ES2282637T3

ES2282637T3 - 1-(aminoalquil-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

Info

Publication number: ES2282637T3
Application number: ES03734366T
Authority: ES
Inventors: Ronald Charles Bernotas; Steven Edward Lenicek; Schuyler A. Antane
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2023-06-03
Also published as: BR0311591A; US6825212B2; NZ536959A; TW200408638A; US7585873B2; US20060148831A1; ATE355289T1; DE60312155T2; CN1659166A; PT1509522E; ECSP045474A; CN1315827C; US7074792B2; KR20050013565A; AU2003239954A1; MXPA04011331A; HK1071371A1; EP1509522A1; IL165487A0; SI1509522T1

Abstract

Compuesto de **fórmula**, en la que W es N o CR7; X es N o CR8; Y es N o CR9; Z es N o CR10, con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre W, X, Y y Z debe ser N; n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5; R1 es un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S.

Description

1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

La presente invención se refiere a 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles útiles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, a procedimientos para la preparación de los mismos, a su utilización en medicina, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Antecedentes de la invención

Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempeñan un papel fundamental en muchas funciones fisiológicas y del comportamiento en seres humanos y en animales. Dichas funciones están mediadas por varios receptores de 5-HT distribuidos en todo el organismo. En la actualidad hay aproximadamente quince subtipos diferentes de receptores humanos de 5-HT que han sido clonados, muchos de los cuales desempeñan papeles bien definidos en los seres humanos. Uno de los subtipos de receptores de 5-HT identificados más recientemente es el receptor 5-HT6, que fue clonado primero a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y después a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). Se trata de un receptor acoplado a la proteína G (GPCR), y acoplado positivamente a la adenilato-ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se localiza exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en seres humanos. Los estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en cerebro de rata utilizando ARNm indican que está localizado principalmente en las áreas de proyección de 5-HT, incluidos el estriado, el núcleo accumbens, el tubérculo olfativo, y la formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Existen muchas posibles utilizaciones terapéuticas de los ligandos del 5-HT6 en los seres humanos, a juzgar por los efectos directos y las indicaciones de los estudios científicos disponibles. Dichos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida, y varios estudios con animales realizados hasta la actualidad.

Una posible utilización terapéutica de los moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la mejora de la capacidad cognitiva y de la memoria en enfermedades humanas tales como la enfermedad de Alzheimer. Los elevados niveles del receptor detectados en estructuras importantes del prosencéfalo, incluidos el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens, y la corteza cerebral indican que el receptor está involucrado en la memoria y en la cognición, dado que se sabe que dichas áreas desempeñan un papel crucial en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de ligandos conocidos del receptor 5-HT6 para aumentar la transmisión colinenérgica también apunta a su posible utilización en la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Joumal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Los estudios han demostrado que un antagonista selectivo conocido de 5-HT6 aumenta de forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal, sin aumentar los niveles de noradrenalina, dopamina, o 5-HT. Esta elevación selectiva de neurotransmisores que se sabe que están involucrados en los procesos de memoria y de cognición indica claramente que los ligandos de 5-HT6 desempeñan un papel en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Los estudios de la memoria y del aprendizaje realizados con animales utilizando un antagonista selectivo conocido de 5-HT6 han demostrado algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Resúmenes 2000, 26, 680).

Otra posible utilización terapéutica de los ligandos del 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (TDA, también conocidos como trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o TDA-H) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen aumentar la actividad de la ruta dopaminérgica nigroestriatal, y debido a que el TDA-H se ha relacionado con anomalías en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit de atención.

Los estudios preliminares que investigaron la afinidad de varios ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida, o con una importante similitud estructural con fármacos conocidos, indican que los ligandos de 5-HT6 pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) presenta a una elevada afinidad por el subtipo 5-HT6 del receptor. Asimismo, varios antidepresivos clínicos presentan elevada afinidad por el receptor y actúan como antagonistas de dicho sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).

Además, los estudios recientes in vivo en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento, incluida la epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P, y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).

En conjunto, los estudios anteriores indican claramente que los compuestos que son ligandos del receptor 5-HT6 puede ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades relacionadas con un déficit de la memoria, la cognición y el aprendizaje, tales como la enfermedad Alzheimer y el trastorno por déficit de atención; el tratamiento de trastornos de la personalidad, tales como la esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos; el tratamiento de trastornos motores o de la movilidad, tales como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia; el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neurodegeneración tales como ictus y traumatismo craneoencefálico; o en la abstinencia tras la drogadicción, incluida la adicción a la nicotina, al alcohol, y a otras sustancias adictivas.

Los documentos WO 01/12629 Tsai, Y. et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2295-2299) describen respectivamente azaindoles y 1-bencenosulfoniltriptaminas como ligandos del recptor 5-HT6.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar utilizaciones médicas de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6.

Una característica de la presente descripción consiste en que los compuestos proporcionados pueden ser utilizados asimismo para promover el avance de los estudios y la investigación del receptor 5-HT6.

