ES2282643T3

ES2282643T3 - Macrociclos de amina antibacterianos.

Info

Publication number: ES2282643T3
Application number: ES03738012T
Authority: ES
Inventors: Thomas Lampe; Isabelle Adelt; Dieter Beyer; Nina Brunner; Rainer Endermann; Kerstin Ehlert; Hein-Peter Kroll; Franz Von Nussbaum; Siegfried Raddatz; Joachim Rudolph; Guido Schiffer; Andreas Schumacher; Yolanda Cancho-Grande; Martin Michels; Stefan Weigang
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2023-06-10
Also published as: AU2003245928B2; JP4437078B2; US20070129288A1; PT1515983E; WO2003106480A1; NO20050210L; ECSP045499A; CN1326870C; HK1083511A1; CA2489454A1; EP1515983A1; MXPA04012438A; MA28613B1; CN1675236A; JP2006511446A; AU2003245928A1; DE50306587D1; ATE354585T1; ZA200410006B; HRP20050043A2

Abstract

Compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que R1 es igual a hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alquil-C1-C6-carbonilo, aril-C6-C10-carbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 10 miembros, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros, alcoxi-C1-C6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C6-aminocarbonilo, dialquil-C1-C6-aminocarbonilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, aril-C6-C10-sulfonilo, heterociclilsulfonilo de 4 a 10 miembros, heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros o un resto de alfa-aminoácido en la configuración L o D unido a través del grupo carbonilo de la función ácido del aminoácido, pudiendo estar sustituido R1, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R1-1 y seleccionándose los sustituyentes R1-1 independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C1-C6 y carboxilo, R2 es igual a hidrógeno o alquiloC1-C6, pudiendo estar sustituido R2, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R2-1 y seleccionándose los sustituyentes R2-1 independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, amino, alquil-C1-C6-amino y dialquil-C1-C6-amino, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R1-2, seleccionándose los sustituyentes R1-2 independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C1-C6, carboxilo, alcoxi-C1-C6-carbonilo y aminocarbonilo, R3 es igual a hidrógeno, alquilo C1-C6 o al grupo lateral de un alfa-aminoácido presente en la naturaleza en la configuración L o D, de loscuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R3-1, seleccionándose los sustituyentes R3-1 independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C1-C6, carboxilo, alcoxi-C1-C6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-C6-aminocarbonilo, dialquil-C1-C6-aminocarbonilo, guanidino y amidino, de los cuales cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes R3-2, seleccionándose los sustituyentes R3-2 independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo y amino; o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

Macrociclos de amida antibacterianos.

La invención se refiere a macrociclos de amida antibacterianos y a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de infecciones bacterianas.

En el documento US3.452.136, la Tesis Doctoral de R. U. Meyer, Universidad de Stuttgart, Alemania 1991, la Tesis Doctoral de V. Leitenberger, Universidad de Stuttgart, Alemania 1991, Synthesis (1992), (10), 1025-30, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), (1), 123-30, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409-13, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (5), 275-7, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1462-8, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1453-61, se describe una actividad antibacteriana para la sustancia natural bifenomicina B. La estructura de la bifenomicina B corresponde a la siguiente fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3'}, R^{4}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales a hidrógeno, R^{3} es igual a 3-amino-2-hidroxiprop-1-ilo y C(O)NR^{5}R^{6} está sustituido por carboxilo (COOH). En Synlett (2003), 4, 522-525, se describen las etapas individuales de la síntesis de bifenomicina B.

Chirality (1995), 7(4), 181-92, J. Antibiot. (1991), 44(6), 674-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7323-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7328-33, J. Org. Chem. (1987), 52(24), 5435-7, Anal. Biochem. (1987), 165(1), 108-13, J. Org. Chem. (1985), 50(8), 1341-2, J. Antibiot. (1993), 46(3), C-2, J. Antibiot. (1993), 46(1), 135-40, Synthesis (1992), (12), 1248-54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58(12), 3879-8, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1992), (13), 951-3, describen una sustancia natural relacionada estructuralmente, la bifenomicina A, que presenta en el macrociclo una sustitución adicional con un grupo hidroxi.

En lo que a sus propiedades se refiere, las sustancias naturales no cumplen los requisitos exigidos para los medicamentos antibacterianos. Si bien en el mercado existen agentes de actividad antibacteriana con estructuras diferentes, siempre puede llegar a desarrollarse resistencia. Por lo tanto, sería deseable obtener nuevos agentes para una terapia ventajosa y más eficaz.

Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar nuevos compuestos alternativos con un efecto antibacteriano igual o mejorado para el tratamiento de enfermedades bacterianas en seres humanos y animales.

Sorprendentemente se ha descubierto que derivados de estas sustancias naturales en los que el grupo carboxilo de la sustancia natural se sustituye por un grupo amido presentan una actividad antibacteriana.

Son objeto de la invención compuestos de fórmula

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1

en la que

R^{1}: es igual a hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heteroarilsulfonilo o un resto de aminoácido unido por carbonilo, pudiendo estar sustituido R^{1}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{1-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{1-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi y carboxilo,

R^{2}: es igual a hidrógeno o alquilo, pudiendo estar sustituido R^{2}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{2-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{2-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, amino, alquilamino y dialquilamino,

o

R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{1-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{1-2} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo,

R^{3}: es igual a hidrógeno, alquilo o al grupo lateral de un aminoácido, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidino y amidino,

\quad: de los cuales cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{3-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-2} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo y amino,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o heteroarilsulfonilo,

R^{3'}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

R^{4}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o un resto de aminoácido unido por amino,

\quad: pudiendo estar sustituido R^{5} con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aminocarbonil-amino, hidroxicarbonilamino y alcoxicarbonilamino,

\quad: de los cuales alquilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-2} independientemente entre sí del grupo formado por hidroxi, amino, carboxilo y aminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo que puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-6}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-6} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilo halogenado, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

R^{8}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y

R^{9}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de la fórmula (I') indicada a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) y/o (I') citados a continuación como ejemplo(s) de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por la fórmula (I) y/o (I') citados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diaestereómeros). La invención se refiere, por lo tanto, a los enantiómeros o diaestereómeros y a sus mezclas correspondientes. A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros se pueden aislar de manera conocida los componentes estereoisoméricos unitarios mediante procedimientos conocidos, tales como cromatografía en fase quiral o cristalización con aminas quirales o ácidos quirales.

Dependiendo de la estructura de los compuestos, la invención también se refiere a los tautómeros de los compuestos.

Como sales se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoroacético y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) también comprenden sales de bases habituales como, por ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como, por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Con solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación se efectúa con agua.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan el siguiente significado, a no ser que se indique lo contrario:

Alquilo, así como las partes alquilo en sustituyentes tales como alcoxi, mono- y dialquilamino, alquilsulfonilo, comprenden alquilo lineal y ramificado, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{12}, en particular C_{1}-C_{6} y C_{1}-C_{4}.

Alquilo C_{1}-C_{6} comprende metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-, sec- y terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.

Alquilo C_{1}-C_{4} comprende metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i-, sec- y terc-butilo.

Alquilcarbonilo representa en el marco de la invención preferentemente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo y t-butilcarbonilo.

Alquenilo comprende alquenilo C_{2}-C_{12}, en particular C_{2}-C_{6} y C_{2}-C_{4}, lineal y ramificado, como, por ejemplo, vinilo, alilo, prop-1-en-1-ilo, isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, buta-1,2-dienilo, buta-1,3-dienilo.

Alquinilo comprende alquinilo C_{2}-C_{12}, en particular C_{2}-C_{6} y C_{2}-C_{4}, lineal y ramificado, como, por ejemplo, etinilo, propargilo (2-propinilo), 1-propinilo, but-1-inilo, but-2-inilo.

Cicloalquilo comprende restos hidrocarbonados saturados policíclicos con hasta 14 átomos de carbono, a saber, alquilo C_{3}-C_{12}, preferentemente C_{3}-C_{8}, en particular alquilo C_{3}-C_{6} monocíclico, como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y alquilo policíclico, es decir preferentemente alquilo C_{7}-C_{14} bicíclico y tricíclico, dado el caso espirocíclico, como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]-hept-1-ilo, biciclo[2.2.1]-hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]-hept-7-ilo, biciclo[2.2.2]-oct-2-ilo, biciclo[3.2.1]-oct-2-ilo, biciclo[3.2.2]-non-2-ilo y adamantilo.

Arilo representa en el marco de la invención un resto aromático con, preferentemente, 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.

Alcoxi representa en el marco de la invención preferentemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con, en particular, 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alcoxicarbonilo representa en el marco de la invención preferentemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a través de un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.

Monoalquilamino (alquilamino) representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que presenta preferentemente 1 a 6, 1 a 4 ó 1 ó 2 átomos de carbono. Se prefiere un resto monoalquilamino de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino.

Dialquilamino representa en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados, iguales o diferentes, que presentan preferentemente 1 a 6, 1 a 4 ó 1 ó 2 átomos de carbono respectivamente. Se prefieren los restos dialquilamino de cadena lineal o ramificados con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono por sustituyente alquilo, respectivamente. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Monoalquilaminocarbonilo (alquilaminocarbonilo) o dialquilamino-carbonilo representa en el marco de la invención un grupo amino que está enlazado a través de un grupo carbonilo y que presenta, respectivamente, un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o diferentes con, preferentemente, 1 a 4 y 1 ó 2 átomos de carbono respectivamente. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo y N-t-butil-N-metilaminocarbonilo.

Arilaminocarbonilo representa en el marco de la invención un resto aromático con, preferentemente, 6 a 10 átomos de carbono que está enlazado a través de un grupo aminocarbonilo. Los restos preferidos son fenilaminocarbonilo y naftilaminocarbonilo.

Alquilcarbonilamino (acilamino) representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcanoílo de cadena lineal o ramificado que presenta preferentemente 1 a 6 ó 1 ó 2 átomos de carbono y que está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto monoacilamino con 1 ó 2 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.

