incluyendo, pero no limitados a, retardantes, ligantes, plastificantes, agentes procesadores y excipientes, como se describe anteriormente. Los contenidos de cada tolva se cargan a un extrusor. La salida de cada extrusor se encuentra unida a un orificio de moldeo de co-extrusión (todos los extrusores se encuentran conectados al mismo moldeo de co-extrusión) el cual está ajustado, dimensionado y configurado para utilizarse en el proceso de co-extrusión, formando así una lámina o lámina multicapa extruida, con el agente adverso en el centro y el agente activo en la cubierta. En ciertas modalidades, la lámina multicapa extruida está configurada de tal manera que la cubierta cubre la parte superior e inferior del centro. La lámina multicapa extruida es entonces transformada en formas de dosis. En una modalidad, el método comprende la utilización de un rodillo troquelador para transformar la lámina multicapa extruida en partículas o formas de dosis.

En otra modalidad, la invención se refiere además a métodos para preparar una forma de dosis que incluye cargar una formulación de centro incluyendo un agente adverso y un material matriz hidrofóbico a un primer extrusor; cargar una formulación de envoltura incluyendo un material matriz hidrofóbico a un segundo extrusor; y cargar una formulación de cubierta a un tercer extrusor; calendar y extruir las formulaciones del primer, segundo y tercer extrusor; co-extruir las formulaciones por medio de un moldeo multicapa para formar una lámina o lámina multicapa extruida; y transformar la lámina multicapa extruida en formas de dosis o partículas incluyendo un centro que comprende un agente adverso; una envoltura que cubre al menos parcialmente el centro; y una cubierta que incluye un agente activo que cubre al menos parcialmente la envoltura.

Un ejemplo de un aparato útil para esta modalidad de la invención incluye tres tolvas alimentadoras de polvo, una para cargar los componentes del centro, otra para cargar los componentes de la envoltura y otra para cargar los componentes de la cubierta. Los componentes del centro pueden incluir el agente adverso y el material matriz hidrofóbico, y opcionalmente materiales incluyendo, pero no limitados a, retardantes adicionales, ligantes, plastificantes, agentes procesantes, y excipientes, como se describe anteriormente. Los componentes de la envoltura pueden incluir un material matriz hidrofóbico y materiales adicionales incluyendo, pero no limitados a, retardantes adicionales, ligantes, plastificantes y excipientes como se describe anteriormente. Asimismo, como se describe anteriormente, los componentes de la envoltura pueden incluir el agente activo y/o el agente adverso. Los componentes de la cubierta pueden comprender el agente activo y los materiales matrices hidrofóbicos, y opcionalmente materiales adicionales incluyendo, pero no limitados a, retardantes, ligantes, plastificantes, agentes procesadores y excipientes, como se describe anteriormente. Los contenidos de cada tolva son cargados a un extrusor. La salida de cada extrusor está adosada a un orificio de moldeo de co-extrusión (todos los extrusores están conectados al mismo moldeo de co-extrusión) que se mide, dimensiona y configura para utilizarse en la co-extrusión de una lámina o lamina multicapa, formando así una lámina o lamina multicapa extruida con el agente adverso en el centro; una envoltura que rodea al menos parcialmente el centro, por ejemplo, al menos la parte superior e inferior del centro; y una cubierta que comprende un agente activo que cubre al menos parcialmente la envoltura, por ejemplo, al menos la parte superior e inferior de la envoltura. En una modalidad, el método comprende el uso de un rodillo troquelador para transformar la lámina multicapa extruida en partículas o formas de dosis.

