ES2337664T3

ES2337664T3 - Forma de dosificacion oral que comprende un agente terapeutico y un agente de efecto adverso.

Info

Publication number: ES2337664T3
Application number: ES02761250T
Authority: ES
Inventors: Curtis Wright, Iv; Anthony E. Carpanzo
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2022-08-05
Also published as: HK1067524A1; EP1414459B1; DK1414459T3; CA2456601C; PT1414459E; US20030044458A1; USRE45822E1; CY1109816T1; HUP0401066A2; EP1414459A1; JP2013189447A; US20050063909A1; DE20220838U1; RU2004106620A; BR0211781A; ATE450259T1; US7384653B2; JP2009132711A; KR100893895B1; JP5485538B2

Abstract

Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

Description

Forma de dosificación oral que comprende un agente terapéutico y un agente de efecto adverso.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional U.S. nº. 60/309.791, presentada el 6 de agosto de 2001.

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere en general a una forma de dosificación oral que comprende un agente terapéutico y un agente de efecto adverso.

2. Antecedentes de la invención

Muchos agentes terapéuticos son altamente eficaces para mejorar la calidad de vida aunque, debido a su potencial de abuso, pueden atraer a personas que abusan de drogas. Por ejemplo, los opioides son agentes analgésicos excelentes que pueden controlar el dolor severo y/o crónico, tal como el dolor canceroso o el dolor posoperatorio, pero también son objeto de abuso por parte de consumidores de drogas.

Los opioides, conocidos también como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de tipo opio o morfina. Los opioides se utilizan principalmente como agentes analgésicos moderados a fuertes, aunque proporcionan también otros efectos farmacológicos.

En la técnica se han producido intentos anteriores para controlar el potencial de abuso de analgésicos opioides. Por ejemplo, las formas de liberación sostenida permiten que un ingrediente activo actúe durante muchas horas, y dicha liberación lenta tiende a dificultar el uso ilícito de opioides puesto que las personas que abusan de estos últimos tienden a preferir el rápido arrebato eufórico, que se conoce también como "subidón", proporcionado por opioides de liberación inmediata. No obstante, las personas que abusan de drogas pueden vencer el diseño de liberación controlada aplastando o disolviendo la forma original del fármaco, por ejemplo, un comprimido, lo cual les da acceso a opioides esnifables y/o inyectables que proporcionan el subidón. Por consiguiente, existe una necesidad importante de métodos más eficaces para dificultar el abuso de opioides al mismo tiempo que manteniendo disponibles, los opioides administrados oralmente, para pacientes que presenten una necesidad legítima de los mismos.

Los planteamientos de la técnica anterior para este problema han conllevado la combinación de un opioide con un antagonista opioide. Cuando se administran oralmente, estas combinaciones proporcionan la acción farmacológica del opioide con una acción mínima del antagonista. No obstante, cuando se administra parenteralmente, el antagonista puede ser profundamente antagónico con respecto al opioide. Ejemplos particulares de tales combinaciones incluyen composiciones que comprenden naloxona y morfina u oximorfona (patente U.S. nº. 3.493.657 de Lewenstein et al.); metadona y naloxona (patente U.S. nº. 3.773.955 de Pachter et al.); metadol o acetil metadol y naloxona (patente U.S. nº. 3.966.940 de Pachter et al.); oxicodona y naloxona (patente U.S. nº. 4.457.933 de Gordon et al.); y buprenorfina y naloxona (patente U.S. 4.582.835 de Lewis et al.). Además, la combinación de clorhidrato de pentazocina y naloxona se ha comercializado en los Estados Unidos como TALWIN NX (Sanofi-Winthrop); VALORON N, una combinación de tilidina y naloxona, ha estado disponible en Alemania para la gestión del dolor severo desde 1978; y TEMGESIC NX, una combinación de buprenorfina y naloxona, ha estado disponible en Nueva Zelanda desde 1991.

La patente U.S. nº. 6.228.863 de Palermo et al. da a conocer una forma de dosificación oral de un agonista opioide y un antagonista opioide que reduce el potencial de abuso del opioide mediante la combinación del agonista y antagonista de tal manera que se requieren por lo menos dos etapas para separarlos.

La patente U.S. nº. 5.935.975 de Rose et al. Da a conocer un método para tratar la fármacodependencia mediante la administración combinada del fármaco o un agonista del fármaco y un antagonista del fármaco.

El documento WO 00/44353 se refiere a una composición farmacéutica para la liberación lenta de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende varias partículas que contienen un agente activo y que están recubiertas con un material que es insoluble en jugos gastrointestinales.

El documento EP 0 759 303 proporciona un sistema de liberación de fármacos y una preparación que utilizan enterobacterias, las cuales no forman sustancias dañinas debido al mecanismo de inicio de la liberación, presentan una rápida degradación, y tienen una especificidad más elevada para el colon.

No obstante, sigue existiendo en la técnica una clara necesidad de formas de dosificación oral más avanzadas que resulten eficaces para evitar el abuso y útiles para administrar un agente terapéutico.

3. Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende un agente terapéutico y la segunda composición comprende un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

La invención se refiere además a una forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende un agente terapéutico y está recubierta con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido y la segunda composición comprende un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, y está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

La invención se refiere además al uso de una forma de dosificación oral para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor, comprendiendo dicha forma de dosificación oral una primera composición y una segunda composición, en las que: la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico; la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada; se libera una cantidad eficaz del agente terapéutico en el intestino delgado del paciente; y se libera menos de una cantidad eficaz del agente de efecto adverso en el tracto gastrointestinal del paciente.

La invención se refiere además a un método para preparar la forma de dosificación oral, que comprende las etapas de proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, recubrir la segunda composición con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base, combinar la primera composición y la segunda composición para proporcionar la forma de dosificación.

La invención se refiere además a un método para preparar la forma de dosificación oral, que comprende las etapas de proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico, y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, recubrir la primera composición con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido, recubrir la segunda composición con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base, combinar la primera composición y la segunda composición para proporcionar la forma de dosificación.

4. Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra una vista en sección transversal de un gránulo recubierto de una primera composición útil en las formas de dosificación oral de la invención.

La Fig. 2 muestra una vista en sección transversal de un gránulo recubierto de una segunda composición útil en las formas de dosificación oral de la invención.

La Fig. 3 muestra una vista en sección transversal de una primera realización de la invención, la cual es una cápsula que contiene gránulos recubiertos de una primera composición y gránulos recubiertos de una segunda composición.

La Fig. 4 muestra una vista en sección transversal de una segunda realización de la invención, que es un comprimido bicapa.

La Fig. 5 muestra una vista en sección transversal de una tercera realización de la invención, que es un comprimido que contiene gránulos recubiertos de una primera composición y gránulos recubiertos de una segunda composición.

La Fig. 6 muestra una vista en sección transversal de una cuarta realización de la invención, que es un comprimido recubierto que contiene una primera composición, con gránulos de una segunda composición recubierta dispersados por toda la primera composición.

La Fig. 7 muestra una vista en sección transversal de una quinta realización de la invención, que es un comprimido en el que una composición recubierta del agente de efecto adverso se recubre adicionalmente con el agente terapéutico y a continuación se recubre el agente terapéutico.

5. Descripción detallada de la invención

La forma de dosificación oral de la presente invención comprende una primera composición y una segunda composición. La primera composición comprende un agente terapéutico, y la segunda composición comprende un agente de efecto adverso.

La expresión "agente terapéutico", tal como se utiliza en el presente documento, significa cualquier fármaco destinado a presentar un efecto beneficioso cuando se administra a un paciente.

La expresión "agente de efecto adverso", tal como se utiliza en el presente documento, significa un agente que (A) reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, tal como un efecto eufórico o tóxico o (B) provoca una reacción sicológica no deseada, tal como emesis.

En una primera realización de la forma de dosificación oral de la invención, la segunda composición se recubre con una capa que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal. Así, cuando la forma de dosificación oral de la presente invención se administra oralmente a un paciente tal como se pretende, solamente el agente terapéutico es liberado en el tracto gastrointestinal del paciente, y el agente de efecto adverso no es liberado. No obstante, si la forma de dosificación oral es manipulada de manera indebida de tal modo que el recubrimiento en la segunda composición resulta dañado, entonces, al producirse la administración, se libera no solamente el agente terapéutico sino también el agente de efecto adverso.

En una segunda realización la segunda composición se recubre con una capa externa soluble en base y una capa interna soluble en ácido, que no se disuelve cuando se administra oralmente a un paciente.

En una tercera realización de la forma de dosificación oral de la invención, tanto la primera composición como la segunda composición tienen un recubrimiento que comprende por lo menos dos capas, una capa soluble en ácido y una capa soluble en base, pero el orden de las capas en el recubrimiento de la primera composición es diferente del de las capas en el recubrimiento de la segunda composición. El recubrimiento que cubre la primera composición comprende una capa externa soluble en ácido y una capa interna soluble en base, que se disuelven cuando se administran oralmente a un paciente. Por otro lado, el recubrimiento que cubre la segunda composición comprende una capa externa soluble en base, la cual se disuelve cuando se administra oralmente, y una capa interna soluble en ácido, la cual no se disuelve cuando se administra oralmente a un paciente.