Alcoxicarbonilamino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado que en el resto alcoxi presenta preferentemente 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono y que está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: Metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.

Heterociclilo (heterociclo) representa un resto heterocíclico mono- o policíclico con 4 a 10 átomos en el anillo y hasta 3, preferentemente 1 heteroátomo o heterogrupo de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Se prefiere heterociclilo de 4 a 8 miembros, en particular de 5 a 6 miembros. Se prefiere heterociclilo mono- o bicíclico. Se prefiere especialmente heterociclilo monocíclico. Como heteroátomos se prefieren N y O. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren los restos heterociclilo saturados. Los restos heterociclilo pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Se prefieren especialmente los restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 6 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Oxetan-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo. Un anillo heterociclilo de nitrógeno es un heterociclo que como heteroátomos sólo presenta átomos de nitrógeno.

Heteroarilo representa un resto aromático mono- o bicíclico con 5 a 10 átomos en el anillo y hasta 5 heteroátomos de la serie S, O y/o N. Se prefieren heteroarilos de 5 a 6 miembros con hasta 4 heteroátomos. El resto heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Son de mencionar a modo de ejemplo y con preferencia: Tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Carbonilo representa un grupo -C(O). Por consiguiente, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo y heteroarilcarbonilo están sustituidos en el grupo carbonilo con los restos correspondientes, es decir, arilo, heterociclilo, etc.

Sulfonilo representa un grupo -S(O)_{2}. Por consiguiente, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo y heteroarilsulfonilo están sustituidos en el grupo sulfonilo con los restos correspondientes, es decir, alquilo, arilo, etc.

Aminosulfonilo representa un grupo -S(O)_{2}NH_{2}. Por consiguiente, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo y heteroarilaminosulfonilo están sustituidos en el grupo amino con los restos correspondientes, es decir, alquilo, arilo, etc.

Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere flúor o cloro.

Por grupo lateral de un aminoácido se entiende en el marco de la invención el resto orgánico de una molécula de \alpha-aminoácido que está unido al átomo de carbono \alpha del aminoácido. Se prefieren los restos de \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza en la configuración L o D, en particular los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza en la configuración L natural.

Entre ellos se cuentan, por ejemplo, hidrógeno (glicina), metilo (alanina), prop-2-ilo (valina), 2-metil-prop-1-ilo (leucina), 1-metil-prop-1-ilo (isoleucina), un grupo (3-indolil)-metilo (triptófano), un grupo bencilo (fenilalanina), un grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibencilo (tirosina), 1-hidroxiet-1-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobut-1-ilo (lisina), 3-guanidinoprop-1-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidoprop-1-ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína), hidroxietilo (homoserina), 4-amino-3-hidroxibut-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminoprop-1-ilo (ornitina), 2-hidroxi-3-amino-prop-1-ilo (hidroxiornitina).

Resto de aminoácido unido por carbonilo representa un resto de aminoácido que está unido a través del grupo carbonilo de la función ácida del aminoácido. Se prefieren los \alpha-aminoácidos en la configuración L o D, en particular los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza en la configuración L natural, por ejemplo glicina, L-alanina y L-prolina.

Resto de aminoácido unido por amino representa un resto de aminoácido que está unido a través del grupo amino del aminoácido. Se prefieren \alpha-aminoácidos o \beta-aminoácidos. Se prefieren especialmente los \alpha-aminoácidos en la configuración L o D, en particular los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza en la configuración L natural, por ejemplo glicina (R^{5} igual a carboximetilo), alanina (R^{5} igual a 1-carboxiet-1-ilo). La función ácido del aminoácido también puede estar presente en forma de éster, por ejemplo éster metílico, etílico, terc-butílico, o de amida, por ejemplo en forma de grupo aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo.

Por grupos protectores de amino se entienden en el marco de la presente invención aquellos restos orgánicos con los que se pueden proteger grupos amino temporalmente contra el ataque de reactivos, de manera que las reacciones, tales como oxidación, reducción, sustitución y condensación, sólo se producen en los sitios deseados (no protegidos). Son estables en todas las condiciones de las reacciones y operaciones de purificación que se han de realizar mientras dura la protección y se pueden volver a disociar en condiciones suaves de forma selectiva y con un alto rendimiento (Römpp Lexikon Chemie - Versión 2.0, Stuttgart/Nueva York: Georg Thieme Verlag 1999; T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley, Nueva York, 1999).

Se prefieren a este respecto derivados de oxicarbonilo, tales como carbamatos, y en particular los siguientes grupos: Benciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, diclorobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, isopentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, octoxicarbonilo, 2-etilhexoxicarbonilo, 2-yodohexoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc-butoxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, bis-(4-metoxifenil)metoxicarbonilo, fenaciloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, fenaciloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-(di-n-butilmetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trifenilsililetoxicarbonilo, 2-(dimetil-terc-butilsilil)etoxicarbonilo, metiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, toliloxicarbonilo, 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 2,4,5-triclorofenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, valeroílo, isovaleroílo, butirilo, etiltiocarbonilo, metiltiocarbonilo, butiltiocarbonilo, terc-butiltiocarbonilo, feniltiocarbonilo, benciltiocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, iso-propilaminocarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2-yodoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-nitrobencilo, 4-nitrobenzoílo, naftilcarbonilo, fenoxiacetilo, adamantilcarbonilo, diciclohexilfosforilo, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, di-(4-nitrobencil)-fosforilo, fenoxifenilfosforilo, dietilfosfinilo, difenilfosfinilo, ftaloílo, ftalimido o benciloximetileno.

Se prefieren especialmente terc-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), benciloxicarbonilo (Cbz- /Z-) y aliloxicarbonilo (Aloc).

El símbolo * en un enlace indica el punto de unión en la molécula.

En el marco de la presente invención se prefieren los compuestos que corresponden a la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

2

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en la que R^{1} a R^{9} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

En el marco de la presente invención se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que

R^{2}: es igual a hidrógeno o alquilo,

\quad: pudiendo estar sustituido R^{2}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{2-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{2-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, amino, alquilamino y dialquilamino,

o

R^{3}: es igual a hidrógeno, alquilo o al grupo lateral de un aminoácido, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o heteroarilsulfonilo,

R^{3'}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

\quad: pudiendo estar sustituido R^{5} con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

o

R^{7}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{8}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y

R^{9}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

\newpage

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los
que

R^{1}: es igual a hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo o un resto de aminoácido unido por carbonilo,

\quad: pudiendo estar sustituido R^{1}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{1-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{1-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, hidroxi y alcoxi,

R^{2}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{3}: es igual a aminocarbonilmetilo, 3-aminopropilo, 2-hidroxi-3-aminopropilo, 3-guanidinopropilo, 2-aminocarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 4-aminobutilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo, 4-amino-3-hidroxibut-1-ilo,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo, alquenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 a 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 6 miembros, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo de 5 a 6 miembros o heteroarilsulfonilo de 5 a 6 miembros,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{4}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o un resto de aminoácido unido por amino,

\quad: en el que en el caso en que R^{5} es igual a alquilo, cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, éste puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{5-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-2} independientemente entre sí del grupo formado por alquilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

\quad: y

\quad: en el que en el caso en que R^{5} es igual a fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, éste puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{5-3}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-3} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

\quad: y

\quad: en el que en el caso en que R^{5} es igual a un resto de aminoácido unido por amino, éste puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{5-4}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-4} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6},

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{5-6}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-6} independientemente entre sí del grupo formado por amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenilo halogenado, heteroarilo de 5 a 6 miembros, hidroxi, alcoxi, carboxilo y aminocarbonilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno o metilo.

\newpage

R^{1}: es igual a hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual a alquilo o al grupo lateral de un aminoácido, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidino y amidino,

\quad: de los cuales cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{3-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{32} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo y amino,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo,

\quad: de los cuales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo que puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-6}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-6} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: es igual a hidrógeno,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual a alquilo o al grupo lateral de un aminoácido, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, guanidino y amidino,

\quad: de los cuales cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{3-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-2} independientemente entre sí del grupo formado por alquilo y amino,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o un resto de aminoácido unido por amino,

\quad: de los cuales alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, pudiendo estar sustituidos piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes y seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo formado por alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo y aminocarbonilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: es igual a hidrógeno,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual a aminocarbonilmetilo, 3-aminoprop-1-ilo, 2-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo, 1-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo, 3-guanidinoprop-1-ilo, 2-aminocarboniletilo, 2-hidroxicarboniletilo, 4-aminobut-1-ilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, 4-amino-3-hidroxibut-1-ilo o (1-piperidin-3-il)-metilo,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{4}: es igual a hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

\quad: de los cuales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, hidroxi, alcoxi, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo y dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno o metilo,

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos piperidinilo o morfolinilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

\newpage

En el marco de la presente invención se prefieren especialmente los compuestos de acuerdo con la invención en los que

R^{1}: es igual a hidrógeno,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual 3-aminoprop-1-ilo o 2-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{4}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilo,

\quad: de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, amino, hidroxi, carboxilo, aminocarbonilo y fenilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{1} es igual a hidrógeno.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{2} es igual a hidrógeno.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{3} es igual a 3-aminoprop-1-ilo o 2-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{3'} es igual a hidrógeno.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{4} es igual a hidrógeno o metilo.

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilo,

\quad: de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, amino, hidroxi, carboxilo, aminocarbonilo y fenilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{6} es igual a hidrógeno o metilo.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, piperidinilo o morfolinilo.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{7} es igual a hidrógeno.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{8} es igual a hidrógeno.

En el marco de la presente invención también se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que R^{9} es igual a hidrógeno.

\newpage

Asimismo es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula

3

en la que R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{9} presentan el significado antes indicado, pudiendo estar presentes los compuestos (II) dado el caso en forma activada (donador de acilo),

con compuestos de fórmula

(III),H-NR^{5}R^{6}

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en la que R^{5} y R^{6} presentan el significado antes indicado.

