ES2282230T3

ES2282230T3 - Formulacion anticonceptiva masculina que comprende noretisterona u undecanoato de testosterona.

Info

Publication number: ES2282230T3
Application number: ES01902590T
Authority: ES
Inventors: Eberhard Nieschlag; Axel Kamischke; Michael Oettel; Alexander Ruebig; Ekkerhard Schillinger; Ursula-Friederike Habenicht
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: IL151219A0; WO2001060376A1; KR20020086905A; AU2001230447A1; SI1267885T1; CN1423560A; ATE474580T1; BG107066A; EP1666044B1; CY1106639T1; EE200200454A; NO20023607D0; HK1049442B; CA2398063A1; HUP0300128A2; EP1267885B1; JP2003522795A; MXPA02007675A; SK11602002A3; HUP0300128A3

Abstract

Una preparación en una forma para la administración por una vía no oral que comprenda una cantidad eficaz de: un derivado de noretisterona que posea propiedades tanto androgénicas como estrogénicas; y undecanoato de testosterona.

Description

Formulación anticonceptiva masculina que comprende noretisterona y undecanoato de testosterona.

Campo de la invención

La invención se relaciona con una formulación de un anticonceptivo masculino que comprende una progestina así como con métodos de anticoncepción masculina que utilizan progestinas. Por otra parte, la invención se relaciona con una formulación que comprende además un andrógeno así como con métodos que usan formulaciones que comprenden una progestina y un andrógeno para suprimir la espermatogénesis.

Antecedentes generales

Los métodos anticonceptivos para los hombres se consideran un componente esencial de la salud reproductiva mundial (Nieschlag y Behre; Testosterone: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlín, pág. 514). Los métodos hormonales de anticoncepción masculina ofrecen las ventajas de una gran reversibilidad y eficacia. En la anticoncepción hormonal masculina, la supresión de la espermatogénesis se busca a través de la supresión de las gonadotropinas hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) hasta niveles indetectables dentro del mecanismo de retroalimentación endócrino que opera entre la hipófisis y el hipotálamo. Desfavorablemente, la supresión de estas gonadotropinas también induce síntomas relacionados con deficiencia de andrógeno (Nieschlag y Behre; 1998, pág. 513-528).

Los métodos anticonceptivos masculinos procuran suprimir la FSH y la LH, dando como resultado un vaciamiento de la testosterona intratesticular y el cese de la espermatogénesis, en tanto se sustituye la testosterona periférica con otro andrógeno. Este andrógeno ha sido por regla general la testosterona misma y cumple la función endocrina androgénica de la testosterona como mantener la libido, las características sexuales masculinas, el anabolismo proteico, la hematopoyesis y otras. En resumen, el objetivo es vaciar los testículos de testosterona en tanto se mantienen los niveles en la circulación general.

La supresión de la espermatogénesis mediante la administración de testosteronas solas ha sido ineficaz para inducir la azoospermia. La administración de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonistas de GnRH) ha sorteado parte del problema de la administración de altos niveles de testosterona sola pero los antagonistas de GnRH no son atractivos para uso clínico en sus preparaciones actuales y generalmente son costosos de
preparar.

El uso de alguna de las progestinas acetato de ciproterona o levonorgestrel fue o bien ineficaz en la supresión de la espermatogénesis o, en dosis mayores, condujo a disminuciones significativas en el recuento de eritrocitos (Merrigiola et al, 1998; Merrigiola et al, 1997; Merrigiola et al, 1996; Bebb et al, 1996).

El uso de una mezcla de dos compuestos, uno un andrógeno y otro un estrógeno, en combinación, se divulga en US 4,210,644.

Se divulgó un método que apunta a la inhibición de la espermatogénesis en los hombres mediante la administración de testosterona por vía percutánea u oral y de la progestina acetato de noretisterona por vía oral (Guerin y Rollet, 1988). Sin embargo, fueron necesarias dosis altas de cada componente con relación a las cantidades requeridas por la presente invención para alcanzar la azoospermia.

DE 27 14 420 divulga un sistema para la anticoncepción masculina/femenina donde al compañero masculino se le administra noretisterona y testosterona.

Por lo tanto, no se dispone actualmente de métodos eficaces y eficientes de anticoncepción masculina mediante el uso de una formulación anticonceptiva masculina.

Breve descripción de la invención

La invención divulgada aquí resuelve este problema al proporcionar

en un primer aspecto, una formulación anticonceptiva masculina que comprende una cantidad eficaz de una progestina, donde dicha progestina posee propiedades tanto androgénicas como estrogénicas. Muy preferentemente, la formulación comprende la progestina enantato de noretisterona. Además, la formulación puede comprender noretisterona (NET), o derivados de ésta, y un andrógeno, aquí el andrógeno es undecanoato de testosterona.

De igual manera, aquí se define el uso de una combinación de NET, o derivados de ésta y un andrógeno, para la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como un anticonceptivo masculino. Además, el uso de una combinación de enantato de NET o acetato de NET y undecanoato de testosterona para la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como un anticonceptivo masculino.

\newpage

También se define aquí el uso de una combinación de ésteres de NET y testosterona, o derivados de éstas, para la preparación de una formulación anticonceptiva masculina.

Un tercer aspecto de la invención se relaciona con un método para proporcionar anticoncepción masculina que comprende la administración a un individuo de NET o de un derivado de ésta en una cantidad suficiente para suprimir la espermatogénesis.

Descripción detallada de la invención

En la presente solicitud, se usan varios términos que se emplean comúnmente en el campo farmacéutico. En los puntos siguientes se da una explicación de algunos de los términos y conceptos especiales pertinentes al presente documento;

Estrogénico

- El término estrogénico cuando se usa solo o cuando se aplica al término propiedades está destinado adar a entender las características de los compuestos que presentan actividades similares a las del estrógeno según se define mediante ensayos de unión al receptor y ensayos de transactivación in vitro, o ensayos in vivo como los que se describen en el Ejemplo 2.

Androgénico

- El término androgénico cuando se usa solo o cuando se aplica al término propiedades está destinado a dar a entender las características de los compuestos que presentan actividades similares a las del andrógeno según se define mediante ensayos de antiproliferación y ensayos de transfección in vitro, o ensayos in vivo como los que se describen en el Ejemplo 3.

Espermatogénesis

- El término espermatogénesis está destinado a dar a entender el proceso general de gametogénesis masculina. La espermatogénesis tiene lugar en el túbulo seminífero y es directamente regulada por los niveles de hormona estimulante del folículo y de andrógeno en la periferia del túbulo seminífero, particularmente en las células de Sertoli.

Azoospermia

- El término azoospermia representa un contenido de espermatozoides en la muestra de semen por debajo de 1 millón por mL (mill/mL) acercándose a los niveles de contenido de espermatozoides cero y son el resultado de la supresión de la espermatogénesis.

Oligozoospermia

- El término oligozoospermia representa un contenido de espermatozoides en el semen entre 20 y un millón por mL (mill/mL) y son el resultado de niveles inhibidos de espermatogénesis.

Índice de Pearl

- El término índice de Pearl está destinado a indicar el número de embarazos por 1.200 meses.

Derivados de NET

- El término derivados cuando se aplica al término NET está destinado a dar a entender derivados de la 19-noretisterona, conocida con una variedad de nombres incluido 17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona. Derivados de NET está destinado a dar a entender cualquier modificación del grupo 17-hidroxilo sin cambiar el estado de oxidación del carbono 17 del compuesto como se ilustra en la fórmula A. Por tanto, R se puede seleccionar de cualquier cantidad de grupos químicos. Estos incluyen grupos para formar éter, éster carboxílico, sililo, fosfato, sulfonato y sulfato.

\vskip1.000000\baselineskip

1

El término éter está destinado a indicar que R se selecciona del grupo compuesto por C_{1-18}-alquilo, C_{2-18}-alquenilo, C_{2-18}-alquinilo, C_{3-8}-cicloalquilo, heterociclilo, y arilo opcionalmente sustituidos. En el presente contexto el término "C_{1-18}-alquilo" utilizado solo o como parte de otro grupo designa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de uno a dieciocho átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, pivalilo, undecanilo, dodecanilo, miristilo (tetradecanilo), palmitilo (hexadecanilo) y estearilo (octadecanilo). En el presente contexto el término "C_{2-18}-alquenilo" está destinado a dar a entender un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de dos a dieciocho átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos C_{2-18}-alquenilo incluyen olefinas como alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Los ejemplos de grupos C_{2-8}-alquenilo con más de un doble enlace incluyen grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo y octatrienilo así como las formas ramificadas de éstos. En el presente contexto el término "C_{2-18}-alquinilo" está destinado a dar entender grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen de dos a dieciocho átomos de carbono y que contienen uno o más enlaces triples. Los ejemplos de grupos C_{2-18}-alquinilo incluyen los grupos acetileno, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo así como las formas ramificadas de éstos. En el presente contexto el término "C_{3-8}-cicloalquilo" está destinado a cubrir anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho miembros que comprenden sólo átomos de carbono en tanto que el término "heterociclilo" está destinado a dar a entender anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho miembros donde dicho anillo está constituido por átomos de carbono junto con 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos se seleccionan independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Dichos C_{3-8}-cicloalquilos y los denominados anillos heterociclilos pueden no contener enlaces insaturados o pueden contener uno o más enlaces insaturados, sin embargo, si están presentes, están situados de manera de que no surja un sistema aromático de
electrones \pi.

Son ejemplos de "C_{3-8}-cicloalquilos" el ciclopropano, el ciclobutano, el ciclopentano, el ciclopenteno, el ciclopentadieno, el ciclohexano, el ciclohexeno, el 1,3-ciclohexadieno, el 1,4-ciclohexadieno, el cicloheptano, el ciclohepteno, el 1,2-cicloheptadieno, el 1,3-cicloheptadieno, el 1,4-cicloheptadieno y 1,3,5-cicloheptatrieno.

Son ejemplos de "heterociclilos" el 2H-tipirano, 3H-tipirano, 4H-tipirano, tetrahidrotiopirano, 2H-pirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,2-ditiino, 1,2-ditiano, 1,3-ditiino, 1,3-ditiano, 1,4-ditiino, 1,4-ditiano, 1,2-dioxina, 1,2-dioxano, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,2-oxatiino, 1,2-oxatiano, 4H-1,3-oxatiino, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiino 1,4-oxatiano, 2H-1,2-tiazina, tetrahidro-1,2-tiazina, 2H-1,3-tiazina, 4H-1,3-tiazina, 5,6-dihidro-4H-tiazina, 4H-1,4-tiazina, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, 4H-1,2-oxazina, 6H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 4H-1,4-oxazina, morfolina, trioxano, 4H-1,2,3-tritiino, 1,2,3-tritiano 1,3,5-tritiano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,2-dioxol, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 3H-1,2-ditiol, 1,2-ditiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, tiazolina, tiozolidina, 3H-1,2-oxatiol, 1,2-oxatiolano, 5H-1,2-oxatiol, 1,3-oxatiol, 1,3-oxatiolano, 1,2,3-tritiol, 1,2,3-tritiolano, 1,2,4-tritiolano, 1,2,3-trioxol, 1,2,3-trioxolano, 1,2,4-trioxolano, 1,2,3-triazolina y 1,2,3-triazolidina.

El término "arilo" está destinado a comprender heteroarilos y sistemas arilo fusionados. Cuando se usa en ellos mismos o cuando se los describe como sustituidos u opcionalmente sustituidos está destinado a dar a entender la clase de compuestos cíclicos en los que ellos mismos o porciones de ellos poseen aromaticidad química. Los arilos constan de radicales fenilo opcionalmente mono, di, tri, o tetra sustituidos. En el presente contexto el término "arilo" utilizado solo o como parte de otro grupo está destinado a dar entender un sistema aromático. El término "heteroarilo" está destinado a dar a entender un grupo arilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por heteroátomos como átomos de nitrógeno, azufre, y/o oxígeno. Estos incluyen un monoradical seleccionado del grupo que comprende furanilo, tiofenilo, pirrolilo, fenoxazonilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo isotiazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo y triazinilo opcionalmente sustituidos como mono, di, tri o tetra susti-
tuidos.

"Arilos fusionados" generalmente comprende sistemas de anillos fusionados entre al menos dos arilos, al menos un arilo fusionado con al menos un heteroarilo, dos heteroarilos, al menos un arilo fusionado con un C_{3-8}cicloalquilo, al menos un arilo fusionado con un heterociclilo, al menos un heteroarilo fusionado con un heterociclilo o al menos un heteroarilo fusionado con un C_{3-8}cicloalquilo. Sistemas de anillos fusionados, ya sea entre sistemas aromáticos, o entre un sistema aromático y un sistema de anillo no aromático están destinados a dar a entender que al menos dos anillos comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de arilos fusionados comprenden naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, acenaftilenilo, flurorenilo, indenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, cumaranilo, cumarinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, cromanilo, isocromanilo, tienofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo y
azulenilo.

El término éster carboxílico cuando se aplica a NET está destinado a dar a entender los derivados de ácidos carboxílicos de NET donde R es el monoradical -C(=O)-R'. R' puede ser C_{1-18}-alquilo, C_{2-18}-alquenilo, C_{2-18}-alquinilo, C_{3-8}-cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos como se los definió arriba. Ejemplos específicos de derivados de ácidos carboxílicos de NET son en los que el ácido carboxílico o el derivado del ácido carboxílico utilizado en la condensación de NET se seleccionan entre ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico (para dar el enantato), ácido undecanoico, ácido benzoico, ácido toluico, ácido salicílico, ácido 3-(ciclopentil)-propiónico (para dar el cipionato), ácido ciclohexancarboxílico, y ácido 4-(butil)-ciclohexancarboxílico (para dar el buciclato), ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido acrílico, ácido oleico y ácido nicotínico opcionalmente sustituidos.

Los términos sililo, sulfonato y sulfato están destinados a indicar que R es el radical de -SiR'R''R''', -SO-R', -SO_{2}-R', respectivamente, donde R', R'' y R''' se seleccionan independientemente del grupo C_{1-18}-alquilo, C_{2-18}-alquenilo, C_{2-18}-alquinilo, C_{3-8}-cicloalquilo, heterociclilo, y arilo según se definieron arriba. El término fosfato está destinado a indicar que R representa los radicales de -P(O)(OR')(OR'')(OR''), donde R', R'' y R''' se seleccionan independientemente del grupo C_{1-18}-alquilo, C_{2-18}-alquenilo, C_{2-18}-alquinilo, C_{3-8}-cicloalquilo, heterociclilo y arilo según se definieron arriba o hidrógeno,

Progestina

- El término progestina es sinónimo del término progestágeno, y comprende una clase de hormonas naturalmente presente en el organismo así como los derivados sintéticos y semisintéticos de ésta.

Un enfoque único de la formulación anticonceptiva divulgada aquí es el de una cantidad eficaz de una única progestina que posee propiedades tanto androgénicas como estrogénicas.

En una formulación anticonceptiva masculina, el uso de un compuesto con fuerte actividad androgénica suprime la espermatogénesis testicular, y minimiza los posibles efectos secundarios asociados a la deficiencia de andrógeno en tanto regula a LH y FSH por retroalimentación desde el hipotálamo y la hipófisis. El efecto estrogénico conocido de suprimir la secreción de gonadotropina da como resultado una supresión sorprendentemente rápida y profunda de LH y FSH. Se ha encontrado con sorpresa que el uso de un único compuesto con propiedades estrogénicas y androgénicas es un medio eficaz de suprimir la espermatogénesis. Se ha encontrado que la formulación que comprende un único compuesto que posee propiedades estrogénicas y androgénicas es eficaz en la anticoncepción masculina.

La formulación definida por la invención tiene efectos tanto estrogénicos como androgénicos. La progestina noretisterona (NET) posee ambas propiedades y es por consiguiente una elección de progestina particularmente preferida. De la misma manera, los derivados de noretisterona son adecuados para cumplir el doble papel de la progestina. En particular, los ésteres carboxílicos del grupo 17-hidroxi son las materializaciones especialmente preferidas de la invención. El acetato de noretisterona (NET-A) y el enantato de noretisterona (NET-EN) se consideran materializaciones particularmente atractivas.

En una materialización particularmente interesante, la formulación comprende además un andrógeno, donde el andrógeno es el undecanoato de testosterona.

Se prefiere que en las formulaciones que comprenden una progestina y un andrógeno, la progestina se seleccione entre NET o sus derivados, como sus ésteres carboxílicos. Particularmente, se prefiere que en estos casos, la progestina sea enantato de NET o acetato de NET, muy particularmente enantato de NET. Una formulación preferida como esa comprende el undecanoato de testosterona y el enantato de noretisterona.

El uso de un compuesto, como un derivado de NET, que tenga propiedades androgénicas y propiedades estrogénicas fuertes es ventajoso porque esa actividad androgénica fuerte minimiza los posibles efectos secundarios relacionados con la deficiencia de andrógeno. La actividad estrogénica de NET, por otro lado, suprime la secreción de gonadotropina. Una formulación que comprende una progestina y un andrógeno suprime eficaz y rápidamente la espermatogénesis en estudios clínicos. Sin limitarse a un mecanismo en particular, se teoriza que la rapidez de la supresión, en comparación con los ensayos clínicos que usan progestinas que no son fuertemente androgénicas ni estrogénicas pero que en cambio son anti androgénicas o solo débilmente androgénicas, no se debe exclusivamente a la actividad anti gonadotropina de NET, sino también a un efecto adicional directo y fuerte sobre los testículos. Es probable que este efecto testicular directo sea mediado a través de la actividad androgénica y estrogénica de NET.