Éstos y otros objetos y características de la invención podrán apreciarse mejor a partir de la descripción detallada presentada a continuación en la presente memoria.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un derivado de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol de fórmula I

1

en la que

W es N o CR_{7};

X es N o CR_{8};

Y es N o CR_{9};

Z es N o CR_{10}, o con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de W, X, Y y Z debe ser N;

n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;

\quad: R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S;

\quad: R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;

\quad: R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;

\quad: R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};

\quad: R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo, C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;

\quad: R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19} y R_{20} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;

\quad: R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{22} o S;

\quad: R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};

\quad: R_{21} y R_{22} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y

m, p y x son, cada uno independientemente, 0 o un número entero de entre 1 ó 2; o

un estereoisómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona asimismo composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6, y utilizaciones médicas de los compuestos de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

El receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores identificados más recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro, ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones cognitivas, función y control de las actividades motoras, memoria, estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con ahínco compuestos que posean afinidad de unión al receptor 5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor 5-HT6 como para encontrar posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo: véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.

Sorprendentemente, se ha averiguado ahora que los derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol de fórmula I presentan afinidad por el receptor 5-HT6. De forma ventajosa, dichos derivados de azaindol pueden utilizarse como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol de fórmula I:

2

en la que

W es N o CR_{7};

X es N o CR_{8};

Y es N o CR_{9};

Z es N o CR_{10}, con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de W, X, Y y Z debe ser N;

n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;

\quad: R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};

\quad: R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;

\quad: R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, NR_{22} o S;

\quad: R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};

Tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I, y el término cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente un enlace doble. Ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término según la denominación de la presente memoria son los siguientes anillos en los que X_{1} es NR, O o S, y R es H o un sustituyente opcional como se define a continuación:

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De forma similar, tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se refiere a un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, o similares. El término arilo se refiere a un sistema de anillo aromático carbocíclico que tiene, por ejemplo, 6-14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, antracenilo, o similares. El término haloalquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término haloalcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.

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Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en el puente y que contienen opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S indicados en los términos de la presente memoria son los siguientes sistemas de anillos en los que W_{2} es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional, como se describe a continuación en la presente memoria:

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En la descripción y en las reivindicaciones, cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se mencionan como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más, por ejemplo: 2 ó 3, de los empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos, o en la modificación de dichos compuestos para alterar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tales como heteroarilo o cicloheteroalquilo), o cicloalquilo; preferentemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores. Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes mencionados anteriormente representa o contiene un sustituyente alquilo, como grupo o como parte de un grupo, éste puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de carbono.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquiera de las sales por adición de ácido formadas por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o similares.

Los compuestos de la invención incluyen ésteres, tal como se definen en las reivindicaciones, que son, en general, derivados funcionales de los compuestos de la invención, y que se convierten fácilmente en los grupos activos de la invención in vivo.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros e isómeros geométricos. El experto en la materia apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el otro esterereoisómero o esterereoisómeros, o cuando está separado del otro esterereoisómero o esterereoisómeros. Además, el experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos esterereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos de fórmula I, los esterereoisómeros de los mismos, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de mezcla de esterereoisómeros, esterereoisómeros individuales, o en forma con actividad óptica o enantiméricamente pura.

Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en los que W o Z es N. También son preferidos los compuestos de fórmula I en los que n es 2. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotiazolilo, opcionalmente sustituido.

Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en los que que W es CR_{7}; X es CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z es N. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los que que W es N; X es CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z es CR_{10}. Los compuestos más preferidos de fórmula I también incluyen los compuestos en los que n es 2 y R_{3} y R_{4} son H. Además, los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los que W o Z es N; n es 2; R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido; R_{2}, R_{3} y R_{4} son H; y R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3}.

Los ejemplos de compuestos preferidos de la invención incluyen:

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina;

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina;

2-{3-[(4-fluorofenil) sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(4-metilfenil) sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-[3-(naft-1-il) sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;

2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;

N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;

N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il}etil)amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}propan-1-amina;

2-{6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{7-cloro-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;

4-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}butan-1-amina;

4-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}butan-1-amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;

N-metil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;

N-metil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;

N-metil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N-metil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;

N-metil-N-(2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etil)amina;

N-metil-N-(2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etil)amina;

N-bencil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;

N,N-dibencil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

los estereoisómeros de los mismos, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la presente memoria, o un estereoisómero del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprenden una de las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

12

en el que W, X, Y, Z, R_{1}, y R_{2} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con una haloalquilamina de fórmula III

(III)Hal-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}

en la que Hal representa Cl, Br o I, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en presencia de una base, para dar lugar a un compuesto de fórmula I; o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

13

en el que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la presente memoria y Hal es un halógeno, con un compuesto de fórmula

HNR_{5}R_{6}

en el que R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula I; o

c) someter a sulfonilación un compuesto de fórmula XVI:

14

en el que W, X, Y, Z, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido en la presente memoria, con un compuesto de fórmula:

ClSO_{2}R_{1}

en el que R_{1} es como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula I; o

d) reducir un compuesto de fórmula XX:

15

en el que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula I en el que R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno; o

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

16

en el que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y m son como se ha definido en la presente memoria, con hidracina, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula I en el que R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno; o

f) convertir un compuesto básico de fórmula I en una una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, o viceversa.