Antes de la reacción de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III) se efectúa, dado el caso, el bloqueo de las funcionalidades reactivas (por ejemplo, las funciones amino libres) en los compuestos de fórmula (II). Esto se lleva a cabo según procedimientos convencionales de la química de grupos protectores. Se prefieren grupos protectores sensibles a ácidos en R^{1} (o R^{2}) o como sustituyentes en los restos R^{3} y R^{3'}; se prefiere especialmente Boc. Las funcionalidades reactivas en los restos R^{5} y R^{6} de los compuestos de fórmula (III) se incorporan en la síntesis ya protegidas; se prefieren grupos protectores sensibles a ácidos (por ejemplo, Boc). Una vez realizada la reacción para dar los compuestos de fórmula (I), los grupos protectores se pueden disociar mediante una reacción de desprotección. Ésta se efectúa según procedimientos convencionales de la química de grupos protectores. Se prefieren las reacciones de desprotección que se realizan en condiciones ácidas.

Si en los compuestos de fórmula (I) R^{2}, por ejemplo, representa un grupo protector que se puede disociar selectivamente, la función amino liberada (R^{2} = H) se puede funcionalizar tras la desprotección (por ejemplo, tras la hidrogenolisis en el caso de R^{2} = Z) con el sustituyente R^{2} deseado.

Para convertir los compuestos (II) en la forma activada (donador de acilo) son adecuados, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (dado el caso en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o mezclas de éstos con bases, dado el caso en presencia de aditivos de acoplamiento como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el diclorometano anhidro y la dimetilformamida.

Se prefiere realizar la activación con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar disociando el éster en los compuestos de fórmula

4

en la que

R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{9} presentan el significado antes indicado y

R^{10} es igual a bencilo (alternativamente alquilo, por ejemplo metilo o etilo).

En el caso en que R^{10} igual a bencilo, esta disociación del éster se realiza preferentemente con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, o alcoholes (se prefieren metanol, etanol e isopropanol), dado el caso en presencia de un ácido con uno o varios equivalentes de ácido. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente ácido fórmico en etanol, ácido acético acuoso y THF.

De forma alternativa, los ésteres (R^{10} = bencilo, alquilo) también se pueden disociar por hidrólisis básica en los ácidos carboxílicos correspondientes. Como bases se usan preferentemente hidróxido de litio o de sodio acuoso. Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos miscibles parcial o ilimitadamente con agua. Entre ellos se encuentran alcoholes (se prefieren metanol y etanol), tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente metanol, tetrahidrofurano y dimetilformamida.

Esquema 1

Síntesis de los ejemplos de realización

5

Los compuestos de fórmula (IIa) se pueden preparar por ciclación de compuestos de fórmula

6

en la que

R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{10} presentan el significado antes indicado,

con acoplamiento peptídico, estando presentes estos compuestos dado el caso en forma activada. De forma alternativa se puede llevar a cabo un proceso de varias etapas en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula

7

en la que

R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{10} presentan el significado antes indicado,

R^{11} es igual a pentafluorofenol tras la activación y

R^{12} es igual a un grupo protector de amino (preferentemente Boc),

por disociación del grupo protector de amino (para dar R^{12} igual a hidrógeno) y ciclación siguiente en condiciones básicas para dar los compuestos de fórmula (IIa).

Para convertir los compuestos en la forma activada son adecuados, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (dado el caso en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o mezclas de éstos con bases, dado el caso en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o preferentemente bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el diclorometano y la dimetilformamida.

Se prefiere especialmente realizar la activación en forma de un éster pentafluorofenílico (R^{11} = C_{6}F_{5}) y cerrando a continuación el anillo con catálisis con base.

Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar, tras la disociación del grupo protector en R^{12}, compuestos de fórmula

8

en la que

R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{10} y R^{12} presentan el significado antes indicado y

R^{11} es igual a un grupo protector de sililo, en particular 2-(trimetilsilil)-etilo,

con fluoruro, en particular con fluoruro de tetrabutilamonio.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Los disolventes preferidos son el tetrahidrofurano y la dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (IVb) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar compuestos de fórmula

9

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{7}, R^{8} y R^{10} presentan el significado antes indicado,

R^{11} es igual a un grupo protector de sililo,

con compuestos de fórmula

10

en la que

R^{3}, R^{3'}, R^{9} y R^{12} presentan el significado antes indicado,

pudiendo estar presentes los compuestos dado el caso en forma activada.

Para convertir los compuestos en la forma activada son adecuados, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (dado el caso en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos acilamino, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o mezclas de éstos con bases, dado el caso en presencia de aditivos de acoplamiento como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el diclorometano anhidro y la dimetilformamida.

Se prefiere especialmente la reacción en presencia de HATU y N,N-diisopropiletilamina.

Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula (V) o sus sales (por ejemplo clorhidratos) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o preparando compuestos de fórmula

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11

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{11} es igual a un grupo protector de sililo y

R^{13} es igual a un grupo protector de amino, en particular Boc,

por desprotección en R^{13}. Ésta se realiza según procedimientos convencionales de la química de grupos protectores, y en el caso de R^{13} igual a Boc preferentemente con cloruro de hidrógeno en dioxano.

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Esquema 2

Síntesis de derivados protegidos de bifenomicina

12

Los compuestos de fórmula (Va) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar compuestos de fórmula

13

\newpage

en la que

R^{4} y R^{7} presentan el significado antes indicado,

R^{10} es igual a bencilo o alquilo y

R^{13} es igual a un grupo protector de amino (preferentemente Boc),

con compuestos de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

14

en la que

R^{1}, R^{2} y R^{8} presentan el significado antes indicado y

R^{11} es igual a un grupo protector de sililo, en particular 2-(trimetilsilil)-etilo.

La reacción, conocida como reacción de Suzuki (Synlett 1992, 207-210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), se lleva a cabo en presencia de catalizadores de paladio y de una base, preferentemente en presencia de cloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) y carbonato de cesio.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y dimetilsulfóxido.

Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente la dimetilformamida y el dimetilsulfóxido.

Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar compuestos de fórmula

15

en la que

R^{4} y R^{7} presentan el significado antes indicado,

R^{10} es igual a bencilo o alquilo y

R^{13} es igual a un grupo protector de amino (preferentemente Boc),

con bis(pinacolato)diboro. Esta reacción, conocida como variante especial de la reacción de Suzuki (J. Org. Chem. 1995, 7508-7510; Tetrahedron Lett., 1997, 3841-3844), se lleva a cabo en presencia de catalizadores de paladio y de una base, preferentemente en presencia de cloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) y acetato potásico.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente la dimetilformamida y el dimetilsulfóxido.

Los compuestos de fórmula (VIIa) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar, tras la activación de la función carboxilato libre, compuestos de fórmula

16

en la que

R^{4} y R^{7} presentan el significado antes indicado y

R^{13} es igual a un grupo protector de amino (preferentemente Boc),

con ^{10}R-OH (preferentemente alcohol bencílico, alcohol alílico y alcoholes alifáticos inferiores) en presencia de 4-dimetilaminopiridina.

Para convertir los ácidos carboxílicos en la forma activada son adecuados, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos, tales como carbonildiimidazol.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente el diclorometano anhidro y el acetonitrilo.

Se prefieren las reacciones con activación por EDC o DIC en acetonitrilo absoluto o diclorometano a baja temperatura (-10ºC).

Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar, tras la activación de la función carboxilato libre, compuestos de fórmula

17

en la que

R^{1}, R^{2} y R^{8} presentan el significado antes indicado,

con ^{10}R-OH (preferentemente 2-trimetilsililetanol) en presencia de 4-dimetilaminopiridina.

Los ácidos carboxílicos de fórmula (IXa) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o desprotegiendo en una primera etapa compuestos de fórmula

18

en la que

R^{1} y R^{8} presentan el significado antes indicado y

R^{15} es igual a un grupo protector de amino, en particular Boc,

en R^{15}. Esto se efectúa según procedimientos convencionales de la química de grupos protectores, y en el caso de R^{15} igual a Boc preferentemente con cloruro de hidrógeno en dioxano o con ácido trifluoroacético en diclorometano y en presencia de pequeñas cantidades de agua. La amina libre obtenida

19

en la que

R^{1} y R^{8} presentan el significado antes indicado,

pudiendo estar presente la amina dado el caso en forma de una sal, preferentemente clorhidrato o trifluoroacetato, se hace reaccionar en la segunda etapa con R^{2}-X, en la que R^{2} presenta el significado antes indicado y X representa un grupo saliente, en disolventes inertes y en presencia de una base, dado el caso en presencia de yoduro potásico, y preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a temperatura ambiente y hasta la de reflujo de los disolventes y a presión normal. Para X se prefiere mesilato, tosilato, succinato o halógeno, prefiriéndose para halógeno cloro, bromo o yodo.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.

Como disolventes son adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, acetona o dimetilformamida. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente la dimetilformamida y el diclorometano.

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Esquema 3

Síntesis de derivados de bifenil-bisaminoácidos

20

R^{2} puede representar opcionalmente un grupo protector (por ejemplo Z, es decir, benciloxicarbonilo).

En un procedimiento alternativo, los compuestos de fórmula (Va) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula

21

en la que

R^{4} y R^{7} presentan el significado antes indicado,

R^{10} es igual a bencilo o alquilo y

R^{13} es igual a un grupo protector de amino (preferentemente Boc),

con compuestos de fórmula

22

en la que

R^{1}, R^{2} y R^{8} presentan el significado antes indicado y

La reacción, conocida como reacción de Suzuki, (Synlett 1992, 207-210; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), se lleva a cabo en presencia de catalizadores de paladio y de una base, preferentemente en presencia de cloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) y carbonato de cesio.

Los compuestos de fórmula (VIIIa) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) según el procedimiento descrito para los compuestos (VII).

