ES2281927T3 - Complejantes tetraaza- o n2s2-, y su uso en radiodiagnostico o en radioterapia. - Google Patents

Complejantes tetraaza- o n2s2-, y su uso en radiodiagnostico o en radioterapia. Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos quelantes metálicos sustituidos en los cuales al menos dos de los átomos quelantes son átomos de nitrógeno directamente unidos a anillos aromáticos y uno o más de estos átomos de nitrógeno tiene unido a un sustituyente distinto de hidrógeno, y procedimientos para fabricar y utilizar estos compuestos. Otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de quelación descritos anteriormente en procedimientos para fines diagnósticos y terapéuticos. Se describe un procedimiento de diagnóstico para detectar la presencia o ausencia de un sitio objetivo en un huésped mamífero. Este procedimiento comprende proporcionar a las células una dosis eficaz desde el punto de vista de diagnóstico de un compuesto de la presente invención que contiene un radionucleido metálico, tal como {sup,99m}Tc y/o {sup,111}In, y detectar la biodistribución del radionucleido. Se describe un procedimiento terapéutico para distribuir un radionucleido, como{sup,186}Re/{sup,188}Re, {sup,90}Y, y {sup,153}Sm en un sitio objetivo en un huésped mamífero. Este procedimiento comprende proporcionar a las células una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto quelado de la presente invención.

Description

Complejantes tetraaza- o N_{2}S_{2}-, y su uso en radiodiagnóstico o en radioterapia.
Campo técnico
La presente invención relaciona generalmente a los compuestos de quelación, compuestos de quelato de radionúclido metálico (i.e., complejos) y estructuras diana radiomarcadas (i.e., conjugados) formados de esos, y los métodos de fabricación y de uso de estos compuestos, complejos y conjugados para propósitos de diagnóstico y terapéuticos. Esta invención más particularmente se relaciona con los compuestos en los cuales al menos dos de los átomos de quelación son átomos de nitrógeno que están directamente unidos a los anillos aromáticos y hay un sustituyente no-hidrógeno directamente unido a al menos uno de estos átomos de quelación de nitrógeno.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de quelación radiomarcados se han estudiado y utilizado como productos farmacéuticos para propósitos de diagnóstico y terapéuticos por un número de años. Los requisitos para un compuesto de quelación radiomarcado útil son bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio de medicina nuclear e investigación radiofarmacéutica. Brevemente, estos requisitos incluyen: preparación final eficiente del radiofarmacéutico, tal que la preparación en el hospital o farmacia sea posible; transporte eficiente del radiofarmacéutico al órgano diana; extracción eficiente del radiofarmacéutico por el órgano diana, de tal manera que el blanco adecuado a las proporciones de fondo se logran para permitir las distinciones de diagnóstico y terapéuticas; y la retención adecuada en el órgano diana para permitir la detección y terapia usando el equipo de monitoreo de la radiación disponible convencionalmente. Los órganos representativos de interés son aquellos que contienen células malignas o plaquetas activadas. Los agentes de formación de imágenes y agentes terapéuticos han sido típicamente inadecuados debido a la pobre estabilidad in vivo post-quelación, resultando en la retención inadecuada y el aumento por las células
comprometidas.
De esta manera, existe una necesidad en el oficio de compuestos de quelación mejorados para la formación de imágenes y terapia. La presente invención cumple a cabalidad esta necesidad y además provee otras ventajas
relacionadas.
Resumen de la invención
Indicado brevemente, la presente invención en un aspecto proporciona los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. Se han revelado compuestos que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde:
n = 0 o 1;
R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O,
-(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana, y -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable, o R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico;
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W;
R_{4} y R_{5} se sujetan a una o más de las posiciones del anillo y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W;
\newpage
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de hidrógeno con la condición de que ninguno sea hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
2
donde Q representa un grupo de funcionalidad ácido multivalente capaz de coordinar con los iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de hidrógeno, radicales hidroxilo, carboxilo, fosfónico e hidrocarburo que tiene de 1-10 átomos de carbono, y radicales de sales aceptables fisiológicamente del ácido;
X, X', Y y Y' son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre para formar independientemente anillos aromáticos de cinco o seis miembros en donde los átomos del anillo remanente son carbono;
A y A' son independientemente seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, donde el azufre puede soportar un hidrógeno o un grupo protector de azufre, o donde A y A' son ambos azufre, A y A' pueden estar unidos juntos por un enlace; donde un oxígeno o un nitrógeno puede soportar un hidrógeno; o donde A o A' es nitrógeno, A puede soportar R_{8} o R_{10} o ambos y A' puede soportar R_{9}
o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
3
o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico; o cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
4
y n es 0 a 1, y R_{1}' y R_{2}' son independientemente seleccionados de hidrógeno, = O, con la condición de que ninguno sea =O, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W o R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico; y R_{3}' es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W; y
dicho compuesto tiene al menos un Z, W y Q.
La invención proporciona quelatos que comprende los radionúclidos metálicos (incluyendo óxidos o nitruros de este) complejados por un compuesto descrito arriba. Un compuesto quelato metálico revelado de la fórmula:
5
en donde:
M es un radionúclido metálico o un óxido o un nitruro de este seleccionado de tecnecio, cobre, renio, samario sumarian, itrio, indio, plomo, bismuto, rutenio, rodio, oro y paladio;
n = 0 o 1;
R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O con la condición de que ninguno sea =O,
-(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana, y -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable, o R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico;
R_{3} es un hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W;
R_{4} y R_{5} se sujetan a una o más de las posiciones del anillo y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W;
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de hidrógeno con la condición de que ninguno sea hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W- y
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donde Q representa un grupo de funcionalidad ácido multivalente capaz de coordinar con iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de hidrógeno, radicales hidroxilo, carboxilo, fosfónico y hidrocarburo que tiene de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos;
X, X', Y y Y' son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre para formar independientemente anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde los átomos del anillo remanente son carbono;
A y A' son independientemente seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, donde A o A' es nitrógeno, A puede soportar R_{9} o R_{10} o ambos y A' puede soportar R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
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o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un cíclico, anhídrido o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico; o cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
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y n es 0 a 1, y R_{1}' y R_{2}' son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O, -(CH_{2})_{m}-Z o R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico; y R_{3}' es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W; y dicho compuesto tiene al menos un Z, W o Q.
Aún otro aspecto de la invención proporciona los compuestos de la invención para el uso en métodos para propósitos de diagnóstico y terapéuticos. Un método de diagnóstico se describe para detectar la presencia o ausencia de un sitio diana dentro un huésped mamífero. Este método comprende el suministro a las células de una dosis efectiva diagnosticablemente de un compuesto de la presente invención que contiene un radionúclido metálico, tal como ^{99}mTc y/o ^{111}In, y la detección de la biodistribución del radionúclido. Un método terapéutico se describe por la entrega de un radionúclido, tal como ^{186}Re/^{188}Re, ^{90}Y, y ^{153}Sm, a un sitio diana dentro de un huésped mamífero. Este método comprende el suministro a las células de una dosis efectiva terapéuticamente de un compuesto quelato de la presente invención.
Otros aspectos de la invención llegarán a ser evidentes sobre la referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
Previo a la publicación de la invención, puede ser provechoso para una comprensión de esta disponer de las definiciones de ciertos términos que se utilizaran a partir de ahora.
Estructura diana - cualquier molécula que une a una población definida de células, e incluye análogos de que ocurren naturalmente y moléculas preparadas recombinante o sintéticamente. La estructura diana puede unir un receptor, un oligonucleótido, un sustrato enzimático, un determinante antigénico, u otro sitio de enlace presente sobre o en la población de células diana. Por ejemplo, una proteína puede ser una estructura diana. Los anticuerpos y péptidos se utilizan durante toda la especificación como ejemplos prototípicos de estructuras diana. El tumor se utiliza como un ejemplo prototípico de un objetivo en la descripción de la presente invención.
Proteína - como se utiliza aquí, incluye proteínas, proteínas de fusión, polipéptidos y péptidos; y pueden ser una molécula intacta, un fragmento de esta, o un equivalente funcional de esta; y pueden ser genéticamente modificada.
Anticuerpo - como se utiliza aquí, incluye ambos anticuerpos policlonal y monoclonal; y puede ser una molécula intacta, un fragmento de esta, o un equivalente funcional de esta; y puede ser genéticamente modificada; ejemplos de los fragmentos de anticuerpo incluyen F (ab')2, Fab', Fab y Fv.
La presente invención relaciona a los compuestos de quelación y los compuestos de quelato de radionúclido metálico (i.e., complejos) preparados de estos, así como estructuras diana radiomarcadas que tienen los compuestos de quelación o quelatos unidos a ellas (i.e., conjugados). Los quelatos de radionúclido metálico de la presente invención pueden estar unidos a estructuras diana, tal como anticuerpos y proteínas, para formar estructuras diana radiomarcadas que tienen uso diagnóstico y terapéutico. Alternativamente, los quelatos de radionúclidos metálicos de la presente invención pueden ser utilizados para propósitos de diagnóstico y terapéuticos sin adherirse a las estructuras diana.
La presente invención proporciona los compuestos que tienen una variedad de usos, incluyendo la formación de imágenes y terapia de la célula maligna así como formación de imágenes de trombos. Los compuestos son capaces de formar complejos rápidamente de un metal así como de formar un quelato metálico estable (complejo). La presencia de átomos de nitrógeno dentro del compuesto de quelación acelera la formación del complejo con el metal. Esta aceleración se debe en parte al hecho de que un metal (por ejemplo, tecnecio) es un ácido suave, y el nitrógeno (en la forma de una amina o amida) es una base. Las aminas generalmente proveen un mayor incremento en los índices de quelación que las amidas. Cuando los átomos de azufre adicionalmente están presentes dentro del compuesto de quelación, ellos también proporcionan un incremento del índice de complejación metálica y contribuye a la estabilidad del quelato resultante. La presencia de los grupos hidroxilo fenólicos dentro del compuesto de quelación ayuda en la cinética más rápida de la quelación del ión metálico. Los compuestos de la presente invención se caracterizan por las propiedades cinéticas de la formación del complejo metálico deseable y las propiedades termodinámicas de retención de metal-quelato deseables. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja adicional de que los átomos de nitrógeno unidos directamente a los anillos aromáticos ayudan en una cinética de quelación rápida y además realzan la estabilidad de los ésteres aromáticos de esta invención con respecto a la hidrólisis en la corriente sanguínea. Más aún, una ventaja adicional de la presente invención es la presencia de sustituyentes unidos a los átomos de nitrógeno dentro del compuesto de quelación, que imparte una basicidad más alta al compuesto de quelación y permite un adicional de átomos donantes para complejación, por esta razón ampliando el tipo de radionúclidos útiles para la radioterapia y radiodetección en la presente invención. Además de las ventajas de arriba, la presencia de los sustituyentes realza la farmacocinética y farmacodinámica, tal como las propiedades biofarmacéuticas (i.e., absorción, distribución, metabolismo y excreción).
Los compuestos de quelación del presente descubrimiento tienen la siguiente fórmula (I):
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Ejemplos de modalidades específicas de los elementos de la fórmula de arriba incluyen los siguientes.
R_{1} y R_{2} pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno (H); un grupo oxi (=O); -(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana; o -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable. Según lo utilizado aquí, la frase independientemente seleccionado significa que la selección de un sustituyente se puede hacer sin estimar la selección de cualquier otro sustituyente. Alternativamente, R_{1} y R_{2} pueden estar juntos para formar un grupo cíclico, tal como un anhídrido o un anillo bencénico. Según lo utilizado aquí, un anillo bencénico puede ser un benceno o un benceno con uno o más sustituyentes. Un sustituyente puede ser cualquier electrón donante (metilo, metoxi, amino y similares) y/o electrón aceptor (halógenos, nitro, carboxi, nitrilo y similares) y grupos funcionales (ésteres, imidatos, carbaminatos y similares) conocidos en el oficio. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen Cl, CH_{3}, OCH_{3}, F, Br, I, CF_{3} y un triazeno, tal como un -N=NN (CH_{3})_{2}.
Como se registra arriba, Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana. Un "grupo de conjugación" en los compuestos de la presente invención es cualquier grupo reactivo químicamente capaz de formar un enlace covalente con una estructura diana bajo condiciones que no afectan adversamente las propiedades funcionales de la estructura diana. Por ejemplo, cuando la estructura diana es una proteína tal como un anticuerpo, el grupo de conjugación es suficientemente reactivo con un grupo funcional en la proteína así que la reacción se puede conducir en soluciones acuosas sustancialmente y no tienen que ser forzadas (por ejemplo, por calentamiento a altas temperaturas que pueden desnaturalizar la proteína).
Un grupo de conjugación puede ser fuertemente electrofílico o nucleofílico y por esta razón capaz de reaccionar directamente con una estructura diana. Un precursor para un grupo de conjugación puede ser un débil electrófilo o nucleófilo que requiere de una activación previa a una conjugación con una estructura diana. La conversión de un grupo a partir de un grupo precursor a un grupo de conjugación se realiza generalmente en una etapa separada previa a la conjugación con una estructura diana. Sin embargo, cuando una estructura diana es no reactiva con los reactivos de conversión y no se afecta por las condiciones de reacción, es posible generar un grupo de conjugación en la presencia de la estructura diana.
Un grupo de conjugación electrofílico puede reaccionar directamente con un nucleófilo, tanto a través de la sustitución nucleofílica como a la adición nucleofílica. En la presente invención, los grupos de conjugación electrofílicos reaccionan con la estructura diana que actúa como el nucleófilo. Una estructura diana naturalmente puede tener grupo(s)
nucleofílico(s). Por ejemplo, una estructura diana puede contener un grupo amino o un grupo sulfidrilo. Alternativamente, una estructura diana puede haber sido modificada para contener grupo(s) nucleofílico(s). Los procedimientos para modificar las moléculas para que contengan grupos nucleofílico son bien conocidos por aquellos en el oficio (ver, por ejemplo, catálogo de Pierce Chemical Co., Rockford, IL, y U.S. Patente No. 4,659,839).
Los grupos electrofílicos que proporcionan conjugación a través de la sustitución nucleofílica incluyen aquellos grupos que contienen sustituyentes que se desplazan fácilmente. Tales sustituyentes desplazados fácilmente comúnmente se refieren a grupos salientes. Los grupos salientes incluyen haluros que se desplazan fácilmente de compuestos de haluros alquilo y carbonilo alfa-halo, y carboxilato y oxianiones estabilizados que fácilmente se desplazan de los grupos que contienen carbonilo tal como anhídridos y ésteres activos, respectivamente. Por ejemplo, además de los grupos salientes del ion haluro tal como yoduro, bromuro, y los iones cloruro, otros grupos salientes incluyen iones carboxilato tal como iones acetato y trifluoroacetato y fenolato tal como fenolato y p-nitrofenolato así como tosilatos y mesilatos. Grupos éster activos apropiados incluyen N-hidroxisuccinimidil, tetrafluorofenil, nitrofenil, y 1-hidroxibenzotriazolil.
Los grupos electrofílicos que proporcionan conjugación a través de la adición nucleofílica incluyen aquellos grupos que contienen átomos de carbono insaturados susceptibles a la adición nucleofílica. Apropiadas especies de carbono electrofílico incluyen tiocianatos, isocianatos, isotiocianatos y maleimidas.
Como se menciona arriba, un grupo de conjugación capaz de reaccionar directamente con una estructura diana se puede preparar por conversión de un grupo electrofílico o nucleofílico débil con uno fuerte. Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico es un grupo precursor que puede ser activado, (por ejemplo, por conversión en un grupo de conjugación de éster activo capaz de reaccionar con las estructuras diana según lo descrito arriba). Otro ejemplo de una conversión a una grupo electrofílico fuerte es la desprotección de un succinimida fenilsulfonil para proporcionar un maleimida capaz de reaccionar con estructuras diana nucleofílicas según lo descrito arriba.
El grupo de conjugación puede también ser un grupo nucleofílico, tal como un amino o grupo sulfidrilo. Tal nucleófilo es capaz de reaccionar con una estructura diana electrofílica, tal como una que posee naturalmente grupo(s)
electrofílico(s) o uno que ha sido modificada para incluir grupo(s) electrofílico(s). Por ejemplo, una estructura diana puede contener un éster activo o un grupo maleimida. Alternativamente, procedimientos para que las moléculas medifying contengan grupos electrofílicos son bien conocidos por aquellos en el oficio (ver, por ejemplo, catálogo de Pierce Chemical Co., Rockford, IL, y U.S. Patente No. 4,671,958).
Alternativamente, Z puede ser una estructura diana más bien un grupo de conjugación. Una "estructura diana" en los compuestos de la presente invención tiene la propiedad funcional que se une a una población de célula diana definida, tal como células de tumor. Estructuras diana preferidas útiles en este respeto incluyen proteínas, péptidos, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos, hormonas, y vitaminas tal como biotina. Las proteínas que corresponden a receptores conocidos de la superficie celular (incluyendo lipoproteínas de baja densidad, transferrina e insulina), enzimas fibrinolíticas, anti-HER_{2}, proteínas de enlace de plaquetas tal como anexinas, avidina, estreptavidina, y modificadores de respuesta biológica (incluyendo interleuquina, interferón, eritropoyetina, factor de estimulación de colonias, factores de necrosis de tejido-TNF y citoquinas similares) son también preferidas estructuras diana. También, los anticuerpos del receptor anti-EGF, que internalizan el siguiente enlace al receptor y trafican al núcleo a una extensión, son estructuras diana preferidas para utilizar en la presente invención para facilitar la entrega de los emisores Auger y fármacos de enlace del núcleo al núcleo de la célula diana. Los oligonucleótidos, por ejemplo, oligonucleótidos antisentido que son complementarios a porciones de ácidos nucleicos de la célula diana (ADN o ARN), también son útiles como estructuras diana en la práctica de la presente invención. Los oligonucleótidos que se unen a la superficie celular también son útiles. Los análogos, incluyendo aquellos de las estructuras diana enumeradas arriba, que retienen la capacidad de unirse a una población de célula diana definida también pueden ser utilizados dentro de la reivindicada invención. Además, las estructuras diana sintéticas o recombinantes se pueden diseñar y producir.
Equivalentes funcionales de las moléculas antes mencionadas también son útiles como estructuras diana de la presente invención. Un ejemplo de una estructura diana funcional equivalente es un compuesto "mimético", que es una construcción química orgánica diseñada para imitar la configuración y/o orientación propia para un enlace estructura diana-célula diana. Otro ejemplo de una estructura diana funcional equivalente es un polipéptido corto designado como un polipéptido "mínimo". Tal polipéptido se construye usando modelado molecular asistido por ordenador y mutantes que tienen alterada la afinidad del enlace de la estructura diana.
Según lo revelado arriba, estructuras diana preferidas de la presente invención son proteínas, anticuerpos (policlonal o monoclonal), péptidos, oligonucleótidos o similares. Los anticuerpos policlonales útiles en la práctica de la presente invención son policlonales (Vial y Callahan, Univ. Mich. Med. Bull. 20:284-6, 1956), policlonales de afinidad-purificado o fragmentos de estos (Chao et al., Res. Comm. in Chem. Path. & Pharm. (749-61, 1974).
Los anticuerpos monoclonales útiles en la práctica de la presente invención incluyen el anticuerpo completo y sus fragmentos. Tales anticuerpos monoclonales y fragmentos se producen en conformidad con técnicas convencionales, tales como técnicas de síntesis del hibridoma, ADN recombinante y síntesis de proteínas. Los anticuerpos monoclonales y fragmentos útiles se pueden derivar de cualquier especie (incluyendo humanos) o se puede formar como proteínas quiméricas que emplean secuencias de más de una especie. Ver, generalmente, Kohler y Milstein, Nature 256:495-97, 1975; Eur. J. Immunol. 6:511-19, 1976.
Los anticuerpos monoclonales humanos o anticuerpo murina "humanizado" también son útiles como estructuras diana en conformidad con la presente invención. Por ejemplo, un anticuerpo monoclonal murina puede ser "humanizado" por recombinación genética de la secuencia nucleótido que codifica la región Fv de la murina (i.e., que contiene los sitios de enlace del antígeno) o las regiones determinantes complementarias ("CDR's") de este con la secuencia nucleótido que codifica una región dominio constante humana y una región Fc (i.e., estructura humana), por ejemplo, de una manera similar a aquella revelada en la Patente U.S. Nos. 4,816,397, 4,816,567, 5,530,101 y 5,585,089. Algunos residuos de murina también pueden ser retenidos dentro de los dominios de estructura de la región variable humana para asegurar las características del enlace diana del sitio correcto. Las estructuras diana humanizadas se reconocen por la disminución de la inmunoreactividad del anticuerpo o polipéptido en el huésped receptor, permitiendo un incremento en la vida media y una reducción en la posibilidad de reacciones inmunes adversas.
Otra estructura diana preferida de la presente invención es una anexina y otras proteínas de enlace de plaquetas, tal como PAP-1 (Proteína Anticoagulante Placentaria o Anexina V). Las anexinas son (con la excepción de anexina II), una proteína de cadena sencilla, no-glicosilada de aproximadamente 36 kilodaltons. En la presencia de calcio, estas proteínas tienen una afinidad especialmente alta para fosfolípidos cargados negativamente, tal como fosfatitilserina.
Como se menciona arriba, W es un grupo hidrolizable. Según lo utilizado aquí, el término "grupo hidrolizable" refiere a cualquier grupo orgánico neutro que proporciona un grupo cargado bajo hidrólisis. La hidrólisis puede ser química o enzimática en la naturaleza. Ejemplos de grupos hidrolizables incluyen ésteres, imidatos, y nitrilos que pueden ser hidrolizados a ácidos carboxílicos; y carbamatos que pueden ser hidrolizados a aminas.
Refiriéndose a la fórmula de arriba, la distancia por la cual los átomos de quelación de nitrógeno separados se puede incrementar por interposición de un grupo metileno, -CH_{2}-, entre los átomos de carbono unidos a los nitrógenos descritos. Cuando ningún grupo metileno se interpone, representado en la fórmula de arriba donde n = 0, los nitrógenos quelantes se separan por dos átomos de carbono. Cuando n = 1, el grupo metileno interpuesto se puede sustituir con R_{3}.
R_{3} puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W. Según lo utilizado durante toda, un grupo alquilo inferior es un grupo alquilo de radicales hidrocarburo que tiene de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos que incluyen un alquilo inferior sustituido. Un grupo alquilo inferior sustituido es un grupo alquilo inferior que soporta un sustituyente halógeno, perhaloalquilo, hidroxilo o alcoxi; un grupo alcoxi es cualquier grupo alcoxi de C_{6} o menos. Apropiados halógenos incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
R_{4} y R_{5} pueden estar unidos a una o más de las posiciones del anillo aromático, preferiblemente los átomos del anillo de carbono. R_{4} y R_{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W. Por R_{4} y R_{5}, grupos preferidos incluyen grupos alquilo inferiores tal como metilo, grupos alcoxi tal como metoxi, y grupos halógeno tal como flúor. Grupos Z preferidos incluyen ésteres activos tal como N-hidroxisucinimida ésteres y maleimidas. Grupos W preferidos incluyen grupos éster y carbamato, tal como etil ésteres y etil carbamatos. Preferiblemente, tales grupo alquilos preferidos, grupos alcoxi, y grupos éster son sustituidos en el carbono orto o para del anillo aromático del nitrógeno quelante descrito en la fórmula I arriba.
R_{6} y R_{7} pueden ser independientemente un hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
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donde Q representa una funcionalidad de ácido multivalente capaz de coordinar con los iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, y hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes uno del otro. En una modalidad, R_{7} puede ser un hidrógeno cuando R_{6} es
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y Q es un ácido fosfónico o un carboxílico y R_{6} puede ser un hidrógeno cuando R_{7} es
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y Q es un ácido fosfónico o un carboxílico, pero R_{6} y R_{7} no pueden ambos ser hidrógeno simultáneamente. Como se registra arriba, Q representa una funcionalidad de ácido multivalente. Según lo utilizado aquí, el término funcionalidad de ácido multivalente refiere a cualquier ácido multivalente capaz de coordinar un ión metálico conocido por alguien de ordinaria habilidad en el oficio. En modalidades preferidas, R_{6} o R_{7} o ambos soportan un sustituyente que contiene Q. Ácidos multivalentes preferidos son los siguientes: un ácido fosfónico, un ácido carboxílico, un ácido tioacético y un ácido sulfónico. Particularmente preferidos son un ácido fosfónico y un ácido carboxílico. El ácido multivalente proporciona átomos donantes extras que permiten la unión de un metal a través de la coordinación de tales átomos donantes, por esta razón proporcionan un compuesto de quelación versátil para uso diagnóstico y terapéutico.
Los compuestos de la presente invención típicamente tienen uno o más grupos Q, Z y/o W. Por ejemplo, un compuesto puede tener un Z o un W o un Q, o una combinación de los tres o alguna combinación menor. Alternativamente, por ejemplo, un compuesto puede tener multiples grupos Z y/o multiples grupos W, y/o multiples grupos Q.
A y A' puede ser independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando un azufre está presente, puede soportar un grupo protector hidrógeno o un azufre. Cuando A y A' son ambos azufre, pueden estar unidos juntos por un enlace o cualquier grupo protector azufre conocido en el oficio. Cuando un oxígeno o un nitrógeno están presentes, pueden soportar un hidrógeno. Cuando A o A' es nitrógeno, A puede soportar un R_{8} o R_{10} o ambos y A' puede soportar un R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de un alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
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donde Q representa una funcionalidad de ácido multivalente capaz de coordinar con los iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de radicales de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, y hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes uno del otro; R_{9} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico. Donde A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
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y n es 0 a 1. R_{1}' y R_{2}' pueden ser seleccionados independientemente de hidrógeno, =O, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-
W, o R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico. R_{3}' es seleccionado de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior sustituido, perhaloalcoxi, perhaloalquilo, halógeno, hidroxilo, nitro,
-(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W. En una modalidad preferida donde A y A' son ambos azufre, los átomos de azufre están unidos juntos por un enlace de tal manera que forman un disulfuro. En una modalidad preferida cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} están unidos para formar T donde n es tanto 0 como 1 y R_{8} y R_{9} son
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donde Q representa la funcionalidad del ácido multivalente capaz de coordinar con iones metálicos, y m = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son seleccionados independientemente de radicales de hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, y hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes uno del otro.
Los compuestos de quelación de la presente invención se pueden clasificar en categorías por el número y tipo de átomos de quelación (i.e. N_{x}S_{y}O_{z} donde x es 2 a 4, y es 0 a 2, y z es 0 a 2). Por ejemplo, donde ambos A y A' son nitrógeno, los compuestos de quelación de la presente invención son capaces de unir un metal a través de la coordinación con cuatro átomos de nitrógeno. Tal compuesto de quelación se puede referir como un compuesto "N_{4}" (N_{4}S_{0}O_{0}). En otra modalidad, ambos A y A' son azufre, resultando en la capacidad para la quelación del metal a través de dos átomos de nitrógeno y dos átomos de azufre, y de esta manera suministrar un compuesto de quelación "N_{2}S_{2}" (N_{2}S_{2}O_{0}). Alternativamente, A puede ser un nitrógeno y A' puede ser azufre o A puede ser azufre y A' puede ser nitrógeno. Cualquiera de estas modalidades es capaz de quelar el metal involucrando tres átomos de nitrógeno y un solo átomo de azufre, un compuesto de quelación "N_{3}S" (N_{3}S_{1}O_{0}). En otra modalidad, A y/o A' pueden ser átomos de oxígeno (por ejemplo, grupos hidroxilo). Cuando ambos A y A' son oxígeno, resulta un compuesto de quelación "N_{2}O_{2}" (N_{2}S_{0}O_{2}). Otras modalidades incluyen "N_{3}O" (N_{3}S_{0}O_{1}) y los compuestos de quelación "'N_{2}SO" (N_{2}S_{1}O_{1}) donde uno de A o A' es oxígeno y el otro es nitrógeno o azufre, respectivamente.
En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de quelación unidos a un radionúclido metálico con los átomos donantes suministran hasta ocho sitios de coordinación. Por ejemplo, A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden unir los dos átomos de nitrógeno, a través de la formación de T para crear un compuesto de quelación cíclico "N_{4}" (N_{4}S_{0}O_{0}) y en donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} puede ser
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en donde Q es preferiblemente una funcionalidad de ácido multivalente, tal como un ácido fosfónico y/o un carboxílico. De esta manera, además para los cuatro átomos de quelación de nitrógeno, los átomos de oxígeno de la funcionalidad de ácido multivalente proporcionan hasta cuatro sitios de coordinación adicional, por consiguiente expandiendo el tipo de radionúclido lo que es útil en esta invención (por ejemplo, Indio e Itrio).
Como se registra arriba, los átomos de azufre de los compuestos de quelación pueden soportar grupos protectores de azufre. Grupos protectores de azufre apropiados incluyen cualquiera de los grupos alquilo, acilo, y arilo, disulfuros y sales bunte conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Grupos protectores de azufre preferidos son aquellos que resultan de la formación del sustituyente tioacetal, hemitioacetal, tiocetal, hemitiocetal, tioéster o acetamidometil. Particularmente los grupos preferidos incluyen p-anisylidine, acetonil, tetrahidrilfuranil, etoxietil, tetrahidrilpiranil, acetamidometil y sus derivados. Cuando en la conjugación de un compuesto de quelación de la presente invención con una estructura diana, los grupos protectores se pueden remover justo antes de la complejación metálica o durante la reacción de radiomarcación.
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Un grupo protector de azufre acetamidometil se representa por la siguiente fórmula, en donde el átomo de azufre mostrado es un átomo donador de azufre del compuesto de quelación:
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El grupo acetamidometil se desplaza del compuesto de quelación durante la radiomarcación conducida a aproximadamente 50°C en una mezcla de reacción que tiene un pH de aproximadamente 3 a 6.
Cuando se utilizan grupos protectores hemitioacetal, cada átomo de azufre para ser protegido tiene un grupo protector separado unido a este, los cuales juntos con el átomo de azufre definen un grupo hemitioacetal. Los grupos hemitioacetal contienen un átomo de carbono unido directamente (i.e., sin que cualquier átomo intervenga) a un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, i.e.,
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Hemitioacetales preferidos generalmente son de la siguiente fórmula, en donde el átomo de azufre es un átomo de azufre del compuesto de quelación, y un grupo protector separado está unido a cada uno de los átomos de azufre en el compuesto de quelación:
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en donde R^{a} es un grupo alquilo inferior, preferiblemente de 2-5 átomos de carbono, y R^{b} es un grupo alquilo inferior, preferiblemente de 1-3 átomos de carbono. Alternativamente, R^{a} y R^{b} se pueden tomar juntos con el átomo de carbono y el átomo de oxígeno mostrado en la fórmula para definir un anillo no-aromático, preferiblemente que comprende de 3-7 átomos de carbono además al carbono y los átomos de oxígeno mostrados en la fórmula. R^{c} representa un hidrógeno o un grupo alquilo inferior en donde el grupo alquilo preferiblemente es de 1-3 átomos de carbono. Ejemplos de tales hemitioacetales preferidos incluyen, pero no se limitan a:
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En una modalidad de la presente invención, los grupos protectores azufre pueden asociarse a los dos átomos de azufre de quelación. Modalidades preferidas de los grupos protectores azufre incluyen tiocetales y tioacetales, que se pueden preparar por condensación del azufre que contiene el compuesto de quelación con cetonas y aldehídos, respectivamente. Estos grupos protectores azufre particulares se representan por la siguiente fórmula, en donde los átomos de azufre mostrados son el átomo donador azufre del compuesto de quelación:
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En la fórmula, R^{c} y R^{e} son independientemente seleccionados de hidrógeno, grupos alquilo inferiores (preferiblemente metilo o etil), grupos alcoxi inferiores (preferiblemente que contienen uno o dos átomos de carbono), grupos aril, o tomados juntos de un grupo cíclico (preferiblemente un anillo ciclopentano o ciclohexano).
Estos grupos protectores-azufre se desplazan durante la reacción de radiomarcación, conducida a pH ácido, en lo que se cree es una división ácida metal-asistida. Se forman enlaces covalentes entre los átomos de azufre y el radionúclido metálico. No es necesaria una etapa separada para retirar los grupos protectores-azufre. De esta manera, el procedimiento de radiomarcación se simplifica. Además, se evitan, las condiciones de pH básico y las duras condiciones asociadas con ciertos procedimientos de radiomarcación conocidos o procedimientos para retirar otros grupos protectores azufre. De esta manera, los grupos base-sensibles en el compuesto de quelación sobreviven la etapa de radiomarcación intacta. Tales grupos base-lábiles incluyen cualquier grupo que puede ser destruido, hidrolizado, o por otra parte adversamente afectada por exposición a pH básico. En general, tales grupos incluyen ésteres, maleimidas, e isotiociana-
tos, entre otros. Tales grupos pueden estar presentes en el compuesto de quelación como los grupos de conjugación.
Los átomos de anillos aromáticos designados como X, Y, X' y Y' son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno para formar independientemente anillos de cinco o seis miembros, en donde los átomos del anillo remanente son carbono. Los anillos aromáticos que contienen X y Y o X' y Y' son seleccionados independientemente. Por ejemplo, un anillo puede ser un anillo de cinco miembros y el otro un anillo de seis miembros. Para anillos de seis miembros, donde X, Y, X' y Y' son todos carbono, los anillos aromáticos son anillos de tipo benceno. Cuando X, Y, X' y Y' son todos nitrógeno, los anillos aromáticos son anillos tipo pirimidina. Cuando uno de X o Y y uno de X' o Y' son nitrógeno, los anillos aromáticos son anillos tipo piridina.
Para anillos de cinco miembros donde X, Y, X' y Y' son todos nitrógeno, los anillos aromáticos son imidazol o anillos tipo pirazol. Cuando uno de X o Y y uno de X' o Y' son azufre, los anillos aromáticos son anillos tipo tiofeno. Cuando uno de X o Y y uno de X' o Y' son azufre y nitrógeno, los anillos aromáticos son anillos tipo tiazol o isotiazol, donde uno de X o Y y uno de X' o Y' son oxígeno, los anillos aromáticos son anillos tipo furano, donde uno de X o Y y uno de X' o Y' son oxígeno y nitrógeno, los anillos aromáticos son anillos tipo oxazol o isoxazol.
Modalidades preferidas de los anillos aromáticos designados X, Y, X' y Y' incluyen benceno, pirimidina, piridina y tiofeno, siendo los más preferidos benceno o tiofeno. Estos anillos aromáticos particulares son intercambiables dentro de la fórmula del compuesto de quelación puesto que están relacionados estructuralmente o aportan propiedades similares, por ejemplo, configuración espacial, resonancia electrónica y propiedades inductivas (i.e., electrón aceptor y efectos donantes).
Los compuestos de quelación y quelatos metálicos de la presente invención también pueden ser asimétricos con respecto a la naturaleza de los anillos aromáticos. Por ejemplo, los anillos aromáticos son una combinación de tipos de benceno y piridina donde X y Y son ambos carbono y tanto X' como Y' son ambos carbono, o tanto X como Y son nitrógeno y X' y Y' son nitrógeno, o tanto X como Y son nitrógeno y X' y Y' son ambos carbono. En otra modalidad, los anillos aromáticos son una combinación de tipos de benceno y pirimidina donde X y Y son ambos carbono y X' y Y' son ambos nitrógeno, o X y Y son ambos nitrógeno y X' y Y' son ambos carbono. En otra modalidad, los anillos aromáticos son una combinación de tipos de piridina y pirimidina donde tanto X como Y son nitrógeno y X' y Y' son ambos nitrógeno, o X y Y son ambos nitrógeno y tanto X' como Y' son nitrógeno. En otra modalidad, los anillos aromáticos son una combinación de tipos de benceno y tiofeno donde tanto X como Y son ambos carbono y tanto X' como Y', son azufre, o tanto X como Y son azufre y X' y Y' son ambos carbono. En otra modalidad, los anillos aromáticos son una combinación de tipos piridina y tiofeno tanto X como Y es nitrógeno y uno de los cuales es carbono y X' o Y' es azufre y uno de los cuales es carbono, o tanto X como Y son azufre, uno de los cuales es carbono y tanto X' como Y' son nitrógeno, uno de los cuales es carbono. Variaciones adicionales de los anillos aromáticos de los compuestos de quelación actualmente identificados serán evidentes para alguien de ordinaria habilidad en el oficio con base en el presente descubrimiento.
Como se registra arriba, además de suministrar los compuestos de quelación, la presente invención proporciona compuestos quelato de radionúclido metálico en donde un metal es quelado (complejado). Los compuestos de quelación de la presente invención rápidamente forman complejos metálicos estables (quelatos de radionúclido metálicos) cuando reaccionan con un metal.
El compuesto quelato de radionúclido metálico (complejos) de la presente invención tiene la fórmula (II):
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en donde R_{1}-R_{11}, n, X, X', Y, Y' se definen en la reivindicación 1. A y A' pueden ser independientemente seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno. M es un radiometal o un radionúclido metálico óxido o nitruro, capaz de ser quelado por un compuesto de la presente invención. Metales y óxidos o nitruros metálicos preferidos incluyen radionúclidos de cobre, itrio, rutenio, tecnecio, rodio, paladio, gadolinio, samario, holmio, iterbio, lutecio, indio, renio, oro, plomo y bismuto. Particularmente preferidos son ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{90}Y, ^{97}Ru, ^{99}mTc, ^{105}Rh, ^{109}Pd, ^{111}In, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{198}Au, ^{199}Au, ^{203}Pb, ^{212}Pb y ^{212}Bi.
Los métodos para preparar estos isótopos son conocidos. Los generadores de molibdeno/tecnecio para la producción de ^{99}mTc están disponibles comercialmente. Los procedimientos para la producción de ^{186}Re incluyen los procedimientos descritos por Deutsch et al. (Nucl. Med. Biol. 13(4):465-477, 1986) y Vanderheyden et al. (Inorganic Chemistry 24:1666-1673, 1985) (ver también Patente U.S. No. 5,053,186), y métodos para la producción de ^{188}Re han sido descritos por Blachot et al. (Intl. J. de Applied Radiation and Isotopes 20:467-470, 1969) y por Klofutar et al. (J. de Radioanalytical Chem. 5:3-10, 1970) (ver también Patente U.S. No. 4,859,431). La producción de ^{109}Pd se describe en Fawwaz et al. (J. Nucl. Med. 25:786, 1984). La producción de ^{212}Pb y ^{212}Bi se describe en Gansow et al. (Amer. Chem. Soc. Symp. Ser 241:215-217, 1984) y Kozah et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:474-478, 1986). La producción de ^{90}Y, una partícula que emite el radionúclido terapéutico resultante de procesos de transmutación (sin el portador no-radioactivo forma presente), está comercialmente disponible de varias fuentes, incluyendo Pacific Northwest National Laboratory, located in Richland, Washington; Nordion International Inc., located in Kanata, Ontario, Canada y por Du Pont como NEN Research products located in North Billerica, Massachusetts. La producción de ^{153}Smis se describe en Goeckeler et al (Nucl. Med. Biol., Vol. 20, No. 5, pp. 657-661, 1993). El ^{111}In está disponible comercialmente como INDICLOR™ suministrado por Amersham Healthcare localizado en Arlington Heights, Illinois. El ^{99}mTc es preferido para uso diagnóstico, y los otros radionúclidos enumerados arriba se prefieren para uso terapéutico.
En una modalidad de la presente invención, los compuestos de quelación de la invención incluyendo los grupos protectores azufre acetamidometil y/o hemitioacetal son radiomarcados con un radionúclido metálico por reacción del compuesto con el radionúclido bajo condiciones de pH ácido. Se cree que ambos el pH ácido y la presencia del metal contribuyen al desplazamiento de los grupos protectores azufre del compuesto de quelación. El radionúclido esta en una forma que tiene la capacidad de quelar chelatable form cuando reacciona con los compuestos de quelación de la invención.
En el caso del tecnecio y renio que están en "chelatable form" requiere generalmente una etapa de reducción. Un agente reductor será empleado para reducir los radionúclidos (por ejemplo, en la forma de pertecnetato periechnetate y perrhenate, respectivamente) a un estado de oxidación inferior en la cual ocurrirá la quelación. Muchos agentes reductores apropiados, y el uso de estos, son conocidos. (Ver, por ejemplo, Patente U.S. Nos. 4,440,738; 4,434,151; y 4,652,440). Tales agentes reductores incluyen el ion estannoso (por ejemplo, en la forma de sales de estaño tal como cloruro estannoso o fluoruro estannoso), estaño metálico, ion ferroso (por ejemplo, en la forma de sales ferrosas tal como cloruro ferroso, sulfato ferrosos, o ascorbato ferroso) y muchos otros. El pertecnetato de sodio (i.e., ^{9m}TcO4^{-1} que está en el nivel de oxidación +7) o perrhenate de sodio (i.e., ^{188}ReO4^{-1}, ^{186}ReO4^{-1}) se puede combinar simultáneamente con un agente reductor y un compuesto de quelación de la invención, en conformidad con el método de radiomarcación de la invención, para formar un quelato.
Preferiblemente, el radionúclido se trata con un agente reductor y Un agente complejante para formar un complejo intermedio (i.e., un "complejo de intercambio"). Agentes complejantes son compuestos que unen el radionúclido más débilmente que los quelatos del compuesto de la invención, y pueden ser quelantes débiles. Cualquiera de los agentes complejantes apropiados conocidos puede ser utilizado, incluyendo ácido glucónico, ácido glucoheptónico, tontanic ácido, metilendifosfonato, ácido glicérico, ácido glicólico, manitol, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, bicina, N,N'-bis(2-hidroxi etil) etilendiamina, ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido gentísico. Buenos resultados se obtuvieron usando el ácido glucónico o el ácido glucoheptónico como el agente complejante-Tc y el ácido cítrico para renio. Cuando el radionúclido en la forma de tal complejo de intercambio se hace reaccionar con los compuestos de quelación de la invención, el radionúclido transferirá a los compuestos de quelación., que unen el radionúclido más fuertemente para formar los quelatos de la invención. En algunas eventualidades, el calentamiento es necesario para promover la transferencia del radionúclido. Los radionúclidos en la forma de tales complejos también se considera que están en "chelatable form" para los propósitos de la presente invención.
Y-90 es un radionúclido particularmente preferido para terapia, puesto que exhibe propiedades nucleares favorables incluyendo actividad específica alta, longitud de trayectoria larga con respecto a la deposición de la radiación en el tejido, alta dosis de equilibrio constante y propiedades favorables de vida-media. Más específicamente, la emisión beta de Y-90 (Beta_{av}=0.937 MeV) hace de este uno de los más energéticos de todos los emisores beta. El valor X90 de Y-90 es 5.34 mm (i.e., 90% de la energía emitida de una fuente puntual se absorbe en una esfera de 5.34 mm de radio). El Y-90 tiene una alta dosis de equilibrio constante o transición de energía/nuclear promedio, Delta = 1.99 Rad-gram/microcurie-hora, y una vida media apropiada de 64 horas para terapia dirigida. El Y-90 se puede fabricar a una actividad específica alta y es disponible como un producto generador. Las ventajas específicas de Y-90 son (1) que tiene la capacidad de matar las células diana adyacentes no dirigidas directamente por métodos convencionales (2) que más radiación se deposita por microcurie localizado que para otros emisores beta de energía de la partícula promedio inferior (a condición de que un volumen del blanco biológico suficientemente grande este disponible).
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Los quelatos de ^{212}Pb, ^{212}Bi, ^{109}Pd, Cu^{64} y Cu^{67} se pueden preparar combinando la sal apropiada del radionúclido con el compuesto de quelación e incubando la mezcla de reacción a temperatura ambiente o a mayores temperaturas. No es necesario tratar los radioisotopos de plomo, bismuto, paladio y cobre con un agente reductor previo a la quelación, como tales isótopos están ya en un estado de oxidación apropiado para la quelación (i.e., en la chelatable form). Las condiciones de reacción de radiomarcación específicas pueden variar algo de acuerdo con el radionúclido particular y el compuesto de quelación involucrado.
En otra modalidad de la presente invención, donde los azufres se protegen por la formación de un enlace disulfuro, los compuestos de quelación de la invención son radiomarcados siguiendo la reducción del enlace disulfuro bajo condiciones suaves. Por ejemplo, el disulfuro se puede reducir con SnCl_{2} bajo condiciones que no reducen los disulfuros en las proteínas tales como los anticuerpos.
Los compuestos de quelación y los quelatos metálicos de la presente invención tienen una variedad de usos, aunque ciertos usos se prefieren dependiendo de la modalidad particular. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de quelación se pueden emplear en los métodos métodos predirigidos según lo descrito en la Patente U.S. No. 5,608,060.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de quelación y el quelato de radionúclidos metálicos son reactivos con una estructura diana, o se conjugan a una estructura diana. Estos compuestos generalmente se pueden representar por los compuestos descritos arriba que soportan el grupo Z. Un compuesto de quelación o un quelato metálico que es reactivo con una estructura diana soporta al menos un grupo de conjugación Z. Tales grupos de conjugación incluyen aquellos descritos arriba (por ejemplo, un éster activo o una maleimida). Alternativamente, el compuesto de quelación o quelato metálico se puede conjugar a una estructura diana Z. Tales estructuras diana incluyen aquellas descritas arriba (por ejemplo, proteínas y anticuerpos). La preparación de compuestos de quelación representativos que son reactivos con estructuras diana se presentan en los ejemplos abajo. La preparación de conjugados radionúclido metálico-estructura diana representativos también se presenta en los ejemplos abajo.
En la práctica de la presente invención, los conjugados quelato metálico-estructura diana se pueden preparar por complejación del radionúclido metálico tanto antes como después de que el compuesto de quelación se conjugue con la estructura diana. Más específicamente, un conjugado puede ser "pre-formado" o "post-formado", dependiendo de si el compuesto de quelación y la estructura diana se unen antes o después de la complejación del radionúclido metálico. Un conjugado pre-formado comprende un compuesto de quelación de la presente invención que primero se marca con un radionúclido metálico y luego se conjuga a una estructura diana. Un conjugado post-formado comprende un compuesto de quelación de la presente invención que primero se conjuga a una estructura diana y luego se marca con un radionúclido metálico. De esta manera, para los conjugados pre-formados, el radionúclido se adiciona al compuesto de quelación previo a la adición de la estructura diana, mientras que, para los conjugados post-formados, el radionúclido se adi-
ciona antes de la adición de la estructura diana. El conjugado final es el mismo independientemente de cómo se forme.
Generalmente, los compuestos de quelación del presente descubrimiento que son reactivos con las estructuras diana o se conjugan a las estructuras diana pueden ser representados por la fórmula (I) arriba, donde las modalidades específicas de los elementos de la fórmula incluyen lo siguiente:
R_{1} y R_{2} pueden ser independientemente un hidrógeno (H), un grupo oxi (=O); o -(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana; o R_{1} y R_{2} pueden tomarse juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico.
La distancia entre los átomos de quelación de nitrógeno de fórmula (I) puede ser variada por la imposición de un grupo metileno. Cuando se impone, el grupo metileno se puede sustituir con R_{3}.
R_{3} puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, o -(CH_{2})_{m}-Z.
R_{4} y R_{5} pueden ser unidos a una o más de las posiciones del anillo aromático, preferiblemente los átomos del anillo de carbono, y son independientemente seleccionados de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, y -(CH_{2})_{m}-Z.
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de un alquilo inferior, alcoxi, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, y
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donde Q representa la funcionalidad ácido multivalente capaz de coordinar con iones metálicos, y m = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, e hidrocarburo que tiene de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes uno del otro.
Los compuestos de quelación reactivos con o conjugados a las estructuras diana tienen al menos un Z, pero puede contener más de un Z. Por ejemplo, alguno de los dos grupos seleccionados de R_{1}-R_{5} puede ser Z.
A, A', X, X', Y, Y' y n son según lo descrito arriba por la fórmula (I).
De modo semejante, los compuestos quelato de radionúclido metálico de la presente invención que son tanto reactivos con estructuras diana o son conjugados a las estructuras diana pueden ser representados por la fórmula (II). Las modalidades específicas de aquellos elementos de la fórmula indicada por R_{1}-R_{5}, n, X, X', Y, y Y' son según lo descrito inmediatamente arriba para los compuestos de quelación. M es un radionúclido, radionúclido metálico óxido o radionúclido metálico nitruro. Los compuestos de quelato metálico reactivo con o conjugados a las estructuras diana tienen al menos un Z, pero pueden contener más de un Z.
En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención son "N_{4}" (N_{4}S_{0}O_{0}) compuestos de quelación y quelato metálicos. Por consiguiente, para compuestos de quelación y quelato metálicos preferidos, A y A' son nitrógeno. Para particularmente compuestos de quelación preferidos, A y A' son átomos de nitrógeno unidos juntos por un enlace, i.e., R_{10} y R_{11} forman T, los compuestos de quelación son tetraazacíclico, un sistema tetradectano. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen X, Y, X' y Y' como carbono, nitrógeno y azufre. Para los quelatos metálicos de la presente invención, el tecnecio (por ejemplo, ^{99}mTc) y el indio (por ejemplo, ^{111}In) son los metales preferido para propósitos de diagnóstico, y el renio (por ejemplo, ^{186}Re y ^{188}Re) y el itrio (por ejemplo, ^{90}Y) son los metales preferidos para propósitos terapéuticos.
Adicionalmente, en una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención, que son reactivos con las estructuras diana, tienen un solo grupo de conjugación. Un grupo de conjugación preferido es el grupo N-hidroxisuccinimida éster.
En una modalidad preferida, además de las preferencias mencionadas arriba, el grupo de conjugación es un anillo aromático sustituyente, i.e., tanto R_{4} como R_{5} son -(CH_{2})_{m}-Z. Para tal modalidad preferida, n = 1, R_{1}-R_{4} son hidrógeno, y R_{5} es -(CH_{2})_{m}-Z, donde m=0 y Z es un éster activo tal como un N-hidroxisuccinimida éster. Alternativamente, el grupo de conjugación puede ser un sustituyente de los carbonos unidos a los nitrógenos quelantes, i.e., R_{1}-R_{3}. En tal modalidad preferida, n = 1, R_{1} o R_{2} son -(CH_{2})_{m}-Z donde m = 0 y Z es un N-hidroxisuccinimida éster, R_{3} es hidrógeno, y R_{4} y R_{5} son hidrógeno. En otra tal modalidad preferida, n = 1, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} es -(CH_{2})_{m}-Z según lo descrito inmediatamente arriba, y R_{4} y R_{5} son hidrógeno. R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden ser
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donde Q representa la funcionalidad ácido multivalente capaz de coordinar con los iones metálicos, y m = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, y hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} puede ser iguales o diferentes uno del otro.
En otra modalidad preferida, en los compuestos "N_{4}" (N_{4}S_{0}O_{0}) de la presente invención el grupo de conjugación es un anhídrido, i.e., R_{8} y R_{10} y R_{9} y R_{11} se soportan juntos en una configuración vicinal, para formar un anhídrido cíclico, -(CH_{2})_{m}-Z, donde m = 1 y Z es un ácido carboxílico anhídrido resultando de diácidos carboxílicos vicinales. En tal modalidad, además de las preferencias mencionadas arriba, R_{1}-R_{5} son hidrógeno, n = 1, R_{6} y R_{7} son
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donde Q representa la funcionalidad ácido multivalente capaz de coordinar con los iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, fosfónico, y hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos, y R_{12} y R_{13} pueden ser iguales o diferentes uno del otro.
En otra modalidad preferida, el grupo de conjugación es un anhídrido, i.e., R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico. En tal modalidad, además a las preferencias mencionadas arriba, R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico, n = 0, y R_{4} y R_{5} son flúor.
Para los compuestos de la presente invención que se conjugan a las estructuras diana; las estructuras diana preferidas incluyen proteínas tales como anticuerpos y anexina así como proteínas de enlace tal como avidina y estreptavidina.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de quelación y el compuestos quelato de radionúclido metálico se utilizan en aplicaciones radiofarmacéuticas sin la necesidad de un grupo de conjugación o una estructura diana. Tales compuestos quelantes y quelatos metálicos son útiles en virtud de sus propiedades lipofílicas y generalmente se pueden representar por los compuestos descritos arriba que soportan el grupo hidrolizable W.
Generalmente, los compuestos de quelación de la presente invención que son útiles sin poseer un grupo de conjugación o estructura diana se pueden representar por la fórmula (I) arriba donde las modalidades específicas de los elementos de la fórmula incluyen lo siguiente.
R_{1} y R_{2} pueden ser independientemente un hidrógeno (H), un grupo oxi (=O); o -(CH_{2})_{m}-W donde W representa un grupo hidrolizable; o R_{1} y R_{2} se pueden tomar juntos para formar un anhídrido cíclico o anillo bencénico.
La distancia entre los átomos de quelación de nitrógeno de fórmula (I) puede variar la imposición de un grupo metileno, -CH_{2}. Cuando se impone, el grupo metileno se puede sustituir con R_{3}.
R_{3} puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, y -(CH_{2})_{m}-W.
R_{4} y R_{5} pueden estar unidos a una o más de las posiciones del anillo aromático, preferiblemente a los átomos del anillo de carbono, y son independientemente seleccionados de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, o -(CH_{2})_{m}-W.
Los compuestos de quelación que son útiles en la ausencia de un grupo de conjugación de estructura diana tienen al menos un W, pero pueden contener más de un W. Por ejemplo, cualquier de los dos grupos seleccionados de R_{1}-R_{5} puede ser W.
A, A', X, X', Y, Y', R_{6}, R_{7}, y R_{9} a R_{11} y n son según lo descrito arriba por la fórmula (I).
De modo semejante, los compuestos de quelato de radionúclido metálico de la presente invención que son útiles sin un grupo de conjugación o una estructura diana se pueden representar por la fórmula (II) donde las modalidades específicas de los elementos de la fórmula, R_{1}-R_{5}, R_{6}-R_{11}, n, X, X', Y y Y' son según lo descrito inmediatamente arriba para los compuestos de quelación. M es un radionúclido, radionúclido metálico óxido o radionúclido metálico nitruro. Los quelatos metálicos que son útiles en la ausencia de un grupo de conjugación o una estructura diana tienen al menos un W, pero pueden contener más de un W.
En una modalidad preferida, W es un grupo hidrolizable enzima, tal como un éster o un carbamato. Tales grupos se someten a hidrólisis por esterasas comúnmente encontradas en tejidos tal como el corazón y la médula ósea. En una modalidad preferida particularmente, el grupo hidrolizable es un etil éster o etil carbamato.
Modalidades preferidas de los compuestos que tienen grupos hidrolizables W incluyen las preferencias para M, A, A', X, Y, X' y Y' descritos arriba para los compuestos que tienen un grupo de conjugación o una estructura diana, Z. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención que tienen grupos hidrolizables W tienen más de una W.
En una modalidad preferida, además a las preferencias mencionadas arriba, el grupo hidrolizable es un anillo aromático sustituyente, i.e., R_{4} y R_{5} son -(CH_{2})_{m}-W. Para tal modalidad, n = 1, R_{1}-R_{3} son hidrógeno, y R_{4} y R_{5} son -(CH_{2}) _{m} -W, donde m = 0 y W es tanto un éster (i.e., -CO_{2}Et), un carbamato (i.e., -NH-CO_{2}Et) como un nitrilo (-CN). Alternativamente, en otra modalidad preferida, donde ambos R_{4} y R_{5} son -(CH_{2})_{m}-W según lo descrito inmediatamente arriba, n = 1, tanto R_{1} como R_{2} es un grupo oxi (=O) y R_{3} es tanto hidrógeno como -(CH_{2})_{m}-W.
En otra modalidad preferida, el grupo hidrolizable W es un sustituyente de los átomos de carbono que unen los nitrógenos quelantes, i.e., uno o más de R_{1}-R_{3} es -(CH_{2})_{m}-W, Por ejemplo, en tal modalidad preferida, además de la preferencia registrada arriba, n = 0, R_{1} y R_{2} son -(CH_{2})_{m}-W donde m = 0 y W es un éster, y R_{4} y R_{5} son flúor. En otra modalidad preferida, n = 1, tanto R_{1} como R_{2} es un grupo oxi (=O), R_{3} es - (CH_{2})_{m}-W según lo descrito inmediatamente arriba, y R_{4} y R_{5} son metilo. En otra modalidad preferida, n = 1, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-W según lo descrito arriba, y R_{4} y R_{5} son metoxi.
Las propiedades lipofílicas de estos compuestos quelantes y quelatos metálicos se deben en parte a la naturaleza hidrofóbica del W hidrolizable. Como se registra arriba, W incluye cualquier grupo orgánico neutro que proporciona un grupo cargado bajo hidrólisis. Generalmente, el grupo orgánico neutro de W es hidrofóbico e imparte un carácter lipofílico a los compuestos quelantes y quelato metálico.
Los compuestos lipofílicos de la presente invención son particularmente útiles in vivo cuando se desea acumular los quelatos metálicos en tejidos tales como el corazón y la médula ósea. En tales aplicaciones, los quelatos metálicos lipofílicos administrados alcanzan estos tejidos a través de la corriente sanguínea y, dado a sus propiedades lipofílicas, los quelatos metálicos se absorben por estos tejidos. Una vez absorbidos en los tejidos, los quelatos metálicos se someten a hidrólisis cuando el grupo hidrolizable, W (por ejemplo, un éster), el cual imparte un grado de lipofilia al quelato se convierte a una especie cargada (por ejemplo, un ácido si el éster es un carboxilato éster, y una base si el éster es un carbamato éster) y por esta razón se impide que escape del tejido.
Grupos hidrolizables W apropiados incluyen nitrilos, carbamatos, y ésteres. Los grupos hidrolizables preferidos incluyen carbamatos y carboxilato ésteres. Los ésteres carboxilato preferidos incluyen metilo, etil, propilo e isopropil ésteres. Los ésteres carbamato preferidos incluyen metilo y etil ésteres.
Los quelatos metálicos lipofílicos de la presente invención, que soportan grupos hidrolizables W, pueden experimentar tanto hidrólisis química como enzimática para producir quelatos metálicos cargados residualmente. Para ser efectivos, los quelatos metálicos son resistentes a la hidrólisis rápida en la corriente sanguínea, pero son fácilmente hidrolizados bajo absorción por el tejido de interés. La hidrólisis que ocurre en la corriente sanguínea es sobre todo química en la naturaleza mientras que la hidrólisis del tejido es sobre todo enzimática.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención son adicionalmente resistentes a la hidrólisis química. Por ejemplo, los compuestos de quelación y quelatos metálicos que soportan grupos éster, que se conjugan directamente al anillo aromático como sustituyentes orto o para relativos al nitrógeno quelante, son particularmente estables a la hidrólisis química. Refiriéndose a las fórmulas de arriba, estos compuestos preferidos se representan por aquellos compuestos donde R_{4} y/o R_{5} son -(CH_{2})_{m}-W (m = 0 y W es un éster), y donde R_{4} y/o R_{5} se localizan orto o para al nitrógeno quelante.
Tales ésteres sustituidos convenientemente son resistentes a la hidrólisis química por virtud de la donación del electrón del nitrógeno quelante a través del anillo aromático al grupo carbonil éster. Esta dispersión de densidad del electrón da el carbonil éster relativamente rico en electrones y reduce su reactividad como un electrófilo. Puesto que la etapa relación-determinación en la hidrólisis del éster es la adición de una molécula de agua nucleofílica al carbonil éster, los grupos carbonil éster que son menos electrofílicos reaccionan más lentamente hacia la adición nucleofílica. De esta manera, los grupos carbonil éster que se estabilizan hacia la adición nucleofílica por grupos donantes electrones son resistentes hacia la hidrólisis. Por estas razones, los ésteres descritos arriba de la presente invención son resistentes a la hidrólisis química en la corriente sanguínea.
Mientras la eficacia de la administración de los compuestos lipofílicos de la presente invención reside en parte a su estabilidad hacia la hidrólisis en la corriente sanguínea, su última utilidad como agentes radiofarmacéuticos depende de su capacidad de ser tomado y retenido por varios tejidos. La absorción de estos compuestos en el tejido resulta del carácter particular de los compuestos y la permeabilidad de los tejidos hacia tales compuestos.
Los compuestos de la presente invención se retienen dentro de un tejido, tal como células malignas, por conversión de los compuestos lipofílicos a compuestos cargados (especie iónica) por hidrólisis. Los compuestos de la presente invención, que son resistentes a la hidrólisis química, son fácilmente susceptibles a la hidrólisis enzimática. Los grupos hidrolizables apropiados que se convierten a compuestos cargados por acción enzimática incluyen éster y grupos carbamato los cuales convierten a ácido carboxílico y grupo aminos, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden tomar por varios tejidos, pero se pretenden sobre todo para los tejidos que contienen células malignas y plaquetas activadas. Los quelatos metálicos de la presente invención se pueden tomar selectivamente por cualquier tejido de célula maligna dependiendo de la naturaleza del quelato.
Los quelatos radiomarcados de la presente invención tienen uso en procedimientos de diagnóstico y terapéuticos, ambos para ensayos in vitro y para procedimientos médicos in vivo. Los quelatos radiomarcados se pueden entregar (por ejemplo, administrados a un animal de sangre caliente tal como un humano) por vía intravenosa, intraperitoneal, intralinfática, local, o por otro medio apropiado, dependiendo de tales factores como el tipo de sitio diana. La cantidad a ser proporcionada variará de acuerdo con tales factores como el tipo de radionúclido (por ejemplo, si es un radionúclido de diagnóstico o terapéutico), la ruta de entrega, el tipo de sitio(s) diana(s), la afinidad de la estructura diana, si se emplea, para el sitio diana de interés, y cualquier reactividad en cruz de la estructura diana, si se emplea, con tejidos normales. Las cantidades apropiadas pueden ser establecidas por procedimientos convencionales, y un médico experto en el campo para el cual esta invención aplica, será capaz de determinar una cantidad apropiada para un paciente. Una dosificación efectiva de diagnóstico es generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 35 y típicamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mCi por 70 kg de peso corporal. Una dosificación efectiva terapéuticamente es generalmente de aproximadamente 20 mCi a aproximadamente 300 mCi o mayor. Para la diagnosis, los procedimientos convencionales no-invasores (por ejemplo, cámaras gama) se utilizan para detectar la biodistribución del radionúclido diagnóstico, por esta razón la determinación de la presencia o las ausencias de los sitios diana de interés (por ejemplo, tumores, corazón, cerebro).
La localización intestinal baja comparativamente de los quelatos radiomarcados terapéuticos de la presente invención o catabolitos de estos permite incrementar las dosificaciones, dado que los tejidos intestinales se exponen a menos radiación. La claridad y exactitud de las imágenes de diagnóstico también se mejora por la localización reducida de los quelatos radiomarcados o los catabolitos de estos en tejidos normales vía un incremento en el cociente blanco a no-blanco target to nontarget.
La invención además se describe a través de la presentación de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de limitación.
Ejemplos Ejemplo I N,N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propildiamino ácido hexaacético 5
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N,N'-Bis (2-dinitrofenil)-1,3-propildiamina 2
Una suspensión con agitación de 30.0 g (0.217 moles) de 2-nitroanilina 1, 5.0 mL (0.044 moles) de 1,3-diiodopropano y 1.90 g (0.023 moles) de bicarbonato de sodio en 100 mL de xileno se calentó a 140-145°C por 36 horas. La mezcla de reacción se enfrío en un baño de hielo. El precipitado se colectó por filtración. El sólido de color rojo se lavó varias veces con heptano frío para retirar el exceso de 2-nitroanilina 1 y 2-nitro N-metilanilina sin reaccionar. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de silica gel utilizando acetato de etilo 20% en hexano como solvente de elución. Después se retiraron la 2-nitroanilina y 2-nitro N-metilanilina de este sistema de solvente, el producto deseado entonces se eluyó de la columna usando acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir 10.30 g (15%) del compuesto 2.
N,N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propano-diamina 3
1.0 g (0.003 moles) de N,N'-Bis (2-dinitrofenil)-1,3-propildiamina 2 se tomó en una botella de hidrogenación parr. Se adicionaron 200 mL de ácido acético glacial al 2% en etanol absoluto. A la suspensión, se le adicionaron 0.2 g de paladio al 10% sobre carbón activado. La mezcla de reacción se redujo catalíticamente bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 PSI por 4-6 horas. La solución se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se colocó en una solución de bicarbonato de sodio, y la amina libre se extrajo en cloruro de metileno tres veces, cada vez con un volumen de 100 mL. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de silica gel usando acetato de etilo 50% en hexano como un solvente de elución. Se combinaron las fracciones que contienen el producto deseado. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir 0.53 g (65%) del compuesto 3.
N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido diaminohexacético 4
A una suspensión con agitación de 5.0 g (0.020 moles) de N,N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propanodiamina 3 en 75 mL de agua destilada, se le adicionan 20.0 g (0.143 moles) de ácido bromoacético y se agita magnéticamente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 16 horas. El pH se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna de intercambio aniónico PRP-X100 (suministrado por Hamilton). Cantidades pequeñas de ácido bromoacético (i.e., 100 a 200 mg) se adicionan a la mezcla de reacción para conducir la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen de 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 ms/cm. Además se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medida de la conductividad es 2.89 ms/cm. Esta solución se carga en una columna de 5 x 60 cm con un volumen del lecho de 900 mL de la resina AGO 1-X2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) (forma de acetato) que se prelava con 1 litro de ácido acético 1.5 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 N pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por cromatografía líquida de rápida eficiencia (FPLC) a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y gradualmente se incremento el solvente B (ácido acético 1.50 M) del sistema gradiente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 6.75 g (57%) del compuesto 4.
N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano-diamino ácido hexametilenfosfónico 5
25.0 g (0.31 moles) de ácido fosfórico y 25 mL de agua desgasificada se toman en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, un termómetro y una barra de agitación magnética. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y una corriente de nitrógeno lenta se mantiene en el matraz. La disolución del ácido fosfórico se logra bajo agitación. Se adicionan 30 mL de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción y se continúa la agitación. El embudo de goteo se carga con 20.0 g (0.078 moles) de N,N'-bis(2-diaminofenil)-1,3-propanodiamina se disuelve en 25 mL agua. La solución amina del embudo de goteo se adiciona gota a gota a la solución ácida agitada bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo usando un baño de aceite por al menos 1.0 hora. Luego el embudo de goteo se carga con formaldehído 27.2 g (0.938 moles) de una solución acuosa 37% y se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción durante un intervalo de tiempo de 2 a 3 horas. La mezcla de reacción se continúa calentando bajo reflujo durante todo el periodo de la adición total de la solución de formaldehído. Después de la terminación de toda la solución de formaldehído, la mezcla de reacción se continúa agitando bajo reflujo por un adicional de 3 a 4 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar y se aísla el producto N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano-diamino ácido hexametilenfosfónico de la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía en resina de intercambio iónico.
Ejemplo II 2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano-N,N',N'',N'''-ácido tetraacético 7 y 2,3,9,10-difenilenil-1,4,8, 11-tetraazaciclo tetradecano-N,N',N'',N'''-ácido tetrametilenfosfónico 8
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2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano 6
Una solución con agitación de 10.0 g (0.039 moles) de N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano-diamina 3, 2.30 g (0.008 moles) de 1,3-diiodopropano y 6.50 g (0.08 moles) de bicarbonato de sodio en 100 mL de dimetil sulfóxido seco se calienta a 115°C por 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente dimetil sulfóxido se retiró bajo alto vacío y se secó. El producto crudo se extrajo tres veces, cada vez con 100 mL de cloruro de metileno por partición con agua. La capa de cloruro de metileno combinada se lava con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente del filtrado se retira bajo presión reducida para producir el producto crudo. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna de silica gel usando acetato de etilo al 25% en hexano como solvente de elución. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir 1.20 g (10%) del compuesto 6.
2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano-N,N',N'',N'''-ácido tetraacético 7
A una suspensión con agitación de 10.0 g (0.034 moles) de 6 en 200 mL de agua destilada, se le adicionan 40.0 g (0.288 moles) de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agita magnéticamente a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 16 horas. El pH se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por HPLC usando una columna de intercambio aniónico PRP-X100 y se adicionan pequeñas cantidades de ácido bromoacético a la mezcla de reacción para conducir la reacción a la terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen de 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 ms/cm. Además se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medida de la conductividad es 2.89 ms/cm. Esta solución se carga sobre una columna de 5 x 60 cm con volumen del lecho de 900 mL de resina AG® 1-X2 (forma de acetato) que se prelava con, 1 litro de ácido acético 1.5 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 N pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por FPLC a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y gradualmente se incremento el solvente B (ácido acético 1.50 M) del sistema gradiente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 7.10 g (40%) del compuesto 7.
2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano-N,N',N'',N'''-ácido tetrametilenfosfónico 8
5.0 g (0.061 moles) de ácido fosfórico y 10 mL de agua desgasificada se toman en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, un termómetro y una barra agitadora. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y se mantiene una lenta corriente de nitrógeno en el matraz. La disolución del ácido fosfórico se logra con agitación. Se adicionan 8.0 mL de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción y se continúa la agitación. El embudo de goteo se carga con 4.0 g (0.014 moles) de 2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano, 6 disuelto en 10 mL agua. La solución de amina cíclica del embudo de goteo se adiciona gota a gota a la solución ácida agitada bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo usando un baño de aceite por al menos 1 hora. Luego el embudo de goteo se carga con una solución acuosa al 37% de formaldehído 5.0 g (0.172 moles) y se adiciona a la mezcla de reacción gota a gota durante un periodo de tiempo de 2 a 3 horas. La mezcla de reacción se continúa calentando bajo reflujo durante toda la adición de la solución de formaldehído total. Después de terminar toda la solución del formaldehído, la mezcla de reacción se continúa agitando bajo reflujo por un adicional de 3 a 4 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar y el producto 2,3,9,10-difenilenil-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano-N,N',N'',N'''-ácido tetrametilenfosfónico 8 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía de intercambio iónico en una producción del 35%.
Ejemplo III 2,3,8,9,-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano N,N',N'',N'''- ácido tetra acético 13 y 2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecane N,N',N'',N'''- ácido tetrametilenfosfónico 14
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N-Fenil N-(1-cloro 3-carboxifenil)amina 9
A una solución con agitación de 20.0 g (0.145 moles) de 2-nitroanilina 1, 28.0 g (0.146 moles) de ácido 2,3-diclorobenzóico en 200 mL de dimetil sulfóxido seco, se le adiciona 20.0 g (0.19 moles) de carbonato de sodio anhidro. La mezcla de reacción se calienta a 110°C por 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente dimetil sulfóxido de la mezcla de reacción se retira bajo alto vacío y se seca. El producto crudo se extrajo tres veces cada vez con 100 mL cloruro de metileno por partición en agua. La capa de cloruro de metileno combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente del filtrado se retira bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre una columna de silica gel 60 (230-400 malla) utilizando 25% de acetato de etilo en hexano como un solvente de elución. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 20.0 g (47%) de N-fenil N-(1-cloro 3-carboxifenil) amina 9.
N,N'-Bis(2-dinitrofenil)-ácido 2,3-diaminobenzóico 10
10.0 g (0.034 moles) de N-fenil N-(1-cloro 3-carboxifenil) amina, 9 y 5.20 g (0.038 moles) de 2-nitro anilina 1 se disuelven en 200 mL del solvente dimetilformamida anhidro (DMF). A la solución con agitación magnética, se le adicionan polvo de cobre 0.22 g (0.0035 moles) y yoduro de cobre 0.65 g (0.0034 moles) y carbonato de sodio 3.62 g (0.034 moles) y se calienta bajo reflujo en un baño de aceite. Una corriente de nitrógeno gaseoso lenta se mantiene durante todo el curso de la reacción. La mezcla de reacción se calienta por 24 horas. El solvente de la mezcla de reacción se retiró bajo alto vacío y se secó. El residuo crudo se disuelve en agua y se extrae tres veces cada vez con 150 mL de cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se lavan con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente del filtrado se retiró bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se purifica por cromatografía en columna de silica gel usando como solvente de elución acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que contienen el deseado compuesto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 8.0 g (60%) del deseado compuesto 10.
N,N'-Bis(2-diaminofenil)-ácido 2,3-diaminobenzóico 11
2.0 g (0.00.5 moles) de ácido N, N'-Bis (2-dinitrofenil)-2,3-diaminobenzóico 10 se colocan dentro de una botella a presión de hidrogenación. Se adicionan 200 mL de 2% ácido acético glacial en etanol absoluto. A la suspensión, se le adicionan 0.4 g de paladio 10% sobre carbón activado. La mezcla de reacción se redujo catalíticamente bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando un equipo de hidrogenación parr a 60 PSI por 6 horas. La solución se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se utiliza como una sal de acetato sin purificación adicional para las subsiguientes reacciones. La producción del producto es 50-60%.
2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazadodecano 12
1.0 g (0.002 moles) de N, N'-Bis(2-diaminofenil)-ácido 2,3-diaminobenzóico diacetato 11 y 0.47 (0.002 moles) del ácido 2,3-dicloro benzóico se disuelven en 100 mL del solvente dimetilformamida anhidro. A una solución con agitación magnética, se le adicionan polvo de cobre 0.160 (0.1002 moles) y yoduro de cobre 0.38 g (0.002 moles) y carbonato de sodio 1.0 g (0.01 moles) y se calienta bajo reflujo en un baño de aceite. Se mantiene una corriente lenta de nitrógeno durante todo el curso de la reacción. La mezcla de reacción se calienta a 115 a 120°C por 36 horas. El solvente de la mezcla de reacción se retiró bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se purifica por HPLC de fase reversa usando acetonitrilo acuoso que contiene ácido acético como fase móvil. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 50% del deseado compuesto, 2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazadodecano 12.
2,3,8,9,-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano ácido N,N',N'',N'''-tetraacético 13
A una suspensión con agitación de 10.0 g (0.022 moles) 2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano 12 en 200 mL de agua destilada, se le adiciona 30.8 g (0.22 moles) de ácido bromoacético y se agita magnéticamente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 20 horas. El pH de la solución de reacción se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por HPLC usando una columna de intercambio aniónico PRPX100 y se adicionan pequeñas cantidades de ácido bromoacético (i.e., 100 a 200 mg) a la mezcla de reacción para conducir la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen de 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 ms/cm. Además se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medición de la conductividad es 2.89 ms/cm. Esta solución se carga en una columna de 5 x 60 cm con un volumen del lecho de 900 mL de resina AG® 1-X2 (forma acetato) la cual se prelava con 1 litro de ácido acético 1.5 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 N pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por FPLC a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y el solvente B (ácido acético 1.50 M) del sistema gradiente se incrementó gradualmente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 5.6 g (40%) de compuesto puro 13.
2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 14
25.0 g (0.31 moles) de ácido fosfórico y 20 mL de agua desgasificada se toman en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, un termómetro, y una barra agitadora magnética. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y se mantiene una corriente lenta de nitrógeno en el matraz de reacción. La disolución del ácido fosfórico se logra bajo agitación. Se adicionan 15.0 mL de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción y se continúa la agitación. El embudo de goteo se carga con 20.0 g (0.044 moles) de 2,3,8,9-difenilenil 5,6,11,12-bis orto carboxidifenilenil 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, 12 disuelto en 25 mL de agua. La solución tetramina cíclica del embudo de goteo se adiciona gota a gota a la solución ácida agitada bajo atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo usando un baño de aceite por al menos 1.0 hora. El embudo de goteo se carga con una solución acuosa al 37% de formaldehído 27.2 g (0.938 moles) y se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción durante un intervalo de tiempo 2 a 3 horas. La mezcla de reacción se continúa calentando bajo reflujo durante todo el periodo de la adición total de la solución de formaldehído. Después de la terminación de toda la solución de formaldehído, la mezcla de reacción se agita continuamente bajo reflujo por un adicional de 3 a 4 horas. La solución de reacción entonces se deja enfriar y el producto, 2,3,8,9-difenilenil-1,4,7,10- bis orto- carboxidifenilenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 14 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía en resina de intercambio iónico con una producción del 40-50%.
Ejemplo IV N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15 conjugado con Anexina V 
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N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15
10.0 g (0.018 moles) de N, N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexaacético 4 se colocan en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Al matraz se le adicionan 200 mL de acético anhídrido. La mezcla de reacción se agita magnéticamente y se calienta bajo reflujo por 48 horas. El solvente de la mezcla de reacción se retira bajo alto vacío y se seca. El residuo crudo se purifica por sublimación para producir 6.0 g (64%) de N, N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-di acético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15.
r-Anexina V conjugación del N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 16
El precursor N,N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15 se ofrece al r-Annexin V en relaciones molares de 300:1, 150:1, 75:1, 25:1, 10:1 y 5:1. Típicamente para un ofrecimiento molar de relación 75:1 dianhídrido a r-Annexin V, 100 \mul de dimetil sulfóxido o DMF solvente que contiene 7.74 mg del ligando N_{4} dianhídrido se adiciona gota a gota con agitación a 2 mL de solución reguladora con HEPES 25 mM ((N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etano sulfónico])), cloruro de sodio 150 mM, pH 8.0 que contiene 7.2 mg de r-Annexin V. La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 25°C-37°C seguido por la purificación mediante cromatografía de permeación sobre gel PD-10 equilibrada en PBS. El producto final del conjugado se dializa minuciosamente en PBS.
Ejemplo V Tc^{99}m radiomarcado N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15
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Ejemplo VI Y90-marcado N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido diaminohexacético 4 y N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano-diamino ácido hexametilenfosfónico 5
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^{99m}Tc-procedimiento de radiomarcación para el conjugado ligando N_{4}-r-Annexin V 16
Método A: kits de gluconato estannoso se preparan conteniendo 5.0 mg de gluconato de sodio 100 microgramos de cloruro estannoso, 1.0 mg (1 mg/ml) del conjugado ligando N_{4}-r-Annexin V 16, y 0.1 a 1.0 mg de lactosa. El pH se mantiene entre 5 y 7 usando ácido clorhídrico, ácido acético o hidróxido de sodio. Al kit de gluconato estannoso se le adiciona 1.0 mL pertecnetato de sodio (^{99m}TcO-_{4)} con una actividad específica de 50 mCi/mL. El vial se mezcla completamente y se incuba a 25°C-37°C por 15'-30'. El formación del porcentaje de conjugado radiomarcado, TcO_{4} remanente, y el tecnecio reducido hidrolizado se determinan por ITLC en TCA 12% como solvente de revelado.
Método B: kits de tartrato estannoso se preparan en un vial evacuador bajo nitrógeno conteniendo 0.5 mL de disodio tartrato (10 mg/mL) y 0.1 mL de cloruro estannoso (1.0 mg/mL en etanol). El pH de la solución se mantiene entre 5 y 7, preferiblemente 6.0. A esta solución de tartrato estannoso se le adiciona 1.0 mL de pertecnetato de sodio a una concentración específica de 50 mCi/mL. La mezcla de reacción se deja llegar a temperatura ambiente. En un vial de vacío desocupado, se adicionan 200 \mul de fosfato de sodio (0.5 M, pH 8.0 o 10.0) y 1.0 mL de N, N'-Bis (2-diaminofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexaacético, 4 (1.0 mg/mL) sucesivamente. Luego se le adiciona el Tc-99m-tartrato (50 mCi), y el vial se incuba a 25°C-37°C por 15'-30'. El porcentaje de formación del ligando N_{4} radiomarcado, TcO_{4} remanente, y el tecnecio reducido e hidrolizado se determinan por ITLC en varios solventes como sistemas de solvente de revelado.
Radiomarcación ^{90}Y del compuesto 4 (18)
Al portador-libre 0.6 mCi Y-90 Cl_{3} (10 \mul, HCl 50 mM, NEN Dupont), se le adicionan 0.18 mg de compuesto 4 en 450 \mul de NH_{4}OAc 2.0 M, pH 5.0 y la mezcla de reacción se deja proceder por 30 minutos a 80°C. El porcentaje de radiomarcación de ^{90}Y se monitoreó por un sistema de HPLC con gradiente equipado con un detector radiométrico es mayor del 99%.
Radiomarcación ^{90}Y del compuesto 5 (19)
Al portador libre 0.6 mCi Y-90 Cl_{3} (10 ml, HCl 50 mM, NEN Dupont), se le adicionan 18 mg del compuesto 5 en 450 ml de acetato de amonio 2.0 M, pH 7.0, y la mezcla de reacción se deja proceder por 30 minutos a 80°C. El porcentaje de radiomarcación^{ 90}Y se monitoreó por un sistema gradiente de HPLC equipado con un detector radiométrico es mayor del 99%.
Ejemplo VII 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexaacético 23 y 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexametilenfosfónico 24
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4-N,N'-Bis(3-dintirotiofenil)-1,3-propil diamina 21
A una solución con agitación de 25.0 g (0.174 moles 3-nitro 4-aminotiofeno y 10.2 g (0.034 moles) de 1,3-diiodopropano en 200 mL de dimetil sulfóxido seco, 18.3 g (0.172 moles) de carbonato de sodio se adiciona y se calienta a 110°C-115°C por 12 horas. El solvente de la mezcla de reacción se retiró bajo alto vacío y se secó. El residuo crudo se purifica por cromatografía de columna de silica gel usando acetato de etilo al 30% en hexano como solvente de elución. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 8.0 g (14%) del compuesto 21.
4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propildiamina 22
5.0 g (0.015 moles) de 4-N,N'-Bis(3-dinitrotiofenil)-1,3-propildiamina 21 se colocan en un botella de hidrogenación. Se le adicionan 250 mL de ácido acético glacial al 2% en etanol absoluto. A la suspensión, se le adicionan 0.5 g de paladio 10% sobre carbón activado. La mezcla de reacción catalíticamente se redujo bajo atmósfera de hidrógeno a 60 PSI por 4-6 horas en un equipo de hidrogenación parr. La solución se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó. El residuo crudo se toma en una solución saturada de bicarbonato de sodio y la amina libre se extrajo en cloruro de metileno tres veces cada vez con un volumen de 150 mL. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente del filtrado se retira bajo presión reducida y se secó para producir el residuo crudo. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna de silica gel usando como solvente de elución acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir 3.50 g (75%) del compuesto 22.
4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexaacético 23
A una suspensión con agitación de 5.0 g (0.016 moles) de 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamina 22 en 100 mL de agua destilada, se adicionan 22.6 g (0.163 moles) de ácido bromoacético y se agita magnéticamente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 16 horas. El pH se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por HPLC usando una columna de intercambio aniónico PRP-X100 y pequeñas cantidades de ácido bromoacético se adiciona a la mezcla de reacción para conducir la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 Ms/cm. Además se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medición de la conductividad es 2.89 Ms/cm. Esta solución se carga sobre una columna de 5 x 60 cm con un volumen del lecho de 900 mL de resina AG® 1-X2 (forma de acetato) la cual se prelava con 1 litro de ácido acético 1.50 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 M pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por FPLC a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y gradualmente se incremento el solvente B (ácido acético 1.50 M) del sistema gradiente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, el solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 7.50 g (81%) del compuesto 23.
4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)1,3-pronanodiamino ácido hexametilenfosfónico 24
25.0 g (0.31 moles) de ácido fosfórico y 25 mL de agua desgasificada se toman en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, un termómetro y una barra de agitación magnética. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y una corriente lenta de nitrógeno se mantiene en el matraz. La disolución del ácido fosfórico se logra bajo agitación. 30 mL del ácido clorhídrico concentrado se adiciona a la mezcla de reacción y se continúa la agitación. El embudo de goteo se carga con 20.0 g (0.065 moles) de 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamina se disuelve en 25 mL de agua. La solución amina del embudo de goteo se adiciona gota a gota a la solución ácida agitada magnéticamente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar de adicionar, la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo usando un baño de aceite por al menos 1.0 hora. Luego el embudo de goteo se carga con 22.0 g (0.73 moles) de una solución acuosa al 37% de formaldehído y se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción durante un intervalo de tiempo de 2-3 hora. Se continúa el calentamiento de la mezcla de reacción bajo reflujo durante todo el periodo de la adición total de la solución de formaldehído. Después de terminar de adicionar toda la solución de formaldehído, la mezcla de reacción se continúa agitando bajo reflujo por un adicional de 4-6 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar y el producto 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamino ácido hexame-
tilenfosfónico 24 se aísla de la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía en resina de intercambio iónico.
Ejemplo VIII 2,3,9,10-[2,3-C,9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetraacético 26 y 2,3,9,10-[2,3-C, 9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 27
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2,3,9,10-[(2,3-C; 9,10-C')-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano 25
Una solución con agitación de 10.0 g (0.037 moles) de 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)-1,3-propanodiamina 22, 2.0 g (0.007 moles) de 1,3-diiodopropano y 5.70 g (0.068 moles) de bicarbonato de sodio en 100 mL de dimetil sulfóxido seco se calienta a 115°C por 4 horas bajo un atmósfera de nitrógeno. El solvente dimetil sulfóxido se retiró bajo alto vacío y se secó. El producto crudo se extrajo tres veces cada vez con 100 mL de cloruro de metileno por partición con agua. La capa combinada de cloruro de metileno se lava con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente del filtrado se retira bajo presión reducida para producir el residuo crudo. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre una columna de silica gel usando como solvente de elución acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida y se secó para producir 4.0 g (35%) de compuesto 25.
2,3,9,10-[(2,3-C, 9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetraacético 26
A una suspensión con agitación de 10.0 g (0.033 moles) del compuesto 25 en 200 mL de agua destilada, se le adiciona 40.0 g (0.288 moles) de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agita magnéticamente a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 20 horas. El pH se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por HPLC usando una columna de intercambio aniónico PRP-X100 y se adicionan pequeñas cantidades de ácido bromoacético (i.e., 100-200 mg) a la mezcla de reacción para conducir la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen de 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 Ms/cm. Adicionalmente se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medida de la conductividad es 2.89 Ms/cm. Esta solución se carga en una columna de 5 x 60 cm con un volumen del lecho de 900 mL de resina AG® 1-X2 (forma acetato) la cual se prelava con 1 litro de ácido acético 1.5 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 M pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por FPLC a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y se incremento gradualmente el solvente B (ácido acético1.50M) del sistema gradiente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 8.0 g (46%) del compuesto 26.
2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 27
5.0 g (0.061 moles) de ácido fosfórico y 10 mL de agua desgasificada se colocan en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un embudo de goteo, un termómetro y una barra agitadora. El matraz se purga con nitrógeno gaseoso y una corriente lenta de nitrógeno se mantiene en el matraz. La disolución del ácido fosfórico se logra bajo agitación. Se adicionan 10.0 mL de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción y se continúa la agitación. El embudo de goteo se carga con 4.0 g (0.013 moles) de 2, 3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano 25 se disuelve en 15 mL de agua. La solución de amina cíclica del embudo de goteo se adiciona gota a gota a la solución ácida agitada bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo usando un baño de aceite por al menos 1.0 hora. Luego el embudo de goteo se carga con 5.0 g (0.172 moles) de una solución acuosa de formaldehído al 37% y se adiciona a la mezcla de reacción gota a gota durante un periodo de tiempo de 2 a 3 hora. La mezcla de reacción se continúa calentando bajo reflujo durante toda la adición de la solución total de formaldehído. Después de terminar la adición de la solución de formaldehído, la mezcla de reacción se agita continuamente bajo reflujo por un adicional de 3 a 4 horas. La mezcla de reacción entonces se deja enfriar y el producto 2,3,9,10-[(2,3-C; 9,10-C')-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 27
se aísla de la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía de intercambio iónico en una producción del 25%.
Ejemplo IX 4-N,N'-Bis(3-diaminotiofenil)1,3-propanodiamino ácido hexametilenfosfónico 24 y 2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-ditiofenil]-1,4,8,11-tetraazaciclo tetradecano ácido N,N',N'',N'''-tetrametilenfosfónico 27 se marca Y^{90}
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Radiomarcación-^{90}Y del compuesto 24 (28)
Al portador libre 0.6 mCi Y-90 Cl_{3} (10 ml, HCl 50 mM, NEN Dupont), se le adiciona 0.18 mg del compuesto 24 en 450 ml de acetato de amonio 2.0 M, pH 5.0 y la mezcla de reacción se deja proceder por 30 minutos a 80°C. El porcentaje de radiomarcación-^{90}Y se monitoreó por un sistema HPLC de gradiente equipado con un detector radiométrico es mayor de 99%.
Radiomarcación-^{90}Y del compuesto 2-7 (29)
Al portador libre 0.6 mCi Y-90 Cl_{3} (10 ml, HCl 50 mM, NEN Dupont), se le adicionan, 180 mg del compuesto 27 en 450 ml de acetato de amonio 2.0 M, pH 7.0 y la mezcla de reacción se deja proceder por 30 minutos a 80°C. El porcentaje de radiomarcación-^{90}Y se monitoreó por sistema HPLC de gradiente equipado con un detector radiométrico es mayor del 99%.
Ejemplo X La biocitina conjugada sobre Tc^{99m} radiomarcado N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15
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La conjugación de la biocitina de N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido 15 (20)
Típicamente a un vaso de precipitados de agitación de 25.0 mL de borato 0.20 M, pH 8.0, se adiciona en un orden secuencial de 1.25 mL de dimetilformamida que contiene 129 mg (0.25 mmoles) de N,N'-Bis(2-diaminofenil)-1,3-propano ácido N,N'-diacético ácido 2,2'-tetraacético dianhídrido quelato seguido por 1.25 mL de DMF que contiene 9.3 mg (0.025 m moles) de base libre de biocitina. Después de la incubación a 25°C por 2 horas con agitación, el producto deseado se separa de los reactantes y productos laterales por cromatografía preparativa de fase reversa C-18, tal como el DYNAMAX®-60A (suministrado por Rainin Instrument Co.).
Alternativamente en un vaso de precipitados de agitación de 25 mL de dimetilformamida se le adicionan 1.25 mL de DMF que contienen 124 mg (0.25 m moles) de N_{4}-dianhídrido quelato 15, 1.25 mL de DMF que contienen 9.3 mg (0.025 m moles) de la base libre de biocitina y 1.25 mL de DMF que contienen 0.025 m moles de diisopropil etilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto deseado se purifica por cromatografía de fase reversa C-18.
La eficacia del enlace in vitro de la biocitina derivatizada del quelato N_{4} a avidina o estreptavidina se evalúa utilizando el ensayo espectrofotometrito estándar HABA (colorante [2(4'hidroxiazobenceno) ácido benzóico]) UV/VIS de Green et al. (Biochem. J., 94:23c-24c, 1965). La radiomarcación con metales radioactivos ^{90}Y y ^{111}In se realiza en solución reguladora acetato 2.0 M, pH 5.0 según lo descrito primero en la marcación de los ligandos N_{4} tetrametilenfosfonato.
Ejemplo XI N,N'-Bis(2, disulfidil-4-etoxicarbonilfenil)-1,3-propildiamina
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4,4-Dietoxicarbonilpropil-1,3-dianilina 31
Una solución con agitación de 2.065 g (1.25 moles) etil-4-amino benzoato 3, 14.35 mL (0.125 moles) 1,3-diidopropano y 10.5 g (0.125 moles) de bicarbonato de sodio en 500 mL de dimetil sulfóxido seco se calentó a 110°C por 3 horas bajo nitrógeno. Bajo el enfriamiento, la mezcla se vertió en 2 L de agua-hielo con agitación y el precipitado resultante se colectó por filtración. El precipitado entonces se lavó con ácido acético glacial (14 x 75 mL) hasta que todo el etil-4-aminobenzoato inicial se ha eliminado. Después del secado in vacuo, el producto, 31, obtenido de esta manera se utilizó en la próxima etapa sin una purificación adicional.
1,3-di(2-imino-6-etoxicarbonilbenztiazolil-3-)propano 32
Se adicionó tiocianato de amonio (16.5 g, 0.217 moles) a una suspensión con agitación magnética de 4,4-dietoxicarbonilpropil-1,3-dianilina (10.0 g, 0.027 moles) (preparada según lo descrito arriba) en 1500 mL de ácido acético glacial. Una solución de bromo (34.6 g, 0.216 moles) en 100 mL de ácido acético glacial entonces se le adicionó gota a gota a la suspensión con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, la sal dihidrobromuro del producto crudo se colectó por filtración y se secó. El producto, 32, se aisló disolviendo el producto crudo en agua caliente, ajustando a pH básico con la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio, colectando el precipitado por filtración, y secando in vacuo.
N,N'-Bis(2-disulfidil-4-carbonilfenil)-1,3-propildiamina 33
Se adicionó hidróxido de potasio sólido (20.0 g, 0.357 moles) a una suspensión del 32 (1.0 g, 0.002 moles) en 40 mL de agua destilada, y la mezcla resultante se calentó a 120°C por 12 horas. La disolución completa ocurre antes de 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrío en un baño de hielo y el pH se ajustó a 5.0 con ácido acético 5.0 N. La solución acuosa entonces se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el agente de secado se filtró. La remoción del solvente produjo el producto 33.
N,N'-Bis(2-disulfidil-4-etoxicarbonilfenil)-1,3-propildiamina 34
Una suspensión con agitación magnética de 33 (0.5 g, 0.0013 moles) en 200 mL de alcohol etílico absoluto se saturo con cloruro de hidrógeno gaseoso seco. La mezcla de reacción entonces se calentó bajo reflujo por 3 días. Bajo el enfriamiento, el solvente se eliminó bajo presión reducida, para producir el producto, 34, como su sal dihidrocloruro. Una solución de la sal en 100 mL de agua destilada se ajustó a pH 8.5 a 9.0 con solución de bicarbonato de sodio 0.2 M y la solución acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el agente de secado se filtró. La remoción del solvente bajo presión reducida da el producto crudo 34 el cual se aisló y purificó por cromatografía instantánea usando silica gel y eluyendo con cloruro de metileno y acetato de etilo.
N,N'-Bis (2-disulfidil-4-carboxifenil)-1,3-propildiamina ácido N,N'-diacético 35
A una suspensión con agitación de 10.0 g (0.023 moles) de 34 en 200 mL de agua destilada, se le adicionan 40.0 g (0.288 moles) de ácido bromoacético. La mezcla de reacción se agita magnéticamente a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajusta a 10.0 con hidróxido de sodio 2.0 N y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 45°C por 16 horas. El pH se mantiene entre 9.75 y 10.0 con hidróxido de sodio 5.0 N durante el curso total de la reacción. El progreso de la reacción se monitoreo por HPLC usando una columna de intercambio aniónico PRP-X100 y se adicionan pequeñas cantidades de ácido bromoacético a la mezcla de reacción para conducir la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se diluye con agua estéril a un volumen de 2 litros y el pH se ajusta a 6.8 con ácido clorhídrico 6.0 N. La conductividad para esta solución es 4.89 ms/cm. Adicionalmente se diluye a 4 litros con agua estéril y el pH se ajusta a 8.2 con hidróxido de sodio 2.0 N. La medida de la conductividad es 2.89 ms/cm. Esta solución se carga en una columna de 5 x 60 con un volumen del lecho de 900 mL de resina AG® 1-X2 (forma de acetato) la cual se prelava con 1 litro de ácido acético 1.5 M, 1.5 litros de agua, 0.5 litros de acetato de amonio 0.02 N pH 7.18 y 4 litros del eluente final agua pH 4.28 por FPLC a 40 mL/min. La columna se eluyó con agua y el solvente B (ácido acético 1.50 M) del sistema gradiente gradualmente se incremento. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y solvente se evaporó y se secó bajo alto vacío para dar 7.10 g (40%) de compuesto 35.
Radiomarcación Tc-99m del N,N'-Bis(2-disulfidil-4-carboxifenil)-1,3-propildiamina ácido N,N'-diacético 36
Una solución de 0.6 mL de 170 \mug/mL N,N\mu-bis(2-di-sulfidil-4-etoxilcarbonilfenil)-1,3-propildiamina ácido N,N'-diacético en ya sea acetonitrilo o isopropanol se adiciona a 1.1 mL de Tc-99m gluconato (preparada a partir de 0.12 mg cloruro estannoso dihidrato, 5.0 mg de gluconato de sodio a pH 6.1-6.3, y 100 mCi/mL de Tc-99m pertecnetato). La mezcla resultante se incuba a temperatura ambiente por 15-30 minutos o se calienta a 75°C por 2-5 minutos seguido del enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de reacción cruda entonces se diluye con 3mL de agua y se purifica por cromatografía de fase reversa. El producto crudo se carga en un cartucho de preparación de muestras C-18 pre-acondicionado (SPICE™ cartridge suministrado por Analtech) y se eluyó con 5 mL de agua seguido por 10 mL de 5% etanol-salina, y 10 mL de 10% etanol-salina, respectivamente. El producto Tc-99m quelato se eluyó con 10 mL de 50% etanol-salina para dar una producción del radioquímico del 75% del producto deseado. La pureza del radioquímico del eluente se analiza por cromatografía líquida isocrática de fase reversa C-18 utilizando 50% etanol-salina como la fase móvil a una relación de flujo de 0.8 mL por minuto.

Claims (21)

1. Un compuesto quelato de radionúclido metálico de la fórmula:
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en donde:
M es un radionúclido metálico o un óxido o un nitruro de este seleccionado de tecnecio, cobre, renio, plomo, bismuto, rutenio, rodio, itrio, samario, indio, oro, gadolinio, holmio, lutecio, iterbio o paladio;
n = 0 o 1;
R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados de hidrógeno, =0, con la condición de que ninguno sea =0,
-(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o estructura diana, y -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable, o R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico;
R_{3} es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W;
R_{4} y R_{5} se sujetan a una o más de las posiciones del anillo y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y -(CH_{2})_{m}-W;
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de hidrógeno con la condición de que ninguno sea hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
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donde Q representa un ácido fosfónico, ácido carboxílico, ácido tioacético o ácido sulfónico capaz de coordinar con los iones metálicos, y p = 0 a 1; R_{12} y R_{13} son independientemente seleccionados de hidrógeno, radicales hidroxilo, carboxilo, fosfórico, e hidrocarburo que tienen de 1-10 átomos de carbono, y sales aceptables fisiológicamente de los radicales ácidos;
X, X', Y y Y' son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre para formar independientemente anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde los átomos del anillo remanente son carbonos;
A y A' son independientemente seleccionados de azufre y nitrógeno, donde un nitrógeno puede soportar un hidrógeno; o donde
A o A' es nitrógeno, A puede soportar R_{8} o R_{10} o ambos y A' puede soportar R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de un alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z, -(CH_{2})_{m}-W y
76 
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o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico;
\newpage
o cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
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77 
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y n es 0 a 1, y R_{1}' y R_{2}' son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O, -(CH_{2})_{m}-Z, o R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico; y R_{3}' es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z o -(CH_{2})_{m}-W; y el compuesto tiene al menos un Z, W o Q.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R_{1}, y R_{2} son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O, y -(CH_{2})_{m}-Z donde m es 0-10 y Z representa un grupo de conjugación o una estructura diana, o R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico;
R_{3} es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro o -(CH_{2})_{m}-Z;
R_{4} y R_{5} se sujetan a una o más de las posiciones del anillo y son independientemente seleccionados de un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro y -(CH_{2})_{m}-Z;
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de hidrógeno con la condición de que ninguno sea hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro y -(CH_{2})_{m}-Z o
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78 
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X, X', Y y Y' son independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno y azufre para formar anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde los átomos del anillo remanente son carbono;
A y A' son independientemente seleccionados de azufre y nitrógeno, donde un nitrógeno puede soportar un hidrógeno; o donde A o A' es nitrógeno, A puede soportar R_{8} o R_{10} o ambos y A' puede soportar R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de un alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-Z y
79 
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o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico; o cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
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80 
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y n es 0 a 1, y R_{1}' y R_{2}' son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O, y -(CH_{2}) _{m} -Z; o R_{1}' y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico; y R_{3}' es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro o -(CH_{2})_{m}-Z; y dicho compuesto tiene al menos un Z o Q.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n = 1; R_{1}, R_{2}, R_{3} son hidrógeno; R_{4} y R_{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno y -(CH_{2})_{m}-Z; R_{6} y R_{7} son
81
donde p = 0, R_{12} y R_{13} son hidrógeno, Q es un ácido fosfónico, ácido carboxílico, ácido tioacético o ácido sulfónico capaces de coordinar con los iones metálicos; A y A' son ambos nitrógeno, en donde A soporta a R_{8} o R_{10} o ambos, y A' soporta a R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son
82
donde Q es independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno; o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico; o R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T en donde n es 1, y R_{1}', R_{2}' y R_{3}' son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n = 0; R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anillo bencénico; R_{4} y R_{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno y -(CH_{2})_{m}-Z; R_{6} y R_{7} son
83
en donde Q es independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno; A y A' son ambos nitrógeno y R_{10} y R_{11} se unen para formar T, en donde n=0, R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anillo bencénico y R_{8} y R_{9} son
84
en donde Q puede ser independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n = 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno; R_{4}, y R_{5} son independientemente seleccionados de hidrógeno y -(CH_{2})_{m}-Z; R_{6} y R_{7} son
85
en donde Q es independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno; A y A' son ambos nitrógeno, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son independientemente seleccionados de -(CH_{2})_{m}-Z, en donde m es 0 a 10 y Z es una estructura diana, y
86
en donde Q es independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno, con la condición de que dicho compuesto tenga al menos un Z.
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Z es una estructura diana seleccionada de fragmentos de anticuerpo, biotina o anexina.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados de hidrógeno, =O, con la condición de que ninguno sea =O, y -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable, o R_{1} y R_{2} se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico;
R_{3} es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro o -(CH_{2})_{m}-W;
R_{4} y R_{5} se sujetan a una o más de las posiciones del anillo y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro y -(CH_{2})_{m}-W;
R_{6} y R_{7} son independientemente seleccionados de un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-W y
87
A y A' son independientemente seleccionados de azufre y nitrógeno, donde un nitrógeno puede soportar un hidrógeno; o donde A o A' es un nitrógeno, A puede soportar a R_{8} o R_{10} o ambos y A' puede soportar a R_{9} o R_{11} o ambos, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11}, son independientemente seleccionados de un alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro, -(CH_{2})_{m}-W y
88
o R_{8} y R_{10} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico o R_{9} y R_{11} pueden estar unidos para formar un anhídrido cíclico; o cuando A y A' son ambos nitrógeno, R_{10} y R_{11} pueden estar unidos para formar T, donde T es
89
y n es 0 a 1, y R_{1}' y R_{2}' son independientemente seleccionados de hidrógeno, = 0 con la condición de que ninguno sea =O, y -(CH_{2})_{m}-W donde m es 0-10 y W representa un grupo hidrolizable, o R_{1}' y R_{2}' se soportan juntos para formar un anhídrido cíclico o un anillo bencénico; y R_{3}' es un hidrógeno, alquilo de C_{10} o menos, grupo alcoxi de C_{6} o menos, halógeno, hidroxilo, nitro y -(CH_{2})_{m}-W; y dicho compuesto tiene al menos un W.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde n = 1; R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno; R_{4} y R_{5} son independientemente seleccionados de un hidrógeno y -(CH_{2})_{m}-W; R_{6} y R_{7} son
90
en donde Q es independientemente seleccionado de un ácido fosfónico y un ácido carboxílico, p = 0, y R_{12} y R_{13} son hidrógeno; A o A' pueden ser independientemente seleccionados de azufre, y nitrógeno, con la condición de que ambos A y A' no sean azufre; y cuando A o A' es nitrógeno, R_{8} y R_{10} son independientemente seleccionados de hidrógeno y -(CH_{2})_{m}-W, en donde m es 1 a 10 y W es un grupo hidrolizable, con la condición de que ninguno sea hidrógeno.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 en donde W es seleccionado del grupo que consiste de éster, carbamato y nitrilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde X, X', Y y Y' son todas carbono.
11. El compuesto de cualquiera de los ejemplos I a XI adicionalmente incluyendo M como se define en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el radionúclido es un radionúclido de tecnecio, renio, indio, holmio, itrio o samario.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el radionúclido es un radionúclido de samario.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el radionúclido es un radionúclido de holmio.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el radionúclido es ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{90}Y, ^{97}Ru, ^{99}mTc, ^{105}Rh, ^{109}Pd, ^{111}In, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{198}Au, ^{199} Au, ^{203}Pb, ^{212}Pb o ^{212}Bi.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el radionúclido es ^{99}mTc, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{111}In, ^{166}Ho, ^{90}Y o ^{153}Sm.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el radionúclido es ^{153}Sm.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el radionúclido es ^{166}Ho.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para utilizar en un método de diagnóstico o terapéutico.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para utilizar como un radiodiagnóstico o radioterapéutico.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en la fabricación de un medicamento para radioterapia.
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