Los compuestos de la invención se preparan de forma práctica mediante los procedimientos ilustrados en los siguientes diagramas de flujo, en los que Hal representa Cl, Br o I.

Diagrama de Flujo I

17

Las bases adecuadas para su utilización en el procedimiento de la invención incluyen bases fuertes tales como NaH, KOt-Bu, NaOH, o cualquier base convencional capaz de eliminar un protón de un átomo de nitrógeno básico del azaindol.

Los disolventes adecuados para su utilización en el procedimiento de la invención incluyen disolventes polares tales como dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o similares. Si se utilizan dos disolventes inmiscibles, puede estar presente un catalizador de transferencia de fases. Preferentemente, para la preparación de los compuestos de fórmula I en los que R_{5} y R_{6} son H, el compuesto de fórmula II puede hacerse reaccionar con una base como se ha descrito anteriormente en la presente memoria en presencia de un catalizador de transferencia de fases, tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que R_{5} y R_{6} son H.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I en los que R_{5} y R_{6} son H (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de di-haloalquilo de fórmula IV, para dar lugar al 1-(haloalquil)azaindol de fórmula V; haciendo reaccionar el azaindol de fórmula V con ftalimida de potasio, para dar lugar al intermediario de fórmula VI, y haciendo reaccionar dicho intermediario con hidracina, para dar lugar al compuesto deseado de fórmula Ia. La secuencia de reacción se presenta en el diagrama de flujo II, en el que Hal representa Cl, Br o I.

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Diagrama de Flujo II

18

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Los compuestos de fórmula V también pueden hacerse reaccionar directamente con una amina, HNR_{5}R_{6}, para dar lugar a compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse utilizando métodos de síntesis convencionales y, si es necesario, técnicas estándar de separación y aislamiento. Por ejemplo, un compuesto de nitropiridina de fórmula VII puede hacerse reaccionar con un compuesto de clorometilsulfonilo de fórmula VIII en presencia de una base fuerte, para dar lugar al intermediario de fórmula IX; dicho intermediario de fórmula IX puede después tratarse con un agente reductor tal como Fe, Zn o Sn en presencia de un ácido, para dar lugar a la amina de fórmula X; dicha amina pueden acilarse después con el ortoéster adecuado de fórmula XI, para dar lugar al compuesto de fórmula XII; y dicho compuesto puede ciclarse en presencia de una base, para dar lugar al 3-sulfonil-azaindol deseado de fórmula II. El método general de síntesis ha sido descrito por W. Wojciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653. La secuencia de reacción se presenta en el diagrama de flujo III.

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Diagrama de Flujo III

19

Los compuestos de fórmula II también pueden prepararse directamente a partir de un compuesto de azaindol, por ejemplo: un azaindol de fórmula XIII, puede hacerse reaccionar con yodo, opcionalmente en presencia de KI, para dar lugar al correspondiente 3-yodoazaindol de fórmula XIV, y dicho 3-yodoazaindol puede acoplarse con un tiol apropiado de de fórmula XV, para dar lugar al 3-tioazaindol de fórmula XVI. Dicho compuesto de fórmula XVI puede después oxidarse utilizando reactivos oxidantes convencionales tales como H_{2}O_{2}, ácido m-cloroperbenzoico, o similares, para dar lugar al intermediario de fórmula II. La reacción se presenta en el diagrama de flujo IV.

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Diagrama de Flujo IV

20

Como alternativa, el intermediario de 3-tioazaindol de fórmula XVI puede prepararse en una sola etapa a partir del azaindol de fórmula XIII haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula XIII con el tiol de fórmula XV en presencia de yodo, preferentemente en un disolvente polar tal como alcohol acuoso. Los compuestos de fórmula II así obtenidos pueden convertirse en los compuestos deseados de de fórmula I mediante alquilación del nitrógeno básico del azaindol, como se ha mostrado en los diagramas de flujo I y II anteriormente en la presente memoria.

Los compuestos de fórmula XIII también pueden convertirse en los compuestos deseados de fórmula I en los que R_{5} y R_{6} son distintos de H (Ia) haciendo reaccionar el azaindol de fórmula XIII con una amina de fórmula IIIa, en la que R_{5} y R_{6} son distintos de H, para dar lugar al compuesto N-alquilado de fórmula XVII, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XVII con un cloruro de sulfonilo de fórmula XVIII, opcionalmente en presencia de un reactivo tal como Ag(OSO_{2}CF_{3}) o Bi(OSO_{2}CF_{3})_{3}, para dar lugar al compuesto deseado de fórmula Ia. De forma similar, los compuestos de fórmula I en los que R_{5} y R_{6} son H (Ib) pueden prepararse directamente a partir del intermediario fórmula XIII mediante reacción de dicho intermediario de fórmula XIII con un nitrilo de fórmula XIX, para dar lugar al correspondiente compuesto alquilado de fórmula XX, sometiendo sulfonilación dicho compuesto de fórmula XX, para dar lugar al compuesto de fórmula XXI, y reduciendo el compuesto de fórmula XXI utilizando agentes reductores convencionales tales como borano en tetrahidrofurano (THF), para dar lugar a los compuestos deseados de fórmula Ib. Las reacciones se presentan en el diagrama de flujo V, en el que Hal representa Cl, Br o I.

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Diagrama de Flujo V

21

De forma ventajosa, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6, incluidos trastornos motores, del estado de ánimo, de la personalidad, del comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos, o similares, por ejemplo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como traumatismo o ictus), trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos relacionados con la abstinencia tras la drogadicción o el tabaquismo, o similares; o en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable. Por consiguiente, la presente descripción proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente que lo necesite, que comprende proporcionar a dicho patente una cantidad, eficaz desde el punto de vista terapéutico, de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Los compuestos pueden suministrarse mediante administración oral o parenteral, o de cualquier manera habitual de eficacia conocida para la administración de un agente terapéutico a un paciente que lo necesite.

El término "proporcionar", tal como se utiliza en la presente memoria, cuando se refiere a proporcionar un compuesto o sustancia comprendidos en la presente invención, significa administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que se transformará en el interior del organismo en la cantidad eficaz del compuesto o sustancia.

La cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg, y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.

En la práctica, los compuestos de la invención se suministran administrando el compuesto o un precursor del mismo en forma sólida o líquida, bien solo o en combinación con uno más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto vista farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.

Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos, el compuesto de fórmula I puede estar mezclado en proporciones adecuadas con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias, y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.

En la composición de la invención puede utilizarse cualquier excipiente líquido, farmacéuticamente aceptable, adecuado para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o similares. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.

Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida.

Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son únicamente a título ilustrativo y no limitativo del alcance ni de los principios subyacentes de la invención.

EL término RMN-H se refiere a resonancia magnética nuclear de protones. Los términos CH_{2}Cl_{2} y DMF se refieren a cloruro de metileno y dimetil-formamida, respectivamente. Todos los ensayos de cromatografía se llevan a cabo utilizando SiO_{2} como soporte.

Ejemplo 1 Preparación de 3-(3-feniltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

22

Una solución de metil-fenil-sulfóxido (8,33 g, 59,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se enfría hasta -78ºC y se trata, gota a gota, con anhídrido trifluoroacético (4,1 ml, 5,3 mmol). Tras agitar durante 30 min a -78ºC, se añade una solución de 7-azaindol (5,2 g, 44,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 30 min a -78ºC, se añade trietilamina (74 ml, 534 mmol) y se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente. Tras agitar durante 3,5 días, la reacción se concentra en vacío, se trata con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinan y se concentran en vacío. El residuo resultante se cristaliza en metanol/H_{2}O y se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 1,26 g, p.f. 188-189ºC, caracterizado mediante análisis de espectro de masas y de RMN-H.

Ejemplo 2 Preparación de 3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

23

Una solución de 3-(feniltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,44 mmol) en alcohol t-butílico se trata con MnSO_{4}-H_{2}O (4 mg, 0,020 mmol) y se enfría hasta 0ºC. Se añade una mezcla de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (500 mg, 4,41 mmol) y NaHCO_{3} acuoso 0,2 N (7,5 ml), gota a gota. La reacción se agita durante 23 h a 20ºC, se diluye con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. La cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2}, 1:50) del residuo resultante da lugar a un producto sólido, que se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco rosado, 58 mg, p.f. > 250ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 3 Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

24

Una solución de 3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,30 g, 16,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (33 ml, 420 mmol) se trata con Aliquat®^{1} (6,9 g) y NaOH acuoso al 50% (1,6 g, 20 mmol). La reacción se agita durante 6 h a 45ºC. La solución enfriada se diluye con H_{2}O (200 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío hasta obtener una goma de color marrón. Dicha goma se somete a cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 1:4) y se cristaliza a continuación en acetato de etilo:hexanos, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, 3,84 g, p.f. 117-119ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 4 Preparación de 2-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

25

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Una solución de 1-(2-cloroetil)-3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,84 g, 12,0 mmol) en DMF se trata con ftalato de potasio (2,78 g, 15,0 mmol), se calienta a 115ºC durante 16 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se cristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, 4,54 g, caracterizado mediante análisis de RMN-H.

Ejemplo 5 Preparación de diclorhidrato de 2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina

26

Una solución de 2-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (4,54 g, 10,5 mmol) en dioxano se trata con hidracina anhidra (8,3 ml, 265 mmol), se calienta a 50ºC durante 3 h, se concentra en vacío, se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a un residuo gomoso transparente. La cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2,} 1:9) del residuo da lugar a la amina libre del compuesto del título en forma de goma transparente. La amina libre se disuelve en etanol, se acidifica con HCl acuoso 2 N, y se concentra en vacío. La cristalización del residuo resultante en etanol/éter da lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, 3,20 g, p.f. 195-197ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 6 Preparación de diclorhidrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina

27

Una solución de 3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (400 mg, 1,55 mmol) en DMF seca se enfría hasta 0ºC, se trata con hidruro de sodio (al 60% en aceite, 97 mg, 2,43 mmol), se agita durante 3 h a 20ºC, se enfría hasta -20ºC, se trata con clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)-etilo (336 mg, 2,33 mmol), se agita a 60ºC durante 16 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a la amina libre del compuesto del título en forma de goma de color amarillento. La goma se disuelve en etanol, se trata con HCl acuoso 1 N y se concentra en vacío. La cristalización del residuo resultante en etanol/éster da lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela claro, 111 mg, p.f. 214-217ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 7 Preparación de diclorhidrato de 2-{3-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina

28

Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 1 a 6 de la presente memoria y utilizando 7-azaindol y metil-p-tolil-sulfóxido como materiales de partida, se obtiene el producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 215-217ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 8 Preparación de 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

29

Una solución de 7-azaindol (20,0 g, 169 mmol) en etanol se trata con yodo (57,9 g, 228 mmol), yoduro de potasio (37,8 g, 228 mmol), y NaOH acuoso 1 N (204 ml, 204 mmol). Tras agitar durante 4 h a 20ºC, la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se concentran en vacío. El residuo resultante se cristaliza en metanol/agua, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco rosado, 35,4 g, p.f. 201-204ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 9 Preparación de 3-[(4-fluorofenil)tio]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

30

Una solución de 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,0 g, 16,4 mmol) en DMF se trata con 4-fluorobencenotiol (2,09 ml, 19,7 mmol), carbonato de potasio (3,40 g, 24,6 mmol) y yoduro de cobre (4,21 g, 22,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante 4 h, se enfría, se diluye con NH_{4}OH acuoso concentrado, y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. La cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2}, 1:50) del residuo, seguida por la cristalización en metanol/H_{2}O, da lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 3,56 g, p.f. 183-184ºC, caracterizado mediante de análisis de espectro de masas y de RMN.

Ejemplo 10 Preparación de 3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

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31

Una solución de 3-[(4-fluorofenil)tio]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,36 g, 13,8 mmol) en acetona se trata con una solución de NaHCO_{3} (2,90 g, 34,5 mmol) en agua. La reacción se trata después con Oxone®^{2} (25,5 g, 41,4 mmol), se agita durante 3 h a 20ºC, se diluye con agua, se enfría en un baño de agua con hielo, y se filtra. La pasta filtrada se lava con agua y se seca en vacío, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco 1,73 g, p.f. 212-213ºC, caracterizado mediante de análisis de espectro de masas y de RMN.

Ejemplo 11 Preparación de clorhidrato de 2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina

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32

Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente en los Ejemplos 3 a 5 de la presente memoria, y empleando 3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como sustrato, se obtiene el producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 193-197ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 12 Preparación de diclorhidrato de 2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina

33

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Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria y empleando 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 3-clorobencenotiol como materiales de partida, se obtiene el producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 203-206ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplos 13-30

Preparación de clorhidrato de N-N-dimetil-N-(2-{3-[(sustituido-fenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina

34

Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 4, 5 o 6 de la presente memoria, o utilizando el método descrito por J. Alvarez-Builla, et al., Synthetic Communications, (1991) 21(4), 535-544, y utilizando el sustrato adecuado de 3-(sustituido-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y la haloalqulamina deseada, se obtienen los productos que se muestran en la Tabla I, y que se identifican mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

TABLA I

35

Ejemplo 31 Preparación de N,N-dimetil-N-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]amina

36

Una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00 g, 42,3 mmol) en DMF a temperatura ambiente se trata con hidruro de sodio al 95% en aceite (3,78 g, 150 mmol). Una vez cesado el desprendimiento de gases, se trata la mezcla de reacción con clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (6,40 g, 44,4 mmol), se agita durante 16 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío, para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite, 6,50 g (rendimiento del 81%), identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 32 Preparación de diclorhidrato de N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina

37

Una solución agitada de N,N-dimetil-N-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]amina (1,66 g, 8,8 mmol) en nitrobenceno se trata con cloruro de 3-fluorofenilsulfonilo (1,88 g, 9,7 mmol) en atmósfera de nitrógeno, seguido por trifluorometilsulfonato de plata (2,94 g, 11,4 mmol), se calienta hasta 100ºC durante 22 h, se enfría y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se trata con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía, eluyendo con NH_{4}OH concentrado:etanol, 2:98, para dar lugar a la amina libre del compuesto del título en forma de aceite viscoso, que solidifica (1,25 g, 41%). La amina libre se disuelve en etanol caliente, se trata con HCl 4 M en dioxano y se filtra. La pasta filtrada se seca, para dar lugar al producto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, 1,07 g (rendimiento del 29%), p.f. 191-192ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplos 33-56

Preparación de derivados de N-{[2-(3-arilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina

38

Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente en la presente memoria y empleando el sustrato de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina sustituido de forma adecuada en N1, y el cloruro de arilsulfonilo deseado, se obtienen los compuestos que se muestran en la Tabla II, y que se caracterizan mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

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TABLA II

39

Ejemplo 57 Preparación de clorhidrato de N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)-N-metilamina

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40

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Una solución, agitada en atmósfera de nitrógeno, de N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)-N,N-dimetilamina (0,540 g, 1,49 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con cloroformato de 1-cloroetilo (0,40 ml. 3,7 mmol), se calienta a la temperatura a reflujo durante 2 h, se enfría, y se concentra en vacío. El residuo resultante se trata con etanol, se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h y se concentra en vacío. Este residuo resultante se somete a cromatografía utilizando NH_{4}OH concentrado:etanol, 2:98, como eluyente, para dar lugar a la amina libre del producto del título en forma de semisólido (311 mg, 60%). La amina libre se disuelve en etanol, se trata con HCl 4 M en dioxano y se filtra. La pasta filtrada se seca, para dar lugar al producto del título en forma de sólido de color amarillo pálido, 274 mg (rendimiento del 48%), p.f. 263-265ºC (desc.), identificado mediante análisis de espectro de masas y de RMN-H.

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Ejemplos 58-62

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41

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Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente en la presente memoria y empleando el sustrato adecuado de N-(N,N-disustituido-aminoalquil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se obtienen los compuestos presentados en la Tabla III, que se caracterizan mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

TABLA III

42

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Ejemplo 63 Preparación de 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo

43

Una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,06 g, 42,8 mmol) en DMF a temperatura ambiente se trata con hidruro de sodio al 95% en porciones (1,10 g, 43,5 mmol). Una vez cesado el desprendimiento de gases, se trata la mezcla de reacción con bromoacetonitrilo (3,00 ml, 43,1 mmol), se agita durante 16 h, y se concentra en vacío. El residuo resultante se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío. Este residuo se somete a cromatografía, eluyendo con EtOAc:hexanos, 1:3, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido ceroso, p.f. 77-79ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 64 Preparación de 1-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]acetonitrilo

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44

Una solución agitada de 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo (0,68 g, 4,33 mmol) en nitrobenceno se trata con cloruro de bencenosulfonilo (0,57 ml, 4,4 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (1,50 g, 5,8 mmol), se calienta a 125ºC durante 16 h, se enfría y se reparte entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía, eluyendo inicialmente con EtOAc:hexanos 1:4, y después con EtOAc:hexanos 1:2, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela, 0,70 g (rendimiento del 54%), p.f. 140-142ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 65 Preparación de 2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina

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45

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Una porción de 1-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]acetonitrilo (0,30 g, 1,00 mmol) se trata con borano 1,0 M en tetrahidrofurano (THF) (4,0 ml, 4,0 mmol) en porciones de 0,5 ml a temperatura ambiente, se agita durante 16 h, se trata con HCl 2,0 M (15 ml), se calienta a 100ºC durante 2 h, se enfría en un baño de hielo, se trata con NaOH acuoso 2,5 M, y se extrae con éter. Los extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite, 0,180 g (rendimiento del 60%), identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

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Ejemplos 66-68

Preparación de derivados de [3-(arilsulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]alquilamina

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46

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Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 64 y 65 de la presente memoria y empleando el sustrato adecuado de 3-arilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-acetonitrilo, se obtienen los compuestos presentados en la Tabla IV, que se caracterizan mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

TABLA IV

47

Ejemplo 69 Preparación de 4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]-piridina-N-óxido

48

Adaptando el procedimiento de Makosza, et al., Liebigs Ann. Chem., 1984, 8-14, una mezcla agitada de 4-nitro-piridina-N-óxido (1,40 g, 10,0 mmol) y clorometilfenilsulfona (1,92 g, 10,0 mmol) en DMSO (25 ml) en un baño de agua fría se trata con una solución de KOH (4,0 g, 71 mmol) en DMSO, se agita durante 45 min, se vierte en ácido clorhídrico 1,0 M y agua, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se filtra, y la pasta filtrada se seca en vacío, para dar lugar al compuesto del título, 1,20 g (rendimiento del 41%). Los extractos orgánicos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El sólido húmedo resultante se calienta en etanol:agua (4:1) hirviendo, y se filtra. El filtrado se enfría, se concentra y se filtra. La pasta filtrada se seca en vacío, para dar lugar a otra porción del compuesto del título, 0,967 g (rendimiento total del 74%), p.f. 219-220ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 70 Preparación de 3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina

49

Una mezcla de 4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]-piridina-N-óxido (1,43 g, 4,90 mmol) en metanol se calienta con formato de amonio (1,54 g, 24,5 mmol) y paladio al 10% en carbono (0,50 g) a 50ºC durante 24 h, se trata con más formato de amonio (0,63 g, 10 mmol), se calienta en condiciones de reflujo durante 30 h, se enfría y se filtra. El filtrado se concentra en vacío. El residuo resultante se resuspende en etanol:agua y se filtra para eliminar el catalizador residual. Este filtrado se concentra, se enfría y se filtra. La pasta filtrada se seca, para dar lugar a un sólido de color canela (0,60 g). Este sólido (0,55 g) se mezcla con ortoformato de trietilo (1,84 ml, 11,1 mmol), ácido para-toluenosulfónico (pTsOH) monohidrato (42 mg, 0,22 mmol) y 1,2-dicloroetano, se calienta en condiciones de reflujo durante 7 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se dispersa en tetrahidrofurano, se trata con KO-t-Bu 1,0 M en tetrahidrofurano (3,1 ml, 3,1 mmol), se agita durante 2 h, se trata con NH_{4}Cl acuoso saturado y agua, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo sólido resultante de color anaranjado se somete a cromatografía, eluyendo inicialmente con EtOAc, después con etanol:EtOAc 10:90, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 330 mg (rendimiento del 58%), p.f. 261-263ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 71 Preparación de diclorhidrato N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etil}amina

50

Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 6 de la presente memoria y utilizando 3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina, temperatura ambiente de reacción, y un período de tiempo de reacción de 24 h, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 255-257ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 72 Preparación de 6-metoxi-3-nitro-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina

51

Una solución 1 M de KOt-Bu en tetrahidrofurano (50 ml, 50 mmol) se enfría hasta -40ºC, se trata con una solución, en porciones, de clorometil-fenil-sulfona (4,39 g, 23,0 mmol) y después con una solución de 2-metoxi-5-nitropiridina (3,55 g, 23,0 mmol) en tetrahidrofurano, se agita durante 45 min a -40ºC, se trata con ácido acético glacial (3,0 g, 50 mmol) y se filtra. La pasta filtrada se seca con aire, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela, 5,70 g (rendimiento del 80%), p.f. 147-149ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 73 Preparación de 3-amino-6-metoxi-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina

52

Una mezcla agitada de 6-metoxi-3-nitro-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina (6,17 g, 20,0 mmol) en metanol y HCl concentrado (50 ml) se trata con tiras finas de lámina de estaño (10,0 g, 84,2 mmol), se calienta a 60ºC durante 20 h, y se filtra en caliente. El filtrado se vierte en hielo y NaOH acuoso 2,5 N, se agita durante 0,5 h y se filtra. La pasta filtrada se seca con aire, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco 5,26 g (rendimiento del 94%), identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 74 Preparación del éster etílico del ácido N-{6-metoxi-[2-(fenilsulfonil)metil]-piridin-3-il}-formimídico

53

Una mezcla agitada de 3-amino-6-metoxi-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina (2,40 g, 8,62 mmol) en ortoformato de trietilo (20 ml) y ácido para-toluenosulfónico (pTsOH) monohidrato (0,15 g, 0,788 mmol) se calienta a 155ºC durante 48 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se diluye con hexanos y se filtra, para dar lugar al producto del título en forma de sólido de color canela, 2,54 g (rendimiento del 88%), identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 75 Preparación de 5-metoxi-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

54

Una solución agitada del éster etílico del ácido N-{6-metoxi-[2-(fenilsulfonil)metil]-piridin-3-il}-formimídico (2,54 g, 7,60 mmol) en DMSO se trata con KOt-Bu en polvo (4,50 g, 38,0 mmol), se agita a la temperatura ambiente durante 4 h, se trata con NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrae con EtOAc. Los extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se recristaliza en EtOAc, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela, 0,42 g (rendimiento del 19%), p.f. 223-225ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 76 Preparación de diclorhidrato N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etil}amina

55

Una solución agitada de 5-metoxi-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,288 g, 1,00 mmol) en dimetil-formamida seca se trata con NaH al 95% (0,075 g, 2,97 mmol), se agita a temperatura ambiente hasta que cesa el desprendimiento de gases, se trata con clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,200 g, 1,39 mmol), se agita durante 16 h a 80ºC, se concentra en vacío, y se reparte entre agua y EtOAc. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío, El residuo resultante se somete a cromatografía, eluyendo con EtOAc, después con CH_{3}OH:EtOAc 1:9, para dar lugar a un semisólido (0,216 g, rendimiento del 60% para la amina libre). El semisólido se disuelve en etanol, y se trata con HCl 4 N en dioxano, y se filtra. La pasta filtrada se seca y se tritura con éter, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, 0,19 g, p.f. 212-214ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplo 77 Preparación de diclorhidrato de N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina

56

Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 6, 8, 9 y 10 de la presente memoria y utilizando 1-H-pirrolo[3,2-b]piridina como material de partida, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 163-165ºC, identificado mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

Ejemplos 78-81

Preparación de derivados de N-{2-[3-(arilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etil}amina

57

Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 72-76 de la presente memoria y utilizando el material de partida de nitrobenceno sustituido de modo adecuado, y reactivos de cloruro de arilsulfonilo y cloroetilamina, se obtienen los compuestos presentados en la Tabla V, que se identifican mediante análisis de RMN-H y de espectro de masas.

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TABLA V

58

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Ejemplo 82 Evaluación comparativa de la afinidad de unión a 5-HT6 de los compuestos de prueba

La afinidad de los compuestos de prueba por el receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la siguiente manera: se recogen células HeLa cultivadas que expresan receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada, y se centrifugan de nuevo a la misma velocidad. Esta operación se repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante 30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de 10-25 \mul. Se utiliza seroalbúmina bovina como patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajusta para obtener una suspensión con una concentración de proteínas tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas preparada (concentrada 10 veces) se distribuye en partes alícuotas de 1,0 ml y se conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de fijación
posteriores.

Los experimentos de fijación se realizan en una placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0 Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science) 3,0 nM. La constante de disociación, Kd, del [^{3}H]-LSD en el receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9 nM, determinada por fijación hasta saturación con concentraciones crecientes de [^{3}H]-LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La fijación no específica se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.

Se deja que la reacción transcurra en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento el complejo de receptor-ligando unido se separa por filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard TopCount® con una eficacia para el tritio del 31,0%.

La fijación específica al receptor 5-HT6 se define como la radiactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0 \muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando la siguiente ecuación:

K_{i} = CI_{50} / (1 + L/K_{D})

en la que L es la concentración de ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.

Utilizando este ensayo se determinaron los siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores obtenidos con compuestos representativos que cuya unión al receptor 5-HT6 es conocida. Los datos se muestran a continuación en la Tabla VI.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA VI

59

TABLA VI (continuación)

60

Como puede apreciarse a partir de los resultados presentados anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen una elevada afinidad por el receptor de serotonina 5-HT6.

Claims

1. Compuesto de fórmula I

61

en la que

W es N o CR_{7};

X es N o CR_{8};

Y es N o CR_{9};

Z es N o CR_{10}, con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre W, X, Y y Z debe ser N;

n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;

\quad: R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S;

\quad: R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo, C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};

\quad: R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{22} o S;

\quad: R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden tomarse, junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};

en el que los términos tienen los significados siguientes:

"cicloheteroalquilo" indica un sistema de anillo de 5-7 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente un enlace doble;

"heteroarilo" indica un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre N, O o S

"arilo" indica un sistema de anillo aromático carbocíclico que tiene 6-14 átomos de carbono;

"opcionalmente sustituido" indica una sustitución opcional por uno a tres de los sustituyentes siguientes: grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo o cicloalquilo, en los que un sustituyente alquilo, como grupo o como parte de un grupo, puede contener hasta 6 átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W o Z es N.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 2.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o 1-naftilo o 6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-ilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W es CR_{7}; X es CR_{8}; e Y es CR_{9}.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z es CR_{10}.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3}.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} y R_{4} son H.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es H.

11. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina;

2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina;

2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-[3-(naft-1-il)sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;

2-{3-[3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;

2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etilamina;

2-[3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}propan-1-amina;

2-{6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1-il}etilamina;

2-{7-cloro-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;

4-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}butan-1-amina;

4-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}butan-1-amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N-metil-N-2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;

N,N-dibencil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;

los estereoisómeros de los mismos, y

las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un déficit de la memoria, la cognición y el aprendizaje; el tratamiento de trastornos de la personalidad; el tratamiento de trastornos del comportamiento; el tratamiento de trastornos motores o de la movilidad; el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neurodegeneración; o en el abandono de la adicción a las drogas y a otras sustancias adictivas en un paciente.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad o trastorno cognitivo.

14. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es un trastorno neurodegenerativo.

15. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es un trastorno por déficit de atención o un trastorno obsesivo-compulsivo.

16. Utilización según la reivindicación 14, en la que dicho trastorno es ictus o traumatismo craneoencefálico.

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17. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho procedimiento una de las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

62

en la que W, X, Y, Z, R_{1}, y R_{2} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con una haloalquilamina de fórmula III

(III)Hal-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}

en la que Hal representa Cl, Br o I, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en presencia de una base, para proporcionar un compuesto de fórmula I; o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

63

en la que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y Hal es un halógeno, con un compuesto de fórmula

HNR_{5}R_{6}

en la que R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula I; o

c) someter a sulfonilación un compuesto de fórmula XVI:

64

en la que W, X, Y, Z, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:

ClSO_{2}R_{1}

en la que R_{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula I; o

d) reducir un compuesto de fórmula XX:

65

en la que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno; o

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

66

en la que W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y m son como se ha definido en la reivindicación 1, con hidracina, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno; o

f) convertir un compuesto básico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa.