PL200923B1 - Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu - Google Patents

Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu

Info

Publication number
PL200923B1
PL200923B1 PL356252A PL35625200A PL200923B1 PL 200923 B1 PL200923 B1 PL 200923B1 PL 356252 A PL356252 A PL 356252A PL 35625200 A PL35625200 A PL 35625200A PL 200923 B1 PL200923 B1 PL 200923B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bronchitis
medicament
combination
acid
salmeterol
Prior art date
Application number
PL356252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356252A1 (pl
Inventor
Ulrich Kilian
Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Christian Weimar
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL356252A1 publication Critical patent/PL356252A1/pl
Publication of PL200923B1 publication Critical patent/PL200923B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy połączonego podawania inhibitorów PDE i β<sub>2</sub> agonistów adrenoceptorów do leczenia chorób dróg oddechowych.

Description

Wynalazek dotyczy leku zawierającego inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego, wybranego z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu lub ich soli, do wytwarzania leku.
W publikacji autorstwa D. Raeburn i współprac. ,,Anti inflammatory and bronchidilator properties of RP 73401 a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, British Journal of Pharmacology 1994, Vol. 113 (4) str. 1423-1431, w publikacji autorstwa K.Blease i współprac. Modulation of cell adhesion molecule expression and function on human lung microvascular endothelial cells by inhibition of phosphodiesterase 3 and 4, British Journal of Pharmacology, 1998, Vol. 124 (1) str. 229-237, oraz w publikacji autorstwa J.M. Planquois i współprac. Salbutamol potentiates the relaxant effects of selective phosphodiesterase inhibitors on guinea pig isolated trachea, Fundam. Clin. Pharmacol (1996), 10(4), str. 356-367 opisują synergiczne połączenia związku z grupy inhibitorów PDE4 - rolipramu oraz agonisty receptora e2-adrenergicznego - salbutamolu, oraz ich zastosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych.
Substancje stosowane w połączeniu według wynalazku obejmuje znany związek aktywny z klasy inhibitorów PDE - roflumilast i związek aktywny z klasy agonistów receptora e2-adrenergicznego salmeterol. Ich połączone zastosowanie do celów terapeutycznych w rozumieniu według wynalazku nie było do tej pory opisywane w stanie techniki.
Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, charakteryzujący się tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowania sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora e2-adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowania sól.
Korzystnie, lek stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest również lek określony powyżej do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych.
Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
Korzystnie, chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
Środki terapeutyczne do leczenia dróg oddechowych według wynalazku spełniają następujące warunki:
- Dobre działanie przeciwzapalne
- Znaczne rozluźnienie i poszerzenie oskrzeli
- Dobra dostępność przy podaniu doustnym, przynajmniej w odniesieniu do inhibitora PDE
- Niewielkie działanie uboczne
- Dobre dostosowanie do długoterminowego leczenia
- korzystny wpływ na korzystną nadreaktywność oskrzeli.
W przedmiotowym wynalazku stosowany jest Inhibitory PDE - roflumilast (poniżej), który może być stosowany jako środek terapeutyczny dróg oddechowych. Spowalnia on rozpad cyklicznego AMP (cAMP) lub cyklicznego GMP (cGMP) poprzez hamowanie fosfodiesteraz, co może prowadzić do względnego podwyższenia śródkomórkowego stężenia cAMP lub cGMP.
PL 200 923 B1
Zastosowany w wynalazku agonista receptora e2-drenergicznego - salmeterol, jest substancją działającą selektywnie, która wykazuje jedynie niewielkie działanie nasercowe i dlatego są również stosowane w terapii, w szczególności w leczeniu doustnym chorób dróg oddechowych. Szczególnie korzystną cechą salmeterolu jest długie działanie.
Inhibitor PDE i agonista receptora e2-adrenergicznego mogą być obecne w postaci związanej chemicznie. Zatem zrozumiałe jest, że wymienione związki aktywne również mogą być obecne na przykład, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i/lub jako solwaty (np. wodziany), i/lub w postaci ich N-tlenków itp.. Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami są w szczególności rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takie jak na przykład, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-kwas benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwasy 1-hydroksy-2-naftoilowy, kwasy do otrzymywania soli - w zależności czy są to jedno- lub wielozasadowe kwasy i w zależności jakie sole są żądane - stosowane są w równomolowych lub w różnomolowych stosunkach ilościowych. Ponadto, wymienione związki aktywne mogą również być obecne jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny enancjomeryczne w każdym dowolnym stosunku mieszania.