Los compuestos enantioméricos puros de las fórmulas (IX) y (IXb) son conocidos o se pueden obtener a partir de precursores racémicos según procedimientos conocidos, como, por ejemplo, cristalización con bases amínicas quirales o por cromatografía en fases quirales estacionarias.

Los compuestos de las fórmulas (IX) y (IXb) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o por descarboxilación de compuestos de las fórmulas

23

en las que

R^{4} y R^{7}, y R^{1} y R^{8} presentan el significado antes indicado,

R^{13} y R^{15} son iguales a un grupo protector de amino y

R^{14} es igual a alquilo (con especial preferencia etilo).

Esta reacción se realiza preferentemente en medio básico en una mezcla de agua y etanol.

Los compuestos de las fórmulas (X) y (Xa) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas

24

en las que

R^{7} y R^{8} presentan el significado antes indicado,

con compuestos de fórmulas

25

en las que

R^{4} y R^{1} presentan el significado antes indicado,

R^{13} y R^{15} son iguales a un grupo protector de amino y

R^{14} es igual a alquilo (preferentemente etilo).

Esta reacción se realiza preferentemente con alcoholato alcalino en alcohol, en particular con metilato sódico en etanol.

Los compuestos de las fórmulas (XII) y (XIIa) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas

26

en las que

R^{7} y R^{8} presentan el significado antes indicado,

con tribromuro de fósforo. La reacción se realiza preferentemente en tolueno.

Los compuestos de las fórmulas (XIIb) y (XIIc) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o por reducción de compuestos de las fórmulas

27

\newpage

en las que

R^{7} y R^{8} presentan el significado antes indicado.

La reducción se realiza preferentemente con una solución de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano y añadiendo posteriormente una solución saturada de tartrato sódico-potásico.

Los compuestos de las fórmulas (XIId) y (XIIe) son conocidos, o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos o haciendo reaccionar 2-hidroxi-5-yodobenzaldehído con compuestos de las fórmulas

R^{7}-X	o	R^{8}-X
(XIII)		(XIIa),

en las que

R^{7} y R^{8} presentan el significado antes indicado y

X representa un grupo saliente,

en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, dado el caso en presencia de yoduro potásico, y preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente hasta la de reflujo del disolvente y a presión normal. Para X se prefieren mesilato, tosilato o halógeno, prefiriéndose para halógeno cloro, bromo o yodo.

Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano o 1,2-dicloroetano, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, u otros disolventes tales como acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona o acetonitrilo, preferentemente tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetona, 2-butanona, acetonitrilo, dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano. Se prefiere la dimetilformamida.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico o terc-butilato potásico, o amidas tales como amida sódica, bis-(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio, o compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, bases de amina terciaria tales como trietilamina o diisopropiletilamina, u otras bases tales como hidruro sódico, DBU, preferentemente terc-butilato potásico, carbonato de cesio, DBU, hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato sódico. Se prefiere el carbonato potásico.

Los compuestos de las fórmulas (XIII) y (XIIIa) son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de síntesis. Para mayor claridad se mantiene la numeración latina usada en la descripción, aunque el esquema muestra en parte formas de realización especiales, en particular R^{14} igual a etilo en (XI) y (XIa) y R^{13} y R^{15} igual a Boc.

Esquema 4

Síntesis de derivados de fenilalanina

28

En un procedimiento alternativo, los sustituyentes R^{5} y R^{6} también se pueden incorporar en la síntesis a través de los compuestos de fórmula (VII) o (VIIa). Para ello se libera la función ácida de los compuestos de fórmula (VII) o (VIIa) en condiciones conocidas para el experto y se hace reaccionar con compuestos de fórmula (III) en condiciones conocidas para el experto.

Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de actividad farmacológica y farmacocinética no previsible.

Por lo tanto, son adecuados para uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Por sus propiedades farmacológicas los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en combinación con otros principios activos, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades infecciosas, en particular de infecciones bacterianas.

Se pueden tratar y/o evitar, por ejemplo, afecciones locales y/o sistémicas causadas por los siguientes agentes patógenos o por mezclas de los siguientes agentes patógenos:

Cocos Gram positivos, por ejemplo estafilococos (Staph. aureus, Staph. epidermidis) y estreptococos (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); cocos Gram negativos (Neisseria gonorrhoeae), así como bacilos Gram negativos, tales como enterobacteriáceas, por ejemplo Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella y Shigella; asimismo klebsielas (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, así como el género Acinetobacter. El espectro antibacteriano comprende además el género Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), así como bacterias anaeróbicas estrictas, como, por ejemplo, Bacteroides fragilis, representantes del género Peptococcus, Peptostreptococcus y del género Clostridium; asimismo micoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) y micobacterias, por ejemplo Mycobacterium tuberculosis.

La enumeración anterior de agentes patógenos debe considerarse únicamente a modo de ejemplo y en ningún caso limitante. Como enfermedades que pueden ser causadas por los agentes patógenos mencionados o por infecciones mixtas y que se pueden evitar, mejorar o curar con las preparaciones de administración tópica de acuerdo con la invención son de mencionar a modo de ejemplo:

Enfermedades infecciosas en el ser humano, como, por ejemplo, infecciones sépticas, infecciones óseas y articulares, infecciones cutáneas, infecciones de la herida en el postoperatorio, abscesos, flemones, infecciones de heridas, quemaduras infectadas, escaldaduras, infecciones en la zona de la boca, infecciones tras operaciones dentales, artritis séptica, mastitis, amigdalitis, infecciones genitales e infecciones oculares.

No sólo se pueden tratar infecciones bacterianas en el ser humano sino también en otras especies. Son de mencionar a modo de ejemplo:

Cerdo: Diarrea por E. coli, enterotoxemia, sepsis, disentería, salmonelosis, síndrome de metritis-mastitis-agalactia, mastitis;

Rumiantes (bóvidos, ovejas, cabras): diarrea, sepsis, bronconeumonía, salmonelosis, pasteurelosis, micoplasmosis, infecciones genitales;

Caballo: Bronconeumonías, poliartritis septicémica, infecciones puerperales y postpuerperales, salmonelosis;

Perro y gato: Bronconeumonía, diarrea, dermatitis, otitis, infecciones de las vías urinarias, prostatitis;

Aves (pollo, pavo, codorniz, paloma, aves de adorno y otras): Micoplasmosis, infecciones causadas por E. coli, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, salmonelosis, pasteurelosis, psitacosis.

Igualmente se pueden tratar enfermedades bacterianas que aparecen en la cría y explotación de peces útiles y de adorno, extendiéndose el espectro antibacteriano más allá de los agentes patógenos antes mencionados a otros agentes patógenos como, por ejemplo, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, corinebacterias, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsia, Yersinia.

La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) para combatir enfermedades, en especial enfermedades bacterianas, a medicamentos que contienen los compuestos de fórmula (I) y coadyuvantes, así como al uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas.

Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines antes mencionados.

El principio activo puede actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin se puede administrar de manera adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante.

Para estas vías de administración el principio activo se puede administrar en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas las formas de administración conocidas que liberan el principio activo rápidamente y/o de forma modificada, por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo comprimidos provistos de recubrimientos resistentes al jugo gástrico o comprimidos recubiertos con película), cápsulas, grageas, granulados, comprimidos subcutáneos, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.

La administración parenteral puede realizarse evitando un paso de reabsorción (por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una reabsorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Como formas de administración para la administración parenteral son adecuadas, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.

Para las demás vías de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (inhaladores de polvo, nebulizadores, entre otros), gotas/soluciones nasales, aerosoles; comprimidos o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leches, pastas, polvos para esparcir o implantes.

Los principios activos se pueden convertir de manera habitual en las formas de administración expuestas. Esto se efectúa usando coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores de sabor y/o de olor.

En general, para lograr unos resultados eficaces, ha resultado ventajoso administrar en el caso de la administración parenteral cantidades de aproximadamente 5 a 250 mg/kg de peso corporal cada 24 h. En el caso de la administración oral, la cantidad asciende a entre aproximadamente 5 y 100 mg/kg de peso corporal cada 24 h.

Aún así puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades mencionadas, esto es en función del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el momento y/o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad inferior a la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos ha de sobrepasarse el límite superior indicado. En caso de administrar cantidades mayores, puede ser recomendable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.

Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a no ser que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas usadas

Aloc: aliloxicarbonilo

ac.: acuoso

equiv.: equivalente

Bn: bencilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

CDCl_{3}: cloroformo

CH: ciclohexano

d: doblete (en RMN-^{1}H)

dd: doblete de dobletes

DCM: diclorometano

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DCC: diciclohexilcarbodiimida

DIC: diisopropilcarbodiimida

DIPEA: diisopropiletilamina

DMSO: dimetilsulfóxido

DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina

DMF: dimetilformamida

d. t.: del teórico

EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl

AE: acetato de etilo (éster etílico del ácido acético)

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

sat.: saturado

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O

h: hora(s)

HPLC: cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución

EM-CL: espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida

m: multiplete (en RMN-^{1}H)

min: minutos

EM: espectrocopia de masas

MeOH: metanol

RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear

MTBE: éter metil-terc-butílico

Pd/C: paladio/carbón

porc.: porcentaje

c: cuatriplete (en RMN-^{1}H)

R_{f}: índice de retención (en TLC)

TA: temperatura ambiente

Tr: tiempo de retención (en HPLC)

s: singlete (en RMN-^{1}H)

t: triplete (en RMN-^{1}H)

TBS: terc-butildimetilsililo

THF: tetrahidrofurano

TMSE: 2-(trimetilsilil)-etilo

TPTU: tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio

Z: benciloxicarbonilo

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Procedimientos generales de EM-CL y HPLC

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RP-HPLC preparativa:: Columna: Gel YMC; eluyente: Acetonitrilo/agua (gradiente); flujo: 50 ml/min; temp.: 25ºC; detección UV a 210 nm.

