ES2282155T3 - Procedimiento para la obtencion de esteres del acido 2-hidroxibenzoico 5- y/o 6-substituido. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula I, en la que R significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono; y R1 y R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula II en la que R significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono y X significa halógeno o OCOCH3 con un compuesto de la formula III en la que R1 y R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, en presencia de una sal de ácido carboxílico con 1 hasta 4 átomos de carbono y de un disolvente, siendo la relación molar compuesto III : compuesto II mayor o igual que 1, 8.
Description
Procedimiento para la obtención de ésteres del
ácido 2-hidroxibenzoico 5- y/o
6-substituido.
Los derivados de ésteres del ácido
2-hidroxibenzoico son materiales de partida
convenientes para la síntesis de productos naturales o para la
fabricación de benzofenonas fungicidas tales como aquellas que se
describen en la publicación U.S. 5,773,663. Se conocen métodos para
preparar dichos ésteres del ácido
2-hidroxibenzoico, por ejemplo por la publicación
de F.M. Hauser et al., Synthesis, 1980, 814 o por la
publicación de Y. Hamada, et al., Tetrahedron, Vol. 47
(1991), 8635. Sin embargo, estos métodos conocidos requieren varias
etapas y utilizan agentes reactivos corrosivos o tóxicos y no son
manipulables en una preparación a gran escala o bajo condiciones
para la fabricación comercial.
Las síntesis de dos etapas citadas,
precedentemente, en las publicaciones Synthesis y Tetrahedron,
requieren el aislamiento de los productos intermedios, lo que tiene
como consecuencia una carga intolerable del medio ambiente con de
desperdicios de disolventes. Además, estas síntesis requieren HCl
gaseoso y un procedimiento independiente de oxidación, que requiere
el empleo de reactivos oxidantes tales como el Br_{2} o el
CuCl_{2}.
Así pues, constituye un objeto de esta invención
proporcionar un procedimiento de una sola etapa, efectivo y eficaz,
para la obtención de ésteres del ácido
2-hidroxibenzoico 5- y/o
6-substituido, que pueda ser manipulado en
producciones a gran escala y en procedimientos de fabricación
comercial.
Otro objeto de esta invención consiste en
proporcionar un medio efectivo para la obtención de un éster del
ácido 2-hidroxibenzoico, substituido, con un buen
rendimiento, bajo condiciones de reacción relativamente suaves a
partir de materiales de partida y de reactivos ya disponibles.
Estos y otros objetos y aspectos de la invención
se pondrán de manifiesto de forma más clara por medio de la
descripción detallada, expuesta a continuación.
La presente invención proporciona un
procedimiento de una sola etapa para la obtención de un compuesto de
la fórmula I
en la
que
- R
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono; y
R^{1} y R^{2}
significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, H o
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, comprendiendo dicho
procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono y
- X
- significa halógeno o OCOCH_{3}
con un compuesto de la formula III
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2}
significan, respectivamente, de manera independiente entre sí, H o
alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono,
y entendiéndose que el compuesto de
la fórmula III es cis, trans, o una mezcla de los mismos, en
presencia de una sal de ácido carboxílico con 1 hasta 4 átomos de
carbono y de un disolvente, siendo la relación molar entre los
materiales de partida: compuesto III con relación al compuesto II
mayor o igual que
1,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres del ácido
2-hidroxibenzoico, substituido, de la fórmula I son
adecuados como materiales de partida clave en la síntesis de
productos naturales y en la fabricación de importantes agentes
fungicidas de benzofenona. Por lo tanto, es muy deseable la
preparación eficiente de tales compuestos con actividad fungicida,
de una manera cuidadosa con el medio ambiente.
El presente procedimiento, de una sola etapa,
hace que sea accesible el ácido salicílico de la fórmula I a partir
de los \beta-cetoésteres de la fórmula II y de los
aldehídos de la fórmula III. Su practicabilidad está asegurada
mediante el empleo de los aldehídos III en una relación molar no
menor que 1.8, con relación al compuesto II. Esto asegura que la
mezcla de la reacción permanezca agitable de forma eficiente,
incluso con cantidades pequeñas de disolvente y pueden ser
alcanzados buenos rendimientos, de forma consistente, incluso a
escala industrial.
En una forma preferente de realización del
procedimiento, el aldehído III se carga inicialmente y, a
continuación, se añaden la sal y el disolvente de forma sucesiva o
de forma conjunta en el transcurso de 0 a 3 horas, por regla
general.
general.