Cuando se administra oralmente a un paciente, la forma de dosificación oral pasa primero a través del estómago, en el que su entorno ácido disuelve la capa externa soluble en ácido, de la primera composición, y a continuación pasa al intestino delgado, en el que su entorno básico disuelve la capa interna soluble en base, de la primera composición. En este caso, el agente terapéutico puede ser absorbido por el cuerpo. En cambio, la segunda composición se recubre con una capa externa soluble en base, que es sustancialmente insoluble en el entorno ácido del estómago. Por consiguiente, la segunda composición pasa a través del estómago tanto con la capa externa soluble en base como con la capa interna soluble en ácido intactas. Cuando la segunda composición entra en el intestino delgado, la capa externa soluble en base se disuelve, dejando al descubierto la capa interna soluble en ácido, que es sustancialmente insoluble en el entorno básico del intestino delgado, de tal manera que el agente de efecto adverso no puede ser absorbido por el cuerpo. Así, cuando la forma de dosificación oral de la presente invención se administra oralmente a un paciente, por ejemplo, un humano, tal como se pretende, solamente el agente terapéutico es liberado en el tracto gastrointestinal y absorbido por el paciente; el agente de efecto adverso no es liberado, y por consiguiente, no está disponible para su absorción en el cuerpo. En este caso, el agente terapéutico actúa como si se administrara solo sin el agente de efecto adverso, puesto que solamente el agente terapéutico está disponible para su absorción por el cuerpo.

No obstante, si se manipula indebidamente una forma de dosificación oral de la presente invención, por ejemplo, masticándola, aplastándola, moliéndola o disolviéndola, particularmente en un disolvente con calor (por ejemplo, mayor que entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC), entonces no solamente el agente terapéutico, sino también el agente de efecto adverso, quedan disponibles para su absorción hacia el cuerpo. El agente de efecto adverso puede ejercer entonces su efecto o bien reduciendo el efecto del agente terapéutico o bien provocando un efecto desagradable en el paciente. Así, cuando el agente de efecto adverso es un antagonista del agente terapéutico, los efectos del agente terapéutico se reducen drásticamente, o incluso se eliminan, por los efectos del agente adverso. Por ejemplo, cuando el agente terapéutico es un agonista opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide, y se manipula indebidamente la forma de dosificación oral, el antagonista opioide resulta biodisponible, interfiriendo con la unión receptor-opioide y reduciendo los efectos farmacológicos del antagonista opioide. Por consiguiente, solo los pacientes que tomen la forma de dosificación de la presente invención según lo previsto, es decir, como forma de dosificación intacta, pueden experimentar los efectos farmacológicos completos del agente terapéutico. Cuando el agente de efecto adverso es un agente emético y se manipula indebidamente la forma de dosificación oral, el agente emético induce vómitos lo cual disuade al usuario de manipular indebidamente la forma de dosificación. Por otra parte, cuando el agente de efecto adverso provoca vómitos, la forma de dosificación oral de la invención no solamente disuade a los usuarios de manipular indebidamente la misma, sino que también puede resultar eficaz para eliminar el agente terapéutico del cuerpo del sujeto. El abuso del agente terapéutico resulta menos deseable cuando está presente en la forma de dosificación oral de la presente invención ya que, cuando la misma es manipulada indebidamente, el agente de efecto adverso ejerce sus efectos no deseables.

En una realización de la presente invención, la primera composición está destinada a ser liberada lentamente tras su administración oral al sujeto. Esto evita el subidón, buscado por algunas personas que abusan de estas composiciones. La primera composición se puede formular como una formulación de liberación lenta, por ejemplo, mediante recubrimiento adicional de la primera composición con un recubrimiento de liberación sostenida que se disuelve lentamente de tal manera que todo el agente terapéutico no se libera de golpe. En las realizaciones en las que la primera composición se recubre con una capa externa soluble en ácido y una capa interna soluble en base, el recubrimiento de liberación sostenida es una capa más interna. En otra realización, la primera composición se puede formular como una formulación de liberación lenta mediante la incorporación del agente terapéutico en una matriz que libera lentamente el agente terapéutico con el paso del tiempo. Los agentes terapéuticos destinados a ser liberados lentamente, cuando se administran oralmente a un sujeto, pueden tener efectos secundarios si se liberan en su totalidad de golpe, y no lentamente. La segunda composición recubierta impide la manipulación indebida, lo cual daría como resultado una liberación inmediata del agente terapéutico.

La Fig. 1 muestra una vista en sección transversal de una realización de la primera composición recubierta 10. Una primera composición 14 se cubre con un recubrimiento más interno 13 de liberación sostenida (opcional), una capa interna 12 soluble en base, y una capa 11 externa soluble en ácido.

La Fig. 2 muestra una vista en sección transversal de una realización de la segunda composición recubierta 20. Una segunda composición 24 se cubre con una capa interna 23 soluble en ácido, una capa externa 22 soluble en base y una capa más externa que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal 21 (opcional).

5.1 Agente terapéutico

En las formas de dosificación oral de la presente invención puede utilizarse cualquier tipo de agente terapéutico. En una realización, la forma de dosificación oral se utiliza en situaciones en las que existe una posible toxicidad o sobredosis asociada a la liberación no controlada del fármaco debido a una manipulación indebida de la forma de dosificación. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles incluyen, entre otros, analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti- bacterianos, agentes anti-virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti- epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti- palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, y ácidos grasos no-esenciales. La primera composición puede comprender más de un agente terapéutico.

La expresión "agente terapéutico" está destinada también a abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables del agente terapéutico. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de metales, tales como sales de sodio, sales de potasio, y sales de litio; metales alcalino térreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas, tales como sales de trietilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de etanolamina, sales de trietanolamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como sales clorhidrato, sales bromhidrato, sales sulfato, sales fosfato, y similares; sales de ácidos orgánicos tales como sales formiato, sales acetato, sales trifluoroacetato, sales maleato, sales tartrato, y similares; sales sulfonato tales como sales metanosulfonato, sales bencenosulfonato, sales p-toluensulfonato, y similares; y sales de aminoácidos, tales como sales arginato, sales asparginato, sales glutamato, y similares.

En otra realización el agente terapéutico presenta potencial de abuso. El potencial de abuso de un fármaco queda establecido por muchos factores, que pueden incluir los siguientes: (1) la capacidad del fármaco de producir el tipo de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco provoca la suficiente angustia como para producir una conducta de búsqueda de fármacos; (2) la capacidad de suprimir síntomas de abstinencia provocados por la abstinencia del fármaco; y (3) el grado en el que el fármaco induce euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides. La expresión "un agente terapéutico que tiene potencial de abuso", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente terapéutico que tiene por lo menos uno de los factores identificados anteriormente. Ejemplos de agentes terapéuticos que tienen potencial de abuso incluyen, sin limitarse a los mismos, opioides, benzodiacepinas, barbitúricos, y estimulantes, tales como por ejemplo, metilfenidato y anfetaminas.

El término "opioide" se refiere a una sustancia que se une, opcionalmente de manera estereoespecífica, a cualquiera de varias subespecies de receptores opioides y produce una acción agonista. Los opioides incluyen, entre otros, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, PANTOPÓN, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. En una realización, el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona.

El término "benzodiacepinas" se refiere a fármacos que son derivados de benzodiacepina y capaces de deprimir el sistema nervioso central. Las benzodiacepinas incluyen, entre otros, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

El término barbitúricos se refiere a fármacos hipnóticos-sedantes derivados de ácido barbitúrico (2,4,6,-trioxohe-
xahidropirimidina). Los barbitúricos incluyen, entre otros, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

El término estimulantes se refiere a fármacos que estimulan el sistema nervioso central. Los estimulantes incluyen, entre otros, anfetaminas, tales como anfetamina, complejo resínico de dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

Otros ejemplos de agente terapéutico que tienen potencial de abuso incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, y detropropoxifeno.

El agente terapéutico también puede ser un agente destinado para ser entregado al colon. Los agentes terapéuticos destinados a ser entregados al colon incluyen, entre otros, agentes que actúan localmente en la región cólica para tratar enfermedades del colon tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, estreñimiento, atonía postoperatoria, infecciones gastrointestinales, y agentes terapéuticos que entregan material antigénico al tejido linfoide. Los agentes para el tratamiento de enfermedades del colon incluyen, entre otros, 5-ASA; esteroides, tales como hidrocortisona y budesonida; laxantes; octreotida; cisaprida; anticolinérgicos; opioides; bloqueadores de los canales del calcio; ADN para ser administrado a las células del colon; glucosamina; inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, tales como Ridogrel; antagonistas 5HT3, tales como ondansetrón; anticuerpos contra bacterias infecciosas, tales como Clostridium difficile; y agentes antivirales, por ejemplo, para la profilaxis del
VIH.