Procedimiento 1 (HPLC):: Columna: Kromasil C18, L-R; temperatura: 30ºC; flujo: 0,75 ml/min; eluyente A: HClO_{4} 0,01 M, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: ® 0,5 min 98% A \rightarrow 4,5 min 10% A \rightarrow 6,5 min 10% A.

Procedimiento 2 (HPLC):: Columna: Kromasil C18 60*2 mm, L-R; temperatura: 30ºC; flujo: 0,75 ml/min; eluyente A: H_{3}PO_{4} 0,01 M, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: \rightarrow 0,5 min 90% A \rightarrow 4,5 min 10% A \rightarrow 6,5 min 10% A.

Procedimiento 3 (HPLC):: Columna: Kromasil C18 60*2 mm, L-R; temperatura: 30ºC; flujo: 0,75 ml/min; eluyente A: HClO_{4} 0,005 M, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: \rightarrow 0,5 min 98% A \rightarrow 4,5 min 10% A \rightarrow 6,5 min 10% A.

Procedimiento 4 (HPLC):: Columna: Symmetry C18 2,1x150 mm; horno de la columna: 50ºC; flujo: 0,6 ml/min; eluyente A: 0,6 g de ácido clorhídrico al 30%/1 agua, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: \rightarrow 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A \rightarrow 9 min 10% A.

Procedimiento 5 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Quattro LCZ; columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; temperatura: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4 min 90% A \rightarrow 6 min 90% A.

Procedimiento 6 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Platform LCZ; columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; temperatura: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4 min 90% A \rightarrow 6 min 90% A.

Procedimiento 7 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Quattro LCZ; columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; temperatura: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% A \rightarrow 1 min 5% A \rightarrow 5 min 90% A \rightarrow 6 min 90% A.

Procedimiento 8 (HPLC):: Columna: 250*4 mm, Kromasil 100, C-18, 5 \mum; temperatura: 40ºC; flujo: 1 ml/min; eluyente: 15% de acetonitrilo y 85% de ácido perclórico al 0,2%; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 9 (EM-CL):: Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 5,0 min 10% B \rightarrow 6,0 min 10% B; temperatura: 50ºC; flujo: 1,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 10 (EM-CL):: ZMD Waters; columna: Inertsil ODS3, 50 mm x 2,1 mm, 3 \mum; temperatura: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 12 min 100% B \rightarrow 15 min 100% B.

Procedimiento 11 (EM-CL):: MAT 900, Finnigan MAT, Bremen; columna: X-terra 50 mm x 2,1 mm, 2,5 \mum; temperatura: 25ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: agua + 0,01% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,01% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 15 min 90% B \rightarrow 30 min 90% B.

Procedimiento 12 (EM-CL):: TSQ 7000, Finnigan MAT, Bremen; columna: Inertsil ODS3 50 mm x 2,1 mm, 3 \mum; temperatura: 25ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 15% B \rightarrow 15 min 100% B \rightarrow 30 min 100% B.

Procedimiento 13 (EM-CL):: 7 Tesla Apex II con fuente externa de iones electropulverización, Bruker Daltronics; columna: X-terra C18 50 mm x 2,1 mm, 2,5 \mum; temperatura: 25ºC; flujo: 0,5 ml/min; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 13 min 100% B \rightarrow 15 min 100% B.

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Procedimiento 14 (HPLC):: Columna: X-Terra^{TM} de la empresa Waters, RP_{8}, 5 \mum, 3,9 x 150 mm; inicio: 95% A, 5% B, 12 min; 5% A, 95% B. Eluyente A: agua + 0,01% de ácido trifluoroacético; eluyente B: acetonitrilo + 0,01% de ácido trifluoroacético; flujo: 1,2 ml/min.

Procedimiento 15 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 3,0 min 95% B \rightarrow 4,0 min 95% B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 16 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 2,0 min 95% B \rightarrow 4,0 min 95% B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 2,0 min 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 17 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% A \rightarrow 0,2 min 100% A \rightarrow 2,9 min 30% A \rightarrow 3,1 min 10% A \rightarrow 4,5 min 10% A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 18 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 3,0 min 95% B \rightarrow 4,0 min 95% B; horno: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 19 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 2,0 min 40% B \rightarrow 4,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; horno: 45ºC; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 20 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Uptisphere C 18, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 2,0 min 40% B \rightarrow 4,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; horno: 45ºC; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 21 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% A \rightarrow 0,2 min 100% A \rightarrow 2,9 min 30% A \rightarrow 3,1 min 10% A \rightarrow 4,5 min 10% A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 22 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 0% B \rightarrow 2,9 min 70% B \rightarrow 3,1 min 90% B \rightarrow 4,5 min 90% B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 23 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20x4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A (flujo: 1 ml/min) \rightarrow 2,5 min 30% A (flujo: 2 ml/min) \rightarrow 3,0 min 5% A (flujo: 2 ml/min) \rightarrow 4,5 min 5% A (flujo: 2 ml/min); horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.

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Procedimiento 24 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20x4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% A (flujo: 1 ml/min) \rightarrow 2,5 min 30% A (flujo: 2 ml/min) \rightarrow 3,0 min 5% A (flujo: 2 ml/min) \rightarrow 4,5 min 5% A (flujo: 2 ml/min); horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 25 (EM-CL):: Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 70% B \rightarrow 4,5 min 90% B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 26 (EM-CL):: Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilen Serie 1100; columna: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%; eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% A \rightarrow 0,2 min 100% A \rightarrow 2,9 min 30% A \rightarrow 3,1 min 10% A \rightarrow 4,5 min 10% A; horno: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.

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Síntesis química de los ejemplos

Síntesis de los compuestos de partida:

Síntesis de derivados de fenilalanina sustituidos en el ejemplo del ácido (-)-3-(3-benciloxi-5-yodofenil)-2-(S)-terc-butoxicarbonilaminopropiónico [(-)-6A]

29

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Síntesis de bifenil-bisaminoácidos protegidos en el ejemplo del éster 2-(S)-trimetilsilaniletílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonil-2(S)-terc-butoxicarbonilaminoetil)-bifenil-3-il]-propiónico (12A)

30

Síntesis de derivados de hidroxiornitina protegidos en el ejemplo del ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetil-sililoxi)-pentanoico (14A)

31

Síntesis de derivados de bifenomicina protegidos en el ejemplo del ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxi-carbonilamino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo
[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (21A)

32

Compuestos de partida Ejemplo 1A 2-Hidroxi-5-yodobenzaldehído

33

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A una solución de 188 g (1,54 moles) de salicilaldehído en 1 l de diclorometano anhidro en un matraz calentado se añade gota a gota bajo argón y en un plazo de 2 h una solución de 250 g (1,54 moles) de cloruro de yodo en 600 ml de diclorometano anhidro. Tras agitar durante 3 días a TA se añade bajo fuerte agitación una solución acuosa saturada de sulfito sódico. La fase orgánica se separa, se lava una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato sódico. El disolvente se elimina por evaporación y el residuo se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 216 g (57% d. t.) del producto.

EM-CL (ESI, procedimiento 10): m/z = 246 (M-H)^{-}.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 6,7 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).

Ejemplo 2A 2-Benciloxi-5-yodobenzaldehído

34

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A una solución de 100 g (0,40 moles) de 2-hidroxi-5-yodobenzaldehído (ejemplo 1A) en 1,5 l de dimetilformamida se añaden 67,2 g (0,48 moles) de carbonato potásico y, al cabo de unos minutos, 51 ml (0,44 moles) de cloruro de bencilo. La mezcla de reacción se agita durante 24 h a 120ºC a reflujo. Después de agitar durante otras 24 h más a TA y de añadir 1,5 l de agua cristaliza un sólido. El sedimento se filtra con succión, se lava dos veces con agua y se seca al vacío. El sólido se recristaliza en 230 ml de etanol. Se obtienen 122,9 g (90% d. t.) del producto.

EM-CL (ESI, procedimiento 10): m/z = 338 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,18 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,33-7,45 (m, 5H), 7,78 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).

Ejemplo 3A (2-Benciloxi-5-yodofenil)-metanol

35

A una solución enfriada a 0ºC de 33,98 g (100,5 mmoles) de 2-benciloxi-5-yodobenzaldehído (ejemplo 2A) en 200 ml de diclorometano se añaden 100 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en diclorometano. Tras agitar durante 2 h a 0ºC se añade bajo refrigeración una solución saturada de tartrato sódico-potásico (reacción fuertemente exotérmica) y la mezcla de reacción se sigue agitando durante 2 h. Tras separar las fases, la fase orgánica se lava dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca mediante sulfato sódico. El disolvente se evapora al vacío. Se obtienen 31,8 g (93% d. t.) del producto.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,17 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H).

Ejemplo 4A 1-Benciloxi-2-bromometil-4-yodobenceno

36

A una solución de 35 g (103 mmoles) de (2-benciloxi-5-yodofenil)-metanol (ejemplo 3A) en 350 ml tolueno se añaden gota a gota a 40ºC 3,3 ml (35 mmoles) de tribromuro de fósforo. En un plazo de 15 min se aumenta la temperatura de la mezcla de reacción a 100ºC y se agita otros 10 min a esta temperatura. Tras el enfriamiento se separan las dos fases. La fase orgánica se lava dos veces con agua destilada y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra por evaporación. El rendimiento asciende a 41 g (99% d. t.).

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,45 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,30 (m, 8H).

Ejemplo 5A Éster dietílico del ácido 2-(2-benciloxi-5-yodobencil)-2-terc-butoxicarbonilaminomalónico

37

A una solución de 28 g (101,7 mmoles) de éster dietílico del ácido 2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]malónico y 7,9 ml (101,7 mmoles) de etilato sódico en 300 ml de etanol se añaden 41 g (101,7 mmoles) de 1-benciloxi-2-bromometil-4-yodobenceno (ejemplo 4A). Tras agitar durante 3 h a TA el producto precipitado se filtra con succión. Después del secado al vacío se aíslan 55 g (90% d. t.) de producto.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (t, 6H), 1,46 (s, 9H), 3,68 (s, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,28-7,4 (m, 6H), 7,4 (dd, 1H).

Ejemplo 6A Ácido (+/-)-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico

38

A una suspensión de 58 g (97 mmoles) de éster dietílico del ácido 2-(2-benciloxi-5-yodobencil)-2-terc-butoxicar-
bonilaminomalónico (ejemplo 5A) en 800 ml de una mezcla de etanol y agua (7:3) se añaden 400 ml de sosa cáustica 1 N. Al cabo de 3 h a reflujo el pH de la mezcla de reacción se ajusta, una vez enfriada a temperatura ambiente, a aproximadamente pH 2 con ácido clorhídrico conc. La mezcla de reacción se concentra por evaporación. El residuo se suspende en MTBE y agua. La fase acuosa se extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico, se filtran y se concentran. Tras el secado al vacío se obtienen 47 g (97% d. t.) del producto.

RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta = 1,32 (s, 9H), 2,68 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H).

Ejemplo (-)-6A Ácido 3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico

39

El racemato del ejemplo 6A [ácido (+/-)-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico] se separa en una fase quiral estacionaria de gel de sílice basada en el selector de poli(N-metacriloil-L-leucina-diciclopropilmetilamida) con una mezcla de i-hexano/acetato de etilo como eluyente. El enantiómero que eluye primero (98,9% ee) es el dextrógiro en diclorometano ([\alpha]_{D}^{21}: +3,0º, c = 0,54, diclorometano) y corresponde al enantiómero (R) (ejemplo (+)-6A), como se determinó por análisis estructural por rayos X en monocristal. La pureza del segundo enantiómero levógiro (ejemplo (-)-6A), es decir, del enantiómero (S), asciende a > 99% ee.

Ejemplo 7A Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilaminopropiónico

40

Se disuelven bajo argón 10 g (20,11 mmoles) del ácido (-)-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonila-
minopropiónico [ejemplo (-)-6A] en 200 ml de acetonitrilo. A ello se añaden 246 mg (2,01 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 4,16 ml (40,22 mmoles) de alcohol bencílico. La mezcla se enfría a -10ºC y se añaden 4,63 g (24,13 mmoles) de EDC. Se deja que alcance la TA y se agita durante la noche. Después de aproximadamente 16 h la mezcla se evapora en rotavapor y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano). Rendimiento: 10,65 g (88% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 6,03 min; EM-CL (procedimiento 9): Tr = 4,70 min

EM (DCI): m/z = 605 (M+NH_{4})^{+}.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 9H), 2,97 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 4,50-4,70 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 4H), 5,22 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,28-7,36 (m, 7H), 7,37-7,52 (m, 5H).

Ejemplo 8A Éster bencílico del ácido 3-[2-benciloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2(S)-terc-butoxicarbo- nilaminopropiónico

41

A una solución de 10,30 g (17,53 moles) del éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilaminopropiónico (ejemplo 7A) en 70 ml de DMSO se añaden 5,15 g (52,60 mmoles) de acetato potásico. La mezcla se desoxigena haciendo pasar argón durante 15 min por la solución fuertemente agitada. Después se añaden 5,17 g (20,16 mmoles) de bis(pinacolato)diborano y 515 mg (0,70 mmoles) de cloruro de bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II). Bajo una ligera corriente de argón se calienta ahora a 80ºC y al cabo de 6 h se vuelve a enfriar. La mezcla se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano). Los restos de DMSO presentes se separan por destilación tubular con bolas.

El residuo se purifica de nuevo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano:acetato de etilo 4:1).

Rendimiento: 8,15 g (79% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 6,26 min

EM-CL (procedimiento 6): Tr = 5,93 y 6,09 min

EM (EI): m/z = 588 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,26 (s, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 2,91-3,10 (m, 1H), 3,12-3,28 (m, 1H), 4,49-4,68 (m, 1H), 5,05 (dd, 2H), 5,11 (dd, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,27-7,37 (m, 7H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H).

Ejemplo 9A Clorhidrato del ácido 2(S)-amino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico

42

Se añaden bajo argón 12 g (24,13 mmoles) del ácido 3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-
propiónico [ejemplo (-)-6A] a 60 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y se agita durante 2 h a TA. La solución de reacción se concentra y se seca al alto vacío.

Rendimiento: 10,47 g (100% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 4,10 min

EM (EI): m/z = 398 (M+H-HCl)^{+}.

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,17-3,31 (m, 1H), 3,33-3,47 (m, 1H), 4,22 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,66 (s a, 2H).

Ejemplo 10A Ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico

43

A una solución de 10,46 g (24,13 mmoles) de clorhidrato del ácido 2(S)-amino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico (ejemplo 9A) en DMF se añaden 9,25 ml (53,09 moles) de N,N-diisopropiletilamina. A ello se añaden 6,615 g (26,54 mmoles) de N-(benciloxicarbonil)succinimida (Z-OSuc). La solución resultante se agita durante la noche y después se evapora en rotavapor al vacío. El residuo se suspende en diclorometano y se extrae agitando dos veces respectivamente con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra. La mezcla se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éter dietílico 9:1 a 8:2).

Rendimiento: 8,30 g (65% d. t.)

HPLC (procedimiento 3): Tr = 5,01 min

EM (EI): m/z = 532 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 3,14-3,3 (m, 2H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,20-7,56 (m, 12H), 7,62 (d, 1H), 12,73 (s a, 1H).

Ejemplo 11A Éster (2-trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico

44

Se disponen 8,35 g (15,7 mmoles) del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico (ejemplo 10A) en 150 ml de THF y se añaden 2,14 g (18,07 mmoles) de 2-trimetilsililetano y 250 mg (2,04 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se enfría a 0ºC y se añaden 2,38 g (2,95 ml, 18,86 mmoles) de N,N-diisopropilcarbodiimida disueltos en 40 ml de THF. Se agita durante la noche a TA, y para el procesamiento se evapora en rotavapor al vacío. El residuo se suspende en diclorometano y se extrae agitando dos veces respectivamente con una solución de ácido clorhídrico 0,1 N y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra. La mezcla se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/éter dietílico 9:1 a 8:2).

Rendimiento: 8,2 g (83% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 6,42 min

EM (EI): m/z = 532 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,01 (s, 9H), 0,88 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 4,04-4,17 (m, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 4,95-5,05 (m, 4H), 5,44 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 7H), 7,37 (dd, 4H), 7,45 (dd, 1H).

Ejemplo 12A Éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilamino etil)-bifenil-3-il]-propiónico

45

Procedimiento A

A una solución de 0,316 g (0,5 mmoles) de éster (2-trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico (ejemplo 11A) en 2,5 ml de DMF desgaseada se añaden a TA y bajo argón 45,8 mg (0,05 mmoles) de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (PdCl_{2}(dppf)) y 0,325 g (1,0 mmoles) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC. En un plazo de 30 min se añade gota a gota una solución de 0,294 g (0,5 mmoles) de éster bencílico del ácido 3-[2-benciloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2(S)-terc-butoxi-carbonilaminopropiónico (ejemplo 8A) en 2,5 ml de DMF desgaseada. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a 40ºC y otras 2 h a 50ºC. El disolvente se evapora en rotavapor y el residuo se suspende en acetato de etilo. La fase orgánica se extrae dos veces agitando con agua, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (30/1). Se obtienen 0,320 g (66% d. t.) del producto.

Procedimiento B

Una solución de 6,99 g (11,06 mmoles) de éster (2-trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico (ejemplo 11A) y 6,50 g (11,06 mmoles) de éster bencílico del ácido 3-[2-benciloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2(S)-terc-butoxi-carbonilaminopropiónico (ejemplo 8A) en 40 ml de DMF se desgasea haciendo pasar argón (aproximadamente 30 min). A continuación se añaden 812 mg (1,11 mmoles) de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (PdCl_{2}(dppf)) y 7,21 g (22,13 mmoles) de carbonato de cesio. Por la mezcla de reacción se pasa una ligera corriente de argón y se calienta durante 2,5 h a 80ºC. La mezcla se enfría y se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Antes de concentrarla completamente hasta la sequedad se añade a la mezcla éter diisopropílico. Los cristales generados se filtran con succión y se secan al alto vacío.

Rendimiento: 6,54 g (61% d. t.)

HPLC (procedimiento 3): Tr = 7,65 min

EM (EI): m/z = 987 (M+Na), 965 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,00 (s, 9H), 0,90 (t, 2H), 1,37 (s, 9H), 3,02-3,35 (m, 4H), 4,06-4,25 (m, 2H), 4,55-4,73 (m, 2H), 4,98-5,18 (m, 8H), 5,40 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,88-7,00 (m, 2H), 7,19-7,39 (m, 20H), 7,42-7,53 (m, 4H).

Ejemplo 13A Nª-(terc-Butoxicarbonil)-N^{\varepsilon}(benciloxicarbonil)-(2S,4R)-hidroxiornitina-lactona

46

Se agita durante 2 h a TA una solución de 7,60 g (17,3 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxipentanoico (la síntesis se describe en Org. Lett., 2001, 3, 20, 3153-3155) en 516 ml de diclorometano y 516 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se concentra por evaporación.

El producto bruto que queda se disuelve en 2,6 l de metanol anhidro y se añaden bajo agitación a 0ºC 6,3 g (28,8 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo y 7,3 ml (52,43 mmoles) de trietilamina. Al cabo de 15 h la solución de reacción se concentra por evaporación y el residuo se suspende en 1 l de acetato de etilo. Tras separar las fases, la fase orgánica se extrae agitando dos veces con una solución de ácido cítrico al 5%, dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetona (5/1). Se obtienen 4,92 g (78% d. t.) del producto. CL-HR-FT-ICR-EM (procedimiento 13): calc. para C_{18}H_{28}N_{3}O_{6} (M+NH_{4})^{+} 382,19726, encontr. 382,19703.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (s, 9H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,0-5,15 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Ejemplo 14A Ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsilaniloxi)-pentanoico

47

Procedimiento A

A una solución de 0,73 g (2 mmoles) de Nª-(terc-butoxicarbonil)-N^{\varepsilon}(benciloxicarbonil)-(2S,4R)-hidroxiornitina-lactona (13A) en 50 ml de 1,4-dioxano se añaden a 0ºC 2 ml de sosa cáustica 1 M. La solución de reacción se agita durante 2 h y después se concentra por evaporación. El residuo se suspende en 50 ml de diclorometano. A esta solución se añaden gota a gota 1,12 ml (8 mmoles) de trietilamina y, poco tiempo después, 1,38 ml (6 mmoles) de éster terc-butildimetilsilílico del ácido trifluorometanosulfónico. Tras agitar durante 3 h a TA la mezcla de reacción se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato sódico 1 N, se seca mediante sulfato sódico y se concentra por evaporación. El producto bruto se disuelve en 7,4 ml de 1,4-dioxano y se añaden 36,2 ml de sosa cáustica 0,1 N. Tras agitar durante 3 horas a TA, la solución de reacción se concentra por evaporación y el residuo se suspende en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran por evaporación. Se obtienen 0,90 g (90% d. t.) del producto.

Procedimiento B

A una solución de 14,0 g (38 mmoles) de éster bencílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-5-nitropentanoico en 840 ml de etanol/agua 9/1 se añaden 1,96 g de paladio sobre carbón (al 10%) y se hidrogena durante 24 h a TA y presión normal. Se filtra a través de tierra de diatomeas y al filtrado se añaden 14,7 g (114 mmoles) de diisopropiletilamina. A continuación se añaden 11,4 g (45,6 mmoles) de N-benciloxicarboniloxi)-succinimida y se agita durante 4 h a TA. La solución se concentra, el residuo se suspende en diclorometano y se extrae dos veces agitando con ácido clorhídrico 0,1 N. La fase orgánica se separa y se ajusta a pH alcalino con 14,7 g (114 mmoles) de diisopropilamina. La solución se enfría a 0ºC, se añaden 30,1 g (114 mmoles) de éster dimetil-terc-butilsilílico del ácido trifluorometanosulfónico y se agita durante 2,5 h a TA. La fase orgánica se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca mediante sulfato sódico y se evapora en rotavapor. El residuo se disuelve en 50 ml de dioxano, se añaden 200 ml de sosa cáustica 0,1 N y se agita durante 3 h a TA. Se extrae varias veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 20/1, 9/1). Se obtienen 0,11 g (40% d. t.) del
producto.

EM (ESI): m/z = 497 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 0,00 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,75-3,15 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 12,37 (s a, 1H).

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Ejemplo 15A Clorhidrato del éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 3-[3'-(2(S)-amino-2-benciloxicarboniletil)-4,4'-bis-benciloxibifenil-3-il]-2(S)-benciloxi-carbonilaminopropiónico

48

A una solución enfriada a 0ºC de 2,65 g (2,75 mmoles) del éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonil-2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-bifenil-3-il]-propiónico (ejemplo 12A) en 50 ml de dioxano anhidro se añaden en un plazo de aproximadamente 20 min 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Tras agitar durante 3 h, la solución de reacción se concentra por evaporación y se seca al alto vacío.

Rendimiento: 100% d. t.

HPLC (procedimiento 3): Tr = 5,96 min

EM (EI): m/z = 865 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 16A Éster bencílico del ácido 2(S)-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsili- loxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]- bifenil-3-il}-propiónico

49

A una solución enfriada a 0ºC de 0,520 g (0,58 mmoles) del clorhidrato del éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 3-[3'-(2(S)-amino-2-benciloxicarboniletil)-4,4'-bis-benciloxibifenil-3-il]-2(S)-benciloxi-carbonil-aminopropiónico (ejemplo 15A) y 0,287 g (0,58 mmoles) del ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetil-sililoxi)-pentanoico (ejemplo 14A) en 7,3 ml de DMF anhidra se añaden 0,2219 g (0,58 mmoles) de HATU y 0,082 g (0,63 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 15 h a TA. El disolvente se concentra después por evaporación y el residuo se suspende en acetato de etilo. La fase orgánica se lava tres veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (gradiente 30/1 \rightarrow 20/1 \rightarrow 10/1). Se obtienen 533 mg (66% d. t.) del producto.

EM-CL (ESI, procedimiento 12): m/z = 1365 (M+H)^{+}, 1365 (M+Na)^{+}.

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Ejemplo 17A Ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonil-2-(5-benciloxicarbonilamino- 2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-4(R)-hidroxipentanoilamino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

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50

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Procedimiento A

A una solución de 0,360 g (0,27 mmoles) del éster bencílico del ácido 2(S)-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxi-carbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (ejemplo 16A) en 22,5 ml de DMF anhidra se añaden 0,80 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF. Tras agitar durante 1 h a TA, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añade agua. Tras añadir acetato de etilo se separan las fases. La fase orgánica se lava con una solución de hidrogenosulfato potásico 1,0 M, se seca mediante sulfato sódico y se concentra por evaporación. Se obtienen 0,331 g del producto bruto. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

EM-CL (ESI, procedimiento 10): m/z = 1129 (M+H)^{+}.

CL-HR-FT-ICR-EM: calc. para C_{65}H_{69}N_{4}O_{14} (M+H)^{+} 1129,48048, encontr. 1129,48123.

Procedimiento B

A una solución de 800 mg (0,6 mmoles) del éster bencílico del ácido 2(S)-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoilamino]-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxi-carbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (ejemplo 16A) en 26 ml de DMF absoluta se añaden gota a gota a TA 1,8 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 N en THF. Transcurridos 25 min a TA se enfría a 0ºC y se añade abundante agua helada. Inmediatamente se añade acetato de etilo y un poco de solución de ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se concentra y se seca durante 1 h al alto vacío. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

Ejemplo 18A Éster bencílico del ácido 2(S)-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxipentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarboniletil)bifenil-3-il]-propiónico

51

Procedimiento A

A una solución enfriada a -25ºC de 104 mg (92 \mumoles) de ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonil-2-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-4(R)-hidroxi-pentanoila-
mino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (ejemplo 17A) en 3 ml de diclorometano se añaden bajo argón 90 mg de pentafluorofenol (0,49 mmoles) disueltos en un poco de diclorometano, 1,1 mg de 4-dimetilaminopiridina (10 \muM) y 19,4 mg (0,10 mmoles) de EDC. Tras agitar durante 15 h se concentra la mezcla de reacción. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

EM-CL (ESI, procedimiento 11): m/z = 1317 (M+Na)^{+}, 1295 (M+H)^{+}.

CL-HR-FT-ICR-EM: calc. para C_{71}H_{68}F_{5}N_{4}O_{14} (M+H)^{+} 1295,46467, encontr. 1295,46430.

Procedimiento B

Se disponen 691 mg (mezcla bruta, aproximadamente 0,6 mmoles) del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonil-2-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-4(R)-hidroxipentanoilamino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico (ejemplo 17A) en 25 ml de diclorometano y se añaden 547,6 mg (2,98 mmoles) de pentafluorofenol disueltos en 6 ml de diclorometano. Se añaden 7,3 mg (0,06 mmoles) de DMAP y se enfría a -25ºC (baño de etanol/dióxido de carbono). A -25ºC se añaden 148 mg (0,774 mmoles) de EDC. La mezcla se calienta lentamente durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se seca brevemente al alto vacío. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

Ejemplo 19A Éster bencílico del ácido 5,17-bis-benciloxi-14(S)-benciloxicarbonilamino-11(S)-(3-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(19),2,4, 6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico

52

Procedimiento A

A una solución de 119,3 mg del éster bencílico del ácido 2(S)-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbo-
nilamino-4(R)-hidroxipentanoil-amino)-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluoro-feni-
loxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico (ejemplo 18A) en 2,7 ml de 1,4-dioxano se añaden 4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano. Hasta el final de la reacción se añaden otros 1,5 ml de solución de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano. La solución de reacción se concentra por evaporación y se codestila dos veces con cloroformo. El producto bruto (CL-HR-FT-ICR-EM, procedimiento 13: calc. para C_{66}H_{60}F_{5}N_{4}O_{12} (M+H)^{+} 1195,41224, encontr. 1195,41419) se disuelve en 100 ml de cloroformo y se añade gota a gota, en un plazo de 3 h, a una suspensión muy bien agitada de 200 ml de cloroformo y 100 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla de reacción se agita intensamente durante 2 h. Tras la separación de las dos fases se extrae la fase acuosa con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, se secan mediante sulfato de magnesio y se concentran por evaporación hasta la sequedad. El producto bruto se lava con acetonitrilo y se seca al alto vacío.

Rendimiento: 60,5 mg (65% d. t.)

EM-CL (ESI, procedimiento 11): m/z = 1011 (M+H)^{+}.

Procedimiento B

Se disuelven aproximadamente 0,595 mmoles de éster bencílico del ácido 2(S)-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxipentanoilamino)-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]-propiónico (ejemplo 18A) en 8 ml de dioxano y después se añaden gota a gota a 0ºC 16 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Al cabo de 45 min se añaden de nuevo 6 ml de solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después de 15 min, otros 8 ml. La mezcla se agita durante 30 min a 0ºC antes de concentrar la solución de reacción en condiciones suaves, codestilarla con cloroformo (dos veces) y secarla brevemente al alto vacío. El producto bruto (732 mg, 0,59 mmoles) se disuelve en 1.000 ml de cloroformo y se añade gota a gota una solución de 6 ml de trietilamina en 50 ml de cloroformo. Se agita durante la noche a TA. Para el procesamiento, la mezcla se evapora en rotavapor al vacío en condiciones suaves y el residuo se mezcla con acetonitrilo. Los cristales generados se filtran con succión, se lavan con acetonitrilo y se secan al alto vacío.