Choroby dróg oddechowych, które można wymienić obejmują w szczególności choroby oskrzeli indukowane przez alergen i zapalenie (zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli z niedrożności, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, alergiczna astma, astma oskrzelowa, COPD), które mogą być leczone kombinacją według wynalazku również w rozumieniu długoterminowej terapii (jeśli jest to pożądane z odpowiednim dostosowaniem poszczególnych składników do potrzeb w zależności od czasu, na przykład potrzeby pacjenta zmieniają się w zależności od pory roku).
„Połączone zastosowanie” lub „połączenie” według określenia w niniejszym wynalazku oznacza, że poszczególne składniki mogą być podawane jednocześnie (w postaci złożonego leku), bardziej lub mniej jednocześnie (z oddzielnych jednostek opakowań) lub kolejno po sobie (bezpośrednio po sobie lub w innym przypadku przy stosunkowo długim oddziale czasowym) w sposób, który jest znanych per se i tradycyjny.
Według niniejszego wynalazku, określenie „zastosowanie” korzystnie oznacza doustne podawanie obu związków aktywnych. Jeśli tylko inhibitor PDE jest podawany doustnie, „zastosowanie” w odniesieniu do agonisty receptora e2-adrenergicznego jest rozumiany w szczególności jako oznaczający podawanie miejscowe w postaci wziewnej. W tym celu agonista receptora e2-adrenergicznego jest korzystnie podawany przez inhalację w postaci aerozolu, a cząsteczki aerozolu ciała stałego, płynu lub zmieszanej kompozycji mają średnicę 0,5 do 10 um, korzystnie 2 do 6 μm.
Tworzenie aerozolu może być prowadzone na przykład, przez atomizery strumieniowe napędzane ciśnieniem lub ultradźwiękowe atomizery, ale korzystnie przez napędzane propelentem dozowane aerozole lub podawanie bez propelenta rozdrobnionych aerozoli związków aktywnych do cząstek mikronowej wielkości z kapsułek wziewnych.
Związki aktywne są dawkowane o rzędzie wielkości typowej dla dawek indywidualnych, jest bardziej możliwe, ze względu na poszczególne działania, które na siebie wzajemnie pozytywnie wpływają i wzmacniają, obniżenie odpowiednich dawek przy połączonym podawaniu związków aktywnych w porównaniu z normą. Zazwyczaj, agonista receptora e2-adrenergicznego (w zależności od mocy) jest podawany w dawce, na przykład, 0,002 do 2,0 mg na dzień przy podawaniu przez inhalację.
W zależności od stosowanego układu wziewnego, oprócz związków aktywnych formy podawania dodatkowo zawierają wymagane zaróbki takie jak na przykład, propelenty (np. Frigen w przypadku aerozoli dozowanych substancje aktywne powierzchniowo, środki emulgujące, stabilizujące, konserwujące, smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku proszkowych inhalatorów) lub, jeśli wskazane, inne związki aktywne.
Do inhalacji dostępnych jest wiele urządzeń, w których aerozole o optymalnej wielkości cząsteczek mogą być wytwarzane i podawane, przy użyciu technik wziewnych, które są najodpowiedniejsze dla pacjenta. Oprócz zastosowania elementów pośredniczących (elementów odległościowych, ekspanderów) i pojemników o kształcie gruszki (np. Nebulator®, Volutnatic®), i automatycznych urządzeń emitujących rozpylony wydmuch (Autohaler®), do dozowanych aerozoli, w szczególności w przypadku inhalatorów proszkowych, dostępnych jest wiele roztworów technicznych (np. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® lub inhalatory opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0 505 321). Przy użyciu wymienionych środków można uzyskać optymalne podawanie związku aktywnego.
PL 200 923 B1
W przypadku podawania doustnego agonisty receptora β 2-adrenergicznego z inhibitorem PDE, która to forma jest korzystną postacią podawania, agonista receptora e2-adrenergicznego jest podawany w dziennych dawkach na przykład, 0,05 do 60 mg. W przypadku inhibitorów PDE, możliwe jest w przypadku podawania doustnego zmieniać dawki - w zależności od związku aktywnego - w szerokim zakresie. Możliwe jest, gdy wiąże się, rozpocząć od dawki 1 - 2000 μg/kg masy ciała. Korzystnie, dawka mieści się w zakresie od 2 do 20 μg/kg masy ciała.
Inhibitory PDE, które mają być podawane doustnie są wytwarzane - jeśli jest to wskazane z agonistami receptora e2-adrenergicznego otrzymując środki medyczne według sposobów znanych per se i z którymi są zaznajomieni specjaliści w tej dziedzinie. Związki aktywne farmakologicznie są stosowane jako środki medyczne, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami lub nośnikami, w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów, zawartość związku aktywnego korzystnie zawiera się pomiędzy 0,1 a 95% i, w wyniku odpowiedniego doboru zaróbek i nośników, możliwe jest uzyskanie farmaceutycznych postaci podawania dokładnie dopasowanych do związku (ów) aktywnego (nych) i/lub do żądanego zapoczątkowania działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu lub postać zabezpieczona przed sokami żołądkowymi). Szczególnie warte podkreślenia w zakresie połączonego doustnego podawania obu związków aktywnych według wynalazku są doustne postacie podawania, np. tabletki lub kapsułki, w których jedna część agonisty receptora e2-adrenergicznego i inhibitora PDE jest obecna w postaci innej niż o przedłużonym uwalnianiu, a pozostała, korzystnie większa część agonisty receptora e2-adrenergicznego jest obecna w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony na postawie swojej wiedzy, które z zaróbek lub nośników są odpowiednie do żądanych farmaceutycznych preparatów. Oprócz rozpuszczalników, środków tworzących żele, zaróbek tabletkowych i innych nośników związków aktywnych, możliwe jest zastosowanie na przykład, przeciwutleniaczy, środków dyspergujących, emulgujących, przeciwpieniących, konserwujących, rozpuszczalników, środków barwiących lub promotorów przenikalności i czynników kompleksujących (np. cyklodekstryny).
Farmakologia
Model
Późna reakcja na stany zapalne dróg oddechowych u prowokowanych szczurów BrownNorway/ szczurów Brown-Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego.
Przeciwzapalna aktywność Roflumilastu, Pumafentryny (związek BYK-33043), i Salmeterolu określano u prowokowanych albuminą jaja kurzego (OVA) szczurów Brown-Norway i szczurów Brown-Norway z hodowli uczulonej przeciw albuminie jaja kurzego. Uczulanie prowadzono przez równoczesne wstrzykiwanie śródotrzewnowo zawiesiny Bordetella pertussis i zawiesiny OVA/AHG podskórnie w dniu 1, 14 i 21. 28 dni po rozpoczęciu uczulania, przytomne szczury Brown-Norway prowokowano przez inhalację przeprowadzonego w aerozol roztworu OVA przez 1 godzinę (-20 ml/godz.). Zwierzęta, których nie prowokowano, lecz były uczulane wykorzystano jako kontrolną linię podstawową. Leki (całkowicie zmieszane z laktozą) lub placebo jako kontrolę (laktoza) podawano dotchawiczo w postaci suchych proszków 1 godzinę przed prowokowaniu OVA. 48 godzin później, zwierzęta prowokowane OVA lub nieprowokowane usypiano i przeprowadzano płukanie oskrzelowopłucne (BAL) przy użyciu 3x4 ml buforu BAL na zwierzę. Określano liczbę wszystkich komórek i granulocytów eozynochłonnych w płynie BAL, i stężenie białka w płynie BAL bez komórek. Względne zmiany indukowane lekiem obliczano i analizowano statystycznie stosując test Jonckheere Terpstra.