Dosis

Preferentemente, la formulación comprende una dosis de NET o del derivado de NET correspondiente a una liberación diaria del derivado de NET que varía entre 1 y 10 mg, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mg.

Correspondientemente, la dosis del derivado de NET debe variar entre 100 y 500 mg para una administración cada 6 semanas, en particular entre 200 y 400 mg para una administración cada 6 semanas o ser de aproximadamente 200 mg para una administración cada 6 semanas.

Los niveles de progestina, por ejemplo NET o sus derivados, deben ser suficientes para suprimir la espermatogénesis. En general, los niveles de progestina deben ser suficientes para inducir oligozoospermia o azoospermia. En los hombres cuya esperma tiene una capacidad de fertilización menor que lo normal, ya sea como resultado del método anticonceptivo, de otros tratamientos o naturalmente, puede no ser necesaria la azoospermia total para una anticoncepción eficaz. En tales casos, los niveles de progestina por ejemplo NET únicamente necesitan ser suficientes para inducir oligozoospermia.

En consecuencia, la formulación puede comprender progestina en cantidades suficientes para reducir la concentración de espermatozoides a no más de 3 millones/mL de semen, por ejemplo a no más de 2 millones/mL, 1 millón/mL, 0,5 millón/mL, 0,25 millón/mL, o 0,1 millón/mL. Se prefiere sin embargo que la progestina esté en cantidad suficiente para reducir la concentración de espermatozoides a no más de 0,1 millón/mL.

Además, los niveles de progestina en la formulación pueden ser tales que al seguir un método divulgado aquí, el índice de Pearl sea no más de 1,4, por ejemplo no más de 1,2; 1,0; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 o no más de 0,1.

Los niveles eficaces de progestina en la circulación se deben mantener preferentemente durante no menos de 1 semana. La formulación y/o método consiguiente de administración se diseñan preferentemente para mantener niveles eficaces de progestina en el sistema durante tanto tiempo como el hombre lo desee, por ejemplo durante no menos de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas.

Como se expuso anteriormente en relación con las materializaciones de la formulación que no comprenden además un andrógeno, la formulación que comprende una combinación de NET o derivados de ésta y el andrógeno también debe estar en cantidades suficientes para suprimir la espermatogénesis.

Preferentemente, la formulación que comprende NET y un andrógeno comprende una dosis de NET o del derivado de NET correspondiente a una liberación diaria del derivado de NET que varía entre 1 y 10 mg, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mg. Correspondientemente, la dosis del derivado de NET debe variar entre 100 y 500 mg para una administración cada 6 semanas, en particular entre 200 y 400 mg para una administración cada 6 semanas o ser de aproximadamente 200 mg para una administración cada 6 semanas.

En las formulaciones que comprenden la progestina y un andrógeno, la dosis del último debe corresponder a una liberación diaria del derivado de la testosterona correspondiente a una liberación diaria de testosterona en cantidades que varían entre 5 y 35 mg, por ejemplo preferentemente correspondiente a una dosis diaria de testosterona que varía entre 15 y 30 mg.

En dichas materializaciones que comprenden un andrógeno y donde el andrógeno es el undecanoato de testosterona, se prevé una dosis de undecanoato de testosterona que varía entre 800 y 1.500 mg para una administración cada 6 semanas, por ejemplo una dosis de aproximadamente 1.000 mg para una administración cada 6 semanas.

En las formulaciones que comprenden la progestina y un andrógeno, donde la progestina es el enantato de NET o el acetato de NET, la dosis del último debe corresponder a una liberación diaria del éster de NET que varía entre 1 y 10 mg. Es más, la dosis de derivados de NET varía preferentemente entre 100 y 500 mg para una administración cada 6 semanas, por ejemplo entre 150 y 250 mg para una administración cada 6 semanas por ejemplo correspondiente a la dosis de acetato de NET de aproximadamente 200 mg para una administración cada 6 semanas. En esta misma formulación, la dosis del andrógeno puede corresponder a una liberación diaria del derivado de testosterona correspondiente a una liberación diaria de testosterona en cantidades que varían entre 5 y 35 mg, por ejemplo preferentemente correspondiente a una dosis diaria de testosterona que varía entre 15 y 30 mg. En consecuencia, la dosis del derivado de testosterona puede corresponder a una dosis de testosterona entre 500 y 1.200 mg para una administración cada 6 semanas, por ejemplo correspondiente a una dosis de testosterona de aproximadamente 1.000, 800, o 650 mg para una administración cada 6 semanas. Preferentemente, el andrógeno es el undecanoato de testosterona.

La formulación que comprende NET o derivados de ésta y el andrógeno, debe estar en cantidades suficientes para reducir la concentración de espermatozoides a no más de 3 millones/mL, muy preferentemente a concentraciones de espermatozoides de no más de 0,1 millón/mL.

Es un objetivo de la invención proporcionar una formulación que comprenda NET o derivados de ésta y el andrógeno en cantidades suficientes para que el índice de Pearl se reduzca a no más de 1,4, por ejemplo a no más de 1,2; 1,0; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 o no más de 0,1.

Por otra parte, un objetivo adicional de la invención es proporcionar una formulación donde los niveles circulantes eficaces de la combinación de progestina y andrógeno se mantengan durante no menos de 1 semana. Preferentemente, la formulación y el método consiguiente de administración son tales que los niveles circulantes eficaces de la combinación de progestina y andrógeno se mantienen durante no menos de 2 semanas, por ejemplo durante no menos de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas o 12 semanas.

Métodos de administración

El método de administración debe ser preferentemente por vía no oral, por ejemplo por inyección intramuscular, implante subcutáneo, parche transdérmico o aplicación percutánea. De este modo, la formulación se puede adaptar para ser administrada mediante inyección intramuscular, inyección intravenosa, implantación subcutánea, inyección subcutánea o preparación transdérmica.

Las inyecciones intramusculares de los derivados de NET han conducido a concentraciones séricas sorprendentemente eficaces con respecto a la supresión de la espermatogénesis. Dada la farmacodinamia de los derivados de NET, este método de administración se considera una materialización particularmente atractiva para el logro de cantidades eficaces de progestina en el torrente circulatorio. Por otra parte, sorteando el primer pasaje hepático, se necesitan dosis menores para lograr cantidades eficaces.

Sin embargo, dado que el método de administración es un medio para un fin, es decir un método para suministrar la progestina en la formulación en cualquiera de sus materializaciones a un nivel eficaz, se prevén otros métodos de administración. La formulación farmacéutica se puede administrar parenteralmente mediante inyección, infusión o implantación (intravenosa, intramuscular, intraarticular, subcutánea o similar) en formas farmacéuticas, formulaciones o por ejemplo, dispositivos o implantes de liberación adecuados que contengan excipientes y adyuvantes convencionales, no tóxicos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

La formulación y elaboración de tales preparaciones es bien conocida por los técnicos con experiencia en la formulación farmacéutica. Se pueden encontrar formulaciones específicas en el libro de texto titulado "Remington's Pharmaceutical Sciences".

Las preparaciones para uso parenteral se pueden presentar en formas farmacéuticas, p. ej. en ampollas, o en viales que contengan varias dosis y a los cuales se puede agregar un conservante. La preparación puede estar en forma de una solución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión o un dispositivo de liberación para implantación o se puede presentar como un polvo seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Se pueden emplear uno o más vehículos, como etanol. Aparte del principio activo, las preparaciones pueden comprender portadores y/o excipientes parenteralmente aceptables adecuados o el principio activo se puede incorporar en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas o similares para la liberación controlada. Es más, la preparación puede, además comprender convenientemente agentes de suspensión, solubilizantes, estabilizantes, agentes de ajuste del pH y/o dispersantes.

Como se indicó anteriormente, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender los principios activos en forma de inyección estéril. Para elaborar una preparación como esa, los principios activos adecuados se disuelven o se suspenden en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, el agua ajustada a un pH adecuado mediante el agregado de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un tampón adecuado, el 1,3-butanodiol, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. La formulación acuosa también puede contener uno o más conservantes, por ejemplo, metil, etil o N-propil-p-hidroxibenzoato. En los casos en los que la progestina, el andrógeno, o ambos sólo son ligeramente solubles o poco solubles en agua, se puede agregar una disolución mejoradora o agente solubilizante o el solvente puede comprender aparte del agua, 10 a 60% p/p de propilenglicol o similar.

Como se mencionó, las preparaciones parenterales de liberación controlada pueden estar en forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, soluciones oleosas, suspensiones oleosas, emulsiones, o el principio activo se puede incorporar a un portador o portadores biocompatibles, liposomas, nanopartículas, implantes o dispositivos de infusión.

Los materiales para usar en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables como poliglactina, poli-(cianoacrilato de isobutilo), poli(2-hidroxietil-L-glutamina) y ácido poliláctico.

Los portadores biocompatibles que se pueden usar cuando se formula una formulación parenteral de liberación controlada son, por ejemplo, carbohidratos como los dextranos, proteínas como la albúmina, lipoproteínas o anticuerpos.

Los materiales para usar en implantes son, por ejemplo, no biodegradables como, por ejemplo, polidimetilsiloxanos, o biodegradable como, por ejemplo, poli(caprolactona), ácido poliláctico, ácido poliglicólico o poli(orto-ésteres).

Una gran cantidad de parches transdérmicos adecuados como sistemas de liberación se pueden seleccionar de los tipos descritos o aludidos en Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiative's (Hadgraft y Guy, Marcel Dekker Inc., 1989), de los parches transdérmicos del tipo divulgado en US 4,743,249, US 4,906,169, US 5,198,223, US 4,816,540 o US 5,422,119 o del proceso de liberación transdérmica divulgado en US 5,023,084 o de cualquier parche transdérmico conocido por los técnicos con experiencia en el tema. Además, potenciadores de la absorción o potenciadores de la penetración en la piel del tipo divulgado en US 4,379,454 o US 4,973,468 o usando cualquier potenciador de ese tipo conocido por los técnicos con experiencia en el tema. Los parches transescrotales son materializaciones atractivas del método de administración. Los sistemas terapéuticos transdérmicos, que contienen progestina, andrógeno, o ambos componentes se pueden basar en iontoforesis, difusión, o una combinación de estos dos efectos.

Sistemas de liberación donde la formulación se administra tópicamente en la piel para la absorción percutánea, en formas farmacéuticas o formulaciones que contienen portadores y excipientes convencionales, no tóxicos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluidos microesferas y liposomas. Aunque los parches transdérmicos son uno de los métodos preferidos de absorción percutánea, se prevé que las formulaciones pueden adaptarse para ser adecuadas para usar como cremas, ungüentos, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, soluciones, suspensiones, barras, aerosoles, pastas, emplastos y otras clases de sistemas transdérmicos de liberación de medicamentos. Los portadores o excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden incluir emulsionantes, antioxidantes, tampones, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración, agentes quelantes, agentes gelificantes, bases de ungüentos, perfumes y protectores cutáneos.

Ejemplos de emulsionantes son las gomas de origen natural, p. ej. goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, p. ej. lecitina de soja y derivados de monooleato de sorbitán.

Ejemplos de antioxidantes son hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico y derivados de éste, tocoferol y derivados de éste, hidroxianisol butilado y cisteína.

Ejemplos de conservantes son los parabenos, como metil o propil p-hidroxibenzoato y cloruro de benzalconio.

Ejemplos de humectantes son glicerina, propilenglicol, sorbitol y urea.

Ejemplos de potenciadores de la penetración son propilenglicol, DMSO, trietanolamina, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona y derivados de éstos, tetrahidrofurfurol, propilenglicol, dietilenglicol monoetil o monometil éter con monolaurato de propilenglicol o laurato de metilo, eucaliptol, lecitina, Transcutol® y Azone®.

Ejemplos de agentes quelantes son EDTA sódico, ácido cítrico y ácido fosfórico.

Ejemplos de gelificantes son Carbopol, derivados de la celulosa, bentonita, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona.

Los implantes subcutáneos son bien conocidos por los técnicos con experiencia en el tema y una pluralidad de tales implantes son métodos adecuados de administración. Los métodos de implantación subcutánea son preferentemente no irritantes y mecánicamente resilientes. Los implantes pueden ser de tipo matriz, de tipo reservorio o híbridos de éstos. En los dispositivos de tipo matriz, el material portador puede ser poroso o no poroso, sólido o semisólido y permeable o impermeable al principio activo o los principios activos. El material portador puede ser biodegradable o se puede erosionar lentamente después de la administración. En algunos casos, la matriz no es degradable pero en cambio se basa en la difusión del principio activo a través de la matriz para que el material portador se degrade. Un método alternativo de implante subcutáneo utiliza los dispositivos de tipo reservorio donde el principio activo o los principios activos están rodeados por una membrana que controla la velocidad, idealmente una membrana independiente de la concentración del componente (que posea una cinética de orden cero). Los dispositivos compuestos de una matriz rodeada por una membrana que controla la velocidad son híbridos también previstos como un método de administración y opcionalmente se pueden operar mecánicamente.

Ambos dispositivos de reservorio y de matriz pueden estar compuestos de materiales como polidimetilsiloxano, por ejemplo Silastic™, u otros cauchos silicónicos. Los materiales de la matriz pueden ser polipropileno, polietileno, cloruro de polivinilo, acetato de etilvinilo, poliestireno y polimetacrilato insolubles, así como ésteres del glicerol del tipo palmitoestearato de glicerol, estearato de glicerol y behenato de glicerol. Los materiales pueden ser polímeros hidrófobos o hidrófilos y opcionalmente comprender solubilizantes.

En general, los dispositivos de implante subcutáneo pueden ser cápsulas de liberación lenta hechas con cualquier polímero adecuado, según se describe en US 5,035,891 y US 4,210,644, se prevé que les confiera dichas propiedades y pueden ser del tipo conocido por los técnicos con experiencia en el tema.

En general, se pueden aplicar al menos cuatro enfoques diferentes para controlar la velocidad de liberación y de penetración transdérmica de un compuesto medicamentoso. Estos enfoques son: sistemas moderados por membrana, sistemas adhesivos controlados por difusión, sistemas de tipo dispersión en matriz y sistemas de microreservorio. Se aprecia que se puede obtener una preparación percutánea y/o tópica de liberación controlada usando una mezcla adecuada de los enfoques antedichos.

En un sistema moderado por membrana, el principio activo está presente en un reservorio que está totalmente encapsulado en un compartimiento poco profundo moldeado en un laminado impermeable al medicamento, como un laminado de plástico y metal, y una membrana polimérica que controla la velocidad como una membrana polimérica microporosa o no porosa, por ejemplo, el copolímero de etileno y acetato de vinilo. Sólo se permite que el principio activo se libere a través de la membrana polimérica de control de la velocidad. En el reservorio del medicamento, el principio activo puede estar o bien dispersado en una matriz polimérica sólida o suspendido en un medio líquido viscoso no lixiviable como la silicona líquida. En la superficie externa de la membrana polimérica, se aplica una capa delgada de un polímero adhesivo para lograr un contacto íntimo del sistema transdérmico con la superficie de la piel. El polímero adhesivo es preferentemente un polímero que es hipoalergénico y compatible con el principio
activo.

En un sistema adhesivo controlado por difusión, se forma un reservorio del principio activo dispersando directamente el principio activo en un polímero adhesivo y después, por ejemplo, vaciando y esparciendo con solvente el adhesivo que contiene el principio activo sobre una lámina plana metálica con fondo plástico sustancialmente impermeable al medicamento para formar una capa delgada de reservorio del medicamento.

\newpage

Un sistema de tipo de dispersión en matriz se caracteriza porque se forma un reservorio del principio activo dispersando de manera sustancialmente homogénea el principio activo en una matriz polimérica hidrófila o lipófila y después, el polímero que contiene el medicamento se moldea en disco con una superficie sustancialmente bien definida y espesor controlado. El polímero adhesivo se esparce a lo largo de la circunferencia para formar una tira del adhesivo alrededor del disco.

Un sistema de microreservorio se puede considerar como una combinación de los sistemas de tipo reservorio y de dispersión en matriz. En este caso, el reservorio del principio activo se forma primero suspendiendo los sólidos del medicamento en una solución acuosa del polímero soluble en agua y después dispersando la suspensión del medicamento en un polímero lipófilo para formar una multiplicidad de esferas microscópicas no lixiviables reservorios del medicamento.

En materializaciones donde la formulación comprende progestina, se resumen más arriba ejemplos no limitantes de métodos de administración. Por otra parte, se anticipa que en materializaciones donde se administra además un andrógeno, es decir una combinación de dos principios activos, se prevé que cada componente pueda estar en viales o vesículas separados, o similares. Por ejemplo, los componentes pueden usar vehículos, solventes, tampones, portadores y/o excipientes parenteralmente aceptables que no sean idénticos o el principio activo se puede incorporar independientemente en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas o similares para la liberación controlada diferencial. Es más, las preparaciones pueden, además, comprender convenientemente agentes de suspensión, solubilizantes, estabilizantes, agentes de ajuste del pH y/o dispersantes que no sean idénticos. Las preparaciones no idénticas comprenden una formulación en un envase.

En una materialización de la invención, la formulación que comprende tanto progestina como andrógeno se administra por vías que no sean la oral, por ejemplo métodos de administración seleccionados del grupo que consta de inyección intramuscular, inyección intravenosa, implantación subcutánea, inyección subcutánea y preparaciones transdérmicas.

En una adaptación alternativa de la formulación, los métodos de administración de la progestina se seleccionan del grupo compuesto de inyección intramuscular, inyección intravenosa, implantación subcutánea, inyección subcutánea y preparaciones transdérmicas y los métodos de administración del andrógeno se seleccionan del grupo compuesto de administración oral, inyección intramuscular, inyección intravenosa, implantación subcutánea, inyección subcutánea y preparaciones transdérmicas. Es decir que cada principio activo de la formulación se administra en dos formas farmacéuticas separadas, en dos preparaciones no idénticas y/o mediante dos métodos diferentes de adminis-
tración.

Los métodos preferidos de administración son aquellos donde ambos compuestos se administran mediante un método seleccionado del grupo que comprende el implante subcutáneo, la inyección intramuscular y el parche transdérmico.

Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de NET, o derivados de ésta, para la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como un anticonceptivo masculino. Preferentemente, el derivado de NET es un éster carboxílico, particularmente el enantato o el acetato de NET, preferentemente el enantato de NET.

Además, la invención abarca al uso de una combinación de NET o de los derivados de ésta y un andrógeno para la preparación de una formulación anticonceptiva masculina. Por lo tanto, la presente invención define el uso de una combinación de NET, o de los derivados de ésta, y un andrógeno, para la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como un anticonceptivo masculino. En particular, una materialización de la invención abarca el uso de una combinación de los ésteres de NET y de testosterona, o de los derivados de éstos, para la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como un anticonceptivo masculino. Preferentemente, el derivado de NET es un éster carboxílico, particularmente el enantato o el acetato de NET, preferentemente el enantato de NET. Preferentemente, el derivado de testosterona utilizado es un éster de testosterona, en particular el propionato de testosterona, el undecanoato de testosterona, el decanoato de testosterona, el enantato de testosterona, el cipionato de testosterona y el buciclato de testosterona, preferentemente el undecanoato de testosterona.

Lo que más se prefiere es que se usen el enantato de NET y el undecanoato de testosterona en la elaboración de una preparación farmacéutica para usar como anticonceptivo masculino.

La invención abarca además un método para proporcionar anticoncepción masculina que comprende la administración a un individuo de NET o un derivado de ésta en una cantidad suficiente para suprimir la espermatogénesis por ejemplo mediante la administración de una formulación no oral según se describió arriba.

Además, se prefiere que un método para proporcionar anticoncepción masculina comprenda la administración a un individuo de una combinación de NET o de un derivado de ésta y de un andrógeno, como una formulación no oral, en una cantidad suficiente para suprimir la espermatogénesis.

Se prefiere que en dicho método, el andrógeno sea la testosterona o un derivado de ésta, como un éster de testosterona, en particular el undecanoato de testosterona.

Una materialización preferida del método para proporcionar anticoncepción masculina comprende la administración a un individuo de una combinación de enantato de NET y undecanoato de testosterona como una formulación no oral en una cantidad suficiente para suprimir la espermatogénesis, en particular por medio de un parche transdérmico, una inyección intramuscular o mediante un implante subcutáneo.

La presente invención se describe más a fondo en los ejemplos siguientes.

Ejemplos

Ejemplo 1

Diseño del estudio clínico

En este diseño del estudio (Tabla 1), los tres grupos A, B y C siguieron regímenes separados. Al grupo A se le administraron 200 mg de enantato de NET intramuscularmente cada seis semanas empezando el día 0 y undecanoato de testosterona intramuscularmente (1.000 mg) en las semanas 2 y seis y después cada seis semanas. Este régimen se siguió hasta la semana 18. Al grupo B se le administraron 400 mg de enantato de NET intramuscularmente y undecanoato de testosterona intramuscularmente (1.000 mg) cada seis semanas empezando el día 0. Este régimen se siguió hasta la semana 18. Al grupo C se le administraron 10 mg de acetato de NET diariamente p.o y 1.000 mg de undecanoato de testosterona intramuscularmente cada seis semanas durante 18 semanas.

Se realizaron exámenes y análisis en los integrantes de los grupos durante todo el período de administración para establecer la eficacia relativa y absoluta de cada uno de los regímenes. Además, se realizaron exámenes y análisis hasta la semana 56.

En estudios que combinan NET y un andrógeno, el uso de TU (undecanoato de testosterona) en ensayos clínicos de anticoncepción masculina, ofrece ventajas considerables en comparación con otros ésteres de testosterona debido a su favorable intervalo de inyección cada 6 semanas. Sin embargo, el uso de otros ésteres de testosterona en dosis semejantes con otros intervalos de inyección o mediante otras vías de administración ofrece medios anticonceptivos semejantes cuando se usan en combinación con ésteres de NET. La base para las ventajas de la presente invención reside en el uso de los ésteres de NET, solos o en combinación con un andrógeno, preferentemente mediante administración intramuscular u oral.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

2

Ejemplo 2

Propiedades estrogénicas

Ensayos de unión a receptores, ensayos de transactivación y ensayos in vivo para establecer la actividad estrogénica se describen en el Handbook of experimental Pharmacology, Vol. 135/II, Estrogens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens; M. Ottel y E. Schillinger (editores); K.-H. Fritzemeier y C. Hegele-Hartung, In vitro and In vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens; Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, 1999.

El principio básico detrás de los ensayos de unión a receptores reside en que la unión de las sustancias al receptor de estrógeno es un prerrequisito para que el compuesto presente actividad similar a la del estrógeno. Las afinidades de unión o las constantes de disociación se usan como medidas de la sustancia que se va unir al receptor de estrógeno.

Los ensayos de transactivación para la detección de la actividad estrogénica se basan en la capacidad del receptor de estrógeno para causar activación de los genes de una manera dependiente del ligando. La unión de una sustancia estrogénica da lugar a la formación activada por ligando de un dímero receptor que después se une a una secuencia nucleotídica específica en el segmento promotor de un gen diana.

Un número a de sistemas de prueba y método para la caracterización in vivo de la actividad estrogénica. El ensayo de Allen-Doisy es uno de los ensayos en los cuales se examina la citología vaginal de roedores ovariectomizados. Dado que los compuestos estrogénicos inducen la proliferación y queratinización del epitelio vaginal, el examen microscópico de frotis vaginales de roedores ovariectomizados para la evaluación del espesor epitelial y la cornificación es un indicador confiable de la actividad estrogénica.

Otros sistemas de prueba in vivo para probar la estrogenicidad en la vagina incluyen la determinación de alteraciones en el índice mitótico del epitelio vaginal, de una reducción del tetrazolio en la vagina, de la abertura vaginal en roedores inmaduros y de la respuesta trófica de la vagina así como la medición de la producción de ácido siálico en roedores hembra ovariectomizados.

Muchos ensayos que consisten en la determinación de la estrogenicidad en el útero de roedores y primates son conocidos por los técnicos con experiencia en el tema.

Las pruebas sobre la influencia de los estrógenos en la retroalimentación hipotálamo-hipófisis-ovario en general constan de la determinación del cambio en el peso gonadal dado el principio de que la administración de esteroides gonadales conduce a la reducción del crecimiento de los ovarios y los testículos. Alternativamente, se puede medir la reducción en los niveles máximos de las gonadotropinas FSH/LH durante la fase preovulatoria en los roedores
hembra.

Ejemplo 3

Propiedades androgénicas

Se describen ensayos, tanto in vivo como in vitro, para establecer la actividad androgénica en Androgens II y Anti-Androgens, F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J, Gräf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R.K. Wagner, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, 1974.

Las pruebas de receptores para androgenicidad son análogas a las pruebas de estrogenicidad y en general utilizan el citosol de células de próstata de rata para las pruebas sobres receptores de andrógeno. Un ensayo de transfección del receptor de andrógeno ha sido establecido por Fuhrmann, Bengston, Repenthin y Schillinger (J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787). Se ha desarrollado una prueba de antiproliferación con la línea celular LCNaP de cáncer de próstata humana, que expresa el receptor de andrógeno y que puede ser estimulada en el crecimiento por andrógenos. Si una sola administración de un compuesto de prueba conduce a la estimulación del crecimiento, esto se puede explicar por la actividad androgénica del compuesto.

Referencias

E. Nieschlag y H. M. Behre; Testosterone in Male Contraception. In E. Nieschlag y H. M. Behre, eds. Testosterone: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlín, pág 513-528.

M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli y C. Flamigni; Low Dose of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate for Contraception in Men., Hum Reprod., (1998) 13, 1225-1229.

M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli y C. Flamigni, An Oral Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men, Fertil. Steril. (1997); 68, 84-850.

\newpage

M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, C.A. Paulsen, A. Valdiserri, L. Incorvaia, R. Motta, A. Pavani, M. Capelli y C. Flamigni, A Combined Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as a Potentially Highly effective Male Contraceptive, J. Clin. Endocrinol. (1996); 81, 3018-3023.

R.A. Bebb, B.D. Anawalt, R.B. Christensen, C.A. Paulsen, W.J. Bremner y A.M. Matsumoto., Combined Administration of Levonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and Effective Suppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone: A Promising Contraceptive Approach., J. Clin Endocrinol. Metab., (1996) 81, 757-762.

J.F. Guerin y J. Rollet, International Journal of Andrology, 1988, 11, pág. 187-199.

Hadgraft and Guy; Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues and Research Initiatives, Marcel Dekker Inc., 1989.

M. Ottel y E. Schillingeer (editores), Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 135/II, Androgens and Antiestrogens II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens; K.-H. Fritzemeier y C. Hegele-Hartung, In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens; Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1999.

F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Gräf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R.K. Wagner, Androgens II and Anti-Androgens, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, 1974.

Fuhrmann, Bengston, Repenthin, y Schillinger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), 787).

Claims

1. Una preparación en una forma para la administración por una vía no oral que comprenda una cantidad eficaz de: un derivado de noretisterona que posea propiedades tanto androgénicas como estrogénicas; y undecanoato de testosterona.

2. La preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad eficaz del derivado de noretisterona y del undecanoato de testosterona son tales que, niveles eficaces del derivado de noretisterona y del undecanoato de testosterona se mantienen en la circulación por no menos de 6 semanas después de la administración del derivado de la noretisterona y del undecanoato de testosterona a un hombre.

3. La preparación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde la cantidad eficaz del derivado de noretisterona corresponde a una dosis entre 100 y 500 mg para una administración cada 6 semanas.

4. La preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el derivado de la noretisterona es un éster de un ácido carboxílico del grupo 17-hidroxi de la noretisterona.

5. La preparación de acuerdo con la reivindicación 4, donde el éster del ácido carboxílico de la noretisterona es un éster acetato de noretisterona o un éster enantato de noretisterona.

6. La preparación de acuerdo con la reivindicación 5, donde el éster del ácido carboxílico de la noretisterona es el enantato de noretisterona.

7. La preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad eficaz de undecanoato de testosterona varía entre 500 y 1.200 mg para una administración cada 6 semanas.

8. La preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en una forma para la administración mediante inyección intramuscular.

9. Un kit que comprende formas de unidades de dosificación, que comprenden:

: un derivado de noretisterona que posee propiedades tanto androgénicas como estrogénicas, y

: undecanoato de testosterona,

donde dicho derivado de noretisterona y dicho undecanoato de testosterona están en unidades de dosificación separadas y las unidades de dosificación están en una forma para la administración por una vía no oral.

10. El kit de acuerdo con la reivindicación 9, donde la cantidad eficaz del derivado de noretisterona es tal que, niveles eficaces del derivado de noretisterona se mantienen en la circulación durante no menos de 6 semanas después de la administración de dicho derivado de la noretisterona a un hombre.

11. El kit de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, donde el derivado de noretisterona es un éster de un ácido carboxílico del grupo 17-hidroxi de la noretisterona.

12. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, donde el éster del ácido carboxílico de la noretisterona es un éster acetato de noretisterona o un éster enantato de noretisterona.

13. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, donde la unidad de dosificación está en una forma para la administración mediante inyección intramuscular.