Alternativamente, el agente terapéutico puede ser un agente que sea sistemáticamente activo y para el cual la absorción mejora en la región del colon. Tales fármacos incluyen compuestos polares tales como: heparinas; insulina; calcitoninas; hormona del crecimiento humano (HGH); hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH); interferonas; somatostatina y análogos tales como octreotida y vapreotida; eritropoietina (EPO); factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF); hormona paratiroidea (PTH); hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y análogos de la misma; factor natriurético atrial (ANF); vasopresina; desmopresina; péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP); y analgésicos.

5.2. Agente de efecto adverso

El agente de efecto adverso puede ser un agente que reduce o elimina las actividades farmacológicas del agente terapéutico incluyendo, sin limitarse a las mismas: (1) la capacidad del fármaco de producir el tipo de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco provoca la suficiente angustia como para producir una conducta de búsqueda de fármacos; (2) la capacidad de suprimir síntomas de abstinencia provocados por la abstinencia del fármaco; y (3) la inducción de euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides. Los agentes de efecto adverso que reducen o eliminan los efectos farmacológicos del agente terapéutico incluyen, sin limitarse a los mismos, antagonistas del agente terapéutico agonista. Cuando se utiliza un agonista opioide como agente terapéutico en la forma de dosificación oral de la presente invención, se puede utilizar un antagonista opioide como agente de efecto adverso. Asimismo, cuando se utiliza una benzodiacepina como agente terapéutico en la forma de dosificación oral de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la benzodiacepina como agente de efecto adverso. Cuando se utiliza un barbitúrico como agente terapéutico en la forma de dosificación oral de la presente invención, se puede utilizar un antagonista del barbitúrico como agente de efecto adverso. Cuando se utiliza una anfetamina como agente terapéutico en la forma de dosificación oral de la presente invención, se puede utilizar un antagonista de la anfetamina como agente de efecto adverso. Cuando el agente terapéutico es tóxico cuando el mismo se dosifica por encima de su intervalo terapéutico normal, es decir, existe un potencial de sobredosis, entonces se puede utilizar un antídoto del agente terapéutico tóxico como agente de efecto adverso.

La expresión "agente de efecto adverso" está destinada también a abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables del agente de efecto adverso. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de metales, tales como sales de sodio, sales de potasio, y sales de litio; metales alcalino térreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas, tales como sales de trietilamina, sales de piridina, sales de picolina, sales de etanolamina, sales de trietanolamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como sales clorhidrato, sales bromhidrato, sales sulfato, sales fosfato, y similares; sales de ácidos orgánicos tales como sales formiato, sales acetato, sales trifluoroacetato, sales maleato, sales tartrato, y similares; sales sulfonato tales como sales metanosulfonato, sales bencenosulfonato, sales p-toluensulfonato, y similares; y sales de aminoácidos, tales como sales arginato, sales asparginato, sales glutamato, y similares.

Antagonistas opioides que pueden utilizarse como agente de efecto adverso de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el antagonista opioide es naloxona o naltrexona.

Antagonistas de benzodiacepina que pueden utilizarse como agente de efecto adverso de la presente invención incluyen, entre otros, flumazenilo.

Antagonistas de barbitúricos que pueden utilizarse como agente de efecto adverso de la presente invención incluyen, entre otros, anfetaminas, descritas en el presente documento.

Antagonistas de estimulantes que pueden utilizarse como agente de efecto adverso de la presente invención incluyen, entre otros, benzodiacepinas, descritas en el presente documento.

En otra realización de la presente invención, el agente de efecto adverso es un agente que provoca una reacción fisiológica no deseada, tal como emesis. Este tipo de agente de efecto adverso puede utilizarse con cualquier tipo de agente terapéutico incluyendo un opioide, una benzodiacepina, un barbitúrico, y un estimulante. Ejemplos de agentes eméticos adecuados para ser utilizados como agente de efecto adverso en la presente invención incluyen cualquier fármaco que induzca de forma segura y eficaz vómitos tras su administración incluyendo, entre otros, ipecacuana y apomorfina.

5.4 Recubrimientos 5.4.1. Recubrimientos insolubles en el tracto gastrointestinal

Ejemplos de recubrimientos útiles que son sustancialmente insolubles en el tracto gastrointestinal incluyen, sin limitarse a ellos, recubrimientos que comprenden un material hidrófobo. En una realización, el recubrimiento que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal comprende un polímero de celulosa. En ciertas realizaciones, el polímero de celulosa es un éter de celulosa, un éster de celulosa o un éster éter de celulosa. En una realización, los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución, D.S., en la unidad de anhidroglucosa, a partir de cero y hasta 3 inclusive. Con la expresión "grado de sustitución" se pretende significar el número medio de grupos hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa del polímero de celulosa que son sustituidos por un grupo sustituyente. Polímeros de celulosa representativos incluyen, entre otros, polímeros seleccionados de entre acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di y tricelulosa, aroilatos de mono, di, y tricelulosa, y alquenilatos de mono, di, y tricelulosa. Polímeros de celulosa ilustrativos incluyen acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de hasta el 21%; acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de hasta aproximadamente entre el 32 y el 39,8%; acetato de celulosa que tiene un D.S. de aproximadamente entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de aproximadamente entre 21 y 35%; y acetato de celulosa que tiene un D.S. de aproximadamente entre 2 y 3 y un contenido de acetilo de aproximadamente entre 35 y 44,8%. En una realización, el polímero de celulosa es etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular bajo, medio o alto), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, o triacetato de celulosa. En una realización, la etilcelulosa tiene un contenido etoxi de aproximadamente entre 44 y 55%.

Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un D.S. de aproximadamente 1,8 y un contenido de propilo de aproximadamente entre 39,2 y 45% y un contenido de hidroxilo de aproximadamente entre 2,8 y 5,4%; acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de aproximadamente 1,8, un contenido de acetilo de aproximadamente entre 13 y 15%, y un contenido de butirilo de aproximadamente entre 34 y 39%; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de aproximadamente entre 2 y 29%, un contenido de butirilo de aproximadamente entre 17 y 53% y un contenido de hidroxilo de aproximadamente entre 0,5 y 4,7%; triacilato de celulosa que tiene un D.S. de aproximadamente entre 2,9 y 3 tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen un D.S. de aproximadamente entre 2,2 y 2,6 tales como disuccionato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa tales como acetato butirato de celulosa, acetato octanoato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa.

Polímeros de celulosa adicionales útiles para recubrir la segunda composición con un recubrimiento que sea sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal incluyen, entre otros, acetaldehído acetato de dimetil celulosa, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, y acetato de celulosa acetato de dimetilaminocelulosa.

Los polímeros acrílicos son también útiles para recubrir la segunda composición con un recubrimiento que sea sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal. Los polímeros acrílicos incluyen, entre otros, resinas acrílicas que comprenden copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (por ejemplo, el copolímero del éster alquílico (cadena corta) de ácido acrílico y del éster alquílico (cadena corta) de ácido metacrílico) que contengan aproximadamente entre 0,02 y 0,03 moles de un grupo tri(alquil(cadena corta))amonio por mol de monómero acrílico y metacrílico. En una realización, la resina acrílica es Eudragit RS 30 D fabricada por Rohm Tech Inc. de Fitchburg, MA. Eudragit RS 30 D es un copolímero insoluble en agua, de acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MM) y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato (TAM) en el que la relación molar de TAM con respecto a los componentes restantes (EA y MM) es 1:40. Para recubrir el agente de efecto adverso de la invención se pueden usar suspensiones acuosas de resinas acrílicas tales como EUDRAGIT RS.

En ciertas realizaciones de la invención, el polímero acrílico se selecciona de entre copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilatos de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

Cuando, como recubrimiento que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal, se usa un polímero de celulosa o un polímero acrílico, pueden también mezclarse con el polímero plastificantes adecuados, por ejemplo, acetil trietil citrato y/o acetil tributil citrato. El recubrimiento que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal puede contener también aditivos tales como agentes colorantes, talco, y/o estearato de magnesio, los cuales son bien conocidos en la técnica del recubrimiento.

Polímeros útiles para recubrir la segunda composición con un recubrimiento que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal incluyen también, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de poli(ácido láctico/glicólico) ("PLGA"), poliláctidos, poliglicólidos, polianhídridos, poliortoésteres, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacáridos, polímeros proteicos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoésteres, y mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el polímero comprende un copolímero de poli(ácido láctico/glicólico), un copolímero de ácido láctico y glicólico, que tenga un peso molecular de entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 500.000 daltons. La relación de ácido láctico con respecto a ácido glicólico está entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 25:75, en una realización a partir de aproximadamente 65:35. Se puede preparar poli(ácido láctico/glicólico) mediante el procedimiento que se expone en la patente U.S. n.º 4.293.539 concedida a Ludwig et al., cuya descripción se incorpora expresamente al presente documento a título de referencia.

