ES2281943T3 - Procedimiento para la preparacion de (-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar (-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2, 4, 6-trimetoxifenil)-piperidina (II) caracterizado porque a1) se convierte 1-metil-piperidin-4-ona (III) en el hidrobromuro de acuerdo con procedimientos conocidos, o a2) se convierte 1-metil-piperidin-4-ona (III) directamente antes de la posterior bromación por introducción de 1-metil-piperidin-4-ona en una solución de HBr-ácido acético glacial en el hidrobromuro, y b) se hace reaccionar el hidrobromuro de 1-metil-piperidin-4-ona en un disolvente apropiado en un intervalo de temperatura de 0-30 ºC con bromo en el hidrobromuro de 3(R, S)-bromo-1-metil-4-oxo-piperidina (IV).
Description
Procedimiento para la preparación de
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina.
La
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina
(II) es un componente central en la síntesis del flavopiridol (1)
(HMR 1275 o L86-8275), el primer inhibidor potente
de la proteína quinasa dependiente de ciclinas (ver, por ejemplo,
Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur,
Gurmeet; Worland, Peter;
Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; et al. Flavopiridol (L86 8275; NSC 649890), a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. (1996), 9(6), 1143-1168 o Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald. Antitumoral activity of flavone L 86-8275. Int. J. Oncol. (1995), 6(1), 31-36).
Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline; et al. Flavopiridol (L86 8275; NSC 649890), a new kinase inhibitor for tumor therapy. Int. J. Oncol. (1996), 9(6), 1143-1168 o Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald. Antitumoral activity of flavone L 86-8275. Int. J. Oncol. (1995), 6(1), 31-36).
El procedimiento anterior descrito en los
documentos EP-B 0 241 003 y EP-B 0
366 061 para la preparación de (II) insume mucho tiempo y contiene
reacciones (hidroboración, oxidación de Swern, reducción de
borhidruro de sodio) que son difíciles de manipular en escala
técnica. Sorprendentemente, ahora hallamos un procedimiento de
preparación esencialmente más sencillo que se clarifica en el
Esquema 1.
Esquema
1
El procedimiento para preparar
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina
(II)
se caracteriza
porque
a_{1}) se convierte
1-metil-piperidin-4-ona
(III) en el hidrobromuro de acuerdo con procedimientos conocidos,
o
a_{2}) se convierte
1-metil-piperidin-4-ona
(III) directamente antes de la posterior bromación por introducción
de
1-metil-piperidin-4-ona
en una solución de HBr-ácido acético glacial en el hidrobromuro,
y
b) se hace reaccionar el hidrobromuro de
1-metil-piperidin-4-ona
en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, ácido acético, en
un intervalo de temperatura de 0-30ºC con bromo en
el hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-oxo-piperidina
(IV),
c) se hace reaccionar este producto
intermediario (IV) directamente por adición de 0,8-1
equivalentes de 1,3,5-trimetoxibenceno
(V)
a la solución de reacción a
0-30ºC para dar hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VI), y eventualmente se añade acetanhídrido para eliminar el agua
de reacción
producida,
\newpage
d_{1}) se aísla el compuesto (V1)
por introducción de la solución de reacción en un disolvente
orgánico apropiado tales como, por ejemplo, éter
metil-terc.-butílico, diclorometano, etc., primero
como sólido y luego se mezcla el producto obtenido con agua y se
hace reaccionar por agitación a 50-100ºC, con
preferencia a 60-80ºC, en
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII),
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d_{2}) la mezcla de reacción que
contiene el compuesto (VI) se mezcla directamente con agua y se hace
reaccionar por agitación a 50-100ºC, con
preferencia a 60-80ºC, en
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII),
y
d_{3}) se enfrían las mezclas de reacción
obtenidas según d_{1}) o d_{2}), eventualmente se sigue
diluyendo con agua y se se regula a 0-30ºC por
adición de álcali acuoso, preferentemente hidróxido de sodio, en pH
>12, por lo cual se forma
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII), se filtra el producto crudo obtenido por succión y
eventualmente se toma en ácido clorhídrico acuoso para la
purificación, se filtra y eventualmente se extrae con un disolvente
no miscible con agua, por ejemplo, acetato de etilo, y luego se
regula la fase acuosa por adición de álcali acuoso, preferentemente
hidróxido de sodio, en pH >12, con lo que se forma
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII), se extrae agitando el producto generado eventualmente para
la posterior purificación con uno o varios disolventes orgánicos
apropiados tales como, por ejemplo, acetona, isopropanol, éter
diisopropílico o también mezclas de estos disolventes y
e_{1}) el producto obtenido (VII) se hidrogena
catalíticamente en metanol, isopropanol, agua o mezclas de estos
disolventes con paladio/carbón o rodio/carbón como catalizador en el
3,4-cis-alcohol (VIII) racémico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde se puede eliminar el
alcohol 3,4-trans producido en la reducción
eventualmente en pequeñas cantidades por cristalización en
disolventes apropiados tal como, por ejemplo, acetona,
o
\newpage
e_{2}) se emplea para la hidrogenación del
compuesto (VII) ésteres (IXa) o carbonatos (IXb) de fácil
acceso,
en donde R es alquilo
(C_{1}-C_{16}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{16}) o arilo
(C_{6}-C_{14}) y en la fórmula (IXa) también es
carboxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}),
en donde se obtienen compuestos (Xa) o (Xb), de
los que se puede liberar el compuesto (VIII) según procedimientos
conocidos,
f_{1}) se obtiene por separación de racematos
con reactivos auxiliares quirales apropiados tal como, por ejemplo,
ácido quetopínico según un procedimiento conocido, a partir del
compuesto (VIII) el cis-alcohol (11)
enantioméricamente puro, o
f_{2}) se lleva a cabo la separación de
racematos con los compuestos (Xa) o (Xb)
en donde R es alquilo
(C_{1}-C_{16}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{16}) o arilo
(C_{6}-C_{14}) y en la fórmula (Xa) también es
carboxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}),
y se convierte luego según procedimientos
conocidos en el compuesto (II),
en donde se puede invertir el orden de las
etapas de reacción e) y f), es decir, la separación de racematos
también se puede realizar ya en la etapa del alcohol alílico (VII) o
los compuestos (IXa) o (IXb) obtenidos de él.
Los ésteres (IXa) o carbonatos (IXb) son
apropiados, análogamente a un procedimiento descrito en la
literatura (Trost et al., JACS 1994, 116, 10320), para la
desracemización en los ésteres enantioméricamente puros. Después de
la hidrogenación y la separación de ésteres, se obtiene luego la
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina
(II).
El hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VI) y la
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII) son valiosos productos intermediarios en la preparación de
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina
(II).
Ejemplo
1
En 200 ml de ácido acético glacial se vertieron
75,7 ml (0,44 mol) de HBr al 33% en ácido acético glacial y luego
se añadieron bajo enfriamiento con hielo a 20-25ºC
sin interrupción 50 g (0,44 mol) de
1-metil-piperidin-4-ona
(III). En la suspensión obtenida aquí del hidrobromuro se vertieron
gota a gota durante 30 min a 20-25ºC, 70,4g (0,44
mol) de bromo, obteniendo una solución clara y amarillenta. Se agitó
durante otros 15 min a 25ºC y luego se añadieron 67,2 g (0,40 mol)
de 1,3,5-trimetoxibenceno (V) a la solución de
reacción. Luego se agitó durante 1 h a 25ºC. A continuación se
dejaron correr 300 ml de éter metil-terc.-butílico,
con lo que se generó un producto oleoso. Se decantó el
sobrenadante, se agitó nuevamente con 300 ml de éter
metil-terc.-butílico y se decantó. El residuo se
agitó luego con 150 ml de diclorometano, por lo cual cristalizó el
producto. El hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VI) obtenida se filtró por succión, se lavó con 50 ml de
diclorometano y se secó al vacío.
Rendimiento: 147 g de cristales casi
incoloros.
Punto de fusión: 190-192ºC
EM (ES^{+}): 342,2 (M+H)^{+}
Ejemplo
2
Se calentaron a reflujo durante 2 horas 50 g
(0,118 mol) de hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(V1) en 100 ml de agua. Luego se enfrió la mezcla de reacción a
20ºC y se reguló en pH 12,5 por adición gota a gota de 30 ml de
soda cáustica al 30%. Después de un breve tiempo, se cristalizó un
precipitado de color marrón claro. Se agitó durante otra hora a
5-10ºC, se filtró el producto generado por succión y
se lavó con 30 ml de agua. El producto crudo se agitó luego con 20
ml de acetona, se filtró por succión y se secó al vacío.
Rendimiento: 25,2 g de cristales incoloros
Punto de fusión: 125-127ºC
MS (Cl^{+}): 280,3 (M+H)^{+}
Ejemplo
3
En 100 ml de ácido acético glacial se vertieron
75,7 ml (0,44 mol) de HBr al 33% en ácido acético glacial y luego
se añadieron bajo enfriamiento con hielo a 20-25ºC
sin interrupción 50 g (0,44 mol) de
1-metil-piperidin-4-ona
(III). En la suspensión obtenida aquí del hidrobromuro se vertieron
gota a gota bajo nitrógeno durante 30 min a
20-25ºC, 70,4g (0,44 mol) de bromo, obteniendo una
solución clara y amarillenta. Se agitó durante otros 60 min a 25ºC
y luego se añadieron 67,2 g (0,40 mol) de
1,3,5-trimetoxibenceno (V) a la solución de
reacción. Luego se agitó durante 1 h a 25ºC. A continuación se
dejaron correr 400 ml de agua y se calentó la mezcla durante 3 h a
reflujo. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante la noche a
temperatura ambiente, se diluyó con 400 ml de agua, se enfrió luego
hasta 10ºC y durante 4 horas se vertieron a esta temperatura en
total 320 ml de soda cáustica concentrada a la mezcla bien agitada
(pH tras la adición 10,7). En este caso, se produjo el alcohol
alílico (VII) primero ligeramente viscoso, pero luego, tras una
prolongada agitación, se volvió sólido y se pudo filtrar bien por
succión. El precipitado amarillo oscuro se filtró por succión, se
lavó con agua y se lavó bien. El producto crudo se agitó luego con
80 ml de acetona, se filtró por succión y se secó al vacío.
Rendimiento: 55 g de cristales de color amarillo
claro
Punto de fusión: 125-127ºC
MS (Cl^{+}): 280,3 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN
(dmso-d_{6}): \delta (ppm) 6,15 (s, 2H); 5,65
(dd, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (s, 6H); 3,31 (dd, 1
H); 2,89 (m, 1 H); 2,84 (dd, 1 H); 2,71 (d, 1 H); 2,57 (dd, 1 H);
2,24 (s, 3H)
\newpage
Ejemplo
4
En 100 ml de ácido acético glacial se vertieron
75,7 ml (0,44 mol) de HBr al 33% en ácido acético glacial y luego
se añadieron bajo enfriamiento con hielo a 20-25ºC
sin interrupción 50 g (0,44 mol) de
1-metil-piperidin-4-ona
(III). En la suspensión obtenida aquí del hidrobromuro se vertieron
gota a gota bajo nitrógeno durante 30 min a
20-25ºC, 70,4g (0,44 mol) de bromo, obteniendo una
solución clara y amarillenta. Se agitó durante otros 60 min a 25ºC
y luego se añadieron 67,2 g (0,40 mol) de
1,3,5-trimetoxibenceno (V) a la solución de
reacción. Al cabo de 15 min se añadieron bajo enfriamiento otros
40,8 g (0,4 mol) de acetanhídrido y se agitó durante 1 h a 25ºC. A
continuación se dejaron correr 750 ml de agua y se calentó la mezcla
durante 9,5 a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta
5-10ºC y se reguló en pH 5,5 por adición gota a gota
de 200 ml de soda cáustica concentrada en un lapso de 30 min. En
este caso, no se produjo 1,3,5-trimetoxibenceno sin
reaccionar. La suspensión se filtró y el filtrado se reguló en pH
14 con otros 200 ml de soda cáustica concentrada a
5-10ºC. En este caso, se produjo el alcohol alílico
(VII) primero ligeramente viscoso, pero luego, tras una prolongada
agitación, se volvió sólido y se pudo filtrar bien por succión. La
tanda se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente.
Luego se filtró el precipitado amarillo claro por succión, se lavó
con aprox. 300 ml de agua hasta pH neutro y se secó bien.
Rendimiento bruto: 87.2 g de cristales de color amarillo claro
El producto crudo se agitó luego con 100 ml de
acetona, se filtró por succión y se secó al vacío.
Rendimiento: 73 g de cristales de color
ligeramente amarillo
Punto de fusión: 125-127ºC
MS (Cl^{+}): 280,3 (M+H)^{+}
Ejemplo
5
Se disolvieron 3,5 g (12,5 mmol) de
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII) en 100 ml de metanol y se mezclaron con 0,35 g de catalizador
(5% de Pd/C, previamente se lavó con MeOH) y se hidrogenaron en el
autoclave de Büchi durante 15 h a 50ºC y 50 bar de presión de
hidrógeno. Luego se filtró el catalizador, se evaporó el filtrado
al vacío en el evaporador rotativo y el residuo se extrajo agitando
con 4 ml de acetona. El producto obtenido se filtró y se secó al
vacío.
Rendimiento: 2,7 g de cristales incoloros
Punto de fusión: 131-132ºC
MS (Cl^{+}): 282,3 (M+H)^{+}
Ejemplo
6
Se disolvieron 10,0 g (35,8 mmol) de
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII) en 100 ml de metanol y se mezclaron con 1,5 g de catalizador
(5% de Pd/C, previamente se lavó con MeOH) y se hidrogenaron en el
autoclave de Büchi durante 39 h a 50ºC y 50 bar de presión de
hidrógeno. Luego se filtró el catalizador, se evaporó el filtrado
al vacío en el evaporador rotativo y el residuo se extrajo agitando
con 20 ml de acetona. El producto obtenido se filtró y se secó al
vacío.
Rendimiento: 9,2 g de cristales incoloros
Punto de fusión: 131-132ºC
MS (Cl^{+}): 282,3 (M+H)^{+}
Ejemplo
7
Se disolvieron 2,79 g (10 mmol) de
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII) en 15 ml de acetanhídrido y se agitó durante 4 h a 100ºC. La solución se evaporó luego al vacío en el evaporador rotativo y el residuo se disolvió en 10 ml de agua, se reguló con soda cáustica a pH>12 y se extrajo dos veces con 20 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de solución saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en el evaporador rotativo al vacío.
(VII) en 15 ml de acetanhídrido y se agitó durante 4 h a 100ºC. La solución se evaporó luego al vacío en el evaporador rotativo y el residuo se disolvió en 10 ml de agua, se reguló con soda cáustica a pH>12 y se extrajo dos veces con 20 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de solución saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en el evaporador rotativo al vacío.
Rendimiento: 2,55 g de un aceite
EM (ES^{+}): 322,2 (M+H)^{+}
Ejemplo
8
Se disolvieron 8,37 g (30 mmol) de
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII) en 83,7 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 12,4 ml (90 mmol) de trietilamina. Se enfrió hasta 5ºC, se vertieron gota a gota durante 15 min 2,55 ml (33 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y se agitó durante otras 3 h a 5-10ºC. Como el control de CCD aún mostraba educto, se añadió 1,0 ml (12,9 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y se volvió otra vez durante 1 h. Luego se añaden 50 ml de agua y se extrajeron 2 veces con 50 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de solución saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en el evaporador rotativo al vacío.
(VII) en 83,7 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 12,4 ml (90 mmol) de trietilamina. Se enfrió hasta 5ºC, se vertieron gota a gota durante 15 min 2,55 ml (33 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y se agitó durante otras 3 h a 5-10ºC. Como el control de CCD aún mostraba educto, se añadió 1,0 ml (12,9 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y se volvió otra vez durante 1 h. Luego se añaden 50 ml de agua y se extrajeron 2 veces con 50 ml de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de solución saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en el evaporador rotativo al vacío.
Rendimiento: 8,7 g de un aceite que se
solidifica al dejar en reposo
EM (ES^{+}): 338,2 (M+H)^{+}
Ejemplo
9
Se disolvieron 15,33 g de sal de ácido
toluensulfónico de
3(R,S)-acetoxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(IXa) [R = metilo] en 153 ml de metanol, se filtró sobre carbón
activado y el filtrado se mezcló con 1,53 g de catalizador (5% de
Rh/C) y se hidrogenó en el autoclave Büchi durante 24 h a 50ºC y 18
bar de presión de hidrógeno. Luego se filtró el catalizador y el
filtrado se evaporó en el evaporador rotativo. El residuo se
disolvió en 50 ml de agua y se reguló con soda cáustica concentrada
un valor de pH de >12. Después de un corto tiempo, se produjo la
base. El producto obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó al
vacío.
Rendimiento: 8,5 g de cristales incoloros
Punto de fusión: 115-117ºC
MS (Cl^{+}): 324,2 (M+H)^{+}
Ejemplo
10
Se calentaron a reflujo 1,61 g (5 mmol) de
cis-éster racémico (Xa) [R = metilo] en 20 ml de metanol y con 5 ml
de ácido clorhídrico concentrado durante 8 h. Luego se eliminó el
metanol al vacío, el residuo se mezcló con 10 ml de agua y se
reguló con soda cáustica conc. un valor pH de >12. En este caso,
se precipitó el producto. El producto obtenido se filtró, se lavó
con agua y se secó al vacío.
Rendimiento: 1,1 g de cristales incoloros
Punto de fusión: 131-132ºC
MS (Cl^{+}): 282,4 (M+H)^{+}
Claims (3)
1. Procedimiento para preparar
(-)cis-3-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado
porque
a_{1}) se convierte
1-metil-piperidin-4-ona
(III) en el hidrobromuro de acuerdo con procedimientos conocidos,
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a_{2}) se convierte
1-metil-piperidin-4-ona
(III) directamente antes de la posterior bromación por introducción
de
1-metil-piperidin-4-ona
en una solución de HBr-ácido acético glacial en el hidrobromuro,
y
b) se hace reaccionar el hidrobromuro de
1-metil-piperidin-4-ona
en un disolvente apropiado en un intervalo de temperatura de
0-30ºC con bromo en el hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-oxo-piperidina
(IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c) se hace reaccionar este producto
intermediario (IV) directamente por adición de 0,8-1
equivalentes de 1,3,5-trimetoxibenceno
(V)
a la solución de reacción a
0-30ºC para dar hidrobromuro de
3(R,S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VI), y eventualmente se añade acetanhídrido para eliminar el agua
de reacción
producida,
d_{1}) se aísla el compuesto (VI)
por introducción de la solución de reacción en un disolvente
orgánico apropiado primero como sólido y luego se mezcla el
producto obtenido con agua y se hace reaccionar por agitación a
50-100ºC en
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII),
o
d_{2}) la mezcla de reacción que
contiene el compuesto (VI) se mezcla directamente con agua y se hace
reaccionar por agitación a 50-100ºC en
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII),
y
d_{3}) se enfrían las mezclas de reacción
obtenidas según d_{1}) o d_{2}), eventualmente se diluyen con
agua y se regula a 0-30ºC por adición de álcali
acuoso en pH >12, por lo cual se precipita
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII),
se filtra el producto crudo obtenido por succión
y eventualmente se toma otra vez en ácido clorhídrico acuoso para
purificar, se filtra y eventualmente se extrae con un disolvente no
miscible con agua y luego se regula la fase acuosa por adición con
álcali acuoso en pH >12, por lo que se produce
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII), se extrae agitando el producto generado eventualmente para
la ulterior purificación con uno o varios disolventes orgánicos
apropiados o también mezclas de estos disolventes, y
e_{1}) el producto obtenido (VII) se hidrogena
catalíticamente en metanol, isopropanol, agua o mezclas de estos
disolventes con paladio/carbón o rodio/carbón como catalizador en el
3,4-cis-alcohol (VIII) racémico,
en donde se puede eliminar el
alcohol 3,4-trans producido en la reducción
eventualmente en pequeñas cantidades por cristalización en
disolventes apropiados,
o
e_{2}) se emplea para la hidrogenación del
compuesto (VII) ésteres (IXa) o carbonatos (IXb) de fácil
acceso,
en donde R es alquilo
(C_{1}-C_{16}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{16}) o arilo
(C_{6}-C_{14}) y en la fórmula (IXa) también es
carboxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}),
en donde se obtienen compuestos (Xa) o (Xb), de
los que se puede liberar el compuesto (VIII) según procedimientos
conocidos,
f_{1}) se obtiene por separación de racematos
con reactivos auxiliares quirales apropiados según un procedimiento
conocido, a partir del compuesto (VIII) el
cis-alcohol (II) enantioméricamente puro, o
f_{2}) se lleva a cabo la separación de
racematos con los compuestos (Xa) o (Xb)
en donde R es alquilo
(C_{1}-C_{16}), aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{16}) o arilo
(C_{6}-C_{14}) y en la fórmula (IXa) también es
carboxi-alquilo
(C_{2}-C_{6}),
y se convierte luego según procedimientos
conocidos en el compuesto (II),
en donde se puede invertir el orden de las
etapas de reacción e) y f), es decir, la separación de racematos
también se puede realizar ya en la etapa del alcohol alílico (VII) o
los compuestos (IXa) o (IXb) obtenidos de él.
2. Hidrobromuro de 3(R,
S)-bromo-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VI).
3.
3(R,S)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(VII).
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|---|---|---|---|
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