Wyniki
Związek PDE3/4 ICsofumol] Dawka [pmol/ kg] Sposób podawania N % Hamowanie naciekania/akumulacji [Mediana/ Średnia ± SEM]
Wszystkie komórki EOS Białko
1 2 3 4 5 6 7 8
Roflumilast >1 0/0,0007 0,3 dotchaw. 8 -25 -15 -8
-37,6±26,7 -22+25,7 -22,3±25,5
Pumafentryna 0,028/0,007 3 dotchaw. 8 -19 -26 17
-39,1±30,5 -28,5±30,1 23,5±10,6
PL 200 923 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Salmeterol 3 dotchaw. 8 19 39 44
6,3±17,9 31±14,8 37,5±16,2
Salmeterol/ Roflumilast 3/0,3 dotchaw. 8 50 34,5±21,1 67** 61,1±7,9** 59 ** 50,8±13,6**
Salmeterol/ Pumafentryna 3/3 dotchaw. 8 56* 85** 75**
58,1±12,3 * 83±3,7 ** 67,1±11,1 **
* p< 0,05, ** p< 0,01 względem nie leczonych, OVA- prowokowane grupy kontrolne
Podsumowanie
Inhibitory PDE Roflumilast (inhibitor PDE4) i Pumafentryna (inhibitor PDE3>4) podawane w dawkach odpowiednio 0,3 μmol/kg i 3 μmol/kg dotchawiczo, nie wykazały żadnego znaczącego wpływu na naciekanie komórek i akumulację białka. Otrzymane wartości ujemne:(trend: ampliflkacja zapalenia) wchodzą w zakres zmienności biologicznej modelu i dlatego nie należy przykładać żadnej wagi do tych danych.
Przeciwnie, długo działające związki agonistyczne receptora adrenergicznego β2, Salmeterol podawany w dawce 3 μmol/kg dotchawiczo wykazywał działanie hamujące na wszystkie komórki i napływ granulocytów eozynochłonnych do przestrzeni płucnej i poziomy białka w płynie BAL. Jednakże, nie osiągnęły wartości znaczących.
Wspólne-podawanie inhibitora PDE Roflumilastu lub Pumafentryny z Salmeterolem prowadziło do uzyskania działania synergistycznego w porównaniu do wpływów tych związków, jeśli każdy z nich był podawany oddzielnie, to jest oba inhibitory PDE połączone z agonistą β2 wykazywały znaczące hamowanie eozynofilii i zmniejszenia stężenia białka w płynie BAL. Połączenie inhibitora PDE3/4 Pumafentryny i Salmeterolu było bardziej skuteczne względem wszystkich zmierzonych parametrów (różnice były nie znaczące) i dodatkowo, wpływał on znacząco na hamowanie całkowitego wpływu komórek do przestrzeni płucnej.

Claims (6)

1. Lek zawierający inhibitor PDE przeznaczony do podawania doustnego wybrany z grupy inhibitorów PDE4 w połączeniu z agonistą receptora e2-adrenergicznego w postaci kombinacji ustalonej albo wolnej, znamienny tym, że inhibitor PDE stanowi roflumilast, jego farmakologicznie tolerowalna sól i/albo N-tlenek, zaś agonistę receptora e2-adrenergicznego stanowi salmeterol albo jego farmakologicznie tolerowalna sól.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stanowi ustaloną kombinację do podawania doustnego.
3. Lek określony w zastrz. 1 albo 2, do zastosowania jako lek do leczenia chorób dróg oddechowych.
4. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
5. Zastosowanie roflumilastu, jego farmakologicznie tolerowalnej soli i/albo N-tlenku, przeznaczonego do podawania doustnego w połączeniu z salmeterolem albo jego farmakologicznie tolerowalną solą do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że chorobę dróg oddechowych stanowi zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa albo COPD.
PL356252A 1999-08-21 2000-08-11 Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu PL200923B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116447 1999-08-21
PCT/EP2000/007852 WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2000-08-11 Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356252A1 PL356252A1 (pl) 2004-06-28
PL200923B1 true PL200923B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=8238828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356252A PL200923B1 (pl) 1999-08-21 2000-08-11 Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7056936B2 (pl)
EP (3) EP2193808A1 (pl)
JP (1) JP5038568B2 (pl)
KR (1) KR100701904B1 (pl)
CN (1) CN1202865C (pl)
AT (2) ATE320800T1 (pl)
AU (1) AU777012B2 (pl)
BR (1) BRPI0013478B8 (pl)
CA (2) CA2715683A1 (pl)
CZ (1) CZ302882B6 (pl)
DE (2) DE60026855T2 (pl)
DK (1) DK1212089T3 (pl)
EA (1) EA006685B1 (pl)
ES (1) ES2260043T3 (pl)
HK (1) HK1047244B (pl)
HR (1) HRP20020158B1 (pl)
HU (1) HU229439B1 (pl)
IL (2) IL147688A0 (pl)
MX (1) MXPA02001830A (pl)
NO (1) NO328340B1 (pl)
NZ (1) NZ517166A (pl)
PL (1) PL200923B1 (pl)
PT (1) PT1212089E (pl)
SI (1) SI1212089T1 (pl)
SK (1) SK287231B6 (pl)
TR (2) TR200909479T2 (pl)
WO (1) WO2001013953A2 (pl)
ZA (1) ZA200201389B (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1289961A1 (en) * 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada &amp; Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
EP1389468A4 (en) * 2001-05-23 2007-01-10 Tanabe Seiyaku Co COMPOSITIONS FOR PROMOTING BONE FRACTURE HEALING
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
KR20090057477A (ko) 2001-09-14 2009-06-05 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
JP2005505570A (ja) * 2001-09-19 2005-02-24 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ阻害剤及びロイコトリエン受容体拮抗物質の複合薬
US20040242597A1 (en) * 2001-09-19 2004-12-02 Thomas Klein Combination
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US7507707B2 (en) * 2001-12-14 2009-03-24 Laboratoires Serono Sa Methods of inducing ovulation using a non-polypeptide camp level modulator
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
DK1567139T3 (da) * 2002-11-27 2008-11-03 Nycomed Gmbh Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol
NZ540658A (en) * 2002-11-27 2007-03-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilas and (R,R)-formoterol
EP1587512A2 (en) * 2003-01-14 2005-10-26 ALTANA Pharma AG Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2335498T3 (es) 2003-03-10 2010-03-29 Nycomed Gmbh Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast.
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
EA009646B1 (ru) * 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CA2796826A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
WO2012022796A2 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue kombinationen
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN103830236A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 岳阳新华达制药有限公司 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法
HUE052275T2 (hu) * 2013-01-28 2021-04-28 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Eljárások autoimmun, légzõszervi és gyulladásos rendellenességek kezelésére roflumilaszt N-oxid inhalálásával
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
CA3161376A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Anthony P. FORD Methods for improving neurological diseases and disorders
US20250051277A1 (en) 2021-10-29 2025-02-13 Sensorium Therapeutics, Inc. Delivery of therapeutic alkaloid compounds
WO2025188807A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Curasen Therapeutics, Inc. Combination compositions and methods of use

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545687B2 (de) 1964-09-05 1975-09-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA924721A (en) 1969-06-16 1973-04-17 Chasin Mark Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
JPS5229318B2 (pl) 1972-03-30 1977-08-01
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
DE2462367A1 (de) 1974-01-22 1976-11-11 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
FR2390164A1 (fr) * 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4552891A (en) 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8800397D0 (en) 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE59009351D1 (de) 1989-04-17 1995-08-03 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
RU2104306C1 (ru) 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
ES2094772T3 (es) 1990-06-01 1997-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivados de imidazonaftiridinas.
MA22668A1 (fr) 1990-07-10 1993-07-01 Smithkline Beecham Corp Procede de preparation d'oxamides .
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
EP0553174B1 (de) 1990-10-16 1998-07-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US5795564A (en) 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
WO1992019602A1 (de) 1991-04-26 1992-11-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
ZA927755B (en) 1991-10-09 1994-04-08 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
AU3481593A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
WO1993015044A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JP3199380B2 (ja) 1992-04-02 2001-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
US5552438A (en) * 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
ES2102036T3 (es) 1992-06-15 1997-07-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados con grupo fenilo trisustituido utilizados como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa iv.
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
NZ257955A (en) 1992-12-02 1996-05-28 Pfizer Catechol diethers pharmaceutical compositions
TW263495B (pl) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
DE59410119D1 (de) * 1993-07-02 2002-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
HUT74170A (en) 1993-07-06 1996-11-28 Pfizer Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
JP3775685B2 (ja) 1993-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド Ｐｄｅ▲ｉｖ▼およびｔｎｆ抑制剤としての化合物
WO1995003794A1 (en) 1993-07-30 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
DE4495960D2 (de) 1993-08-19 1996-08-22 Block Medtech Gmbh Phoropter
EP0714397A1 (en) 1993-08-19 1996-06-05 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
EP0722322B1 (en) 1993-10-01 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
EP0727990B1 (en) 1993-10-01 2001-06-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
WO1995009623A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2818820B2 (ja) 1993-11-26 1998-10-30 ファイザー・インク． 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
CN1046274C (zh) 1993-11-26 1999-11-10 辉瑞大药厂 用作消炎剂的异噁唑啉化合物
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
EP0745063B1 (en) 1994-02-17 1999-03-24 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
ES2127966T3 (es) 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
DK0772610T3 (da) 1994-07-22 2001-01-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuraner
WO1996006843A1 (en) 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthyridine derivative and medicinal composition thereof
US5602110A (en) * 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
KR970707124A (ko) 1994-10-20 1997-12-01 스피겔 알렌 제이 비사이클릭 테트라하이드로 피라졸로피리딘 및 약제로서 이의 용도(bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments)
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
WO1996035683A1 (en) 1995-05-09 1996-11-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel physiologically active na23063 analogues, process for producing the same and use of the same
DK0828727T3 (da) 1995-05-18 2003-04-22 Altana Pharma Ag Cyclohexyldihydrobenzofuraner
ATE231501T1 (de) 1995-05-18 2003-02-15 Altana Pharma Ag Phenyldihydrobenzofurane
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU5772196A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH10147585A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
AU5772396A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
AU692104B2 (en) 1995-05-19 1998-05-28 Darwin Discovery Limited Xanthines and their therapeutic use
AR004471A1 (es) 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
ES2172583T3 (es) 1995-06-06 2002-10-01 Pfizer 5,6-dihidro-9h-pirazol(3,4-c)-1,2,4-triazol(4,3-alfa)piridinas triciclicas.
ATE237589T1 (de) 1995-06-07 2003-05-15 Pfizer Catecholdiether-derivate verwendbar als pharmazeutische mittel
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
CA2227237C (en) 1995-07-26 2005-12-13 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
PT841929E (pt) 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
AU7154596A (en) 1995-09-08 1997-03-27 St. Jude Children's Research Hospital Virus protein purification from virosomes
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE69625326T2 (de) 1995-09-29 2003-09-18 Japan Science And Technology Corp., Kawaguchi Anthracyclinderivate und sie enthaldende medizinische zubereitungen
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ322197A (en) 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CZ292443B6 (cs) 1995-12-05 2003-09-17 Darwin Discovery Limited Benzofuransulfonamid, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
WO1997022586A1 (en) 1995-12-15 1997-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
PT871439E (pt) 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)
DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
BR9707233A (pt) 1996-01-31 1999-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fenantridinas
CA2241891A1 (en) 1996-02-21 1997-08-21 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1997030999A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
SI0889886T1 (en) 1996-03-26 2003-02-28 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines substituted in the 6 position
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2187775T3 (es) 1996-05-15 2003-06-16 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas.
AU722662B2 (en) 1996-05-20 2000-08-10 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
CZ296163B6 (cs) 1996-05-20 2006-01-11 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
JPH1072415A (ja) 1996-06-26 1998-03-17 Nikken Chem Co Ltd ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
EP0816357B1 (en) 1996-06-27 2002-01-09 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives
DE19628621A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
AU3899097A (en) 1996-08-05 1998-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
NZ334148A (en) 1996-08-12 2001-12-21 Celgene Corp 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
JP4309475B2 (ja) 1996-08-19 2009-08-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のベンゾフラン―４―カルボキサミド
AU4298997A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
PT920426E (pt) 1996-08-26 2004-02-27 Altana Pharma Ag Novos derivados de tiazole com efeito inibidor de fosfodiesterase
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
EP0924204A4 (en) 1996-08-27 2002-10-23 Nikken Chemicals Co Ltd 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ON DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME
EA002113B1 (ru) 1996-09-04 2001-12-24 Пфайзер Инк. Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5744473A (en) 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
FR2753969B1 (fr) 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE229527T1 (de) 1996-10-04 2002-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Pyrazolopyridylpyrazinon-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
PL189641B1 (pl) * 1996-11-11 2005-09-30 Altana Pharma Ag Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn
US6054475A (en) 1996-11-20 2000-04-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted dihydrobenzofuran-based phosphodiesterase 4 inhibitors useful for treating airway disorders
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
BR9806752A (pt) 1997-01-15 2000-03-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Ftalazinonas.
ES2302350T3 (es) * 1997-02-28 2008-07-01 Nycomed Gmbh Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonistas de adenilatociclasa o agonistas de guanililciclasa.
SI0968211T1 (en) 1997-03-07 2004-02-29 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives
AU738037B2 (en) 1997-04-04 2001-09-06 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
ES2193539T3 (es) 1997-06-03 2003-11-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas.
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
WO1999005112A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted 6-alkylphenanthridines
PT998460E (pt) 1997-07-25 2004-07-30 Altana Pharma Ag Novos derivados de tetrazole
JP2001510827A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
ATE432078T1 (de) * 1997-11-13 2009-06-15 Mowycal Lending Llc Kleine peptide und methoden zur behandlung von asthma und entzündungen
AU1760399A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
WO1999031090A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
DK1075477T3 (da) * 1998-05-05 2003-06-30 Altana Pharma Ag Nye benzonaphthyridin-N-oxider
BR9913152A (pt) 1998-08-26 2001-05-15 Smithkline Beecham Corp Terapias para tratamento de doenças pulmonares
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL356252A1 (pl) 2004-06-28
US7056936B2 (en) 2006-06-06
US20040034087A1 (en) 2004-02-19
EA200200208A1 (ru) 2002-08-29
DK1212089T3 (da) 2006-07-24
EP1212089B1 (en) 2006-03-22
DE60026855T2 (de) 2006-12-07
NZ517166A (en) 2004-01-30
SK287231B6 (sk) 2010-04-07
CA2381802C (en) 2010-12-07
JP5038568B2 (ja) 2012-10-03
AU6701600A (en) 2001-03-19
IL147688A0 (en) 2002-08-14
NO20020815L (no) 2002-02-19
SK2552002A3 (en) 2002-06-04
ATE447952T1 (de) 2009-11-15
EP1212089A2 (en) 2002-06-12
ZA200201389B (en) 2002-08-21
NO328340B1 (no) 2010-02-01
EP1671651A1 (en) 2006-06-21
DE60026855D1 (de) 2006-05-11
HRP20020158A2 (en) 2004-02-29
HUP0203098A2 (hu) 2003-01-28
HU229439B1 (hu) 2013-12-30
PT1212089E (pt) 2006-08-31
EA006685B1 (ru) 2006-02-24
MXPA02001830A (es) 2002-08-12
WO2001013953A3 (en) 2001-09-20
HK1047244B (en) 2006-10-27
BR0013478A (pt) 2002-04-30
CA2715683A1 (en) 2001-03-01
SI1212089T1 (sl) 2006-08-31
CA2381802A1 (en) 2001-03-01
CN1202865C (zh) 2005-05-25
EP1671651B1 (en) 2009-11-11
US20060079539A1 (en) 2006-04-13
ES2260043T3 (es) 2006-11-01
HUP0203098A3 (en) 2006-07-28
KR100701904B1 (ko) 2007-04-02
HK1047244A1 (en) 2003-02-14
WO2001013953A2 (en) 2001-03-01
TR200201317T2 (tr) 2002-11-21
KR20020020275A (ko) 2002-03-14
TR200909479T2 (tr) 2012-02-21
HRP20020158B1 (en) 2007-08-31
IL147688A (en) 2007-09-20
BRPI0013478B8 (pt) 2016-12-27
DE60043318D1 (de) 2010-01-14
EP2193808A1 (en) 2010-06-09
CN1370081A (zh) 2002-09-18
JP2003507435A (ja) 2003-02-25
ATE320800T1 (de) 2006-04-15
CZ302882B6 (cs) 2012-01-04
BRPI0013478B1 (pt) 2016-12-06
NO20020815D0 (no) 2002-02-19
CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
US20060205806A1 (en) 2006-09-14
AU777012B2 (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200923B1 (pl) Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu
AU2002363443B2 (en) New uses for anti-malarial therapeutic agents
WO2001012167A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolone and an anticholinergic muscarinic antagonist
US20060189642A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
AU2003292120B2 (en) New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
PL211574B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszankę pierwszego aktywnego składnika wybranego grupy składającej się z roflumilastu jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków;i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z cetyryzyny i jej farmaceutycznie akceptowanych soli, zastosowanie wspomnianej kompozycji, sposób wytwarzania wspomnianej kompozycji, produkt farmaceutyczny zawierający preparaty wspomnianych składników aktywnych oraz zastosowanie wspomnianego produktu farmaceutycznego
AU2003288169B2 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (R,R) -formoterol
CN117098557A (zh) 伊马替尼调配物、其制备和用途
HK1081862B (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
HK1081861B (en) New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol