ES2282469T3 - Combinacion de un nsaid y un inhibidor de pde-4. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de ácido 2-[(2, 6-diclorofenil)amino]bencenoacético [INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Combinación de un NSAID y un inhibidor de
PDE-4.
La invención se refiere a la combinación de
ciertos compuestos activos conocidos para propósitos
terapéuticos.
Las sustancias utilizadas en la combinación de
acuerdo con la invención son el conocido inhibidor de PDE4
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] y el fármaco
anti-infla-matorio no esteroidal
(NSAID) conocido ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético
[INN: DICLOFENACO].
En la Solicitud de Patente Internacional
WO01/58441, se describe el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria por administración de un inhibidor de la
fosfodiesterasa-4 en combinación con un inhibidor de
la síntesis de prostaglandinas, siendo ilustrativos NSAIDs. En la
Solicitud de Patente Internacional WO99/06404 se expone que
inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) son
útiles en el tratamiento de procesos inflamatorios y alérgicos
tales como asma, deterioro gastrointestinal inducido por fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales y dermatitis
atópica. En la Solicitud de Patente Internacional WO01/57036 se
describen inhibidores de PDE4 que pueden estar combinados con otros
compuestos activos; como un grupo de otros compuestos activos se
mencionan inhibidores de COX-1. En la publicación
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, vol 297,
pp 280-290, Bundschuh et al reseñan la
eficacia in vivo de Roflumilast en modelos de enfermedad de
las vías aéreas. En Emerging Drugs, 2000, vol 5, nº. 3, pp
309-319, Wolda et al reseñan el posible uso
de inhibidores de PDE4 en la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.
El uso de fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) está
asociado a menudo con el desarrollo de efectos secundarios
gastrointestinales (GI) tales como erosiones gástricas y úlcera, que
limitan su uso clínico generalizado.
Investigaciones acerca de la función de varios
NSAIDs en la inhibición de las fosfodiesterasas 4 y 5 in
vitro han demostrado que en PDE4 y PDE5 parcialmente
purificadas o recombinantes, los NSAIDs con selectividad preferente
para COX-2 (por ejemplo, nimesulida [INN], CGP28238
[Código de Investigación], L-745337 [Código de
Investigación], y el fármaco altamente selectivo celecoxib [INN])
poseen actividad de PDE4 y PDE5 en el intervalo de \muM, mientras
que los NSAIDs convencionales (por ejemplo, ácido acetilsalicílico,
diclofenaco [INN] o indometacina [INN] exhiben solamente efectos
menores.
En corazones aislados de cobayos Langendorff,
celecoxib aumentaba selectivamente el flujo cardiaco coronario a
dosis consistentes con su potencia inhibidora sobre PDE4 y 5, pero
no tenía efecto alguno sobre la presión del ventrículo izquierdo y
la frecuencia cardiaca, excluyendo con ello la inhibición de
PDE3.
En ratones, diclofenaco (3-100
mg/kg, p.o.) inducía hemorragia gastrointestinal (DE_{50} = 56
mg/kg), evaluada por determinación espectrofotométrica de
hemoglobina fecal. El tratamiento con diclofenaco
(10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) en presencia del
inhibidor selectivo de PDE5 sildenafil (3-100 mg/kg,
p.o. t = -48 h a +7 h) no demostraba protección alguna contra la
pérdida de sangre inducida por NSAID, mientras que el tratamiento
en presencia de varios inhibidores selectivos de PDE4 reducía
significativamente la cantidad de hemoglobina detectable.
En suma, puede decirse que los NSAIDs con
selectividad preferencial para COX-2 poseen potencia
inhibidora de PDE4 y PDE5 sobre las enzimas aisladas, efecto que se
confirmó en el corazón Langendorff por un aumento en el flujo
coronario. Parece ser que el componente inhibidor intrínseco de PDE4
- pero no el intrínseco de PDE5 - de los NSAIDs con selectividad
preferencial para COX-2 contribuyen muy
probablemente a la seguridad gastrointestinal de estos fármacos.
Adicionalmente, los efectos secundarios gastrointestinales de los
NSAIDs convencionales pueden atenuarse o incluso evitarse, si esta
clase de compuestos se aplica en combinación con un compuesto de la
clase de los inhibidores selectivos de PDE4.
La invención se refiere por tanto al uso
combinado del inhibidor de PDE4
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo y el NSAID convencional ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un
trastorno asociado con inflamación minimizando al mismo tiempo los
efectos secundarios gastrointestinales, tales como erosiones
gástricas y úlcera, que están asociados frecuentemente con el uso
de los NSAIDs convencionales.
"Uso combinado", en el contexto de la
invención, significa la administración simultánea, secuencial o
separada del NSAID convencional por una parte y del inhibidor de
PDE4 por otra parte.
\newpage
La administración simultánea incluye - aparte de
la absorción simultánea de dos formas de dosificación separadas que
contienen el NSAID convencional en una forma de dosificación y el
inhibidor de PDE4 en la otra - composiciones farmacéuticas que
contienen ambos ingredientes activos en una sola forma de
dosificación (forma de dosificación unitaria fija).
La administración simultánea incluye también la
administración oral del inhibidor de PDE4 durante la administración
i.v. (v.g. por infusión) del NSAID convencional, o poco después de
la inyección intramuscular o intravenosa del NSAID
convencional.
La administración secuencial en el contexto de
la invención significa la administración del NSAID convencional por
una parte y del inhibidor del PDE4 por otra parte en formas de
dosificación separadas dentro de menos de 12 horas, más
preferiblemente dentro de menos de una hora, muy preferiblemente
dentro de 5 minutos o menos, con inclusión del régimen en el cual
el inhibidor de PDE4 se administra en primer lugar.
La administración separada dentro del contexto
de la invención significa la administración del NSAID convencional
por una parte y del inhibidor de PDE4 por otra parte en formas de
dosificación separadas dentro de 12 horas o más, con inclusión del
régimen de administración en el cual el inhibidor de PDE4 se
administra en primer lugar, e incluyendo el régimen en el cual v.g.
el NSAID convencional se administra dos o tres veces al día y el
inhibidor de PDE4 se administra una sola vez o dos veces al día.
La administración secuencial y separada incluye
también la administración oral del inhibidor de PDE4 y la
administración i.v. (v.g. por infusión) o la inyección intramuscular
o intravenosa del NSAID convencional.
"Uso combinado", en el contexto de la
invención, incluye también un producto farmacéutico que comprende a
la vez el NSAID convencional y el inhibidor de PDE4 como formas de
dosificación separadas discretas, en envases separados o v.g. en
envases burbuja que contienen ambos tipos de fármacos en unidades de
dosificación sólidas discretas, preferiblemente en una forma en la
cual las unidades de dosificación que han de tomarse juntas o que
han de tomarse en un mismo día están reunidas de una manera que es
cómoda para el paciente. Dicho producto farmacéutico en sí mismo o
como parte de un kit puede contener instrucciones para la
administración simultánea, secuencial o separada de las unidades de
dosificación separadas discretas, a un paciente que se encuentra en
necesidad de
ello.
ello.
Por la expresión "inhibidor de PDE4" se
entiende el inhibidor de la fosfodiesterasa
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo que inhibe selectivamente la fosfodiesterasa tipo 4 cuando se
compara con otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1,
2, 3, 5, etc., por lo cual el compuesto tiene un valor CI_{50}
inferior (más potente) para la fosfodiesterasa tipo 4, tal como el
caso en que el valor CI_{50} para la inhibición de PDE4 es
aproximadamente 100 veces menor comparado con el valor CI_{50}
para la inhibición de otro tipo conocido de fosfodiesterasa, v.g.
tipo 1, 2, 3, 5, etc.
Por " NSAID convencional" se entiende el
inhibidor de ciclooxigenasa ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético
[INN: DICLOFENACO] o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo que inhibe a la vez la forma constitutiva
(COX-1) y la forma inducible (COX-2)
de la ciclooxigenasa y no contiene ninguno de los residuos
siguientes: -S(O)_{2}NH_{2},
-S(O)_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}N(H)C(O)CH_{2}CH_{3}
y
-N(H)-S(O)_{2}-CH_{3}.
En el contexto de la presente invención, a no
ser que se indique otra cosa, un derivado farmacéuticamente
aceptable de un ingrediente activo significa una sal o solvato (v.g.
hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente
aceptable de dicha sal, un N-óxido farmacéuticamente aceptable o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del último.
Sales farmacológicamente tolerables adecuadas
son en este caso por una parte en particular sales de adición de
ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo
de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la
sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una
diferente de ésta.
Por otra parte, son también adecuadas sales con
bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales
de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio,
magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose
también en este caso las bases en la preparación de las sales en una
relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Tautómeros de los ingredientes activos y mezclas
de los mismos son también parte de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona en un primer aspecto una composición farmacéutica que
comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un
inhibidor de PDE4 seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y
un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional
seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)-amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una
preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de
PDE4 seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y
una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID
convencional seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente
activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
una preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID
convencional seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]-bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e
instrucciones para la administración simultánea, secuencial o
separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra en
necesidad de ello.
Se ha encontrado que la elección de los
ingredientes activos de acuerdo con la invención es ventajosa debido
a que da como resultado un efecto antiinflamatorio beneficioso,
minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios
gastrointestinales que están asociados inevitablemente con el uso de
los NSAIDs convencionales.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse por mezcla del primer ingrediente activo
con el segundo ingrediente activo.
En el proceso de mezcla arriba mencionado, el
primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo pueden
- a)
- en un primer paso, mezclarse como tales, procesarse después de ello con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y prensarse finalmente en tabletas o caplets
o
- b)
- en un primer paso, procesarse separadamente con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables para dar gránulos o pelets, cada uno de los cuales contiene uno solo de los dos ingredientes activos; pudiendo mezclarse luego por su parte los pelets o gránulos en una relación apropiada y, o bien prensarse - opcionalmente con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales - para dar, por ejemplo, tabletas o caplets, o bien introducirse en forma más o menos suelta en cápsulas.
Por esta razón, en un cuarto aspecto de la
presente invención, se proporciona un proceso para la preparación
de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer
ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables,
con un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional
seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de una composición farmacéutica, o un producto farmacéutico
de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o un trastorno
asociado con inflamación.
"Enfermedades inflamatorias" que pueden
mencionarse en particular son artritis, con inclusión pero sin
carácter limitante de artritis reumatoide, osteoartritis, lupus
eritematoso sistémico y artritis juvenil; afecciones
gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y colitis
ulcerosa; asma, bronquitis y trastornos relacionados con la piel
tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis.
"Trastornos asociados con inflamación" que
pueden mencionarse son, por ejemplo, dolor, migraña, fiebre y
dolores de cabeza.
Los ingredientes activos, pueden utilizarse, y
de hecho se utilizarán, como parte de la composición farmacéutica,
el producto o la preparación farmacéutica, en mezcla con uno o más
adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, sobre la base de su conocimiento experto, con los
excipientes o adyuvantes que son adecuados para la composición,
producto o preparación farmacéutica deseada. Además de disolventes,
agentes formadores de gel, excipientes de tabletas y otros vehículos
del compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo,
antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes,
correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o
promotores de permeación y agentes complejantes (v.g.
ciclodextrinas).
Dentro del significado de la presente invención,
se entiende preferiblemente que "uso combinado" significa la
administración oral de ambos ingredientes activos. Métodos de
administración adicionales que pueden mencionarse son la
administración parenteral (por ejemplo inyección intravenosa o
infusión o inyección intramuscular o intraarticular) y la
administración tópica de los ingredientes activos.
Para la administración oral, las composiciones o
productos farmacéuticos de acuerdo con la invención se encuentran
preferiblemente en forma de tabletas, tabletas recubiertas, tabletas
masticables, tabletas de limonada, grageas, cápsulas, caplets,
supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones (parenterales
estériles), estando comprendido ventajosamente el contenido de
ingrediente activo entre 0,1 y 95% y por elección apropiada de los
excipientes y adyuvantes, siendo posible conseguir una forma de
administración farmacéutica adaptada con precisión al o los
ingredientes activos y/o al comienzo de acción deseado (v.g. una
forma de liberación sostenida o una forma entérica).
Para el tratamiento de enfermedades del tipo
artrítico o trastornos relacionados con la piel, los compuestos de
acuerdo con la invención pueden utilizarse también en forma de
composiciones o productos farmacéuticos que son adecuados para
aplicación tópica. Para la producción de dichas composiciones o
productos farmacéuticos, los compuestos de acuerdo con la invención
(= ingredientes activos) se mezclan preferiblemente con excipientes
farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar
formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas
adecuadas que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo,
ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas o geles. Las
composiciones farmacéuticas o productos para aplicación tópica
pueden encontrarse también preferiblemente en la forma de un parche
(v.g. como TTS).
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
las dosis administradas variarán, por supuesto, con los ingredientes
activos primero y segundo empleados, el modo de administración, el
tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Sin embargo, en general, se obtendrán resultados
satisfactorios cuando la dosis total diaria del primer ingrediente
activo, el inhibidor de PDE4
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST], cuando se toma por vía oral está comprendida en
el intervalo de 2-20 \mum/kg de peso corporal.
La dosis total diaria del segundo ingrediente
activo, el NSAID convencional ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]-bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] está comprendida en un intervalo de
100-2000 \mug/kg.
Los tratamientos con cualesquiera ingredientes
activos distintos de roflumilast y/o diclofenaco no forman parte de
la invención tal como se reivindica.
Investigaciones acerca del papel de varios
NSAIDs en la inhibición de la fosfodiesterasa 4 y 5 in vitro
(Tabla 1 siguiente) han demostrado que en PDE4 y PDE5 parcialmente
purificadas o recombinantes, los NSAIDs con selectividad preferente
para COX-2 (por ejemplo, nimesulida [INN], CGP28238
[Código de Investigación], L-745337 [Código de
Investigación], y el fármaco altamente selectivo celecoxib [INN])
poseen actividad de PDE4 y PDE5 en el intervalo de \muM, mientras
que los NSAIDs convencionales (por ejemplo, ácido acetilsalicílico,
diclofenaco [INN] o indometacina [INN]) exhiben sólo efectos
menores:
| ASS | Diclofenaco | Indometacina | Nimesulida | CGP28238 | L-745337 | Celecoxib | |
| PDE4 | >100 | >100 | \sim 100 | 58 | 23 | 31 | 6 |
| PDE5 | >100 | >100 | 62 | 25 | 14 | 24 | 12 |
ASS, ácido acetilsalicílico; diclofenaco, ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético;
indometacina, ácido
1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético;
nimesulida,
4'-nitro-2'-fenoximetanosulfonamida;
CGP28238,
6-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilamino-1-indanona;
L-745337,
5-metanosulfonamido-6-(2,4-difluoro-feniltio)-1-indanona;
celecoxib,
(4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
En los corazones aislados de cobayos
Langendorff, celecoxib aumentaba selectivamente el flujo cardiaco
coronario a dosis consistentes con su potencia inhibidora sobre
PDE4 y 5, pero no tenía efecto alguno sobre la presión del
ventrículo izquierdo y la frecuencia cardiaca, excluyendo con ello
la inhibición de PDE3.
En los ratones, diclofenaco
(3-100 mg/kg, p.o.) inducía hemorragia
gastrointestinal (DE_{50} = 56 mg/kg), evaluada por determinación
espectrofotométrica de la hemoglobina fecal. El tratamiento con
diclofenaco (10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) en
presencia del inhibidor selectivo de PDE5 sildenafil
(3-100 mg/kg, p.o. t = -48 h a +7 h) demostró la
falta de protección contra la pérdida de sangre inducida por NSAID,
mientras que el tratamiento en presencia de varios inhibidores
selectivos de PDE4 redujo significativamente la cantidad de
hemoglobina detectable.
Ratones macho NMRI (Charles River Laboratories,
Sulzfeld, Alemania) que pesaban 23-25 g se alojaron
en grupos de 5 en condiciones estándar a una temperatura de 22ºC
\pm 2ºC y con un ciclo luz-oscuridad de 12 horas.
Si no se indica otra cosa, los animales tenían acceso libre a agua
corriente y pelets de comida estándar. Se administró diclofenaco a
dosis de 1-100 mg/kg p.o.; y se administraron
rolipram, roFLUMILAST y RP73401 a dosis de 1-100
mg/kg p.o. Tratamiento preventivo: se administró diclofenaco en el
momento 0 h. En los momentos -24, -26, 0 h y +7 h, se administró
uno de los inhibidores selectivos de PDE4. Tratamiento curativo: se
administró diclofenaco en el momento 0 h. En los momentos +1 h y +7
h se administró uno de los inhibidores selectivos de PDE4. Los
fármacos utilizados se disolvieron en metil-celulosa
acuosa al 4%. Se redujo el alimento a los animales 24 h antes de la
administración de diclofenaco. En cada experimento se utilizaron 5
animales para un solo punto experimental. Después de 24 h de la
administración de los fármacos, se pesaron los animales y se
recogieron y homogeneizaron las heces cuantitativamente como se
describe a continuación:
Se utilizó el método modificado de Welch (Clin.
Chem. 29/12, 2022-2025, 1983). La cantidad de
hemoglobina se determinó por la oxidación catalizada por el hemo de
la tolidina en presencia de peróxido de hidrógeno. Se
homogeneizaron las heces en agua destilada en una concentración
comprendida dentro de 1 g de heces/6,6 ml de H_{2}O con un
dispositivo Ultra-Turrax (IKA-Werke,
Alemania). Se tomaron partes alícuotas de 500 \mul de dos áreas
diferentes de las heces para minimizar el error debido a una
distribución heterogénea de la sangre en las heces, y se calentaron
durante 10 min a 95ºC para desactivar las peroxidasas, después de lo
cual se diluyeron con 500 \mul de ácido acético/H_{2}O (30/70
vol/vol). Se extrajo la hemoglobina en 2,5 ml de ácido
acético/H_{2}O (30/70 vol/vol) por adición de 4,5 ml de acetato de
etilo. La mezcla se agitó enérgicamente y se utilizó el
sobrenadante después de un paso de centrifugación para detección
óptica de la hemoglobina. La tolidina se preparó recientemente a
partir de una solución stock (0,4 g tolidina en 10 ml de etanol)
por mezcla de volúmenes iguales de solución stock, H_{2}O y ácido
acético, y se equilibró a la temperatura ambiente. Se diluyeron 20
\mul del sobrenadante extraído a 100 \mul en acetato de etilo en
una placa cristalina de tipo 96 y se incubaron con 50 \mul de la
solución de trabajo. La reacción se inició por inyección de 25
\mul de peróxido de hidrógeno (6%) en un espectrofotómetro Wallac
Victor (Turku, Finlandia). El aumento de DO_{690} se monitorizó
por un análisis cinético y se expresó como
\DeltaDO_{690}/min.
La Tabla 2 muestra el % de reducción del valor
\DeltaDO_{690}/min cuando se administró un inhibidor de PDE4
(preventivo o curativo) en comparación con el valor
\DeltaDO_{690}/min obtenido sin la administración de un
inhibidor de
PDE4.
PDE4.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica que comprende,
en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4
seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal
o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo
ingrediente activo que es un NSAID convencional seleccionado de
ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde el primer ingrediente activo es
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST].
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que es una combinación
oral fija.
4. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el primer ingrediente
activo con el segundo ingrediente activo.
5. Un producto farmacéutico que comprende, en
combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es
un inhibidor de PDE4 seleccionado de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal
o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y una preparación
de un segundo ingrediente activo que es un NSAID convencional
seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético
[INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso simultánea,
secuencial o separado en terapia.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde el primer ingrediente activo es
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST].
7. Un kit que comprende una preparación de un
primer ingrediente activo que es un inhibidor de PDE4 seleccionado
de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una
sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y una
preparación de un segundo ingrediente activo que es un NSAID
convencional seleccionado de ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]benceno-acético
[INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para
la administración simultánea, separada o secuencial de las
preparaciones al paciente que se encuentra en necesidad de
ello.
8. Un kit de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el primer ingrediente activo es
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
[INN: ROFLUMILAST].
9. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis
reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis
juvenil.
10. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad
inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino
irritable o colitis ulcerosa.
11. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma o
bronquitis.
12. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis,
eczema, quemaduras o dermatitis.
13. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor,
migraña, fiebre o cefalalgia.
14. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide,
osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis juvenil.
15. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria
intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable o
colitis ulcerosa.
16. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de asma o bronquitis.
17. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, eczema,
quemaduras o dermatitis.
18. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, fiebre o
cefalalgia.
19. Uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] o una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal
o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con
ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o
un trastorno asociado con inflamación.
20. Uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida
[INN: ROFLUMILAST] en combinación con ácido
2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacético
[INN: DICLOFENACO] o una sal, éster, solvato o solvato de una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o
de un trastorno asociado con inflamación.
21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o
el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de artritis
reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico o artritis
juvenil.
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o
el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de enfermedad
inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino
irritable o colitis ulcerosa.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o
el trastorno asociado con la inflamación se seleccionan de asma o
bronquitis.
24. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o
el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de psoriasis,
eczema, quemaduras o dermatitis.
25. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 19 ó 20, en donde la enfermedad inflamatoria y/o
el trastorno asociado con la inflamación se selecciona de dolor,
migraña, fiebre o cefalalgia.
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