ES2282579T3 - Poliesteres alquido-cationicos para aplicaciones medicas. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo médico que comprende: un polímero sintético, biodegradable, biocompatible, que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un monoglicérido y poliol catiónico, que comprende dicho polímero una cadena principal que tiene grupos éster de ácidos grasos expuestos y en el dicho polímero es un polímero líquido que tiene un punto de fusión por debajo de los 25ºC.

Description

Poliésteres alquido-catiónicos para aplicaciones médicas.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con polímeros biodegradables y biocompatibles para su utilización en aplicaciones farmacéuticas y médicas.

Antecedentes de la invención

Los polímeros tanto naturales como sintéticos, que incluyen homopolímeros y copolímeros que son biocompatibles y biodegradables in vivo, se conocen por su utilización en la manufactura de dispositivos médicos que se implantan en el tejido corporal y se degradan con el tiempo. Los ejemplos de tales dispositivos médicos incluyen dispositivos de anclaje para sutura, suturas, grapas, clavos quirúrgicos, clips, placas, tornillos, dispositivos de liberación de drogas, películas y espumas para prevenir la adhesión y adhesivos de tejidos.

Los polímeros naturales pueden incluir catgut, derivados de celulosa y colágeno. Los polímeros naturales generalmente se degradan por un proceso de degradación enzimática en el cuerpo. Los polímeros sintéticos pueden incluir poliésteres alifáticos, polianhídridos, y poli-(ortoéster)es. Los polímeros sintéticos degradables se degradan generalmente por un mecanismo hidrolítico. Tales polímeros sintéticos degradables incluyen homopolímeros, tales como poli(glicolida), poli(lactida), poli-(e-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno) y poli(p-dioxanona), y copolímeros, tales como poli(lactida-co-glicolida), poli(e-caprolactona-co-glicolida), poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno), poli(diglicolato de alquileno), y polioxaésteres. Los polímeros pueden ser copolímeros estadísticamente aleatorios, copolímeros segmentados, copolímeros de bloque o copolímeros injertados.

Los poliésteres tipo alquido preparados por la policondensación de un poliol, un poliácido y un ácido graso se utilizan en la industria del recubrimiento en una variedad de productos, que incluyen resinas químicas, esmaltes, barnices y pinturas. Estos poliésteres se utilizan también en la industria alimentaria para fabricar aceites y emulsiones texturadas para su utilización como sustitutos de grasas.

Existe una gran necesidad de polímeros para su utilización en la liberación de drogas y dispositivos médicos, en los que los polímeros tienen tanto bajas temperaturas de fusión como bajas viscosidades tras la fusión, permitiendo así su utilización en técnicas de procesamiento libres de solventes para la preparación de composiciones y dispositivos médicos, pueden cristalizar rápidamente y se biodegradan en 6 meses. Existe también una necesidad de polímeros catiónicos que sean útiles para la liberación de agentes bioactivos tales como ADN, ARN, oligonucleótidos, proteínas, péptidos y fármacos a los individuos que los necesiten.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención se proporcionan dispositivos médicos y composiciones farmacéuticas, que comprenden un polímero sintético, biodegradable, biocompatible como el que se define en las reivindicaciones que acompañan a este documento.

Descripción detallada de la invención

Los polímeros de alquido se han preparado mediante diversos métodos conocidos. Por ejemplo, Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) preparó polímeros de tipo alquido por condensación de anhídrido succinico con glicerol. En el método de "Ácido graso" (ver Parkyn et al. Polyesters (1967), lliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, en: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)), se mezclan un ácido graso, un poliol y un anhídrido y se deja que reaccionen. El método de "Ácido graso-Monoglicerido" incluye una primera reacción de esterificación del ácido graso con glicerol y, cuando se ha completado la primera reacción, adición de un anhídrido ácido. La mezcla de reacción se calienta posteriormente y tiene lugar la reacción de polimerización. En el método de "Aceite-Monoglicerido", se hace reaccionar un aceite con glicerol para formar una mezcla de mono-, di- y triglicéridos. La mezcla se polimeriza posteriormente por reacción con un ácido anhídrido.

Los polímeros sintéticos, biodegradables y biocompatibles utilizados en la presente invención son el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un monoglicérido y un poliol catiónico, y se pueden clasificar como poliésteres de alquido catiónico. Preferentemente, los polímeros de la presente invención se preparan por la policondensación de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un monoglicérido, en el que el monoglicérido comprende grupos hidroxi reactivos y grupos ácido graso, y un poliol catiónico. Los subproductos de hidrólisis esperados son glicerol, un poliol catiónico, ácido(s) dicarboxílico(s) y ácido(s) graso(s), todos ellos biocompatibles. Los polímeros comprenden una cadena principal de poliéster alifática con grupos éster de ácidos grasos expuestos. La utilización de ácidos grasos insaturados o ácidos grasos de cadena corta resulta en polímeros líquidos. Como se utiliza aquí, un polímero líquido es un polímero que es líquido a temperatura ambiente, con una temperatura de fusión menor de aproximadamente 25ºC, preferentemente menor de aproximadamente 20ºC.

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Los monoglicéridos que se pueden utilizar para preparar los polímeros utilizados en la presente invención incluyen, sin limitación, monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol, monooleoil glicerol y combinaciones de los mismos. Los monoglicéridos preferidos incluyen monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol y monomiristioil glicerol.

Los ácidos polibásicos que se pueden utilizar incluyen ácidos carboxílicos multifuncionales naturales, tales como los ácidos succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico y sebácico; hidroxiácidos tales como los ácidos diglicólico, málico, tartárico y cítrico; y ácidos insaturados, tales como los ácidos fumárico y maléico. Los derivados de los ácidos polibásicos incluyen anhídridos, tales como anhídrido succinico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico y anhídrido maleico, anhídridos mixtos, ésteres, ésteres activados y haluros ácidos. Los ácidos carboxílicos multifuncionales enumerados anteriormente son los preferidos.

Los polioles catiónicos que se pueden utilizar incluyen polioles y dioles que contienen grupos amina. Los dioles preferidos incluyen dioles que contienen aminas terciarias tales como la N-metil dietanolamina y el 3-dimetilamino-1,2 propanodiol.

En la preparación de los polímeros utilizados en la presente invención, se deben considerar las propiedades químicas y mecánicas particulares requeridas del polímero para una utilización particular. Por ejemplo, al cambiar la composición química se pueden variar las propiedades físicas y mecánicas, incluyendo los tiempos de absorción. Los copolímeros se pueden preparar mediante la utilización de mezclas de diácidos, de diferentes monoalcanoil glicéridos y de diferentes polioles catiónicos para que se ajusten al conjunto de propiedades deseado. Similarmente, se pueden preparar mezclas de dos o más poliésteres catiónicos de alquido para adaptar las propiedades a las diferentes aplicaciones.

Se pueden utilizar monómeros multifuncionales para producir redes poliméricas reticuladas. Alternativamente, se pueden introducir dobles enlaces mediante la utilización de monoglicéridos o diácidos que contengan al menos un doble enlace para permitir fotoreticulación. Se pueden preparar hidrogeles utilizando esta aproximación siempre que el polímero sea suficientemente soluble en agua o expandible.

Se pueden preparar polímeros funcionalizados por la elección apropiada de monómeros. Los polímeros que tienen hidroxilos expuestos se pueden sintetizar utilizando un hidróxiácido, tal como los ácidos málico o tartárico, en la síntesis. También se pueden sintetizar polímeros con aminas, carboxilos u otros grupos funcionales expuestos.

Una variedad de sustancias biológicamente activas, referidas a partir de aquí como agentes bioactivos, se pueden unir covalentemente a estos polímeros funcionales mediante química de acoplamiento conocida para proporcionar una liberación sostenida del agente bioactivo. Como se utiliza aquí, agente bioactivo significa que incluye aquellas sustancias o materiales que tienen un efecto terapéutico en mamíferos, por ejemplo, compuestos farmacéuticos.

En otra forma de realización, los polímeros de la presente invención pueden bloquearse en el extremo de varias formas para obtener las propiedades deseadas. Las reacciones de bloqueo de los extremos convierten los grupos hidroxilos terminales y los expuestos y los grupos carboxilo terminales en otros tipos de restos químicos. Las reacciones de bloqueo de los extremos típicas incluyen, pero no se limitan a, reacciones de alquilación y acilación utilizando reactivos comunes tales como haluros o sulfonatos de alquilo, alquenilo o alquinilo, cloruros ácidos, anhídridos, mezcla de anhídridos, isocianatos de alquilo y arilo, e isotiocianatos de alquilo y arilo. Las reacciones de bloqueo de los extremos pueden dotar de una nueva funcionalidad a los polímeros de la invención. Por ejemplo, cuando se utiliza el cloruro de acriloilo o metacriloilo para bloquear estos polímeros, se crean grupos éster acrilato o metacrilato, respectivamente, que posteriormente se pueden polimerizar para formar un red reticulada. Un experto en la técnica, una vez que se haya beneficiado de la revelación expuesta en este documento, será capaz de determinar las propiedades particulares de los polímeros líquidos requeridas para propósitos particulares y preparará fácilmente los polímeros líquidos que proporcionan tales propiedades.

La polimerización de los poliésteres catiónicos de alquido se realiza preferentemente bajo condiciones de policondensación por fusión en presencia de catalizadores organometálicos a elevadas temperaturas. Preferentemente, el catalizador organometálico es un catalizador con base de estaño, por ejemplo, octoato de estaño. Preferentemente, el catalizador estará presente en la mezcla en una relación molar de poliol y ácido policarboxílico respecto del catalizador en el intervalo de aproximadamente 15.000/1 a 80.000/1. Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura no menor de aproximadamente 120ºC. Temperaturas de polimerización más altas pueden conducir a incrementos adicionales en el peso molecular del copolímero, que pueden ser deseables para numerosas aplicaciones. Las condiciones exactas de reacción elegidas dependerán de numerosos factores, que incluyen las propiedades del polímero deseado, la viscosidad de la mezcla de reacción y la temperatura de fusión del polímero. Las condiciones de reacción preferidas de temperatura, tiempo y presión se pueden determinar fácilmente evaluando estos y otros factores.

Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 150ºC. Se puede permitir que continúe la reacción de polimerización a esta temperatura hasta que se alcancen el peso molecular y el porcentaje de conversión deseados para el copolímero, que típicamente llevará de aproximadamente 15 minutos a 24 horas. Incrementando la temperatura de reacción, decrece generalmente el tiempo de reacción requerido para alcanzar un peso molecular particular.

En otra forma de realización, los copolímeros de poliésteres catiónicos de alquido se pueden preparar mediante la formación de un prepolímero de poliéster catiónico de alquido polimerizado bajo condiciones de policondesación por fusión, añadiendo posteriormente al menos un monómero de poliéster alifático o un prepolímero de poliéster alifático. La mezcla se sometería posteriormente a las condiciones deseadas de temperatura y tiempo para copolimerizar el prepolímero con los monómeros de poliéster alifático. Los monómeros de poliéster alifático para esta forma de realización se pueden seleccionar entre el grupo constituido por glicolida, L-lactida, D-lactida, meso-lactida, rec-latida, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetilo, p-dioxanona, 1,4 dioxepan-2-ona, 1,5 dioxepan-2-ona, y derivados sustituidos de los mismos.

El peso molecular del prepolímero, así como su composición, se pueden modificar dependiendo de las características que se desea que el prepolímero dote al copolímero. Los expertos en la técnica reconocerán que los prepolímeros de poliéster catiónico de alquido descritos en este documento se pueden formar también a partir de mezclas de más de un monoglicérido, ácido dicarboxílico y poliol catiónico.

Los polímeros, copolímeros y las mezclas de la presente invención se pueden someter a reticulado para modificar las propiedades mecánicas. El reticulado se puede llevar a cabo por la adición de potenciadores del reticulado, por irradiación, por ejemplo irradiación gamma, o por una combinación de ambos. En particular, el reticulado se puede utilizar para controlar la cantidad de expansión que los materiales de esta invención experimentan en agua.

Una de las propiedades beneficiosas de los copolímeros de alquido-lactona de esta invención es que los enlaces éster son hidrolíticamente inestables y, por lo tanto, el polímero es biodegradable debido a que se rompe fácilmente en pequeños segmentos cuando se expone a un tejido corporal húmedo. A este respecto, mientras que se podría pensar que se podrían incorporar co-reactivos a la mezcla de reacción del ácido polibásico, el monoglicérido y el poliol catiónico para la formación de los poliésteres catiónicos de alquido, es preferible que la mezcla de reacción no contenga concentración alguna de ningún co-reactivo puesto que éstos ocasionarían que el polímero preparado posteriormente no fuera biodegradable. Preferentemente, la mezcla de reacción estará sustancialmente libre de cualquiera de tales co-reactivos si el polímero resultante no es biodegradable.

En una forma de realización de la invención, los poliésteres catiónicos de alquido de la presente invención se pueden utilizar como portadores farmacéuticos en una matriz para la liberación de un fármaco. Las ceras de poliéster catiónico de alquido sólidas se podrían utilizar para recubrir o encapsular al agente bioactivo. Alternativamente, la cantidad efectiva de un agente bioactivo se podría mezclar con microdispersiones inyectables de una cera polimérica y un polímero líquido. Tal microdispersión sería particularmente adecuada para fármacos inestables tales como proteínas.

La variedad de agentes bioactivos que se pueden utilizar en conjunción con los polímeros de la invención es amplia. En general, los agentes bioactivos que se pueden administrar vía composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitación, antiinfecciosos, tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antieméticos; antineoplásicos; fármacos anti-Parkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes de los canales de calcio y beta-bloqueantes tales como el pindolol y los antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, que incluyen coronarío general, periférico y cerebral; estimuladores del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el catarro, que incluyen los descongestivos; hormonas, tales como el estradiol y otros esteroides, que incluyen los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasinpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas naturales o diseñadas genéticamente, factores de crecimiento, polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas; oligonucleótidos; anticuerpos; antígenos; colinérgicos; quimoterapéuticos; hemostáticos; agentes disolventes de coágulos; agentes radioactivos, y citostáticos.

La rapamicina, la risperidona y la eritropoietina son agentes bioactivos preferidos que se pueden utilizar en matrices de liberación de fármacos de la presente invención.

La matriz de liberación de fármacos se puede administrar en cualquier forma de dosificación adecuada tal como las rutas oral, parenteral, pulmonar, bucal, nasal, ocular, tópica, vaginal, o como un supositorio. También se pueden formular partículas biodegradables, pomadas, geles, cremas, y formas de dosificación blandas similares, adaptadas para la administración mediante las rutas anteriores. Otras formas de administración, por ejemplo transdermal y formas compuestas, por ejemplo formas transdermales más rígidas, están también en el ámbito de la invención.

La administración parenteral de una composición biodegradable de la invención se puede efectuar por inyección subcutánea o intramuscular. El agente bioactivo se puede encapsular en partículas hechas del polímero sólido. Alternativamente, las formulaciones parenterales del copolímero se pueden formular mediante la mezcla de uno o más fármacos con un copolímero líquido o microdispersión. Se pueden formular con el copolímero y el fármaco activo otros aditivos parenterales adecuados. Sin embargo, si se va a utilizar agua, ésta se debería añadir inmediatamente antes de la administración. También se pueden inyectar pomadas, geles o cremas biodegradables como tal o en combinación con uno o más componentes auxiliares adecuados como se describe a continuación. Se prefiere la liberación parenteral para la administración de fármacos proteicos tales como factores de crecimiento, hormonas de crecimiento, o similares.

Las pomadas, geles y cremas biodegradables de la invención incluirán una pomada, gel o crema base que comprenda uno o más de los copolímeros descritos aquí y un agente bioactivo seleccionado. El agente bioactivo, tanto si está presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física, se dispersa en la pomada, gel o crema base. Típicamente, pero opcionalmente, las composiciones incluyen uno o más de otros componentes, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como colorantes, diluyentes, odorantes, portadores, excipientes, estabilizadores o similares.

La cantidad y el tipo de copolímeros incorporados en el parenteral, pomada, gel, crema, etc., es variable. Para una composición más viscosa, se utiliza un polímero de peso molecular mayor. Si se desea una composición menos viscosa, se puede emplear un polímero de peso molecular menor. El producto puede contener mezclas de copolímeros de bajo punto de fusión o líquidos para proporcionar la consistencia o el perfil de liberación deseados para una formulación dada.

Mientras que no es esencial para la administración tópica o transdermal de muchas drogas, en algunos casos, se puede preferir que se coadministre un potenciador de la permeabilidad de la piel junto con la droga. Se pueden utilizar cualquiera de los numerosos potenciadores de la permeabilidad de la piel conocidos en la técnica. Los ejemplos de potenciadores adecuados incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), deslimetilsulfóxido, etanol, ecucaliptol, lecitina y las 1-N-dodecilciclazacicloheptan-2-onas.

Dependiendo de la forma de dosificación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de diferentes formas, esto es, parenteralmente, tópicamente, o similares. Las formas de dosificación preferidas son las formas de dosificación líquidas que se pueden administrar parenteralmente.

La cantidad de agente bioactivo dependerá del fármaco particular empleado y de la afección médica que se va a tratar. Típicamente, la cantidad de fármaco representa del 0,001% al 70%, más típicamente del 0,001% al 50%, todavía más típicamente del 0,001% al 20% en peso de la matriz.

La cantidad y el tipo de poliéster catiónico de alquido incorporado en el parenteral variarán dependiendo del perfil de liberación deseado y de la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas de polímeros para proporcionar el perfil de liberación o la consistencia deseados para una formulación dada.

El poliéster catiónico de alquido, tras entrar en contacto con los fluidos corporales, que incluyen la sangre o similares, sufre una degradación gradual, principalmente mediante hidrólisis, con la concomitante liberación del fármaco dispersado durante un periodo sostenido o extenso, comparado con la liberación mediante una solución salina isotónica. Esto puede resultar en una liberación prolongada de las cantidades efectivas de fármaco, por ejemplo por encima de 1 a 2,000 horas, preferentemente de 2 a 800 horas, o por ejemplo de 0,0001 mg/Kg/hora a 10 mg/kg/hora. Esta forma de dosificación se puede administrar como sea necesario, dependiendo del individuo que sea tratado, de la severidad de la aflicción, del juicio del médico que ha realizado la prescripción, y similares.

Las formulaciones individuales de drogas y de poliéster catiónico de alquido se pueden ensayar en modelos apropiados in vitro e in vivo para alcanzar los perfiles de liberación de fármaco deseados. Por ejemplo, un fármaco se puede formular con un poliéster catiónico de alquido y administrarse oralmente a un animal. El perfil de liberación del fármaco podría registrase posteriormente mediante métodos apropiados, tales como por toma de muestras de sangre a tiempos específicos y análisis de las muestras para determinar la concentración de fármaco. Siguiendo éste o procedimientos similares, los expertos en la técnica serán capaces de formular una variedad de formulaciones.

En una forma de realización adicional de la presente invención, los polímeros y mezclas de los mismos se pueden utilizar en aplicaciones de ingeniería de tejidos, por ejemplo como soportes para células o como vehículo de liberación para células. Se conocen en la técnica estructuras de soporte de tejidos apropiadas, tales como el cartílago articular protésico descrito en la Patente de EE.UU. No. 5.306.311, el soporte biodegradable poroso descrito en el documento WO 94/25079, y los implantes prevascularizados descritos en el documento WO 93/08850. También se conocen en la técnica los métodos de siembra y/o cultivo de células en soportes tisulares tales como los métodos revelados en los documentos EPO 422 209 B1, WO 88/03785, WO 90/12604 y WO 95/33821.

Los polímeros de esta invención se pueden procesar por fusión mediante numerosos métodos para preparar una amplia gama de dispositivos útiles. Estos polímeros pueden ser moldeados por inyección o compresión para fabricar dispositivos de implantación médicos y quirúrgicos, especialmente dispositivos para cerrar heridas. Los dispositivos para cerrar heridas preferidos son los clips, grapas y suturas quirúrgicos.

Alternativamente, los poliésteres catiónicos de alquido se pueden extruir para preparar filamentos. Los filamentos producidos así pueden utilizarse para fabricar suturas o ligaduras, acoplarse a agujas quirúrgicas, empaquetarse y esterilizarse mediante técnicas conocidas. Los polímeros de la presente invención se pueden hilar en forma de hilo monofilamento o multifilamento y entrelazarse o tejerse para formar esponjas o gasas, o utilizarse junto con otras estructuras compresivas moldeadas como dispositivos protésicos en el cuerpo de un ser humano o un animal, cuando sea deseable que la estructura tenga una alta resistencia a la tracción y niveles deseables de adaptación y/o ductilidad. También se pueden preparar y utilizar como se describió anteriormente láminas no entrelazadas. Las formas de realización útiles incluyen tubos, que incluyen tubos ramificados para reparación intestinal, de arterias o venas, empalme de nervios, empalme de tendones, láminas para drenar y sostener abrasiones en superficies dañadas, principalmente abrasiones graves, o áreas en las que la piel y los tejidos subyacentes se ha dañado o eliminado quirúrgicamente.

Adicionalmente, los polímeros se pueden moldear para formar películas que, cuando se esterilizan, son útiles como barreras para prevenir adhesión. Otra técnica alternativa de procesamiento para los polímeros de esta invención incluye colada de solventes, particularmente para aquellas aplicaciones en las que se desea una matriz para la liberación de un fármaco. Más detalladamente, las utilizaciones médicas y quirúrgicas de los filamentos, películas y artículos moldeados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, productos tejidos, entretejidos o no entretejidos, y productos moldeados que incluyen, pero no se limitan a, apósitos, parches para hernia, mallas, vendajes medicados, sustitutos fasciales, gasas, tejidos, láminas, esponjas o fieltros para hemostasis de hígado, vendajes de gasa, injertos o sustitutos arteriales, vendajes para las superficies de la piel, clips para nudos de sutura, clavos ortopédicas, pinzas, tornillos, placas, clips, por ejemplo para la vena cava, grapas, ganchos, botones, ganchos a presión, sustitutos de hueso, por ejemplo como prótesis de la mandíbula, dispositivos intrauterinos, por ejemplo como dispositivos espermicidas, tubos o capilares de ensayo o drenaje, instrumentos quirúrgicos, implantes o soportes vasculares, por ejemplo "stents" o injertos, o combinaciones de los mismos, discos vertebrales, conducciones extracorpóreas para maquinas de riñón y corazón-pulmón, piel artificial, y soportes para células en aplicaciones de ingeniería de tejidos.

En otra forma de realización, el poliéster catiónico de alquido se utiliza para recubrir la superficie de un dispositivo médico para aumentar la lubricación de la superficie recubierta. El polímero se puede aplicar como un recubrimiento utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, el polímero se puede solubilizar en una solución diluida de un solvente orgánico volátil, tal como acetona, metanol, acetato de etilo o tolueno, y posteriormente el artículo se puede sumergir en la solución para recubrir su superficie. Una vez que se ha recubierto la superficie, el artículo quirúrgico se puede sacar de la solución y se puede secar a una temperatura elevada hasta que el solvente y los reactivos residuales se hayan eliminado.

En otra forma de realización de la presente invención, las ceras sólidas derivadas de los poliésteres catiónicos de alquido se pueden utilizar para recubrir micropartículas envolviendo un agente(s) bioactivo(s). Esto podría ayudar a proporcionar una barrera adicional para la liberación sostenida de la droga.

Las microdispersiones inyectables se pueden utilizar para una variedad de procesos de aumento y reparación de tejidos blandos. Por ejemplo, las microdispersiones de pueden utilizar en reparación o aumento de tejidos faciales, que incluyen, pero no se limitan a, enmascaramiento de cicatrices, llenado de depresiones, alisado de irregularidades, corrección de asimetría en hemiatrofia facial, síndrome de segundo arco branquial, lipodistrofia facial y en enmascaramiento de arrugas relacionadas con la edad así como en aumento de prominencias faciales, por ejemplo, labios, cejas, etc. Adicionalmente, estas microdispersiones inyectables se pueden utilizar para restablecer o mejorar la función de los esfínteres, tal como para el tratamiento del estrés de incontinencia urinaria. Otras utilizaciones de estas microdispersiones inyectables pueden incluir también el tratamiento del reflujo vesicouretral (función incompleta de la entrada del uréter en niños) mediante inyección suburetral y la aplicación de estas microdispersiones como relleno para propósitos generales en el cuerpo humano.

Las aplicaciones quirúrgicas de una microdispersión inyectable, biodegradable incluyen, pero no se limitan a, modificar el contorno facial, por ejemplo línea del ceño o glabela, cicatrices de acné, depresiones de las mejillas, líneas verticales o periorales del labio, líneas de marioneta o de las comisuras bucales, líneas de la frente o de preocupación, líneas de pata de gallo o periorbitales, líneas profundas de la sonrisa o pliegues nasolabiales, líneas de la sonrisa, cicatrices faciales, labios y similares; inyección periuretral, que incluye la inyección en la submucosa uretral a lo largo de la uretra, en o alrededor de la unión uretra-vejiga con el esfínter externo; inyección uretral para la prevención de reflujo urinario; inyección en los tejidos del tracto gastrointestinal para el engrosamiento del tejido para prevenir reflujo; ayuda en la coaptación del músculo esfintérico, interna o externa, y para la coaptación de un lumen agrandado; inyección intraocular para reemplazar el fluido vítreo o para el mantenimiento de la presión intraocular en desprendimiento de retina; inyección en conductos anatómicos para taponar temporalmente la salida para prevenir reflujo o propagación de infección; rehabilitación de laringe después de cirugía o atrofia; y en cualquier otro tejido blando que se pueda aumentar para efectos terapéuticos o cosméticos. Los especialistas quirúrgicos que utilizarían estos productos incluyen, pero no se limitan a, cirujanos plásticos o de cirugía reconstructiva; dermatólogos; cirujanos plásticos faciales, cirujanos cosméticos, otorrinolaringólogos, urólogos; ginecólogos; ganstroenterólogos; oftalmólogos; y cualquier otro médico cualificado que utilice tales productos.

Adicionalmente, para facilitar la administración y el tratamiento de pacientes con la microdispersión de la invención, se pueden administrar junto con ella compuestos farmacéuticamente activos o adyuvantes. Los agentes farmacéuticamente activos que se pueden coadministrar con la microdispersión de la invención incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, por ejemplo, lidocaína; y anti-inflamatorios, por ejemplo, cortisona.

La microdispersión se puede administrar con una jeringa y una aguja o con una variedad de dispositivos. Se podría imaginar que la microdispersión se podría vender en forma de un kit que comprenda un dispositivo que contenga la microdispersión. El dispositivo constaría de una salida para dicha microdispersión, un eyector para expulsar la microdispersión y un miembro tubular hueco unido a la salida para la administración de la microdispersión a un animal.

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Las formas de dosificación para las microdispersiones de la invención son parenterales de liberación sostenida, pomadas biodegradables, geles, cremas, y formas de dosificación blandas similares.

Los ejemplos establecidos a continuación tienen propósitos ilustrativos únicamente y no pretenden limitar el ámbito de la invención reivindicada de ninguna forma. Numerosas formas de realización adicionales en el ámbito y el espíritu de la invención serán fácilmente reconocibles por los expertos en la técnica.

Ejemplo 1 Síntesis de poli(monoestearoilglicérido-co-succinato) sólido con un contenido del 5% de N-metildietanolamina

Se añadieron 40,3 g (112,5 mmoles) de monoestearoil glicerol, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 1,5 g de N-metildietanoamina (12,5 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la solución, se sacó del vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero fue un sólido con color marrón.

Ejemplo 2 Síntesis de poli(monoestearoilglicérido-co-succinato) sólido con contenido del 10% de N-metildietanolamina

Se añadieron 35,9 g (100 mmoles) de monoestearoil glicerol, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico 3,0 g de N-metildietanoamina (25 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la solución, se sacó del vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero fue un sólido con color marrón.

Ejemplo 3 Síntesis de poli(monooleoilglicérido-co-succinato) líquido con contenido del 5% de N-metildietanolamina

Se añadieron 40,1 g (112,5 mmoles) de monooleoil glicerol, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 1,5 g de N-metildietanoamina (12,5 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero fue un líquido viscoso, transparente, marrón.

Ejemplo 4 Síntesis de poli(monooleoilglicérido-co-succinato) líquido con contenido del 5% de N-metildietanolamina

Se añadieron 36,7 g (100 mmoles) de monooleato de glicerilo, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 3,0 g de N-metildietanoamina (25 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero fue un líquido viscoso, transparente, marrón.

Ejemplo 5 Síntesis de poli(monoestearoilglicérido-co-succinato) sólido con contenido del 5% de (3-dimetilamino-1,2-propanodiol)

Se añadieron 40,3 g (112,5 mmoles) de monoestearoil glicerol, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 1,5 g de 3-dimetilamino-1,2-propanodiol (12,5 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la solución, se sacó del vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero fue un sólido con color marrón.

Ejemplo 6 Síntesis de poli(monoestearoilglicérido-co-succinato) sólido con contenido del 10% de 3-dimetilamino-1,2-propanodiol

Se añadieron 35,9 g (100 mmoles) de monoestearoil glicerol, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 3,0 g de 3-dimetilamino-1,2-propanodiol (25 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. Una vez que cristalizó la solución, se sacó del vidrio y se limpió para eliminar cualquier fragmento de vidrio. El polímero fue un sólido con color marrón.

Ejemplo 7 Síntesis de poli(monooleoilglicérido-co-succinato) líquido con contenido del 5% de 3-dimetilamino-1,2-propanodiol

Se añadieron 40,1 g (112,5 mmoles) de monooleato de glicerilo, 12,5 g (125 mmoles) de anhídrido succínico y 1,5 g de 3-dimetilamino-1,2-propanodiol (12,5 mmoles) en un matraz seco de 100 ml, de fondo redondo, de un único cuello junto con 25 \mul de octoato de estaño. Se añadió una barra de agitación y se le adosó un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y se comenzó un flujo de nitrógeno. La temperatura se elevó a 150ºC, y se mantuvo durante 6 horas. Transcurridas las 6 horas, el matraz se sacó del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. El polímero fue un líquido viscoso, transparente, marrón.

Claims (17)

1. \global\parskip0.960000\baselineskip

   1. Un dispositivo médico que comprende: un polímero sintético, biodegradable, biocompatible, que comprende el producto de reacción de un ácido polibásico o un derivado del mismo, un monoglicérido y poliol catiónico, que comprende dicho polímero una cadena principal que tiene grupos éster de ácidos grasos expuestos y en el dicho polímero es un polímero líquido que tiene un punto de fusión por debajo de los 25ºC.
2. 2. El dispositivo médico de la reivindicación 1 en el que dicho ácido polibásico o derivado del mismo es ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico, anhídrido diglicólico, ácido glutárico, anhídrido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido maleico, anhídrido maleico, y un anhídrido mixto, un éster, un éster activado o un haluro ácido.
3. 3. El dispositivo médico de la reivindicación 2 en el que dicho derivado del ácido polibásico es anhídrido succínico.
4. 4. El dispositivo médico de la reivindicación 2 en el que dicho ácido polibásico es ácido succínico.
5. 5. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicho monoglicérido es monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol o monooleoil glicerol.
6. 6. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que dicho poliol catiónico es N-metil dietanolamina o 3-dimetilamino-1,2 propanodiol.
7. 7. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que dicho polímero es ramificado.
8. 8. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho copolímero comprende el producto de reacción de dicho monoglicérido, dicho poliol catiónico, y al menos dos de: ácido succínico, anhídrido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido diglicólico y anhídrido diglicólico.
9. 9. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho polímero comprende el producto de reacción de dicho ácido polibásico o un derivado del mismo, dicho poliol catiónico y al menos dos de: monoestearoil glicerol, monopalmitoil glicerol, monomiristoil glicerol, monocaproil glicerol, monodecanoil glicerol, monolauroil glicerol, monolinoleoil glicerol y monooleoil glicerol.
10. 10. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho polímero comprende el producto de reacción de dicho monoglicérido, dicho ácido poliácido o derivado del mismo y N-metil dietanolamina o 3-dimetilamino-1,2 propanodiol.
11. 11. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende además un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, acrilato, metacrilato, amina, isocianato o isotiocianato, bloqueando el extremo.
12. 12. El dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además un poliéster alifático preparado de: glicolida, L-lactida, D-lactida, meso-lactida, rac-lactida, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, 1,4-dioxanona, 1,4 dioxepan-2-ona, 1,5 dioxepan-2-ona o un derivado sustituido del mismo.
13. 13. El dispositivo médico de una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 12, que comprende además una cantidad efectiva de un agente bioactivo.
14. 14. El dispositivo de la reivindicación 13 en la que dicho agente bioactivo se selecciona entre el grupo constituido por antiinfecciosos, analgésicos, anorexígenos, anihelmínticos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiuréticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, antieméticos, antineoplásicos, fármacos anti-Parkinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, derivados de xantina, bloqueantes de los canales de calcio, beta-bloqueantes, antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, estimuladores del sistema nervioso central, descongestivos, hormonas, esteroides, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasinpatolíticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, proteínas naturales o diseñadas genéticamente, factores de crecimiento, polisacáridos, glicoproteínas o lipoproteínas, oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimoterapéuticos, hemostáticos, agentes disolventes de coágulos, agentes radioactivos, y citostáticos.
15. 15. Un dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende un recubrimiento de dicho polímero.
16. 16. Un dispositivo médico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que es una sutura, stent, injerto vascular, combinación stent-injerto, malla, soporte para ingeniería de tejidos, perno, clip, grapa, película, lámina, espuma, anclaje, tornillo o placa.
17. 17. Una composición que comprende: una cantidad efectiva de un agente bioactivo y un polímero como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.