Además, puede ser ventajoso, aumentar la
temperatura de la reacción, en el transcurso de la reacción, desde
60-120ºC, al inicio, hasta,
130-140ºC, al final.
Los compuestos preferentes, preparados mediante
el procedimiento de la invención, son aquellos compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} significa alquilo con 1 hasta 4 átomos
de carbono y R^{2} significa hidrógeno. Los compuestos más
preferentes son aquellos compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} significa metilo y R^{2} significa hidrógeno.
Los compuestos preferentes de la fórmula II,
empleados en el procedimiento de la invención, son aquellos
compuestos en los que X significa halógeno. Los compuestos más
preferentes son aquellos compuestos de la fórmula II, en la que X
significa Cl.
Los compuestos de la fórmula III pueden estar
representados con la configuración cis o trans o como una mezcla de
los mismos. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los
compuestos designados por la fórmula III incluyen el isómero cis,
el isómero trans o una mezcla de los mismos.
La expresión halógeno, que se emplea en la
memoria descriptiva y en las reivindicaciones, designa Cl, Br, F o
I.
Según el procedimiento de la invención, un
\beta-cetoéster de la formula II se hace
reaccionar con un aldehído
\alpha,\beta-insaturado de la fórmula III en
presencia de una sal de ácido carboxílico con 1 hasta 4 átomos de
carbono y de un disolvente para formar el producto deseado de
fórmula I. La reacción se muestra en el diagrama de flujo I, en el
que M significa un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
Los disolventes adecuados, para ser empleados en
el procedimiento de invención, incluyen disolventes polares, de
forma preferente disolventes próticos tales como los ácidos
carboxílicos con 1 hasta 4 átomos de carbono o los alcanoles con 1
hasta 6 átomos de carbono. Los disolventes preferentes son los
ácidos carboxílicos con 2 hasta 4 átomos de carbono o mezclas de un
ácido carboxílico con 2 hasta 4 átomos de carbono y un alcanol con
1 hasta 6 átomos de carbono, de forma más preferente el ácido
acético o una mezcla del mismo con metanol o con etanol. En
general, se emplean más de 2,5 equivalentes molares de disolvente;
de forma preferente desde aproximadamente 2,5 hasta 5 y, de forma
más preferente, desde aproximadamente 2,5 hasta 3,5 equivalentes
molares de disolvente.
Como sales ácidas, adecuadas para ser empleadas
en el procedimiento de la invención, entran en consideración las
sales de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos de
ácido carboxílico con 1 hasta 4 átomos de carbono, de forma más
preferente las sales de los metales alcalinos del ácido acético
tales como el acetato de sodio o el acetato de potasio.
Preferentemente se añadirán a la mezcla de la reacción desde
aproximadamente 1,3 hasta 3,0 equivalentes molares, de forma más
preferente desde aproximadamente 1,4 hasta 1,6 equivalentes molares
de la sal de ácido carboxílico.
En el presente procedimiento, el aldehído III se
emplea en una relación molar no menor que 1,8, con relación al
compuesto II. De forma preferente, se harán reaccionar desde
aproximadamente 1,9 hasta 2,5 y, de forma más preferente, desde
aproximadamente 2,0 hasta 2,2 equivalentes molares del aldehído
III.
En una forma de realización preferente del
procedimiento, se carga, inicialmente, el aldehído III y, a
continuación, se añaden la sal y el disolvente de forma sucesiva o
de forma conjunta en general el transcurso de 0 hasta 3 horas.
Puede ser ventajoso, en este caso, añadir primero una parte o la
cantidad total de la sal y comenzar, únicamente entonces, con la
adición del disolvente. De forma general el compuesto II se añade el
último, en el transcurso de 0 hasta 3 horas.
En el procedimiento de la invención, la
velocidad de la reacción está directamente relacionada con la
temperatura de la reacción, es decir, que la velocidad de la
reacción aumenta con el aumento de la temperatura. Sin embargo, las
temperaturas de reacción excesivamente elevadas pueden conducir a la
descomposición y a la formación de productos secundarios
indeseables, reduciéndose, de este modo, el rendimiento en producto
y la pureza. Las temperaturas adecuadas para la reacción en el
procedimiento de la invención pueden variar dentro de en un
intervalo comprendido desde la temperatura ambiente hasta la
temperatura de reflujo del disolvente, de forma preferente desde
aproximadamente 60ºC hasta 150ºC, de forma más preferente desde
aproximadamente 110ºC hasta 140ºC.
Además, puede ser ventajoso aumentar la
temperatura de la reacción, en el transcurso de la reacción, desde
60-120ºC, al inicio, hasta 130-140ºC
al final. La temperatura de la reacción puede ser aumentada, por
ejemplo, mediante la eliminación de los productos de bajo punto de
ebullición, en caso necesario, mediante la aplicación de presión
reducida. De forma semejante, es posible llevar a cabo la reacción
en un sistema cerrado. En este caso, una temperatura de reacción
más elevada dará como resultado, de forma automática, una presión
más elevada. De forma preferente, la presión empleada se encuentra
en el intervalo desde 0,1 hasta 6 atm.
Por lo general, los reactivos individuales son
añadidos desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente.
El tiempo de la reacción se encuentra
comprendido, por regla general, en el intervalo desde 3 hasta 8
horas.
El producto, constituido por el éster del ácido
hidroxibenzoico de la fórmula I, puede aislarse mediante el empleo
de técnicas de aislamiento convencionales tales como la
precipitación, la decantación, la filtración, la extracción, la
separación por cromatografía o similares, de forma preferente
mediante la filtración o la extracción.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados a
modo de productos intermedios en la síntesis de productos naturales
y en la fabricación de agentes fungicidas de benzofenona como los
que se han descrito en la publicación 5,773,663.
A continuación ha sido indicado el ejemplo del
párrafo siguiente, para explicar todavía mejor la invención. Este
ejemplo tiene únicamente carácter ilustrativo y no debe entenderse,
en modo alguno, como limitativo del alcance o de los principios
fundamentales de la invención.
La expresión RMN se refiere a la espectroscopia
de resonancia magnética nuclear. Todas las partes son partes en
peso, a menos que se diga otra cosa.
Se conectó un recipiente con camisa, de 4
litros, con un aparato de destilación, que estaba inicialmente
cargado con 770,9 g [11 moles] de crotonaldehído. Se añadieron,
bajo agitación, 615,2 g [7,5 moles] de acetato de sodio anhidro y
la carga se calentó hasta 60ºC. A continuación se añadieron 900 g
de ácido acético en el transcurso de una hora, durante la cual la
temperatura se elevó hasta 83ºC. La suspensión se calentó entonces
bajo reflujo y se mezclo con 857,2 g [5 moles] de
2-cloroacetato de etilo (pureza: 96%) en el
transcurso de una hora.
A continuación, la carga se agitó durante cinco
horas, durante las cuales, se eliminaron inicialmente, por
destilación, 700 ml, aproximadamente, de productos de bajo punto de
ebullición, hasta que se alcanzó una temperatura interna de 130ºC.
A continuación, se redujo la presión hasta 200 mbares y se prosiguió
la destilación hasta que la temperatura interna alcanzó, de nuevo,
los 135ºC.
El residuo se enfrió hasta 85ºC y se mezclo con
1.250 g de agua (calentada previamente a 80ºC). Al cabo de 10
minutos de agitación a 80ºC, se separó la fase acuosa. Este
proporcionó 893 g de la fase orgánica en forma de un aceite pardo
obscuro, con un contenido de producto del 63,2% (lo cual corresponde
a un rendimiento del 62,6% de la teoría).
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula I,
en la
que
- R
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono; y
R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, comprendiendo dicho
procedimiento la reacción de un compuesto de la fórmula
II
en la
que
- R
- significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono y
- X
- significa halógeno o OCOCH_{3}
con un compuesto de la formula
III
en la
que
R^{1} y R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o
alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono,
en presencia de una sal de ácido
carboxílico con 1 hasta 4 átomos de carbono y de un disolvente,
siendo la relación molar compuesto III : compuesto II mayor o igual
que
1,8.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se inicialmente se carga el aldehído III, a continuación se
añade la sal y el disolvente de forma sucesiva o de forma conjunta
y, finalmente, se añade el compuesto II.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se establece una temperatura inicial de la reacción de 60ºC
hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado y la
temperatura se aumenta hasta 130-140ºC, en el
transcurso de la reacción.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente es un ácido carboxílico con 1 hasta 4 átomos
de carbono o una mezcla del mismo con un alcanol con 1 hasta 6
átomos de carbono.
\newpage
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el disolvente es el ácido acético y la sal del ácido
carboxílico con 1 hasta 4 átomos de carbono es el acetato de
sodio.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, con
un compuesto de la fórmula II, en la que X significa Cl.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, con
un compuesto de la fórmula III, en la que R^{1} significa metilo
y R^{2} significa H.
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