Los detalles específicos de las configuraciones y ajustes de los extrusores utilizados para co-extruir las composiciones y formas de dosis no son críticos para la presente invención. Los detalles del extrusor aquí expuestos son a modo de ejemplo. Cada extrusor puede, por ejemplo, ser equipado con tornillos simples o dobles y tambores calentados. Cada tornillo extrusor puede, independientemente, ser del tipo (i) rotación contraria (esto es, accionado en direcciones opuestas de rotación) no-interentremado; (ii) co-rotacional (esto es, accionado en la misma dirección de rotación) no-interentramado; (iii) contra-rotación interentramada; o (iv) co-rotación interentramada, o alguna combinación de los mismos. Cada extrusor, puede, independientemente, tener un solo puerto de descarga ubicado en el extremo de su carcasa o un puerto de descarga radial. Cada tornillo extrusor puede, independientemente, tener medios de accionamiento en cada extreme del tornillo o presentar medios de accionamiento en un solo extremo. Cada tornillo extrusor puede, independientemente, tener una razón largo a diámetro, o L/D, desde 5-70, preferentemente desde 20-60. Aquellos versados en la material están familiarizados con tales aparatos, esto es, un extrusor de tornillo doble Leistritz teniendo un mecanismo de vacío, un extrusor de tornillo doble Leistritz Micro 18/GL 40D, o un extrusor de tornillo doble Warner & Pfleiderer modelo ZSK-30.

La temperatura de cada zona de tambor individualmente ajustable de cada extrusor se fija a la temperatura requerida para una formulación dada, y se puede permitir que el extrusor se equilibre térmicamente, típicamente durante alrededor de 30 minutos. La presión interior del extrusor de tornillo doble puede mantenerse a una presión negativa desde alrededor de 600 a alrededor de 980 mbar.

Una vez que se logra una temperatura estable, los contenidos de cada tolva alimentadora de polvo son alimentados dentro de un extrusor separado pre-calentado, formando así en cada extrusor una masa fundida totalmente mezclada típicamente con una temperatura desde alrededor de 30ºC a alrededor de 200ºC, preferentemente desde alrededor de 50ºC a alrededor de 150ºC, por medio del calentamiento y mezcla, a medida que se accionado a través de una serie de zonas por tornillos interentramados y elementos amamantes. Opcionalmente, se puede encontrar presente un puerto de ventilación en el extrusor. Si se desea añadir un componente líquido, independiente a cualquier formulación en polvo, a una masa fundida, el líquido puede inyectarse en el extrusor por cualquier medio conocido, por ejemplo, por un puerto de inyección proporcionado por una bomba de desplazamiento positiva, tal como una bomba de
engranaje.

Las masas fundidas que salen por cada extrusor se encuentran conectadas a un orificio de moldeo de co-extrusión, el cual se encuentra opcionalmente agua abajo de un bloque de combinación y/o un adaptador de paso principal, entonces pasado a través del orificio(s) de moldeo, formando así una lamina multicapa extruida o laminado que incluye un centro de agente adverso; una envoltura opcional que rodea al menos parcialmente el centro; y una cubierta que cubre al menos parcialmente el centro, o de encontrarse presente, la envoltura. Generalmente, la velocidad de rotación, en rpm, de cada extrusor se ajusta de manera que la potencia combinada, en la salida del orificio de moldeo es desde alrededor de 1 a alrededor de 20 kg/hr o más, por ejemplo desde alrededor de 6 a alrededor de 8 kg/hr. La velocidad de rotación de cada extrusor es uno de los parámetros que pueden ajustarse a fin de que la potencia de cada extrusor entregue la proporción deseada del centro para con la cubierta y, opcionalmente, la envoltura.

Las dimensiones y/o perfil de la sección transversal del orificio de moldeo puede ajustarse a fin de variar el espesor y forma de la lámina multicapa resultante. Por ejemplo, el orificio de moldeo no está limitado a una sección transversal rectangular, sino que puede tener un carácter trapezoidal (esto es, donde el ancho de la parte superior del extruido es más pequeño que el ancho de la parte inferior del extruido, o vice versa); puede tener algún grado de curvatura asociada con el ancho y/o espesor de la lámina multicapa o laminado (esto es, los bordes superiores y/o inferiores pueden tener una curvatura cóncava y/o convexa, de manera que el espesor cambia a lo largo del ancho del extruido; En una modalidad, el orificio de moldeo tiene una forma ovalada muy achatada); o puede tener cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, un orificio con un sección transversal circular puede ajustarse para proporcionar una lamina multicapa o laminado con un diámetro desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 50 mm, alternativamente desde alrededor de 0,5 mm a alrededor de 20 mm, por ejemplo desde alrededor de 1 mm a alrededor de 10 mm.