El recubrimiento que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal es de un grosor suficiente para impedir la liberación del agente de efecto adverso desde la segunda composición mientras se encuentra en el tracto gastrointestinal. Muchos de los recubrimientos que son sustancialmente insolubles en el tracto gastrointestinal se biodegradan o disuelven lentamente en un entorno acuoso, y después de un tiempo suficiente, acabarán liberando el agente de efecto adverso. Por consiguiente, el recubrimiento debería ser de un grosor suficiente que no permita que el agente de efecto adverso sea liberado durante el tiempo en el cual el agente de efecto adverso está presente en el tracto gastrointestinal. El grosor del recubrimiento dependerá de las características de la composición de recubrimiento que se esté utilizando.

5.4.2. Capa soluble en ácido

En varias realizaciones, el recubrimiento útil en la presente invención comprende una capa soluble en ácido. La expresión "capa soluble en ácido" se refiere a una capa que es sustancialmente soluble en un pH inferior a aproximadamente un pH 5,0, pero sustancialmente insoluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 5,5. En una realización, la capa soluble en ácido es sustancialmente soluble en un pH inferior a aproximadamente un pH 4,0, pero sustancialmente insoluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 4,5. En otra realización, la capa soluble en ácido es sustancialmente soluble en un pH inferior a aproximadamente un pH 3,0, pero sustancialmente insoluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 3.5. La capa soluble en ácido comprende típicamente un polímero soluble en ácido.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustancialmente soluble", cuando se utiliza para describir una capa, significa soluble a un nivel en el que una parte de lo cubierto por la capa, por ejemplo, una capa soluble en ácido, una capa soluble en base, una primera composición, o una segunda composición, queda disponible para el entorno del tracto gastrointestinal en una cantidad eficaz.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustancialmente insoluble", cuando se utiliza para describir una capa, significa que la capa no se disuelve o lo hace solamente a un nivel tal que una parte de lo que cubre la capa, por ejemplo, una capa soluble en ácido, una capa soluble en base, una primera composición, o una segunda composición, no queda disponible para el entorno del tracto gastrointestinal o queda disponible para el entorno del tracto gastrointestinal en una cantidad menor que una cantidad eficaz.

En una realización, el polímero soluble en ácido tiene una funcionalidad dimetilaminoetil amonio. Dicho polímero está disponible comercialmente como EUDRAGIT E 100 ó Eudragit E PO en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania. Pueden encontrarse ejemplos de otros polímeros adecuados solubles en ácido en "Materials Used in Pharmaceutical Formulations", editado por A.T. Florence, Society of Chemical Industries, 1984.

5.4.3 Capa soluble en base

En varias realizaciones, el recubrimiento de la presente invención comprende una capa soluble en base. La expresión "capa soluble en base" se refiere a una capa que es sustancialmente soluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 5.5, pero sustancialmente insoluble en un pH inferior a aproximadamente 5.0. En una realización, la capa soluble en base es sustancialmente soluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 6.5, pero sustancialmente insoluble en un pH inferior a aproximadamente 6.0. En otra realización, la capa soluble en base es sustancialmente soluble en un pH mayor que aproximadamente un pH 7.5, pero sustancialmente insoluble en un pH inferior a aproximadamente 7.0. La capa soluble en base comprende generalmente un polímero soluble en base. En una realización, el polímero soluble en base es un copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilatos que tienen funcionalidades de ácido carboxílico. Dicho polímero está comercialmente disponible como EUDRAGIT L 100-55, EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT L, o EUDRAGIT S 100 (comercialmente disponibles en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). Pueden encontrarse ejemplos de otros polímeros adecuados solubles en base en "Materials Used in Pharmaceutical Formulations", editado por A.T. Florence, Society of Chemical Industries, 1984.

5.4.4 Formulaciones liberación lenta

En una realización, el agente terapéutico se libera lentamente con el paso del tiempo. Pueden seleccionarse fácilmente formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, para su uso con las formas de dosificación oral de la invención. La presente invención abarca formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, gelcaps, caplets y similares, que estén adaptados para la liberación contro-
lada.

La liberación controlada del agente terapéutico a partir de la primera composición puede estimularse mediante varios inductores, por ejemplo el pH, la temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. La liberación controlada del agente terapéutico puede lograrse, por ejemplo, por recubrimiento o mezcla del agente terapéutico con un componente de liberación controlada. La expresión "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define en este caso como un compuesto o mezcla de compuestos, incluyendo polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas, microesferas, o similares, o una combinación de los mismos, que facilita la liberación controlada del agente terapéutico a partir de la primera composición de la forma de dosificación oral de la invención.

Tal como se ha descrito anteriormente, en una realización de la invención el agente terapéutico se formula para liberación controlada recubriendo el agente terapéutico con un recubrimiento de liberación sostenida. La expresión "recubrimiento de liberación sostenida" se refiere a un recubrimiento realizado con uno o más materiales, que permite la liberación lenta del fármaco con el paso del tiempo. En una realización, el recubrimiento de liberación sostenida es una capa independiente del pH, es decir, un recubrimiento que tiene una permeabilidad definida en la cual no influye el pH. La expresión "capa independiente del pH" significa que la diferencia, en cualquier momento dado, entre la cantidad de fármaco liberada, por ejemplo, a un pH 1,6, y la cantidad liberada a cualquier otro pH, por ejemplo, pH 7,2, cuando se mide utilizando un método especifico, tal como, por ejemplo, el Método de las Paletas USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, es del 10% (en peso) o menor.

En la forma de dosificación oral de la invención puede utilizarse cualquier recubrimiento de liberación sostenida conocido por aquellos con conocimientos habituales en la materia. Los recubrimientos de liberación sostenida son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceuticals Sciences, 18^{a} edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 p. 1670). Típicamente, el recubrimiento de liberación sostenida comprende un material insoluble en agua, tal como una cera o una sustancia de tipo cera, alcohol graso, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, celulosa insoluble en agua, polímero de ácido acrílico y/o metacrílico, o cualquier otro sólido lentamente digerible o soluble conocido en la técnica. Las formulaciones de recubrimiento útiles en la presente invención deberían ser capaces de producir una película continua, resistente, que sea lisa y estética, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxica, inerte y exenta de pegajosidad. En general, el recubrimiento pelicular se aplica a la primera composición, por ejemplo, cuando está en forma de un comprimido o gránulo, para lograr un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 por ciento. No obstante, el recubrimiento pelicular puede ser inferior o mayor dependiendo de las propiedades físicas del agente terapéutico incluido en la formulación y la velocidad de liberación deseada.

En una realización, el recubrimiento de liberación sostenida comprende un polímero hidrófobo. En otra realización, el polímero hidrófobo comprende un polímero celulósico insoluble en agua, tal como una alquilcelulosa, por ejemplo, etilcelulosa; un polímero acrílico; o mezclas de los mismos.

En otra realización, el recubrimiento de liberación sostenida comprende un polímero acrílico. Puede utilizarse cualquier polímero acrílico que sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el polímero acrílico puede ser un acrilato o metacrilato, formado a partir de uno o más de entre ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de ácido acrílico, y ésteres de ácido metacrílico. Estos polímeros pueden ser catiónicos, aniónicos o no iónicos, de manera que es posible obtener polímeros que son solubles en, o resistentes a la disolución, en una amplia gama de valores de pH. Algunos polímeros acrílicos útiles a efectos de la presente invención son aquellos que se comercializan bajo el nombre comercial EUDRAGIT (disponible comercialmente en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, polímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, polímeros de metacrilato de etoxietilo, polímeros de metacrilato de cianoetilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ácido metacrílico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anhídrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido del ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

El polímero acrílico puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y son copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Para obtener un perfil de disolución deseable para un agente terapéutico determinado, podría ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que posean propiedades físicas diferentes. Por ejemplo, se tiene conocimiento de que cambiando la relación molar de los grupos del amonio cuaternario con respecto a los ésteres met(acrílicos) neutros, se pueden modificar las propiedades de permeabilidad del recubrimiento resultante. Una persona con conocimientos habituales en la materia sabrá fácilmente cómo combinar monómeros para proporcionar un copolímero que libere el agente terapéutico a la velocidad de liberación deseada. En Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania hay disponibles comercialmente, como EUDRAGIT RS y EUDRAGIT RL, copolímeros de acrilato y metacrilato que tienen una funcionalidad de grupo de amonio cuaternario.

Otros polímeros adecuados para ser usados en la invención incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, hidroxialquilcelulosas; poli(ácido láctico/glicólico) ("PLGA"); poliláctido; poliglicólido; polianhídridos; poliortoésteres; policaprolactona; polifosfacenos; polisacáridos; polímeros proteicos; poliésteres; polidioxanona; poligluconato; copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno; poli(hidroxibutirato); polifosfoésteres, o mezclas de los mismos.

La inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de polímero hidrófobo puede mejorar adicionalmente las propiedades físicas de la película. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea ("Tg") relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, frecuentemente es necesario plastificar la etilcelulosa antes de usarla como material de recubrimiento.

La idoneidad de un plastificante puede depender de su afinidad o poder de solvatación para el polímero y de su eficacia en interferir con uniones polímero-polímero. Dicha actividad comunica una flexibilidad deseada al polímero liberando rigidez molecular. Un parámetro importante en la determinación de la idoneidad de un plastificante para un polímero hace referencia a la Tg del polímero. La Tg se refiere a la temperatura o intervalo de temperaturas en las que se produce un cambio fundamental en las propiedades físicas del polímero. Este cambio no se refleja en un cambio del estado, sino más bien en un cambio de la movilidad macromolecular del polímero. Por debajo de la Tg, la movilidad de la cadena polimérica se ve fuertemente limitada. De este modo, para un polímero determinado, si la Tg está por encima de la temperatura ambiente, el polímero se comportará como un vidrio a temperatura ambiente, duro, no flexible y bastante frágil: propiedades que son restrictivas para un recubrimiento pelicular ya que la forma de dosificación recubierta puede estar sometida a un cierto nivel de esfuerzo externo. La incorporación de plastificantes adecuados en la matriz polimérica reduce de forma eficaz la Tg, de manera que en condiciones ambientales las películas son más suaves, más flexibles y frecuentemente más resistentes, y, por lo tanto, más capaces de resistir el esfuerzo mecánico. Otros aspectos de los plastificantes adecuados incluyen su capacidad de actuar como un buen "agente hinchador", especialmente para la etilcelulosa, y de mejorar el perfil de solubilidad del recubrimiento en agua.

Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, y citrato de tributilo, aunque se pueden usar otros plastificantes (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato y aceite de ricino). En una realización, el citrato de trietilo es un plastificante para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.

Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos útiles en la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas, tales como disoluciones de laca de EUDRAGIT RL/RS, incluyen polietilénglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El plastificante se adiciona típicamente a una solución del polímero en un disolvente acuoso o no acuoso que se utiliza para recubrir la primera composición.

En general, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del recubrimiento. En una realización, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento de etilcelulosa está entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 50 por ciento en peso de la etilcelulosa. En otra realización, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento de una dispersión acuosa de polímero acrílico es de aproximadamente el 20%. La concentración necesaria del plastificante para una solución de recubrimiento y un método de aplicación en particular puede ser determinada fácilmente por una persona con conocimientos habituales en la materia sin demasiada experimentación.

Una dispersión acuosa de etilcelulosa, comercialmente disponible, adecuada para su uso en la invención es AQUACOAT (comercialmente disponible en FMC Corp. Filadelfia, Pa., U.S.A.). AQUACOAT se prepara mediante la disolución de etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación mediante la emulsificación del disolvente orgánico en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un seudolátex. No se incorpora plastificante al seudolátex durante la fase de fabricación; por consiguiente, antes de utilizar el seudolátex como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el AQUACOAT con un plastificante adecuado.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa, comercialmente disponible, adecuada para su uso en la presente invención es SURELEASE (comercialmente disponible en Colorcon, Inc., West Point, Pa., U.S.A.).

En una realización, el recubrimiento acrílico comprende una laca de resina acrílica que se utiliza en forma de una dispersión acuosa, tal como EUDRAGIT. En otras realizaciones, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania, con los nombres comerciales EUDRAGIT RL 30 D y EUDRAGIT RS 30 D. Estos materiales son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros 1:20 en el EUDRAGIT RL 30 D y 1:40 en el EUDRAGIT RS 30 D. El peso molecular medio de estos materiales es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de EUDRAGIT RL/RS son sustancialmente insolubles en agua y en fluidos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismas son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. Las dispersiones de EUDRAGIT RL/RS útiles en la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tenga un perfil de disolución deseable. Las formulaciones deseables de liberación controlada se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un recubrimiento obtenido a partir de un 100% de EUDRAGIT RL; un 50% de EUDRAGIT RL, un 50% de EUDRAGIT RS; y un 10% de EUDRAGIT RL, un 90% de Eudragit RS (disponible comercialmente cada uno de ellos en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania).

El recubrimiento de liberación sostenida puede comprender también una mezcla de un material hidrófobo y un material hidrófilo. La relación del material hidrófobo con respecto al material hidrófilo queda determinada, entre otros factores, por la velocidad de liberación requerida del agente terapéutico y las características de solubilidad de los materiales seleccionados. Los materiales hidrófilos incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, polivinilpirrolidona y celulosas solubles en agua, tales como hidroxipropilmetil celulosa. Ejemplos de combinaciones de material hidrófobo y material hidrófilo útiles para el recubrimiento de liberación sostenida incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, una combinación de goma laca y polivinilpirrolidona y una combinación de etilcelulosa e hidroxipropilmetil celulosa.

Alternativamente, el agente terapéutico se puede dispersar en una matriz de liberación controlada. La expresión "matriz de liberación controlada", tal como se utiliza en el presente documento, significa una matriz que libera lentamente el agente terapéutico con el paso del tiempo. En la forma de dosificación oral de la invención puede utilizarse cualquier matriz de liberación controlada. Se conocen ciertas matrices de liberación controlada para formulaciones orales (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceuticals Sciences, 18^{a} edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 p. 1684-1685). Se describen otros ejemplos de matrices de liberación controlada útiles, en las patentes U.S. nº. 6.143.328, de Heafield et al.; 6.063.405 de Drizen et al.; 5.462.747 de Radebaugh et al.; 5.451.409 de Rencher et al.; 5.334.392 de Cuine et al.; y 5.266.331, 5.549.912, 5.508.042, 5.656.295, 5.324.351, 5.356.467, y 5.472.712, todas ellas de Oshlack et al., cuyos contenidos se incorporan expresamente al presente documento a título de referencia. En las patentes U.S. nº. 6.143.328 de Heafield et al. y 5.266.331, 5.549.912, 5.508.042, 5.656.295, 5.324.351, 5.356.467, y 5.472.712,
todas ellas de Oshlack et al. se describen matrices de liberación controlada particularmente útiles, para opioides.

La matriz de liberación controlada puede ser un material hidrófobo fundible, opcionalmente combinado con un material hidrófilo. El material hidrófobo fundible puede ser, por ejemplo, un polímero hidrófobo o una cera o aceite natural o sintético, tal como aceite vegetal hidrogenado o aceite de ricino hidrogenado, que, en una realización, tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 35 y 100ºC, y en otra realización entre aproximadamente 45 y 90ºC. El material hidrófilo puede ser un polímero hidrófilo; un material fundible soluble en agua, tal como polietilenglicol; o un material particulado soluble en agua, tal como fosfato de calcio o lactosa.

El agente terapéutico dispersado en una matriz de liberación controlada puede prepararse mediante formulación, por ejemplo, utilizando granulación en seco o por vía húmeda o mediante mezcla, del agente terapéutico con un componente que no sea el componente fundible. Materiales no fundibles adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada incluye, aunque sin limitarse a los mismos:

(a): polímeros hidrófilos o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, materiales derivados de proteínas, nailon, resinas acrílicas, ácido poliláctico, cloruro de polivinilo, almidones, polivinilpirrolidonas, y acetato ftalato de celulosa. De estos polímeros, en una realización se usan éteres de celulosa, por ejemplo, éteres de celulosa sustituidos tales como alquilcelulosas (por ejemplo, etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas C_{1} - C_{6} (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa e hidroxietil celulosa), y resinas acrílicas (por ejemplo, metacrilatos tales como copolímeros de ácido metacrílico). La matriz de liberación controlada puede contener convenientemente entre un 1% y un 80% (en peso) del polímero hidrófobo y/o hidrófilo.

(b): hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, digeribles, de cadena larga (C_{8} - C_{50}, en una realización C_{8} - C_{40}), tales como ácidos grasos; aceites vegetales hidrogenados; alcoholes grasos, tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o, en una realización cetoestearílico; gliceril ésteres de ácidos grasos, por ejemplo, monoestearato de glicerilo; aceites minerales; y ceras, tales como cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. En una realización se usan hidrocarburos con un punto de fusión desde aproximadamente 25ºC a aproximadamente 90ºC. De estos materiales de hidrocarburos de cadena larga, en una realización son útiles los alcoholes grasos (alifáticos). La matriz de liberación controlada puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

(c): Polialquilenglicoles. La matriz de liberación controlada puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un polialquilenglicol.

Una matriz de liberación controlada adecuada para su uso en la forma de dosificación oral de la invención comprende uno o más éteres de celulosa o resinas acrílicas, uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}, en una realización C_{12} - C_{22}, y/o uno o más aceites vegetales hidrogenados. Una matriz particular adecuada comprende una o más alquilcelulosas, uno o más alcoholes alifáticos C_{12} - C_{36}, en una realización C_{12} - C_{22}, y opcionalmente uno o más polialquilenglicoles. En otra realización, la matriz contiene desde aproximadamente un 0,5% a un 60%, y en otra realización, desde un 1% en peso a un 50% (en peso) del éter de celulosa.

La resina acrílica es, por ejemplo, un metacrilato tal como un copolímero de ácido metacrílico USNF Tipo A (EUDRAGIT L), Tipo B (EUDRAGIT S), Tipo C (EUDRAGIT L 100-55), EUDRAGIT NE 30 D, EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL, o EUDRAGIT RS (disponibles comercialmente en Rohm Pharma GmbH, Weiterstat, Alemania). En una realización, la matriz contiene desde aproximadamente un 0,5% a un 60% en peso, y en otra realización, desde un 1% a un 50% en peso de la resina acrílica.

En ausencia de polialquilenglicol, la matriz en una realización contiene desde aproximadamente un 1% a un 40%, en otra realización desde aproximadamente un 2% a un 36% (en peso) del alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral se encuentra presente polialquilenglicol, entonces el peso combinado del alcohol alifático y el polialquilenglicol en una realización constituye desde aproximadamente un 2% a un 40%, en otra realización desde aproximadamente un 2 a un 36% (en peso) de la matriz.

El polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, en una realización, polietilenglicol. El peso molecular promedio en número del por lo menos un polialquilenglicol está, en una realización, entre 200 y 15.000, y en otra realización entre 400 y 12.000.

La matriz de liberación controlada que contiene el agente terapéutico puede prepararse fácilmente mediante la dispersión del agente terapéutico en los componentes de la matriz utilizando técnicas farmacéuticas convencionales que incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, granulación por fusión, granulación por vía húmeda, mezclado en seco, granulación por vía seca, y co-precipitación.

Las formulaciones de liberación controlada liberan lentamente el agente terapéutico cuando son ingeridas y expuestas a fluidos gástricos y/o intestinales.

5.4.5 Proceso de recubrimiento

En una realización, la primera y la segunda composiciones son sólidos, tales como, aunque sin limitarse a los mismos, gránulos, gránulos finos, píldoras, perlas, cápsulas, comprimidos o polvos. Son bien conocidos en la técnica métodos para la preparación de estos sólidos. Las composiciones pueden comprender adicionalmente cualquier excipiente convencional farmacéuticamente aceptable tal como un agente aglutinante (por ejemplo, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); una sustancia de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); un desintegrante (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o un agente humectante (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Tales composiciones, si se desea, pueden contener también una cantidad menor de un agente emulsificante o un agente tamponador del pH. En una realización, la primera y/o la segunda composiciones comprenden un material hidrófobo para proporcionar a la composición una propiedad de liberación sostenida. En la sección 5.4.4 se dan a conocer ejemplos de material hidrófobo útil, ut supra. Pueden prepararse composiciones sólidas mediante la utilización de métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, granulación por vía húmeda, extrusión en fusión, y elaboración de comprimidos por compresión.

La composiciones sólidas se recubren con capas mediante la aplicación de una o más mezclas de recubrimiento. Las mezclas de recubrimiento se preparan a través de cualquier medio convencional, por ejemplo, por disolución de los polímeros mencionados anteriormente y opcionalmente plastificantes en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, cloruro de etileno, o mezclas de los mismos. Ejemplos de plastificantes incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico, tales como citrato de trietilo y citrato de tributilo; ftalato de dibutilo; 1,2-propilenglicol; polietilenglicoles; aceite de ricino; y triacetina. Si la mezcla de recubrimiento es una dispersión acuosa, puede adicionarse una pequeña cantidad de talco, monoestearato de gliceral, o dióxido de silicio coloidal para reducir la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado. La mezcla de recubrimiento puede contener también aditivos tales como agentes colorantes y/o estearato de magnesio, los cuales son bien conocidos en la técnica del recubrimiento.

La solución de recubrimiento puede aplicarse a la composición sólida a través de cualquier medio disponible para aquellos con conocimientos habituales en la materia, tal como, por ejemplo, pulverización o inmersión. Pueden utilizarse aparatos convencionales de recubrimiento, bien conocidos por aquellos con conocimientos habituales en la materia, para recubrir la composición sólida (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceuticals Sciences, 18^{a} edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990). Los aparatos convencionales de recubrimiento incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, aparatos de recubrimiento-granulación del tipo fluidificado con centrifugación, aparatos de recubrimiento en bombo, y aparatos de recubrimiento de granulación de lecho fluidificado. Por ejemplo, puede utilizarse un sistema de lecho fluidificado Wuster en el que un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidifica el material recubierto y efectúa el secado mientras se esta pulverizando el recubrimiento polimérico. Cuando la composición sólida se recubre con más de un recubrimiento, se aplica la primera solución de recubrimiento y a continuación la misma se deja secar antes de la aplicación de la segunda solución de recubrimiento. En una realización, las soluciones de recubrimiento se aplican para proporcionar una forma de dosificación que tiene un perfil de disolución sustancialmente no afectado por la exposición a condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado.

La expresión "condiciones de almacenamiento con envejecimiento acelerado", tal como se utiliza en el presente documento, significa condiciones de almacenamiento de temperatura elevada y/o humedad relativa elevada a las cuales se somete la forma de dosificación oral con el objeto de obtener la aprobación reglamentaria, por ejemplo, la FDA para su aprobación en U.S., y una fecha de caducidad. Por ejemplo, una prueba generalmente aceptada utilizada en las directrices de la FDA se refiere al almacenamiento de un producto farmacológico (es decir, en su recipiente y envase) a 40 y a una Humedad Relativa (RH) del 75%. El espacio de tiempo durante el cual puede almacenarse el producto farmacológico en estas condiciones sin degradación química y permaneciendo invariables sus características de disolución y físicas, se utiliza para determinar la fecha de caducidad del producto farmacológico. Por ejemplo, un almacenamiento durante tres meses sin degradación química y sin cambios en cuanto a disolución o aspecto puede dar como resultado una concesión de una fecha de caducidad de dos años para el producto farmacológico. Otras pruebas de envejecimiento acelerado generalmente aceptadas incluyen aquellas en las que el producto farmacológico se somete a almacenamiento a 37 y una humedad relativa del 80% durante un mes o más tiempo, en una realización, tres
meses.

5.5 Forma de dosificación oral 5.5.1 Cantidad por unidad de dosificación

En la forma de dosificación oral de la presente invención, la cantidad del agente terapéutico por unidad de dosificación es aquella que es una cantidad eficaz para su indicación en particular y es independiente de la cantidad del agente de efecto adverso. Por ejemplo, si el agente terapéutico es un agonista opioide, la cantidad del agonista opioide en la forma de dosificación oral de la presente invención está en general entre aproximadamente 75 ng y aproximadamente 1.000 mg, en una de las realizaciones entre aproximadamente 75 ng y aproximadamente 750 mg. Aquellos con conocimientos habituales en la materia pueden determinar fácilmente, sin demasiada experimentación, la cantidad de agente terapéutico necesaria para una indicación particular.

La cantidad del agente de efecto adverso en la forma de dosificación oral de la presente invención es tal que el agente de efecto adverso pueda proporcionar el efecto adverso deseado. Cuando el agente de efecto adverso está destinado a reducir o eliminar los efectos farmacológicos del agente terapéutico, la cantidad del agente de efecto adverso en la forma de dosificación oral es por lo menos suficiente para reducir o eliminar los efectos del agente terapéutico cuando se liberan ambos agentes.

En la presente invención, la expresión "reducir o eliminar los efectos del agente terapéutico", tal como se utiliza en el presente documento, significa que se eliminan o reducen los efectos del agente terapéutico que atraen a personas que potencialmente pueden abusar de este último. Por ejemplo, un agente de efecto adverso puede reducir el efecto eufórico de un agente terapéutico.

Cuando el agente de efecto adverso es un antagonista opioide, la cantidad del antagonista opioide presente en una forma de dosificación oral de la presente invención puede estar entre aproximadamente 10 ng y 275 mg. Los antagonistas opioides ciclazocina y naltrexona, cuando se administran oralmente, conservan gran parte de su eficacia con una duración de acción sostenida, que se aproxima a 24 h. Por consiguiente, en formulaciones orales de la invención se usan típicamente cantidades menores que 100 mg de estos antagonistas opioides.

Cuando el agente de efecto adverso está destinado a provocar una reacción fisiológica no deseada, tal como emesis, la cantidad del agente de efecto adverso en la forma de dosificación oral es por lo menos suficiente para provocar dicho efecto al producirse la liberación.

Por razones de seguridad, la cantidad del agente de efecto adverso presente en la forma de dosificación oral no debería ser nociva para los humanos incluso si la misma fuera liberada en su totalidad. Aquellos con conocimientos habituales en la materia pueden determinar fácilmente, sin demasiada experimentación, la cantidad de agente de efecto adverso necesaria para provocar el efecto adverso deseado sin que el mismo resulte nocivo.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agente terapéutico con respecto al agente de efecto adverso en la forma de dosificación oral está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1 en peso, en una de las realizaciones entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 20:1 en peso. En ciertas otras realizaciones, la relación está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 en peso. En otra realización de la invención, el agente terapéutico incluye oxicodona o hidrocodona y está presente en la cantidad de aproximadamente entre 15 y 45 mg, y el agente de efecto adverso incluye naltrexona y está presente aproximadamente entre 0,5 y 5 mg.

En otra realización, la primera composición tiene un recubrimiento de liberación sostenida, el agente terapéutico es un agonista opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide. En realizaciones en las que el agonista opioide es hidrocodona, las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésicas de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 80 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En formas de dosificación oral en las que el agonista opioide es hidromorfona, el mismo se puede incluir en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona por unidad de dosificación. En otra realización, el agonista opioide es morfina, y las formas de dosificación oral de la presente invención incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina por unidad de dosificación. Todavía en otra realización, el agonista opioide es oxicodona y las formas de dosificación oral incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de oxicodona, en otra realización entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 30 mg de oxicodona por unidad de dosificación. Las formulaciones de oxicodona de liberación controlada son conocidas en la técnica. El agonista opioide puede ser tramadol en una cantidad de entre aproximadamente 25 mg y 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un agonista opioide.

5.5.2 Realizaciones de la forma de dosificación oral

En una realización, la primera composición y la segunda composición se recubren según se explica en la sección 5.4, ut supra, para proporcionar la primera composición recubierta y la segunda composición recubierta. Tal como se ha descrito anteriormente, la primera composición, que comprende un agente terapéutico, se recubre con una capa externa soluble en ácido, una capa interna soluble en base y, opcionalmente un recubrimiento más interno de liberación sostenida; y la segunda composición, que comprende un agente de efecto adverso, se recubre con una capa interna soluble en ácido, una capa externa soluble en base, y, opcionalmente, una capa sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal. A continuación la primera composición y la segunda composición se combinan para proporcionar una dosificación unitaria de la composición oral de la invención. En una realización, la primera composición y la segunda composición son similares en cuanto a su tamaño, forma y color, de tal manera que no pueden ser diferenciadas fácilmente entre sí. Por ejemplo, la primera composición y la segunda composición pueden ser, cada una de ellas, polvos, gránulos, o perlas que se combinan e incorporan en una cápsula o comprimido utilizando métodos bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. La cápsula puede ser, por ejemplo, gelatina dura o blanda. La cápsula puede contener también excipientes farmacéuticamente aceptables.

La Fig. 3 muestra una vista en sección transversal de una cápsula 30, que tiene una primera parte 33 y una segunda parte 34 y contiene polvos, gránulos o perlas de una primera composición 31 y polvos o gránulos de una segunda composición 32.

La Fig. 5 muestra una vista en sección transversal de una forma de dosificación según la invención en forma de un comprimido 50. La primera composición está en forma de polvos o gránulos 51 y la segunda composición recubierta está en forma de polvos, gránulos, o perlas 52. La primera composición y la segunda composición recubierta se mezclan con una matriz farmacéuticamente aceptable 53 y se compriman para obtener un comprimido.

En otra realización la cápsula o comprimido contiene la primera composición sin la capa externa soluble en ácido y sin la capa interna soluble en base y la segunda composición recubierta con una capa externa soluble en base y una capa interna soluble en ácido.

La Fig. 6 representa otra realización de la forma de dosificación oral de la invención en forma de un comprimido que comprende un núcleo que es una mezcla de una primera composición no recubierta 64 y una segunda composición recubierta con una capa externa soluble en base y una capa interna soluble en ácido 65. El núcleo se recubre a continuación con una capa interna 62 soluble en base, y una capa externa 61 soluble en ácido, y un recubrimiento de liberación sostenida más interno opcional 63. Alternativamente, la segunda composición se puede recubrir con una capa que sea sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal.

Otra realización de la forma de dosificación oral de la invención es un comprimido bicapa 40 tal como se muestra en la Fig. 4. Un núcleo sólido de la primera composición 45 se cubre con un recubrimiento de liberación sostenida más interno 43 (opcional), una capa interna 42 soluble en base y una capa externa 41 soluble en ácido. Un núcleo sólido de la segunda composición 44 se cubre con una capa interna 46 soluble en ácido, una capa externa 47 soluble en base, y una capa más externa que es sustancialmente insoluble en el tracto gastrointestinal 48 (opcional). Los dos núcleos recubiertos se comprimen a continuación para obtener un comprimido bicapa 40 utilizando un equipo convencional de elaboración de comprimidos y técnicas normalizadas para proporcionar un comprimido bicapa. El comprimido bicapa obtenido por compresión se puede recubrir a continuación opcionalmente con un recubrimiento adicional para proporcionar un comprimido de aspecto uniforme. En una realización, el recubrimiento adicional es un recubrimiento que se disuelve en el estómago después de tragar el comprimido.

En otra realización del comprimido bicapa, la primera composición no está recubierta, es decir, no se ha cubierto con la capa externa soluble en ácido o la capa interna soluble en base, pero la segunda composición está recubierta con una capa externa soluble en base y una capa interna soluble en ácido.

En la Fig. 7 se muestra todavía otra realización de la dosificación oral 70. Un núcleo sólido de la segunda composición 77 se recubre con una capa más interna 76 soluble en ácido y una capa externa 75 soluble en base. A continuación, la segunda composición se recubre adicionalmente con una capa de la primera composición 74, una capa más interna, opcional, 73 independiente del pH, una capa interna 72 soluble en base, y una capa externa 71 soluble en ácido. La dosificación oral 70 puede ser un comprimido o un gránulo.

6. Ejemplos

Los siguientes ejemplos predictivos se exponen para ayudar a entender la invención y, evidentemente, no deberían considerarse como específicamente limitativos de la invención descrita y reivindicada en el presente documento. Aquellas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en este momento o que se desarrollen posteriormente, que se situarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, y los cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, deben considerarse como incluidos dentro del alcance de la invención incorporada al presente documento.

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Ejemplo 1 Cápsula (1) Preparación de gránulos de Oxicodona y Gránulos de HCl de Naltrexona

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1

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Se plastifica EUDRAGIT RS 30 D mediante mezcla con triacetina. La dispersión se combina a continuación con el HCl de oxicodona o el HCl de naltrexona, lactosa secada por atomización y providona utilizando un granulador de lecho fluido. La mezcla resultante se granula. Si fuera necesario, los gránulos se secan. Los gránulos se criban a continuación con un tamiz para proporcionar gránulos de un tamaño apropiado.

(2) Recubrimiento

Se prepara una solución de recubrimiento soluble en ácido mediante la dispersión de 15,0 g de EUDRAGIT E100 en 200 ml de etanol para proporcionar una solución clara, y a la solución se le adicionan 4 g del plastificante citrato de trietilo.

Se prepara una solución de recubrimiento soluble en base mediante la dispersión de 15,0 g de EUDRAGIT L en 200 ml de etanol para proporcionar una solución clara.

Los granos de HCl de oxicodona se recubren por pulverización con la solución de recubrimiento soluble en base y se secan. Después del secado, los gránulos resultantes de HCl de oxicodona recubiertos con el recubrimiento soluble en base se recubren a continuación por pulverización con la solución de recubrimiento soluble en ácido, y los gránulos resultantes se secan.

Los gránulos de HCl de naltrexona se recubren por pulverización con la solución de recubrimiento soluble en ácido y se secan. Después del secado, los gránulos resultantes de HCl de naltrexona recubiertos con el recubrimiento soluble en ácido se recubren a continuación por pulverización con la solución de recubrimiento soluble en base y los gránulos resultantes se secan.

(3) Encapsulación

Los gránulos de HCl de oxicodona recubiertos y los gránulos de HCl de naltrexona recubiertos se mezclan entre sí para proporcionar una mezcla, y se llena con la mezcla una cápsula de gelatina.

Ejemplo 2 Comprimido

Se funde alcohol estearílico, y el alcohol estearílico fundido (25,00 mg por unidad) se mezcla con los gránulos recubiertos obtenidos en el Ejemplo 1 para encerarlos. Los gránulos encerados se enfrían en un secador de lecho fluido y a continuación se mezclan con talco (2,50 mg por unidad) y estearato de magnesio (1,25 mg por unidad) para proporcionar una mezcla. La mezcla resultante se comprime para obtener un comprimido utilizando una prensa para comprimidos.

La presente invención no debe quedar limitada en cuanto a su alcance por las realizaciones específicas dadas a conocer en los ejemplos, que se contemplan como ilustrativos.

Claims

1. Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

2. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de polvos, gránulos, o perlas contenidas en una cápsula.

3. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de gránulos o de un polvo dispersado en una matriz farmacéuticamente aceptable.

4. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en forma de un comprimido bicapa que tiene una primera capa que comprende la primera composición y una segunda capa que comprende la segunda composición.

5. Forma de dosificación oral de la reivindicación 4, en la que el comprimido bicapa está recubierto además con un recubrimiento que se disuelve en el estómago.

6. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente de efecto adverso es un antagonista del agente terapéutico.

7. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente de efecto adverso es un emético.

8. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en ácido es soluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0 y sustancialmente insoluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5.

9. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en base es soluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5 pero sustancialmente insoluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0.

10. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en ácido comprende un polímero catiónico con funcionalidades de dimetilaminoetil amonio.

11. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en base comprende un polímero aniónico de ácido metacrílico o un metacrilato con funcionalidades de ácido carboxílico.

12. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición es una forma de dosificación de liberación controlada.

13. Forma de dosificación oral de la reivindicación 12, en la que la primera composición está recubierta con un recubrimiento de liberación sostenida.

14. Forma de dosificación oral de la reivindicación 13, en la que el recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo consistente en una cera, alcohol graso, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, celulosa insoluble en agua, polímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, y mezclas de los mismos.

15. Forma de dosificación oral de la reivindicación 12, en la que la primera composición está dispersada en una matriz de liberación controlada.

16. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti- virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no-esenciales, y mezclas de los mismos.

17. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un agente que tiene un potencial de abuso.

18. Forma de dosificación oral de la reivindicación 17, en la que el agente terapéutico es un opioide, benzodiacepina, barbitúrico, o un estimulante.

19. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide.

20. Forma de dosificación oral de la reivindicación 19, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

21. Forma de dosificación oral de la reivindicación 20, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

22. Forma de dosificación oral de la reivindicación 21, en la que el opioide es oxicodona o hidrocodona.

23. Forma de dosificación oral de la reivindicación 19, en la que el agente de efecto adverso se selecciona del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, y levalorfano.

24. Forma de dosificación oral de la reivindicación 23, en la que el agente de efecto adverso es naloxona o naltrexona.

25. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es una benzodiacepina y el agente de efecto adverso es un antagonista de benzodiacepina.

26. Forma de dosificación oral de la reivindicación 25, en la que la benzodiacepina se selecciona del grupo consistente en alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

27. Forma de dosificación oral de la reivindicación 25, en la que el antagonista de benzodiacepina es flumazenilo.

28. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un barbitúrico y el agente de efecto adverso es un antagonista de barbitúrico.

29. Forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que el barbitúrico se selecciona del grupo consistente en amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

30. Forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que el antagonista de barbitúrico es un estimulante.

31. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un estimulante y el agente de efecto adverso es un antagonista de estimulante.

32. Forma de dosificación oral de la reivindicación 31, en la que el estimulante se selecciona del grupo consistente en anfetamina, complejo resínico de anfetamina y dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

33. Forma de dosificación oral de la reivindicación 31, en la que el antagonista de estimulante es una benzodiacepina.

34. Forma de dosificación oral de la reivindicación 17, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, detropropoxifeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

35. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo consistente en 5-ASA, esteroides, laxantes, octreotida, cisaprida, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales del calcio, ADN para ser administrado a las células del colon, glucosamina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, antagonistas 5HT3, anticuerpos contra bacterias infecciosas, agentes antivirales, heparinas, insulina, calcitoninas, hormona del crecimiento humano, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferonas, somatostatina y análogos de la misma, eritropoietina, factor estimulante de colonias de granulocitos, hormona paratiroidea, hormona liberadora de la hormona luteinizante y análogos de la misma, factor natriurético atrial, vasopresina, desmopresina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y analgésicos.

36. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la relación del agente terapéutico con respecto al agente de efecto adverso está entre aproximadamente 1:1 y 50:1.

37. Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y está recubierta con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, y está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

38. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de polvos, gránulos, o perlas contenidos dentro de una cápsula.

39. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de gránulos o un polvo dispersado en una matriz farmacéuticamente aceptable.

40. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en forma de un comprimido bicapa que tiene una primera capa que comprende la primera composición y una segunda capa que comprende la segunda composición.

41. Forma de dosificación oral de la reivindicación 40, en la que el comprimido bicapa está recubierto además con un recubrimiento que se disuelve en el estómago.

42. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37 en forma de un comprimido que comprende un núcleo recubierto con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido, en la que el núcleo comprende la segunda composición recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base dispersada dentro del agente terapéutico.

43. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37 en forma de un comprimido que comprende un núcleo de la segunda composición recubierta con una capa interna soluble en ácido, una capa externa soluble en base, un recubrimiento de la primera composición, una capa interna soluble en base, y una capa externa soluble en ácido.

44. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente de efecto adverso es un antagonista del agente terapéutico.

45. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente de efecto adverso es laxante.

46. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en ácido es soluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0 y sustancialmente insoluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5.

47. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en base es soluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5 aunque sustancialmente insoluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0.

48. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en ácido comprende un polímero catiónico con funcionalidades de dimetilaminoetil amonio.

49. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en base comprende un polímero aniónico de ácido metacrílico o un metacrilato con funcionalidades de ácido carboxílico.

50. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición es una forma de dosificación de liberación controlada.

51. Forma de dosificación oral de la reivindicación 50, en la que la primera composición está recubierta con un recubrimiento de liberación sostenida más interno.

52. Forma de dosificación oral de la reivindicación 51, en la que el recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo consistente en una cera, alcohol graso, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, celulosa insoluble en agua, polímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, y mezclas de los mismos.

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53. Forma de dosificación oral de la reivindicación 50, en la que la primera composición está dispersada en una matriz de liberación controlada.

54. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti- virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, \beta-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no-esenciales, y mezclas de los mismos.

55. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico es un agente que tiene un potencial de abuso.

56. Forma de dosificación oral de la reivindicación 55, en la que el agente terapéutico es un opioide, benzodiacepina, barbitúrico o un estimulante.

57. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es un opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide.

58. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

59. Forma de dosificación oral de la reivindicación 58, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

60. Forma de dosificación oral de la reivindicación 59, en la que el opioide es oxicodona o hidrocodona.

61. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el agente de efecto adverso se selecciona del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, y levalorfano.

62. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el agente de efecto adverso es naloxona o naltrexona.

63. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es una benzodiacepina y el agente de efecto adverso es un antagonista de benzodiacepina.

64. Forma de dosificación oral de la reivindicación 63, en la que la benzodiacepina se selecciona del grupo consistente en alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

65. Forma de dosificación oral de la reivindicación 63, en la que el antagonista de benzodiacepina es flumazenilo.

66. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es un barbitúrico y el agente de efecto adverso es un antagonista de barbitúrico.

67. Forma de dosificación oral de la reivindicación 66, en la que el barbitúrico se selecciona del grupo consistente en amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

68. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el antagonista de barbitúrico es un estimulante.

69. Forma de dosificación oral de la reivindicación 5, en la que el agente terapéutico es un estimulante y el agente de efecto adverso es un antagonista de estimulante.

70. Forma de dosificación oral de la reivindicación 69, en la que la anfetamina se selecciona del grupo consistente en anfetamina, complejo resínico de anfetamina y dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

71. Forma de dosificación oral de la reivindicación 69, en la que el antagonista de estimulante es una benzodiacepina.

72. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, detropropoxifeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

73. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo consistente en 5-ASA, esteroides, laxantes, octreotida, cisaprida, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales del calcio, ADN para ser administrado a las células del colon, glucosamina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, antagonistas 5HT3, anticuerpos contra bacterias infecciosas, agentes antivirales, heparinas, insulina, calcitoninas, hormona del crecimiento humano, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferonas, somatostatina y análogos de la misma, eritropoietina, factor estimulante de colonias de granulocitos, hormona paratiroidea, hormona liberadora de la hormona luteinizante y análogos de la misma, factor natriurético atrial, vasopresina, desmopresina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y analgésicos.

74. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la relación del agente terapéutico con respecto al agente de efecto adverso está entre aproximadamente 1:1 y 50:1.

75. Uso de una forma de dosificación oral según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor.

76. Uso de una forma de dosificación oral según la reivindicación 37 para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor.

77. Uso de una forma de dosificación oral para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor, comprendiendo dicha forma de dosificación oral una primera composición y una segunda composición, en la que:

-: la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico;

-: la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada;

-: una cantidad eficaz del agente terapéutico se libera en el intestino delgado del paciente; y

-: menos de una cantidad eficaz del agente de efecto adverso se libera en el tracto gastrointestinal del paciente.

78. Método para preparar la forma de dosificación oral de la reivindicación 1, que comprende las etapas de

-: proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso,

-: recubrir la segunda composición con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base,

-: combinar la primera composición y la segunda composición para proporcionar la forma de dosificación.

79. Método para preparar la forma de dosificación oral de la reivindicación 37, que comprende las etapas de

-: proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico, y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso,

-: recubrir la primera composición con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido,