ES2282604T3 - Formas de administracion farmaceuticas que comprendesn un nucleo de comprimido cuya resistencia a la rotura es inferior a 38 n/sqcm y un recubrimiento para proteger el nucleo desmenuzable. - Google Patents
Formas de administracion farmaceuticas que comprendesn un nucleo de comprimido cuya resistencia a la rotura es inferior a 38 n/sqcm y un recubrimiento para proteger el nucleo desmenuzable. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para elaborar una forma de administración farmacéutica que comprende los pasos de: (i) formar un núcleo de comprimido que comprende un principio farmacéuticamente activo y uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, teniendo el núcleo del comprimido una resistencia a la tracción inferior a 38 N/cm2, (ii) depositar electrostáticamente un polvo que contiene partículas que se funden sobre al menos el 25% del área superficial del núcleo del comprimido y (iii) calentar el polvo depositado para fundir las partículas para formar una película de recubrimiento, aumentando así la resistencia a la tracción de la forma posológica, en donde el núcleo del comprimido comprende dos superficies principales opuestas separadas por una pared lateral y el polvo se deposita sobre al menos las superficies principales y al menos una porción de la(s) pared(es) lateral(es) no está cubierta por el polvo depositado.
Description
Formas de administración farmacéuticas que
comprenden un núcleo de comprimido cuya resistencia a la rotura es
inferior a 38 N/SQCM y un recubrimiento para proteger el núcleo
desmenuzable.
Esta invención se refiere a formas de
administración farmacéuticas y en particular a formas de
administración farmacéuticas sólidas como comprimidos con una
integridad estructural mejorada.
Los comprimidos se suelen fabricar comprimiendo
una mezcla de polvo bajo presión elevada para formar un comprimido
que posee la resistencia a la compresión necesaria para la
manipulación que se requiere durante su embalaje y distribución. La
mezcla de polvo comprende generalmente un principio
farmacéuticamente activo y uno o más coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables, como por ej., aglutinantes, diluyentes, desintegrantes,
lubricantes, agentes humectantes, deslizantes, tensioactivos, ayudas
a la liberación, colorantes, etc.
Existen ciertos tipos de formulaciones
farmacéuticas que pueden administrarse convenientemente en forma de
comprimido, pero que no son fácilmente susceptibles a las técnicas
de elaboración de comprimidos convencionales. Por ejemplo, la
formulaciones que se disuelven o desintegran rápidamente, que se
destinan a desintegrase o disolverse en pocos segundos, deberían
tener idealmente una estructura porosa de baja densidad la cual no
es compatible con las técnicas de elaboración de comprimidos
mediante el empleo alta presión. De forma similar, las perlas o
microcápsulas de principio activo pueden administrarse
convenientemente en forma de comprimido pero son susceptibles de
sufrir daños bajo las elevadas presiones que implican las técnicas
de elaboración de comprimidos convencionales. Cuando con las
formulaciones se elaboran los comprimidos usando presiones
reducidas puede producirse una reducción significativa de la
resistencia del comprimido resultante, lo cual resulta un
inconveniente y puede ser totalmente inaceptable. Por ejemplo, los
comprimidos pueden desintegrarse durante la posterior manipulación,
almacenamiento, transporte y embalaje, especialmente si están
sueltos en un contenedor. Asimismo, los comprimidos pueden
desintegrarse durante la manipulación que ejerce el paciente, como
por ej., cuando se extraen de un blíster o envase similar.
El documento
US-A-6207199 describe un proceso
para elaborar una forma posológica de disolución rápida mediante
el cual se produce una matriz de polvo de partículas porosas que
comprende al menos dos componentes poliméricos que sirven como
matriz de la forma posológica. Los componentes poliméricos poseen
diferentes solubilidades. Se combina un compuesto farmacéutico con
el polvo y pueden añadirse otros aditivos y la mezcla se forma en
una forma posológica, como por ej., comprimido por compresión
suave. Debido a la naturaleza porosa del comprimido, este tiende a
ser bastante frágil y quebradizo y generalmente se beneficia de la
protección añadida que le proporciona un recubrimiento. El
recubrimiento puede comprender un polímero, tal como un alcohol
polivinílico o una polivinilpirrolidona, que, al ser aplicado,
forma una red polimérica sobre y en los comprimidos. Esta red
mantiene al comprimido intacto y no inhibe la absorción capilar del
comprimido una vez colocado en un entorno acuoso. El polímero se
aplica al comprimido en solución, por ej. mediante goteo,
pulverización o pasando el comprimido a través de un entorno
saturado con el agente de recubrimiento. Alternativamente, el
comprimido puede formarse mediante un proceso de sinterización
mediante el cual se mezcla uno o más polietilenglicoles con la
mezcla de la matriz del fármaco de soporte. Tras formar el
comprimido, este se calienta brevemente, por ej., a 90ºC durante
diez minutos. El polietilenglicol de la mezcla se funde formado un
recubrimiento fino sobre el comprimido.
El documento W001/10418 describe un comprimido
que se desintegra rápidamente que comprende al menos una sustancia
activa y una mezcla de excipientes que incluye al menos un polímero
de unión, sinterizándose el comprimido durante un tiempo y a una
temperatura suficiente para permitir que cambie el estado del
polímero de unión o que se funda y permitir que el polímero vuelva
a solidificarse cuando la temperatura se reduce a la temperatura
ambiental, proporcionando unas excelentes características de unión
del comprimido. El polímero de unión preferido es
polietilenglicol.
Con frecuencia se incorporan perlas o
microcápsulas recubiertas de membrana en cápsulas duras para
proporcionar formas posológicas de liberación inmediata o
controlada. Los comprimidos que contienen estas perlas o
microcápsulas poseen diversas ventajas respecto a las cápsulas en
cuanto a la velocidad y coste de fabricación, y también en cuanto a
la capacidad de incorporar una gran cantidad de principios activos.
Además, los comprimidos que contienen perlas no se basan en el uso
de gelatina, lo que es cuestionable para ciertos grupos de
pacientes. Sin embargo, la compactación de perlas en comprimidos
puede ser problemática frecuentemente debido a la fractura del
núcleo y al agrietamiento del recubrimiento, lo cual puede tener
como resultado la liberación prematura del material activo de las
formas posológicas.
El documento US5780055 describe un comprimido
que incorpora un principio biológicamente activo - perlas cargadas
y perlas amortiguadoras que comprenden celulosa microcristalina, en
donde la perla amortiguadora se prepara por
extrusión-esferonización, siguiendo luego un secado
por congelación, y la perla amortiguadora posee un diámetro de
alrededor de 0,2 a 2,0 mm. Las perlas amortiguadoras presentan
fracturas por fragilidad y deformación plástica. Son deseables
tanto la fractura por fragilidad como por deformación plástica
porque cuando se compactan las perlas amortiguadoras, mezcladas con
perlas cargadas biológicamente, la fragmentación inicial en
partículas primarias no solo llena los huecos entre el principio
activo - perlas cargadas, sino que también las envuelve. La
deformación plástica mejoraría entonces las interacciones
partícula-partícula, produciéndose así comprimidos
más fuertes.
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Los documentos EP 0824344 y EP 1075838
comprenden un método para recubrir un substrato farmacéutico,
especialmente un núcleo de comprimido, en donde un material de
recubrimiento en polvo farmacéuticamente aceptable que comprende el
material activo se aplica electrostáticamente a una superficie del
sustrato, en donde el sustrato recubierto constituye una unidad
posológica; y un material de recubrimiento en polvo adecuado para
su uso en el recubrimiento electrostático en polvo de un sustrato
farmacéutico, en donde el material, que es farmacéuticamente
aceptable, puede tratarse para formar un recubrimiento en película
e incluye partículas compuestas, comprendiendo las partículas
compuestas dos o más componentes con diferentes propiedades
químicas y/o físicas, comprendiendo el material el material
activo.
Se afirma que cuando el material en polvo se
deposita por primera vez en el núcleo del comprimido, en la mayoría
de los casos solo se adhiere débilmente a la superficie del
sustrato y se desprende fácilmente. El tratamiento para formar un
recubrimiento en película resulta especialmente ventajoso para
recubrir un núcleo de comprimido farmacéutico porque es probable
que el propio núcleo tenga una baja resistencia mecánica y puede
usarse el recubrimiento de película para impartir resistencia y
hacer que los comprimidos recubiertos sean más resistentes al
procesamiento posterior tal como embalaje y apertura del
embalaje.
Se afirma además, que en el proceso de
recubrimiento descrito, el núcleo del comprimido se manipula con
delicadeza durante todo el proceso de recubrimiento de modo que
incluso un frágil núcleo de comprimido no resulta dañado y el
método puede emplearse para recubrir núcleos de comprimido que son
demasiado frágiles para soportar los procesos convencionales de
recubrimiento de comprimidos. De este modo, el método permite la
producción de comprimidos de forma convencional pero con una gama
más amplia de composiciones; asimismo, pueden producirse mediante
la invención comprimidos de formas no convencionales, por ejemplo
con caras planas opuestas en lugar de caras convexas
convencionales. Dichos comprimidos de cara plana son, por lo
general, demasiado frágiles para ser recubiertos usando métodos
convencionales.
La presente invención proporciona un método
alternativo para elaborar una forma de administración farmacéutica
de la que se obtienen comprimidos con una buena integridad
estructural a partir de un núcleo que se forma bajo compresión
ligera. La integridad estructural de los comprimidos puede medirse
mediante resistencia a la tracción radial. Esta se determina
mediante la medición de la compresión diamétrica. El ensayo puede
realizarse usando un medidor Schleuniger basado en un principio de
contrapeso. El comprimido se coloca entre dos bocas, una boca móvil
accionada por un motor eléctrico de velocidad controlada presiona
el comprimido contra una boca fija. Se anota la fuerza maximal que
hace que el comprimido se fracture y a continuación se calcula la
resistencia a la tracción radial del siguiente modo:
\sigma = 2F/D
\ t \
\pi
en
donde:
\sigma es la resistencia a la tracción
F es la fuerza maximal que provoca la fractura
durante la compresión diamétrica
D diámetro
t espesor del comprimido.
Según la presente invención, se proporciona un
método para elaborar una forma de administración farmacéutica
sólida, que comprende los pasos para:
- 1.
- (i) formar un núcleo de comprimido que comprende un principio farmacéuticamente activo y uno o más coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, teniendo el núcleo del comprimido una resistencia a la tracción inferior a 38 N/cm^{2}.
- 2.
- (ii) depositar electrostáticamente un polvo que contiene partículas que se funden sobre al menos el 25% del área superficial del núcleo del comprimido y
- 3.
- (iii) calentar el polvo depositado para fundir las partículas para formar una película de recubrimiento, aumentando así la resistencia a la tracción de la forma posológica, en donde el núcleo del comprimido comprende dos superficies principales opuestas separadas por una pared lateral y el polvo se deposita sobre al menos las superficies principales y al menos una porción de la(s) pared(es) lateral(es) no está cubierta por el polvo depositado.
La invención proporciona un medio para obtener
comprimidos con una buena integridad estructural que se forman a
partir de núcleos con una resistencia a la tracción inferior a 38
N/cm^{2} (2,5 kP), es decir, núcleos que son tan débiles que
previamente hubieran sido considerados como demasiado débiles para
su uso práctico. Los núcleos pueden tener una resistencia a la
tracción inferior a 30 N/cm^{2} (2, 0, kP), preferiblemente
inferior a 22 N/cm^{2} (1,5 kP). Los núcleos pueden formarse por
compresión ligera y permiten el uso de componentes recubiertos y
componentes frágiles, tales como cápsulas, dentro de la mezcla de
compresión produciéndose pocos daños, o ninguno.
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Aunque los documentos EP 0824344 y EP 1075838
describen que la fortaleza de los comprimidos puede mejorarse
mediante recubrimiento electrostático de polvo y fusión, las
referencias no sugieren que dichos núcleos de comprimidos débiles
usados en la presente invención puedan usarse para formar formas de
administración farmacéuticas viables.
La invención proporciona un medio simple y
efectivo para mejorar la integridad estructural de los núcleos de
comprimido recubriendo parcial o totalmente el núcleo del
comprimido con un polvo fundible y fundir el polvo para formar una
película. Además de mejorar la dureza, se mejora significativamente
la pérdida de peso de la friabilidad. El material de recubrimiento
puede seleccionarse para que sea directamente soluble,
gradualmente soluble o sustancialmente insoluble en fluidos
corporales, como por ej., jugos gástricos, saliva, etc., y de este
modo puede construirse una forma posológica que proporcione un
producto de desintegración rápida o bien un producto de liberación
sostenida mediante la selección adecuada de los materiales de
recubrimiento.
El recubrimiento que se extiende sobre el núcleo
del comprimido es el resultado de la deposición de un polvo que
comprende partículas fundibles. Esta técnica permite la formación
de una película continua y delgada sobre las áreas superficiales
del núcleo del comprimido. Por lo general, la película cubrirá del
25 al 100%, preferiblemente del 50 al 100% del área superficial del
núcleo del comprimido. El comprimido resultante posee
preferiblemente una resistencia a la tracción de al menos 50
N/cm^{2}, 60 N/cm^{2} y más preferiblemente al menos 70
N/cm^{2}.
La forma del núcleo del comprimido no es
crítica, puesto que la deposición del polvo puede conseguirse sobre
una variedad de formas. El núcleo del comprimido puede formarse
mediante técnicas de elaboración de comprimidos, como por ej.,
compresión de polvo y/o gránulos bajo presión ligera, aunque pueden
emplearse otras técnicas tales como el moldeo. Un núcleo de
comprimido conveniente posee una sección transversal circular y dos
superficies opuestas principales que pueden ser planas, por
ejemplo, planas con borde biselado, cóncavas, convexas, etc. El
recubrimiento puede extenderse convenientemente sobre las
superficies principales dejando expuestas la(s)
pared(es) lateral(es). Opcionalmente las pareces
laterales pueden estar parcialmente recubiertas con el
recubrimiento.
El núcleo del recubrimiento comprende un
coadyuvante y un principio farmacéuticamente activo. El núcleo del
comprimido posee una resistencia a la tracción inferior a 38
N/cm^{2}, preferiblemente inferior a 30 N/cm^{2}, más
preferiblemente inferior a 22 N/cm^{2}.
Generalmente el coadyuvante comprenderá un
aglutinante. Los aglutinantes adecuados son bien conocidos e
incluyen acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa,
gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato
de aluminio y magnesio, caltodextrina, metilcelulosa, óxido de
polietileno, povidona, alginato sódico y aceites vegetales
hidrogenados.
El núcleo del comprimido puede comprender un
aditivo de control de la velocidad de liberación. Por ejemplo, el
fármaco puede estar dentro de una matriz de polímero hidrofóbico de
modo que se lixivia gradualmente de la matriz tras entrar en
contacto con fluidos corporales. Alternativamente, el fármaco puede
estar dentro de una matriz hidrofílica que se disuelve gradual o
rápidamente en presencia de un fluido corporal. El núcleo del
comprimido puede comprender dos o más capas con diferentes
propiedades de liberación. Las capas pueden ser hidrofílicas,
hidrofóbicas o una mezcla de capas hidrofílicas e hidrofóbicas. Las
capas adyacentes pueden separarse de un núcleo de comprimido
multicapa mediante una capa de barrera insoluble o una capa de
separación hidrofílica. Puede formarse una capa de barrera
insoluble a partir de materiales usados para formar la envoltura
insoluble. Puede formarse una capa de separación hidrofílica a
partir de un material más soluble que el resto de capas del núcleo
de comprimido, de modo que a medida que se disuelve la capa de
separación, quedan expuestas las capas de liberación del núcleo de
comprimido.
Los polímeros de control de la velocidad de
liberación adecuados incluyen polimetacrilatos, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, polímero de ácido acrílico,
polietilenglicol, óxido de polietileno, carragenano, acetato de
celulosa, zein, etc.
Los materiales adecuados que se hinchan en
contacto con líquidos acuosos incluyen los materiales poliméricos,
que comprenden desde carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilcelulosa reticulada, alto peso
molecular
hidroxipropilcelulosa, carboximetilamida,
copolímero de divinilbenceno y metacrilato de
potasio,
polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona
reticulada y alcoholes polivinílicos de alto peso molecular.
El núcleo del comprimido puede comprender otros
ingredientes convencionales en la elaboración de comprimidos, que
incluyen diluyentes, desintegrantes, lubricantes, agentes
humectantes, deslizantes, tensioactivos, ayudas para la liberación,
colorantes, generadores de gas, etc.
Los diluyentes adecuados incluyen lactosa,
celulosa, fosfato dicálcico, sacarosa, dextrosa, fructosa, xilitol,
manitol, sorbitol, sulfato de calcio, almidones, carbonato de
calcio, carbonato sódico, acetato de celulosa, dextratos, dextrina,
caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio,
maltitol, maltodextrina y maltosa.
Los lubricantes adecuados incluyen estearato de
magnesio y fumarato de estearilo sódico.
Los deslizantes adecuados incluyen sílice
coloidal y talco.
Los agentes humectantes adecuados incluyen
laurilsulfato de sodio y docusato de sodio.
Un generador de gas adecuado es una mezcla de
bicarbonato sódico y ácido cítrico.
El principio farmacéuticamente activo puede
seleccionarse de una amplia gama de sustancias que pueden
administrarse oralmente. Los principios adecuados incluyen ácido
péptico y agentes que influyen en la motilidad, antidiarréicos
laxativos, agentes colorectales, enzimas pancreáticas y ácidos
bílicos, antiarrítmicos, antianginales, diuréticos,
antihipertensivos, anticoagulantes, antitrombóticos, fibrinolíticos,
hemostáticos, agentes hipolipidémicos, agentes antianémicos y
antineutropénicos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos,
antidepresivos, antieméticos, anticonvulsivos, estimulantes del
SNC, analgésicos, antipiréticos, agentes antimigraña, agentes
antiinflamatorios no esteroideos, agentes antigota, relajantes
musculares, agentes neuromusculares, esteroides, agentes
hipoglicémicos, agentes hiperglicémicos, agentes de diagnóstico,
antibióticos, antifúngicos, antimalariales, antivirales,
inmunosupresores, agentes nutricionales, vitaminas, electrolitos,
agentes anoréxicos, supresores del apetito, broncodilatadores,
expectorantes, antitusivos, mucolíticos, descongestivos, agentes
antiglaucoma, agentes contraceptivos orales, agentes diagnósticos y
neoplásticos.
El principio farmacéuticamente activo puede
estar presente en perlas, perlas o microcápsulas recubiertas de
membrana. La membrana puede proporcionar una función de liberación
retardada cuando está en contacto con fluidos fisiológicos, que
permite el enmascaramiento de sabores no deseados; una liberación
sostenida o lenta del activo; protección contra los fluidos
gástricos; liberación objetivo de los activos a lo largo del tracto
gastrointestinal tal como el estómago, yeyuno, duodeno y el colón.
La membrana puede comprender cualquier material farmacéuticamente
aceptable. Los principios formadores de membrana adecuados pueden
incluir acacia, albúmina, celulosa nativa modificada y almidones
modificados, azúcares, cera, polímeros acrílicos y
metacrílicos.
El polvo que forma el recubrimiento puede
aplicarse mediante cualquier técnica adecuada, como por ej.,
pulverización, lecho fluido, cortina y pulverización
electrostática. Se prefiere la aplicación electrostática.
Se conoce la aplicación electrostática del
material en polvo a un sustrato. Ya se han desarrollado métodos en
los campos de la electrofotografía y la electrografía y se
describen ejemplos de métodos adecuados, por ejemplo en el
documento Electrophotography and Development Physics, segunda
edición revisada por L.B.Schein, publicado por Laplacian Pulsar,
Morgan Hill California. Se conoce la aplicación electrostática del
material en polvo en una forma de administración sólida y sus
técnicas se describen, por ejemplo, en los documentos GB9929946.3,
WO92/14451, WO96/35413, WO96/35516 y PCT/GB01/00425, y en la
solicitud de patente británica núm. 9929946.3.
Por ejemplo, el documento WO92/14451 describe un
proceso en el que los núcleos de comprimidos farmacéuticos se
transportan en una cinta transportadora con toma a tierra y el
polvo cargado electrostáticamente se deposita en los núcleos para
formar un recubrimiento en polvo en la superficie de los
núcleos.
Un material en polvo para su aplicación
electrostática a un sustrato debería tener determinadas
propiedades. Por ejemplo, las propiedades eléctricas del material
en polvo deben ser tales como para que este material sea adecuado
para su aplicación electrostática, y otras propiedades de este
material en polvo deben ser tales como para sujetarse al sustrato
una vez se ha producido la aplicación electrostática.
El documento WO96/35413 describe un material en
polvo que resulta especialmente adecuado para su aplicación
electrostática sobre un sustrato de conducción deficiente (no
metálico) tal como un comprimido farmacéutico. Como puede ser
difícil encontrar un solo componente capaz de proporcionar el
material con todas las propiedades deseadas, el material en polvo
comprende una serie de diferentes componentes que juntos pueden
proporcionar al material todas las propiedades deseadas, o al menos
tantas como sea posible, coprocesando los componentes para formar
"partículas compuestas". Por ejemplo, el material en polvo
puede comprender partículas compuestas que incluyen un componente
que es fundible para formar una película continua sobre la
superficie del sustrato, y otro componente que posee propiedades
eléctricas deseables.
Sin embargo, una desventaja potencial de los
materiales en polvo mencionados anteriormente es que no se adaptan
rápidamente a los cambios en la formulación. La formulación de un
material en polvo puede cambiarse por una serie de diversos
motivos. Por ejemplo, si el material es un material coloreado,
puede producirse un cambio en el colorante, o si el material es un
material activo, por ejemplo un material fisiológicamente activo,
puede producirse un cambio en el tipo de material activo, o en la
concentración de ese material activo. Debido a que todos los
componentes del material en polvo se mezclan íntimamente, cualquier
cambio en los componentes alterará las propiedades eléctricas del
material y, por ende, su rendimiento en aplicación electrostática.
Siempre que se produce un cambio en la formulación, puede ser
necesario, para conseguir un rendimiento óptimo, ajustar el
contenido del componente(s) que forma el material adecuado
para la aplicación electrostática, o tal vez incluso usar un
componente diferentes.
El documento PCT/GB01/00425 describe un método
para aplicar electrostáticamente un material en polvo a un
sustrato, en donde al menos algunas de las partículas del material
comprenden un núcleo y una cubierta que envuelve el núcleo,
teniendo el núcleo y la cubierta diferentes propiedades químicas
y/o físicas.
Cuando las partículas del material en polvo
comprenden un núcleo y una cubierta que envuelve el núcleo, es
posible colocar dichos componentes que es probable que vayan a
alterarse, por ejemplo, colorante en el núcleo, y proporcionar una
composición de cubierta más universal que sea adecuada para su uso
con diversas composiciones de núcleo, de modo que pueden realizarse
alteraciones en los componentes que se encuentran en el núcleo sin
que ello afecte a la idoneidad general del material en polvo. de
este modo, la cubierta garantiza que el cambio en la composición
del núcleo no afecte al rendimiento del material en la aplicación
electrostática. En consecuencia, pueden aplicarse alteraciones en
un componente del material en polvo con una alteración mínima de
las cantidades de otros componentes.
Por lo general, el material en polvo incluye un
componente que es fundible, y dicho componente puede estar presente
en la cubierta o en el núcleo o en la cubierta y en el núcleo.
Ventajosamente, el componente fundible puede tratarse para formar
un recubrimiento de película continua. Los ejemplos de componentes
adecuados son los siguientes: poliacrilatos, por ejemplo
polimetacrilatos; poliésteres; poliuretanos; poliamidas, por
ejemplo, nilones; poliureas; polisulfonas; poliéteres; poliestireno;
polivinilpirrolidona; polímeros biodegradables, por ejemplo
policaprolactonas, polianhídridos, poliláctidos, poliglicólidos,
polihidroxibutiratos y polidroxivaleratos; polioles, por ejemplo,
lactitol, sorbitol, xilitol, galactitol y maltitol; azúcares, por
ejemplo sacarosa, dextrosa, fructosa, xilosa y galactosa; ceras y
aceites hidrofóbicos, por ejemplo aceites vegetales y aceites
vegetales hidrogenados (ácidos grasos saturados e insaturados) como
por ej., aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba y cera de
abejas; ceras hidrofílicas; polialquenos y óxidos de polialqueno;
polietilenglicol. Claramente, puede haber otros materiales
adecuados, y los anteriores se citan meramente a modo de ejemplo.
Pueden estar presentes uno o más materiales fundibles. Los
materiales fundibles preferidos funcionan generalmente como
aglutinantes por otros componentes del polvo.
Por lo general, el material en polvo debe
contener al menos un 30%, normalmente al menos un 35%,
convenientemente al menos un 80%, en peso de material fundible y,
por ejemplo, el material fundible puede constituir hasta un 95%,
por ej., hasta un 85% en peso del polvo. La cera, de estar
presente, lo estará normalmente en una cantidad no superior al 6%,
especialmente no superior al 3% en peso, y especialmente en una
cantidad de al menos un 1% en peso, por ejemplo del 1 al 6%,
especialmente del 1 al 3%, en peso del material en polvo.
De los materiales mencionados anteriormente,
deben mencionarse especialmente los aglutinantes poliméricos
(también referidos como resinas). Los ejemplos incluyen
polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil
metilcelulosa ftalato, polímeros de succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa y metacrilato, por ejemplo, un
copolímero de amonio-metacrilato, por ejemplo los
que se venden con el nombre Eudragit.
Frecuentemente, en el núcleo estará presente
resina con una cera como un componente fundible opcional
adicional; la presencia de una cera puede, por ejemplo, resultar
útil cuando la fusión deba producirse mediante un sistema de
contacto, por ejemplo usando un rodillo calentado, o cuando sea
deseable proporcionar un aspecto brillante a la película fundida.
El componente fundible puede comprender un polímero que se cura
durante el tratamiento, por ejemplo por irradiación con energía en
las bandas gama, ultravioleta o de radiofrecuencia. Por ejemplo, el
núcleo puede comprender material termoestable que es líquido a
temperatura ambiente y que se endurece tras su aplicación al
sustrato.
sustrato.
Preferiblemente, el material en polvo incluye un
material con una función de control de carga. Esa funcionalidad
puede incorporarse en una estructura de polímero, como es el caso
de la resina Eudragit mencionada anteriormente, y/o, puede
conseguirse una velocidad de carga más rápida mediante un aditivo
de control de carga separado. El material con función de control de
carga puede estar presente en la cubierta o en el núcleo o en la
cubierta y en el núcleo. Los ejemplos de agentes de control de
carga adecuados son los siguientes: salicilatos de metal, por
ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de
calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio; bromuro de tetradeciltrimetilamonio
(cetrimida); y ciclodextrinas y sus aductos. Pueden usarse uno o
más agentes de control de carga. El agente de control de carga
puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de hasta un 10%
en peso, especialmente al menos un 1% en peso, por ejemplo del 1 al
2% en peso, en base al peso total del material en polvo.
El material en polvo puede incluir también un
diluyente. El diluyente reduce las fuerzas de cohesión y/o de otro
tipo entre las partículas del material para mejorar la fluidez del
polvo. Los diluyentes adecuados (conocidos también como "aditivos
de superficie") son, por ejemplo, los siguientes: sílice
coloidal; óxidos de metal, como por ej., dióxido de titanio
ahumado, óxido de zinc o alúmina; estearatos de metal, como por
ej., zinc, magnesio o estearato de calcio; talco; ceras funcionales
y no funcionales, y perlas de polímero, como por ej. perlas de
polimetilmetacrilato, perlas de fluoropolímero y otros similares.
Tales materiales pueden contribuir también a la tribocarga. Debería
mencionarse de forma especial una mezcla de diluyentes, como por
ejemplo sílice y dióxido de titanio. El material en polvo puede
contener, por ejemplo, de 0 a 3% en peso, ventajosamente al menos
un 0,1%, por ejemplo del 0,2 al 2,5%, de diluyente como aditivo de
superficie.
Con frecuencia el material en polvo incluye un
colorante y/o un opacificador. Cuando el polvo comprende un núcleo
y cubierta, dichos componentes están presentes preferiblemente en
el núcleo. Los ejemplos de colorantes y opacificadores adecuados son
los siguientes. óxidos de metal, como por ej., dióxido de titanio,
óxidos de hierro; lacas de aluminio, por ejemplo, carmín índigo,
amarillo ocaso y tartacina; aprobados como colorantes alimenticios;
pigmentos naturales. De desearse puede usarse una mezcla de dichos
materiales. El opacificador constituye preferiblemente no más del
50%, especialmente no más del 40%, más especialmente no más del
30%, por ejemplo no más del 10% en peso del material de polvo, y
puede usarse, por ejemplo, en una cantidad de al menos un 5% en
peso del polvo. El dióxido de titanio es un opacificador
especialmente útil que proporciona color blanco y que posee un buen
poder de ocultación y fuerza tintórea.
El colorante presente en el opacificador puede,
por ejemplo constituir no más del 10% preferiblemente del 1 al 5%
en peso del polvo. Si no hay ningún opacificador, el colorante
puede ser, por ejemplo del 1 al 15%, por ej. del 2 al 15%,
especialmente del 2 al 10%, en peso del polvo. Para conseguir un
color óptimo pueden necesitarse cantidades de hasta un 40% en peso
de colorante en algunos casos, por ejemplo, si se usan pigmentos
inorgánicos, por ej. óxidos de hierro. Sin embargo, el material en
polvo contiene normalmente, por ejemplo del 0 al 25% en peso en
total de colorante y/o opacificador.
El material en polvo también puede incluir un
agente dispersante, por ejemplo una lecitina. El agente
dispersante está presente preferiblemente con el
colorante/opacificador (es decir, preferiblemente en el núcleo),
sirviendo para mejorar la dispersión del colorante y opacificador,
más especialmente cuando se usa dióxido de titanio. El componente
dispersante es preferiblemente un tensioactivo que puede ser
aniónico, catiónico o no iónico, aunque puede ser otro compuesto al
que normalmente no se haría referencia como "tensioactivo"
pero que posee un efecto similar. El componente dispersante puede
ser un codisolvente. El componente dispersante puede ser uno o más
de, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, Tweens
(ésteres de ácidos grasos de sorbitán), polioxámeros y alcohol
cetoestearílico. Preferiblemente, el material en polvo incluye al
menos 0,5%, por ej., al menos 1%, por ejemplo de 2% a 5% en peso de
componente dispersante, en base al peso del material en polvo. Con
frecuencia representa alrededor del 10% en peso del contenido de
colorante y opacificador.
El material en polvo también puede incluir un
plastificante, de ser necesario, para proporcionar las propiedades
reológicas adecuadas. Puede estar presente un plastificante en el
núcleo y/o la cubierta, pero normalmente, si está presente, se
incluye con la resina que se ha utilizado en el núcleo para
proporcionar las propiedades reológicas adecuadas, por ejemplo,
para la preparación del núcleo por extrusión en una extrusora de
colada. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen glicoles
de polietileno, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo,
citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, ftalato de
dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, sebacato de
dibutilo y monoestearato de glicerilo.
Puede usarse un plastificante con una resina en
una cantidad, por ejemplo, de hasta un 50% en peso del total de
dicha resina y plastificante, dependiendo esta cantidad inter
alia de los plastificantes específicos que se han utilizado. El
polvo puede contener una cantidad de hasta un 50% en peso de
plastificante.
El material de recubrimiento en polvo puede
incluir además uno o más modificadores del sabor, por ejemplo,
aspartano, acesulfamo K, ciclamatos, sacarina, azúcares y alcoholes
de azúcar o aromatizantes. Preferiblemente no habrá más del 5%, más
preferiblemente no más del 1% de aromatizantes en base al peso del
material en polvo, pero serán adecuadas cantidades mayores y
menores según el modificador del sabor determinado empleado.
Si se desea, el material en polvo puede incluir
además un relleno o diluyente. Los rellenos y diluyentes adecuados
son esencialmente materiales inertes de bajo coste con generalmente
poco efecto sobre el color u otras propiedades del polvo. Los
ejemplos son los siguientes: ácido algínico; bentonita; carbonato
de calcio; caolín; talco; silicato de aluminio y magnesio y
carbonato de magnesio.
El tamaño de las partículas del material en
polvo posee un efecto importante en el comportamiento del material
en aplicación electroestática. A pesar de que se reconoce que los
materiales con un tamaño de partícula pequeño poseen ciertas
desventajas tales como ser más difíciles de producir y de manipular
en virtud de la cohesividad del material, dicho material posee unas
ventajas especiales para la aplicación electrostática, pudiendo
estas ventajas más que contrarrestar las desventajas. Por ejemplo,
la elevada relación entre superficie y masa proporcionada por
partículas pequeñas aumenta las fuerzas electrostáticas sobre las
partículas en comparación con las fuerzas de inercia. Aumentar la
fuerza sobre una partícula posee la ventaja de aumentar la fuerza
que la empuja a entrar en contacto con el sustrato, mientras que
una reducción de la inercia reduce la fuerza necesaria para
acelerar una partícula y reduce la posibilidad de que una partícula
que llegue al sustrato y rebote en él. Sin embargo, pueden no
conseguirse tamaños muy pequeños de partículas cuando el material
de recubrimiento comprende una elevada proporción de un
ingrediente en particular, por ejemplo, una elevada proporción de
material activo.
Preferiblemente, al menos un 50% en volumen de
las partículas del material posee un tamaño de partícula no
superior a 100 \mum. Ventajosamente, al menos el 50% en volumen
de las partículas del material poseen un tamaño de partículas en el
intervalo de 5 \mum a 40 \mum. Más ventajosamente, al menos un
50% en volumen de las partículas del material posee un tamaño de
partículas en el intervalo de 10 a 25 \mum.
Debe mencionarse especialmente el polvo con un
intervalo más estrecho de tamaño de partículas. Debe citarse la
distribución del tamaño de partículas, por ejemplo, en lo relativo
a las relaciones de desviación geométrica estándar ("GSD")
d_{90}/d_{50} o d_{50}/d_{10} en donde d_{90} denota el
tamaño de partículas en el cual el 90% en volumen de las partículas
se encuentra por debajo de esa cifra (y el 10% por encima),
d_{10} representa el tamaño de partículas en el cual el 10% en
volumen de las partículas están por debajo de esta cifra (y el 90%
por encima), y el d_{50} representa el tamaño de partículas
medio. Ventajosamente, la media (d_{50}) está en el intervalo de
5 a 40 \mum, por ejemplo de 10 a 25 \mum. Preferiblemente,
d_{90}/d_{50} no es más del 1,5, especialmente no más del 1,35,
más especialmente no más del 1,32, por ejemplo comprendido en el
intervalo de 1,2 a 1,5, especialmente de 1,25 a 1,35, más
especialmente de 1,27 a 1,32, midiéndose los tamaños de las
partículas, por ejemplo, mediante un contador Coulter o un
analizador del tamaño de partículas por láser. De este modo, por
ejemplo, el polvo puede tener d_{50} = 10 \mum, d_{90} = 13
\mum, d_{10} = 7 \mum, de manera que d_{90}/d_{50} = 1,3
y d_{50}/d_{10} = 1,4.
El material en polvo es fundible de modo que
puede tratarse para formar un recubrimiento en película
continua.
Es importe que el polvo pueda fundirse o
tratarse sin que se produzca la degradación del material activo del
polvo y sin la degradación del núcleo del comprimido. Para algunos
materiales ello puede conseguirse aplicando temperaturas de hasta
250ºC y superiores en el proceso de tratamiento. Sin embargo,
preferiblemente, el material en polvo es fundible a una presión
inferior a 100 lb/pulgadas cuadradas, preferiblemente a presión
atmosférica, a una temperatura inferior a 200ºC, y más
habitualmente por debajo de 150ºC, y con frecuencia de al menos
80ºC, por ejemplo en el intervalo de 100 a 140ºC.
La fusión del material en polvo puede realizarse
mediante cualquiera de una serie de diferentes métodos de fusión.
El material en polvo se funde preferiblemente cambiando la
temperatura del polvo, empleando radiación electromagnética, por
ejemplo radiación de infrarrojos o radiación ultravioleta, o
conducción o inducción, o mediante fusión en frío. Puede reducirse
la cantidad de calor necesaria aplicando presión al material en
polvo, por ejemplo mediante fusión por presión fría o fusión por
rodillo caliente.
Preferiblemente, el material en polvo posee una
temperatura de transición vítrea (Tg) en el intervalo de 40ºC a
120ºC. Ventajosamente, el material posee una Tg en el intervalo de
50ºC a 100ºC. Una Tg mínima preferida es 55ºC, y una Tg máxima
preferida es 70ºC. En consecuencia, más ventajosamente, el material
posee una Tg en el intervalo de 55ºC a 70ºC. Por lo general, el
material en polvo debe calentarse hasta una temperatura por encima
de su punto de ablandamiento, y a continuación debe dejarse
enfriar hasta una temperatura inferior a su Tg.
Si la forma posológica es un comprimido de
desintegración rápida, la película formada por el material en polvo
debe ser soluble en agua.
La invención se describirá a continuación en
referencia a los dibujos que la acompañan en donde:
Las Figuras 2 y 3 representan una sección
transversal de los comprimidos realizados según la invención,
La Figura 4 representa un esquema de la pérdida
de peso en relación con la revolución de los núcleos de
comprimidos y comprimidos recubiertos analizados con un medidor de
friabilidad y
La Figura 5 representa un esquema de la pérdida
de peso en relación con el tiempo de los núcleos de comprimidos y
comprimidos recubiertos analizados en un agitador.
La Figura 1 muestra un núcleo de comprimido 2 en
la forma de un comprimido biconvexo circular. El núcleo está
totalmente recubierto con una película fundida 4 [Ejemplo de
referencia].
La Figura 2 ilustra un núcleo de comprimido 2
con la misma configuración que la de la Figura 1. Se aplica el
recubrimiento 4 a las dos superficies principales 6 dejando sin
cubrir la pared lateral 8. El recubrimiento proporciona una
protección completa a las superficies principales y una protección
limitada a los bordes del núcleo del comprimido.
La Figura 3 muestra una disposición similar a la
de la Figura 2 con el recubrimiento 4 extendiéndose ligeramente a
lo largo de la pared lateral 8 junto a las regiones 10 para
proporcionar una protección adicional a los bordes del
comprimido.
En las realizaciones de las Figuras 2 y 3 pueden
aplicarse diferentes recubrimientos a las superficies principales
del núcleo del comprimido.
La invención se describirá a continuación en
referencia a los siguientes ejemplos.
Se formó un núcleo de comprimido distribuyendo
una solución acuosa de ácido cítrico de 20 g al 5% en peso sobre
una mezcla de 360 g de manitol (Perlitol^{TM}) y 20 g de
glicolato sódico de almidón (Explotab^{TM}) usando un mezclador
planetario (Kenwood Magimix 4100) y secando el polvo seco
resultante en un horno de aire forzado.
El polvo seco se mezcló con un 4% de PVP
(polivinilpirrolidina) reticulada, Polyplasdone
XL-10, un 1% de estearato de magnesio, un 0,5% de
aspartano y un 0,1% de aroma de limón y se comprimió ligeramente
usando punzones de 10 mm de diámetro para producir comprimidos
biconvexos de aproximadamente 230 mg con una comprimidora Manestry
F3.
Se preparó una formulación de recubrimiento
mezclando un 68,6% de copolímero PVP-VA, un 10% de
copolímero de ácido metacrílico un 4,4% de PEG3000, un 4,5% de
xilitol, un 10% de dióxido de titanio y un 2,5% de laca Ponceau 4R,
se extruyó por fusión la mezcla usando una extrusora EuroLab y se
micronizó el producto de la extrusión.
Se aplicó el recubrimiento mediante deposición
electroestática a cada cara del comprimido como se muestra en la
Figura 2 y el polvo aplicado se fundió usando aire caliente a 160ºC
durante 90 segundos. El recubrimiento fundido tenía un espesor de
aproximadamente 50 \mum.
La integridad estructural de los comprimidos
puede medirse mediante resistencia a la tracción radial. Esta se
determina mediante la medición de la compresión diamétrica. El
ensayo se realizó usando un medidor Schleuniger basado en un
principio de contrapeso. El comprimido se colocó entre dos bocas,
una boca móvil accionada por un motor eléctrico de velocidad
controlada presiona el comprimido contra una boca fija. Se anotó La
fuerza maximal que hizo que el comprimido se fracturara y a
continuación se calculó la resistencia a la tracción radial según
se ha descrito anteriormente.
Se determinó la friabilidad del comprimido según
el método estándar de la farmacopea estadounidense usando un
medidor de friabilidad Copley.
Se pesaron los comprimidos (6,5 g) colocándolos
en un tambor con un diámetro interno comprendido entre 283 y 291 mm
y una profundidad comprendida entre 36 y 40 mm. Un lado del tambor
es extraíble. Los comprimidos se voltearon en cada giro del tambor
con una proyección curvada y un radio interior comprendido entre
75,5 y 85,5 que se extiende desde el centro del tambor hasta la
pared exterior. El tambor está sujeto al eje horizontal de un
dispositivo que gira a 25 \pm 1 rpm. En cada giro, los
comprimidos giran o se deslizan y caen sobre la pared del tambor o
entre sí. Tras 100 revoluciones, es decir, 4 minutos, se recogieron
los comprimidos intactos, se pesaron y se calculó el porcentaje de
pérdida de peso (friabilidad).
Las propiedades de los núcleos de comprimidos y
comprimidos recubiertos fueron las siguientes:
Este ejemplo demuestra un aumento significativo
en la resistencia a la tracción tras la aplicación del
recubrimiento fundible.
Durante la fabricación y embalaje de los
comprimidos, la superficie de estos puede resultar erosionada a
medida que se deslizan por la línea de producción. Este problema
puede ser agudo si los comprimidos son frágiles o blandos. Se
realizó un ensayo de friabilidad modificado inclinando el medidor de
friabilidad a 30º sobre la horizontal para dar una indicación de la
erosión del comprimido.
Se determinó la pérdida de peso tras 1000
revoluciones en los comprimidos recubiertos y sin recubrir y los
resultados se muestran en la Figura 4.
De la Figura 4 resulta evidente que los
comprimidos no recubiertos (núcleos de comprimidos) se erosionan a
medida que se procede con el ensayo, mientras que los comprimidos
recubiertos aumentaron ligeramente de peso ya que absorbieron la
humedad atmosférica.
En otro ensayo para comprobar su solidez, los
comprimidos se colocaron en un recipiente de polipropileno y se
agitaron con un agitador de criba Fritsch. Este ensayo pretende
simular la agitación que experimentarán los comprimidos al ser
almacenados en una botella o envase similar. La pérdida de peso de
los comprimidos se midió en intervalos de 10 minutos y los
resultados se muestran en la Figura 5. Una vez más, los resultados
demuestran la solidez mejorada de los comprimidos de esta
invención.
[Ejemplo de
referencia]
Se prepararon núcleos de comprimido mediante
granulación húmeda de manitol Perlitol^{TM} (612 g), celulosa
microcristalina Vivapur^{TM} (200 g), almidón de maíz
Aci-di-sol^{TM} (50 g),
croscarmelosa sódica Explotab^{TM} (50 g), glicolato sódico de
almidón (50 g), laurilsulfato de sodio (2 g) con una solución
acuosa de ácido cítrico (30 g), y la masa húmeda resultante se secó
y se pasó a través de un tamiz de 1 mm. Se mezclaron estearato de
magnesio (5 g) y dióxido de silicio coloidal (1 g) en los gránulos
tamizados, y a continuación esta mezcla (194 g) se mezcló con talco
(6 g). La mezcla resultante se comprimió en una comprimidora
Manesty F3 equipada con herramienta cóncava de 10 mm.
Se prepararon dos formulaciones de recubrimiento
del siguiente modo.
La formulación de recubrimiento A se preparó
mezclando un 64,5% de copolímero de PVP-VA, un 20%
de copolímero de ácido metacrílico, un 3% de PEG3000, un 10% de
dióxido de titanio y un 2,5% de laca Ponceau 4R, extruyendo por
fusión la mezcla y micronizando el producto de la extrusión.
La formulación de recubrimiento B se preparó
mezclando un 58,5% de copolímero de PVP-VA, un 20%
de copolímero de ácido metacrílico, un 9% de PEG3000, un 10% de
dióxido de titanio y un 2,5% de laca Ponceau 4R, extruyendo por
fusión la mezcla y micronizando el producto de la extrusión.
Se recubrieron los comprimidos como se ilustra
en la Figura 1 mediante deposición electrostática del
recubrimiento A en un lado del comprimido y fundiéndolo con aire a
175ºC durante 180 segundos seguido por deposición electrostática
del recubrimiento B en la segunda cara del comprimido y fundiéndolo
con aire a 135ºC durante 270 segundos. Los recubrimientos tenían un
espesor aproximado de 50 micras.
Las propiedades de los núcleos de comprimidos y
comprimidos recubiertos fueron las siguientes:
Se preparó un comprimido blando combinando dos
gránulos preparados previamente con otros ingredientes
complementarios en un mezclador de cono en Y, a continuación se
comprimió en una comprimidora Manesty F3 con herramienta cóncava
redonda de 10 mm. La formulación del comprimido es la
siguiente:
Se disolvió ácido cítrico y lactitol en agua
desmineralizada para obtener la solución de granulación, que a
continuación se usó para granular manitol y glicolato sódico de
almidón en un mezclador Diosna. A continuación se secó la masa
húmeda en un secador de lecho fluido Niro a 60ºC.
La formulación del gránulo B es:
Se disolvió ácido cítrico y lactitol en agua
desmineralizada para conseguir una solución de granulación. Se
granularon el manitol en polvo y la crospovidona en un mezclador
planetario y se secaron en un horno de aire forzado a 60ºC.
Se preparó un recubrimiento mezclando un 68,6%
de PVP-VA, 10% de Eudragit^{TM} (copolímero de
ácido metacrílico), un 4,4% de PEG, 10% de dióxido de titanio, un
4,5% de xilitol y un 2,5% de laca Ponceau 4R, extruyendo por fusión
la mezcla y micronizando el producto de la extrusión.
Se aplicó el recubrimiento al núcleo mediante
deposición electrostática del recubrimiento a la parte superior e
inferior del comprimido como se muestra en la Figura 2. Se aplicó
un peso variable de recubrimiento al núcleo.
Las propiedades de los comprimidos fueron las
siguientes:
Se usaron las mismas formulaciones de núcleo y
recubrimiento del Ejemplo 3 para preparar comprimidos recubiertos,
con la diferencia de que los núcleos de comprimido se prepararon
con una dureza inferior usando la comprimidora Manesty F3. Se
aplicó el recubrimiento a la parte superior e inferior del núcleo
de comprimido mediante recubrimiento electrostático seguido por
fusión usando aire caliente a 150ºC durante 90 segundos. El espesor
del recubrimiento fue de aproximadamente 50 micras. Se demuestra la
mejora en la integridad de los comprimidos de esta invención por el
aumento de la resistencia a la tracción como se muestra a
continuación:
\newpage
Se usaron las mismas formulaciones de núcleo de
comprimido de los Ejemplos 3 y 4 con la diferencia de que se
aplicaron recubrimientos de xilitol (Xylitab^{TM}) a la parte
superior e inferior del núcleo de comprimido mediante recubrimiento
por compresión usando una comprimidora Manesty F3. Los
recubrimientos aplicados se fundieron con aire caliente a 120ºC
durante 90 segundos por cada lado. Se demuestra la mejora en la
integridad de los comprimidos de esta invención por el
significativo aumento de la resistencia a la tracción como se
muestra a continuación:
Claims (15)
1. Un método para elaborar una forma de
administración farmacéutica que comprende los pasos de:
(i) formar un núcleo de comprimido que comprende
un principio farmacéuticamente activo y uno o más coadyuvantes
farmacéuticamente aceptables, teniendo el núcleo del comprimido una
resistencia a la tracción inferior a 38 N/cm^{2},
(ii) depositar electrostáticamente un polvo que
contiene partículas que se funden sobre al menos el 25% del área
superficial del núcleo del comprimido y
(iii) calentar el polvo depositado para fundir
las partículas para formar una película de recubrimiento,
aumentando así la resistencia a la tracción de la forma posológica,
en donde el núcleo del comprimido comprende dos superficies
principales opuestas separadas por una pared lateral y el polvo se
deposita sobre al menos las superficies principales y al menos una
porción de la(s) pared(es) lateral(es) no está
cubierta por el polvo depositado.
2. Un método según se reivindica en la
Reivindicación 1 en que el núcleo de comprimido se forma por
compresión de ingredientes en polvo.
3. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que la resistencia a la
tracción del núcleo de comprimido antes de depositar y calentar el
polvo es inferior a 22 N/cm^{2}.
4. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que la forma de
administración farmacéutica posee una resistencia a la tracción de
al menos 60 N/cm^{2}.
5. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el núcleo de comprimido
posee una sección transversal circular y sus dos superficies
principales opuestas son convexas.
6. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el núcleo de comprimido
comprende un aglutinante seleccionado de acacia, ácido algínico,
carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar,
hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio,
maltodextrina, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona,
alginato sódico y aceites vegetales hidrogenados.
7. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el núcleo de comprimido
comprende adicionalmente un polímero de control de la velocidad de
liberación seleccionado de polimetacrilatos, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, polímero de ácido acrílico,
polietilenglicol, óxido de polietileno, carragenano, acetato de
celulosa, monoestearato de glicerilo y zein.
8. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el núcleo de comprimido
comprende una matriz hidrofóbica que contiene un principio activo o
una matriz hidrofílica que contiene un principio activo.
9. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en que el núcleo de
comprimido se disuelve rápidamente o se desintegra rápidamente.
10. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el principio activo se
selecciona de ácido péptico y agentes que influyen en la motilidad,
laxativos, antidiarréicos, agentes colorectales, enzimas
pancreáticas y ácidos bílicos, antiarrítmicos, antianginales,
diuréticos, antihipertensivos, anticoagulantes, antitrombóticos,
fibrinolíticos, hemostáticos, agentes hipolipidémicos, agentes
antianémicos y antineutropénicos, hipnóticos, ansiolíticos,
antipsicóticos, antidepresivos, antieméticos, anticonvulsivos,
estimulantes del SNC, analgésicos, antipiréticos, agentes
antimigraña, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes
antigota, relajantes musculares, agentes neuromusculares,
esteroides, agentes hipoglicémicos, agentes hiperglicémicos, agentes
de diagnóstico, antibióticos, antifúngicos, antimalariales,
antivirales, inmunosupresores, agentes nutricionales, vitaminas,
electrolitos, agentes anoréxicos, supresores del apetito,
broncodilatadores, expectorantes, antitusivos, mucolytes,
descongestivos, agentes antiglaucoma, agentes contraceptivos orales,
agentes diagnósticos y neoplásticos.
11. Un método según se reivindica en la
Reivindicación 8 en que las perlas, las perlas o microcápsulas
recubiertas de membrana tienen una tamaño de partículas comprendido
en el intervalo de 50 a 1500 \mum.
12. Un método según la Reivindicación 9 en que
la membrana posee una función seleccionada entre función de
enmascaramiento del sabor, función de protección entérica, función
de liberación sostenida para permitir la liberación del principio
activo durante un periodo de tiempo prolongado y una función de
liberación controlada para permitir la liberación del principio
activo en un lugar determinado a lo largo de tracto
gastrointestinal.
\newpage
13. Un método según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones precedentes en que el núcleo de comprimido
comprende un material polimérico que se hincha en contacto con un
líquido acuoso, seleccionado de carboximetilcelulosa sódica
reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa
de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de
divinilbenceno y metacrilato de potasio, polimetilmetacrilato,
polivinilpirrolidona reticulada y alcoholes polivinílicos de alto
peso molecular.
14. Un método según se reivindica en cualquiera
de las Reivindicaciones precedentes, en que el recubrimiento se
disuelve rápidamente en agua.
15. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende una resina de polímero
seleccionada de polimetacrilatos, celulosa y sus derivados, éteres
y ésteres de celulosa y ftalato de acetato de celulosa.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GBGB0204772.8A GB0204772D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-02-28 | Pharmaceutical dosage forms |
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Publications (1)
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