La lámina multicapa extruida o laminado producido por el proceso de co-extrusión es entonces dirigida fuera del orificio de moldeo y solidificada por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, utilizando un túnel ventilado de enfriamiento o una correa transportadora continua sobre la cual se coagula, endurece o cura bajo enfriamiento la lámina multicapa extruida. La lamina multicapa extruida es dirigida a un dispositivo apropiado para transformar el extruido multicapa a formas de dosis, tal como una pluralidad de partículas, utilizando un rodillo troquelador o por cualquier método conocido en el arte. Transformar las laminas multicapas extruidas en formas de dosis puede ocurrir antes, durante o después de la coagulación/curación.

En una modalidad preferida, la lamina multicapa extruida resultante del proceso de co-extrusión se deja enfriar y coagular parcialmente y el extruido multicapa es entonces cortado en cuadrículas por un rodillo troquelador, como se ilustra en la Fig. 2. Otros métodos para formar co-extruidos moldeables en tabletas o partículas utilizando un rodillo de moldeo, un dispositivo troquelador, una correa y un rodillo o rodillos de transportes son conocidos (ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 6.120.802 y 5.073.379).

En una modalidad, la multicapa co-extruida es cortada, troquelada o corrugada para formar un número de tabletas o partículas, tales como, por ejemplo, aquellas ilustradas en la Fig. 1, en donde el centro que contiene el agente adverso es substancial o completamente envuelto por la capa(s) de envoltura y la capa(s) de cubierta. Ventajosamente, en una modalidad preferida, la acción de un rodillo troquelador corruga o troquela las capas de cubierta y envoltura, de manera que la envoltura substancial o completamente rodee el centro y la cubierta sustancial o completamente rodee la envoltura. En cualquier caso, las composiciones del centro y la envoltura deben ser formuladas de acuerdo a prevenir o limitar la razón de liberación in vivo del agente adverso secuestrado.

Además, debe entenderse que las tabletas o partículas pueden tener cualquier forma geométrica dentro de un rango de tamaño deseado, tal como un microgránulo, semilla, un pelet, etc., dependiente del método de producción de tabletas o particulados a partir de una lámina multicapa co-extruida o laminado. Por ejemplo, cuando se desea una forma de dosis oral, la forma puede incluir, pero no está limitada a, una forma esférica, elipsoidal, cilíndrica, cilíndrica modificada (por ejemplo, teniendo lados cilíndricos con una curvatura superior y/o inferior; teniendo una superficie superior y/o inferior substancialmente plana con los lados teniendo algún grado de curvatura, o combinación de los mismos), ovalada, elíptica, o similar, o alguna combinación de los mismos, en donde la forma "cilíndrica" puede incluir no sólo secciones transversales circulares sino también una o más de las siguientes secciones: triangular, cuadrada, romboide, diamante, trapezoidal, pentagonal, hexagonal, octagonal, forma de estrella (por ejemplo, teniendo 3, 4, 5, 6, o más puntas), o alguna combinación de los mismos, incluyendo aquellas formas donde las esquinas han sido parcialmente redondeadas. En una modalidad, las partículas formadas pueden ser elipsoidales con dimensiones (alto, largo y ancho) de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3,0 mm. En otra modalidad, las partículas formadas pueden ser cilíndricas con dimensiones similares. En una modalidad, las tabletas o partículas son hexagonales. La transformación de tabletas hexagonales o partículas a partir de una lámina extruible puede permitir una reducción en sobrantes cuando se compara, por ejemplo, con tabletas o partículas redondas.

Será aparente para una persona medianamente versada en la material de extrusión farmacéutica que las composiciones y dimensiones del centro, la envoltura opcional, y cubierta, pueden variar para lograr la razón de liberación deseada del agente activo y para secuestrar adecuadamente el agente adverso. Por ejemplo, cambiando las dimensiones de salida del orificio de moldeo de la co-extrusión, el espesor del centro, envoltura y capa pueden variarse. En una modalidad, el espesor del centro, la envoltura opcional y la capa son ajustadas para proveer una particular con una dimensión máxima de alrededor de 5,0 mm o menos; en otra modalidad, desde alrededor de 3,0 mm o menos. En ciertas modalidades, el espesor del centro, la envoltura y la cubierta es desde alrededor de 0,05 mm a alrededor de 3,0 mm; en otra modalidad, desde alrededor de 0,2 mm a alrededor de 1,0 mm. El espesor deseado de la envoltura puede determinarse, por ejemplo, por la razón de disolución del material matriz hidrofóbico y el espesor del centro. En una modalidad, el espesor de la envoltura es desde alrededor de 0,05 mm a alrededor de 3,0 mm; en otra modalidad, desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 1,0 mm. El espesor de la cubierta puede ajustarse basado en, por ejemplo, la composición de la cubierta y la razón de liberación deseada del agente activo. En una modalidad, el espesor de la cubierta es desde alrededor de 0,05 mm a alrededor de 3,0 mm; en otra modalidad, desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 1,0 mm. En una modalidad, la forma de dosis puede comprender una pluralidad de partículas con un tamaño variando desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3,0 mm en cualquier dimensión.

En una modalidad, la forma de dosis comprende una pluralidad de MEM's. Opcionalmente, luego de cortar, y/o troquelar, las partículas pueden ser pasadas a través de un separador, por ejemplo, utilizando una apertura de malla de #16 TBC (aproximadamente 0,054'' (1,4 mm)) y #26 TBC (aproximadamente 0,031'' (0,8mm)) y recolectadas. En una modalidad, las partículas son dispuestas en cápsulas de gelatina dura o blanda para dosis orales a pacientes.

Las Figuras 1a, 1b y 1c ilustran vistas en perspectiva de tres modalidades de una partícula co-extruida de la presente invención. En cada una de las Figuras 1a, 1b y 1c, el centro 3 comprende un agente adverso y un material hidrofóbico. En la Figura 1a, la envoltura 2, que comprende un material hidrofóbico, cubre y rodea completamente el centro 3. La cubierta 1 comprende un agente activo y un material hidrofóbico, y cubre y rodea completamente la envoltura
2.

En la modalidad ilustrada en la Figura 1b, la envoltura 2 comprende un componente superior 2a de la envoltura y un componente inferior 2b de la envoltura. La envoltura 2 rodea la porción superior e inferior del centro 3, pero deja expuesta una pequeña cantidad del centro 3 a lo largo del costado de la partícula. Similarmente, la cubierta 1 comprende un componente superior 1a de cubierta y un componente inferior 1b de cubierta. La cubierta 1 rodea la parte superior e inferior de la envoltura 2 dejando expuesta una pequeña porción de la envoltura 2 y/o del centro 3 a lo largo del costado de la partícula.

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En la Figura 1c, la envoltura 2 comprende un componente de envoltura superior 2a y un componente de envoltura inferior 2b que rodea la parte superior e inferior del centro 3 dejando una pequeña porción expuesta del centro 3 a lo largo del costado. En esta modalidad, la cubierta 1 cubre y rodea completamente tanto la envoltura 2 como el centro
3.

La Fig. 2 ilustra un ejemplo no-limitante de un método para formar la forma de dosis de la invención comprendiendo el uso de un rodillo troquelador para transformar el extruido multicapa en una pluralidad de partículas. Como se ilustra en la Figura 2, una lámina multicapa co-extruida 16 sale del orificio de moldeo de co-extrusión. El extruido multicapa comprende un centro 3 que comprende un agente adverso, una envoltura 2 que comprende un material hidrofóbico y una cubierta 1 que comprende un agente activo. El extruido multicapa 16 es transportado desde el orificio de salida de moldeo de co-extrusión a un rodillo troquelador 10 que transforma el extruido multicapa 16 en una pluralidad de partículas 14. En ciertas modalidades, la cubierta y la envoltura son apretadas o corrugadas por el rodillo troquelador para substancialmente encapsular el centro, creando así una partícula multicapa de forma elipsoidal. En ciertas modalidades, incluyendo pero no limitado a, donde el extruido multicapa es simplemente cortado o es parcialmente troquelado y corrugado, puede existir un área expuesta del centro y/o la envoltura, tal como en los costados o bordes de la forma de dosis o partícula.

6. Métodos de administración

La presente invención también se encuentra dirigida al uso de la forma de dosis de la invención en la producción de un medicamento para tratar una condición en un paciente en necesidad de dicho tratamiento. La forma de dosis puede ser, por ejemplo, una forma de dosis oral, tal como tableta o cápsula, o una forma de dosis rectal o vaginal, tal como un supositorio. En una modalidad, la condición es dolor y la forma de dosis incluye un opioide y un opioide antagonista secuestrado. En ciertas modalidades, la forma de dosis se administra a un paciente dos veces al día, y en otras modalidades, una vez al día.

6.1 Cantidad por unidad de dosis

En la forma de dosis de la presente invención, la cantidad de agente activo por unidad de dosis es aquella que resulta ser una cantidad efectiva para su indicación en particular y es independiente a la cantidad del agente adverso. Por ejemplo, si el agente terapéutico es un opioide agonista, la cantidad de opioide agonista en la forma de dosis de la presente invención es generalmente desde alrededor de 1 mg a alrededor de 800 mg; en una modalidad desde alrededor de 5 mg a alrededor de 160 mg. Una persona versada en el arte puede determinar fácilmente, sin una excesiva experimentación, la cantidad de agente terapéutico necesario para una indicación en particular.

La cantidad de agente adverso en la forma de dosis de la presente invención es tal que el agente adverso puede proporcionar el efecto adverso previsto si, al manipularse, una cantidad substancial del agente adverso es inmediatamente liberado de la forma de dosis y absorbido por la sangre del animal. Cuando se manipula con la forma de dosis, el agente adverso está destinado a reducir o eliminar uno o más de los efectos farmacológicos del agente activo, tal como euforia, la cantidad de agente adverso en la forma de dosis es al menos suficiente como para reducir o eliminar aquellos efectos del agente activo cuando ambos agentes son substancial o completamente liberados de la forma de dosis y absorbido por la sangre del animal luego de la manipulación.

Cuando el agente adverso es un opioide antagonista, tal como naltrexona o nalmefeno, la cantidad de opioide antagonista presente en una forma de dosis de la presente invención puede ser desde alrededor de 0,5 mg a alrededor de 50 mg. Los opioides antagonistas ciclazocina y naltrexona, al administrarse oralmente, retienen mucha de su eficacia con una larga duración de acción, cercana a las 24 horas. Cantidades menores a alrededor de 10 mg de estos opioides antagonistas son típicamente usados en formulaciones orales de la invención.

Cuando, al manipularse, el agente adverso tiene por objeto causar una reacción fisiológica no deseada, tal como vómitos, la cantidad de agente adverso en la forma de dosis es al menos suficiente como para causar tal efecto al liberarse luego de ocurrida la manipulación.

Por razones de seguridad, la cantidad de agente adverso presente en la forma de dosis debiera provocar el efecto adverso deseado sin ser dañino a humanos aún cuando éste sea total e inmediatamente liberado.

En ciertas modalidades de la presente invención, la proporción de agente terapéutico para con el agente adverso en la forma de dosis puede ser desde alrededor de 1:1 a alrededor de 50:1 en peso, en una modalidad desde alrededor de 1:1 a alrededor de 20:1 en peso. En ciertas otras modalidades, la proporción puede ser alrededor de 1:1 a alrededor de 10:1 en peso.

En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es hidrocodona, las formas de dosis de liberación controlada pueden incluir dosis analgésicas desde alrededor de 5 mg a alrededor de 80 mg de hidrocodona por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es hidromorfona, ésta puede incluirse en una cantidad desde alrededor de 2 mg a alrededor de 64 mg de clorhidrato de hidromorfona por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es morfina, ésta puede estar presente en la forma de dosis desde alrededor de 2,5 mg a alrededor de 800 mg de morfina por unidad de dosis. En modalidades no-limitantes en donde el opioide agonista es oxicodona, las formas de dosis pueden incluir desde alrededor de 2,5 mg a alrededor de 160 mg de oxicodona, y en otra modalidad desde alrededor de 20 mg a alrededor de 30 mg de oxicodona por unidad de dosis. Formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidos en el arte. En una modalidad no-limitante, el opioide agonista puede ser tramadol en una cantidad desde alrededor de 25 mg a 800 mg de tramadol por unidad de dosis. La forma de dosis puede contener más de un opioide agonista, y las dosis de cada uno puede ajustarse como corresponde.

El término "unidad de dosis" se define para efectos de la presente invención como la cantidad total de la forma de dosis necesaria para administrar una dosis única deseada de agente activo (por ejemplo, opioide agonista) a un paciente.

6.2 Métodos para administración vaginal o rectal

Como se indica anteriormente, la presente invención también está dirigida a la administración de una forma de dosis que comprende un agente activo y un agente adverso, el cual puede ser secuestrado, a un paciente en necesidad del mismo en la forma de un supositorio a ser absorbido por la vagina o recto. Al administrarse como supositorio, la composición preferentemente incluye un material base de supositorio. Se puede utilizar cualquier material base de supositorio siempre que no disuelva las partículas. Por ejemplo, la mantequilla de cocoa es un material base de supositorio tradicional, el cual puede modificarse por la añadidura de ceras para incrementar su punto de fundición. Uno o más materiales base de supositorio miscibles al agua, tales como glicol polietileno de varios pesos moleculares, pueden incluirse. Al administrase como supositorio, la concentración combinada de la primera y segunda pluralidad de partículas en la formulación del supositorio es, típicamente, desde alrededor de un 5% a alrededor de un 80% en peso de la composición.

6.3 Kits

La presente invención también está dirigida a un kit que contiene al menos una forma de dosis de la invención. En una modalidad, la forma de dosis se encuentra presente en un contenedor, por ejemplo, una botella o caja. En otra modalidad, el kit además incluye un set de instrucciones acerca del uso de la forma de dosis para tratar a un paciente, por ejemplo, para dolor. En una modalidad, las instrucciones pueden ser una etiqueta impresa adosada a o impresa en el contenedor. En otra modalidad, las instrucciones pueden incluir una lámina impresa insertada dentro del contenedor o dentro del paquete que contiene el contenedor. Las instrucciones también pueden indicar que la forma de dosis y/o su uso están destinados a reducir abuso, uso incorrecto o desviación de la forma de dosis.

7. Ejemplos

Se expone el siguiente ejemplo para asistir en el entendimiento de la invención.

7.1 Ejemplo 1

Preparación de partículas que contienen opioide agonista y opioide antagonista secuestrado por co-extrusión por fusión

El Ejemplo 1 describe un ejemplo de un proceso que debiera ser apto para la preparación por medio de co-extrusión por fusión de una partícula que incluye un centro que comprende un opioide antagonista, una envoltura y una cubierta que comprende el opioide agonista. El agente activo es clorhidrato de hidromorfona y el opioide antagonista secuestrado es clorhidrato de naltrexona. La parte superior e inferior del centro está cubierta por una envoltura que no contiene hidromorfona o naltrexona. Las formulaciones de alimentación al extrusor de centro, el extrusor de envoltura y el extrusor de cubierta se proporcionan en la Tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Formulación Utilizada para Preparar Partículas de Clorhidrato de Naltrexona Envuelta y Secuestrada por Co-extrusión por Fusión

Ingrediente	Cantidad (mg)
Formulación de Centro:	67,0
\hskip0.5cm Naltrexona HCl	8,0
\hskip0.5cm EUDRAGIT RS PO™	44,0
\hskip0.5cm Alcohol estearilo	7,0
\hskip0.5cm Ácido esteárico	7,0
\hskip0.5cm BHT	1,0
Formulación de la Envoltura	59,0
\hskip0.5cm EUDRAGIT RS PO™	44,0
\hskip0.5cm Alcohol estearilo	15,0
Formulación de la Cubierta:	120,0
\hskip0.5cm Hidromorfona HCl	12,0
\hskip0.5cm EUDRAGIT RS PO™	76,5
\hskip0.5cm Alcohol estearilo	27,0
\hskip0.5cm Etil Celulosa	4,5
Total	246,0

La partícula multicapa del Ejemplo 1 puede prepararse cargando los ingredientes de la formulación para el centro, la envoltura y la cubierta en tres extrusores separados. Por ejemplo, cada formulación puede ser cargada a la tolva alimentadora de polvo de un extrusor doble tornillo Leistritz que tiene un inserto de vacío. Cada extrusor puede ser equipado con tornillos dobles y un tambor calentado multi-zona. En cada extrusor, las zonas iniciales, intermedias y finales pueden ser mantenidas a una temperatura objetivo de alrededor de 30ºC a alrededor de 150ºC. Cada extrusor se le puede permitir equilibrarse térmicamente durante alrededor de 30 minutos. La presión interna de cada extrusor de tornillo doble puede mantenerse a una presión negativa de alrededor de 600 a alrededor de 980 mbar. La entrada de cada tambor extrusor está adosada al final de la salida de la tolva alimentadora de polvo respectiva. La salida de los tambores extrusores separados de centro, envoltura y cubierta pueden conectarse al orificio de entrada apropiado de un molde de co-extrusión para formar una lámina multicapa extruida o laminada. La velocidad de rotación de cada extrusor puede fijarse a un nivel para producir la producción combinada deseada, en el orificio de moldeo, tal como a alrededor de 5 a 15 kg/h. Las formulaciones pueden calentarse mezclándose hasta que se formen las respectivas masas fundidas. Cada masa viscosa resultante puede entonces ser extruida a través del tambor extrusor respectivo a los puertos de entrada de moldeo por co-extrusión para formar la lamina multicapa extruida que contiene el centro, la envoltura y la cubierta. La lamina multicapa extruida puede entonces transportarse en una correa transportadora continua a un rodillo troquelador a medida que se enfría y coagula parcialmente. En una modalidad, la lamina multicapa parcialmente coagulada y endurecida puede ser paletizada con un rodillo troquelador a partículas hexagonales con un eje de diámetro mayor de alrededor de 0,1 a alrededor de 3,0 mm, un eje de diámetro menor de alrededor de 0,1 a alrededor de 3,0 mm, y un espesor de alrededor de 0,1 a alrededor de 3,0 mm. En estas partículas, el espesor promedio del centro puede ser de alrededor de 0,05 a alrededor de 3,0 mm; al espesor promedio de la envoltura puede ser de alrededor de 0,05 a alrededor de 3,0 mm; y el espesor promedio de la cubierta puede ser de alrededor de 0,05 a alrededor de
3,0 mm.

La razón de disolución in vitro de la forma de dosis puede medirse utilizando el método USP basket. El aparato puede consistir de un USP Tipo I basket (100 rpm). Las formas de dosis particuladas son contactadas con 700 mL de fluido gástrico simulado (SGF), (pH 1,2 sin enzima) a 37ºC durante una hora. Posteriormente, las formas de dosis particuladas son contactadas con 900 mL de fluido intestinal simulado (SIF) (pH 7,5 sin enzima) por la duración del test. La razón de disolución es determinada analizando cada uno de los fluidos utilizando HPLC.

Se espera que la cantidad de agente adverso liberado in vivo sea menor a una cantidad que afecte significativamente el efecto farmacéutico del agente activo y menor a una cantidad que produzca efectos fisiológicos desagradables significativos de cualquier tipo.

Claims

1. Forma de dosis co-extruida que comprende un centro y una cubierta;

el centro comprende un agente adverso, y

la cubierta comprende un agente activo;

caracterizada porque la cubierta rodea al menos parcialmente el centro.

2. Forma de dosis co-extruida que comprende:

un centro que comprende un agente adverso;

una envoltura que comprende un material hidrófobico que rodea al menos una porción del centro; y

una cubierta que comprende un agente activo que rodea al menos una porción de la envoltura.

3. La forma de dosis co-extruida de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el centro comprende además un material hidrófobico.

4. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 1, caracterizada porque la cubierta rodea la mayor parte del centro.

5. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 2, caracterizada porque la envoltura rodea la mayor parte del centro; y la cubierta rodea la mayor parte de la envoltura.

6. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 4 ó 5, caracterizada porque la cubierta comprende además un material hidrofóbico.

7. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 6, caracterizada porque el material hidrofóbico comprende un material seleccionado del grupo consistente en polímeros y copolímeros de ácido metacrílico y acrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles en agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores.

8. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un antagonista opioide.

9. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 7, caracterizada porque el material hidrofóbico comprende un copolímero de amonio metacrilato.

10. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la forma de dosis es una forma de dosis oral.

11. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de dosis es una tableta o cápsula.

12. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de dosis es una cápsula que contiene una pluralidad de partículas.

13. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 12, caracterizada porque el tamaño de las partículas varían en tamaño desde alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3,0 mm en todas sus dimensiones.

14. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 13, caracterizada porque el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista.

15. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 14, caracterizada porque el opioide agonista es seleccionado del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenofina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacil morfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metofán, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores y es preferiblemente seleccionado del grupo consistente en morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, dihidrocodeína, dihidromorina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualesquiera o más de los anteriores.

16. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 14, caracterizada porque el opioide antagonista es seleccionado del grupo consistente en ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualquiera o más de los anteriores y preferiblemente es seleccionado del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmefeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de dos cualesquiera o más de los anteriores.

17. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 14, caracterizada porque la forma de dosis proporciona liberación controlada del opioide agonista luego de administrarse a un paciente.

18. La forma de dosis co-extruida de la reivindicación 14, caracterizada porque la forma de dosis libera alrededor de 0,5 mg o menos, preferentemente 0,05 mg o menos, del opioide antagonista in vivo luego de administrarse a un paciente.

19. Un uso de una forma de dosis de acuerdo a la reivindicación 2, para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, caracterizada porque el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista.

20. Un kit para tratar dolor en un paciente, que comprende:

a) una forma de dosis co-extruida de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista; y

b) un conjunto de instrucciones impresas instruyendo acerca del uso de la forma de dosis para tratar el dolor en un paciente.

21. Un método para preparar una forma de dosis resistente a la manipulación, que comprende:

a) formar un extruido multicapa por extrusión:

un centro que comprende un agente adverso; y

una cubierta que comprende un agente activo que rodea al menos parcialmente el centro; y

b) transformar el extruido multicapa para formar al menos una partícula.

22. Un método para preparar una forma de dosis resistente a la manipulación, que comprende:

a) formar un extruido multicapa por extrusión

un centro que comprende un agente adverso y un material hidrofóbico; y

una envoltura que comprende un material hidrofóbico que rodea al menos parcialmente el centro; y

una cubierta que comprende un agente activo y un material hidrofóbico que rodea al menos parcialmente la envoltura;

b) utilizar un rodillo troquelador para formar una o más partículas a partir del extruido multicapa; y

c) incorporar una o más partículas en una forma de dosis.

23. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la forma de dosis proporciona una liberación controlada del agente activo al administrarse a un paciente.

24. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque el agente activo es un opioide agonista y el agente adverso es un opioide antagonista.

25. Método de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque el opioide agonista es seleccionado del grupo consistente de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, morfano de levofenacilo, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metofán, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, oxicodona de opio, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, premedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos o más de los anteriores y es seleccionado preferiblemente del grupo consistente de ciclazocina, naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbuphina, nalorfina, ciclazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de dos o más de los anteriores.

26. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque la forma de dosis comprende una pluralidad de partículas con un tamaño de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3 mm en todas sus dimensiones.

27. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 3 mm en todas sus dimensiones.

28. El método de la reivindicación 26 ó 27, que comprende además colocar una pluralidad de partículas en una cápsula.

29. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la forma de dosis resistente a la manipulación es una forma de dosis oral.

30. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque el centro y la cubierta comprenden, cada uno, un material hidrofóbico.

31. El método de la reivindicación 30 ó 22, caracterizado porque el material hidrofóbico es seleccionado del grupo consistente de polímeros y copolímeros del ácido acrílico y metacrílico, alquilcelulosas, ceras naturales y sintéticas, ceras insolubles al agua, alcoholes grasos, ácidos grasos, grasas hidrogenadas, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, hidrocarbonos, polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos con una columna de hidrocarbono y mezclas de dos o más de los anteriores.

32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque el material hidrofóbico comprende un copolímero amonio-metacrilato.

33. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la forma de dosis resistente a la manipulación proporciona una liberación controlada del agente activo in vivo durante al menos unas 12 horas.

34. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la forma de dosis resistente a la manipulación proporciona una liberación controlada del agente activo in vivo durante alrededor de al menos unas 24 horas.

35. El método de la reivindicación 34, caracterizado porque el agente activo es un opioide agonista, el agente adverso es un opioide antagonista; y la forma de dosis resistente a la manipulación libera alrededor de 0,5 mg o menos, preferiblemente 0,05 o menos, del opioide antagonista in vivo luego de su administración.

36. Un uso de una forma de dosis resistente a la manipulación preparada de acuerdo con el método de la reivindicación 22 en la producción de un medicamento para tratar una condición, o un síntoma de la misma.

37. El uso de acuerdo a la reivindicación 36, caracterizada porque la condición o síntoma comprende el dolor.