Rendimiento: 360 mg (60% d. t.).

EM (EI): m/z = 1011 (M+H)^{+}.

HPLC (procedimiento 3): Tr = 5,59 min

RMN-^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,52-1,65 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,82-3,01 (m, 3H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H), 4,47-4,56 (m, 1H), 4,64-4,71 (m, 1H), 4,73-4,85 (m, 2H), 4,88-5,00 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 5,14-5,20 (m, 4H), 6,29 (d, 1H), 7,00-7,11 (m, 4H), 7,21-7,40 (m, 20H), 7,41-7,48 (m, 9H), 8,77 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).

Ejemplo 20A Diclorhidrato del ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxipropil)-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(19),2,4, 6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico

53

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

Procedimiento A

Se agita intensamente durante 16 h bajo hidrógeno y a presión normal una solución de 10 mg (9,9 \muM) de éster bencílico del ácido 5,17-bis-benciloxi-14(S)-benciloxicarbonilamino-11(S)-(3-benciloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(19),2,4, 6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico (ejemplo 19A) y 50 \mul de ácido fórmico en 10 ml de etanol en presencia de 10 mg de Pd/C. La solución de reacción se concentra por evaporación, el residuo se suspende en una solución de ácido clorhídrico 1 N y se filtra. El producto bruto se purifica a través de un caTrucho RP 18 con acetonitrilo/agua. Se obtienen 2 mg (42,8% d. t.) del producto.

Procedimiento B

Se introducen 200 mg (0,20 mmoles) del éster bencílico del ácido 5,17-bis-benciloxi-14(S)-benciloxicarbonilamino-11(S)-(3-benciloxicarbonil-amino-2(R)-hidroxi-propil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1
(19),2,4, 6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico (ejemplo 19A) en una mezcla de 220 ml de ácido acético/agua/eta-
nol 4:1:1 (el etanol se puede sustituir por THF). A ello se añaden 73 mg de paladio/carbón al 10% (Pd/C 10%) y a continuación se hidrogena durante 15 h a presión normal. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas previamente lavada y el filtrado se evapora en rotavapor al vacío. Se añaden al residuo 4,95 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N y se concentra. El residuo se mezcla con 10 ml de éter dietílico y se decanta. El sólido que queda se seca al alto vacío.

Rendimiento: 103 mg (95% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 3,04 min;

EM-CL (procedimiento 6): Tr = 0,38 min

EM (EI): m/z = 473 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 2,06-2,20 (m, 1H), 2,74-2,89 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,61-3,72 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,76-4,91 (m, 12H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,51 (d, 1H).

Ejemplo 21A Ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico

54

Procedimiento A

Se disuelven bajo argón 5,2 mg (9,5 \mumoles) de diclorhidrato del ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxipropil)-5,17-dihidro-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-car-
boxílico (ejemplo 20A) en metanol seco (p.a., 0,5 ml). Bajo fuerte agitación se añaden gota a gota a temperatura ambiente primero una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1 M, 100 \mul) y después una solución metanólica de carbonato de di-terc-butilo (0,1 M, 570 \mul, 57 \mumoles). Al cabo de aproximadamente 1 a 2 días se completa la reacción. La mezcla de reacción se concentra por evaporación al vacío y se seca al alto vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel [Sephadex LH-20; solución de metanol/hidrogenocarbonato sódico 1 M (1:0,0001)]. Se obtienen 5,3 mg (83% d. t.) de producto.

HPLC UV-Vis (procedimiento 14) Tr = 7,4 min.

\lambda_{max} (cualitativo) = \sim 193 nm(s), 206 (sh), 269 (m), \sim 284 (sh) (H_{2}O/acetonitrilo + 0,01% de TFA [4:6]).

CL-HR-FT-ICR-EM: calc. para C_{33}H_{44}N_{4}O_{11} [M+H]^{+} 673,3079, encontr. 673,3082.

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Procedimiento B

Se disponen 50 mg (0,09 mmoles) de diclorhidrato del ácido 14(S)-amino-11(S)-(3-amino-2(R)-hidroxipropil)-5,17-dihidro-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico
(ejemplo 20A) en una mezcla de 8 ml de metanol/agua (9:1). A ello se añaden 1 ml de una solución de hidrogenocarbonato sódico 1 N y a continuación 80 mg (0,37 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo en 2 ml de metanol/agua (9:1). Se agita durante la noche a TA. Para el procesamiento se añaden a la solución 60 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua. La fase orgánica se lava una vez con ácido clorhídrico 0,1 normal, se seca y se evapora en rotavapor al vacío.

Rendimiento: 49 mg (79% d. t.).

EM-CL (procedimiento 9): Tr = 2,56 min.

EM (EI): m/z = 673 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 22A (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-(Aminocarbonil)-14-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-11-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

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Procedimiento A

Se disuelven bajo una atmósfera de gas protector de argón 4,1 mg (6,1 \mumoles) de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-
diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 21A) en N,N-dimetilformamida seca (p.a. 0,5 ml). Tras añadir sulfito sódico sólido (6,1 \mumoles) se añade gota a gota a TA una solución recién preparada de diisopropiletilamina (7,9 mg, 61 \mumoles), cloruro de amonio (1,6 mg, 30 \mumoles) y HATU (4,6 mg, 12,2 \mumoles) en dimetilformamida (0,5 ml, solución A). Para la reacción completa del reactante se ha de añadir otras dos veces la solución A (después de un tiempo de reacción de 1,5 h y después de un tiempo de reacción de 2 h). Se agita durante otros 20 min más y después se detiene la reacción añadiendo agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se congela y a continuación se liofiliza. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel [Sephadex LH-20; metanol/ácido acético (1:0,0001) dotado con disulfito sódico). Rendimiento: 2,2 mg (52% d. t.).

HPLC-UV-Vis (procedimiento 14): Tr = 7,06 min.

\lambda_{max} (cualitativo) = \sim 202 nm (s), 268 (m, \sim 258 (sh), (H_{2}O/acetonitrilo + 0,01% de TFA [4:6]).

CL-HR-FT-ICR-EM (procedimiento 13): calc. para C_{33}H_{46}N_{5}O_{10} [M+H]^{+} 672,3239, encontr. 672,3239.

Procedimiento B

Se disuelven bajo argón 49 mg (0,07 mmoles) de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 21A) en 1 ml de DMF y se enfría a 0ºC. A ello se añaden 42 mg (0,11 mmoles) de HATU y se deja agitando durante 10 min a 0ºC. Se añaden gota a gota 1,46 ml (0,73 mmoles) de una solución de amoniaco 0,5 molar en dioxano y se agita durante la noche a TA. Después de aproximadamente 18 h se vuelven a añadir las mismas cantidades de reactivos. Al cabo de 3 días la mezcla se evapora en rotavapor al vacío y se purifica preparativamente mediante RP-HPLC.

Rendimiento: 16 mg (33% d. t.).

HPLC (procedimiento 3): Tr = 3,83 min.

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Ejemplo 23A (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-[(Bencilamino)carbonil]-14-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-11-il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

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56

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A una solución enfriada a 0ºC de 7 mg (0,01 mmoles) de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]-
henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 21A) en 0,5 ml de DMF absoluta se añaden bajo argón 7,9 mg (0,021 mmoles) de HATU. Después de 10 min a 0ºC se añaden 2,3 mg (0,021 mmoles) de bencilamina y se agita durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se separa mediante RP-HPLC.

Rendimiento: 1,5 mg (18,9% d. t.).

EM-CL (procedimiento 6): Tr = 4,4 min.

EM (ESI-pos): m/z = 785 (M+Na)^{+}, 762 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 24A (2R)-3-[(8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,17-dihidroxi-8-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]carbonil}-10, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-11-il]-2-hidroxipropil-carbamato de terc-butilo

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57

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Se disuelven bajo argón 15 mg (0,022 mmoles) de ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino]-11-{(2R)-3-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-2-hidroxipropil}-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]-henico-
sa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 21A) en 0,5 ml de DMF y se enfría a 0ºC. A ello se añaden 10,2 mg (0,027 mmoles) de HATU y 8,64 mg (0,067 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y se deja agitando durante 10 min a 0ºC. Se añaden 3,34 mg (0,045 mmoles) de 2-metilaminoetanol y se agita durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC de Gilson.

Rendimiento: 3,8 mg (23% d. t.).

EM-CL (procedimiento 21): Tr = 3,90 min.

Los ejemplos 25A a 32A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 24A.

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58

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Los ejemplos 33A y 34A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 24A usando 2 equiv. de HATU y 3 equiv. de amina.

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60

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Los ejemplos 35A y 36A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 24A usando 2 equiv. de HATU, 2 equiv. de amina y sin añadir DIPEA.

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600

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Ejemplo 37A 2-(Benciloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-yodo-L-fenilalanil-L-fenil-alaninato de bencilo

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61

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Se disponen bajo argón 0,4 g (0,8 mmoles) de 2-(benciloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-yodo-L-fenilalanina (ejemplo 6A) y 0,282 g (0,970 mmoles, 1,2 equiv.) de clorhidrato del éster bencílico de L-fenilalanina en 6 ml de DMF y se añaden sucesivamente a TA 0,382 g (1,01 mmol, 1,25 equiv.) de HATU y 0,49 ml (0,36 mg, 2,8 mmoles, 3,5 equiv.) de diisopropiletilamina. La mezcla se sigue agitando durante 12 horas a TA. Tras añadir 150 ml de agua precipita el producto en forma de cristales blancos. Los cristales se filtran con succión, se lavan con agua y se secan al
vacío.

Rendimiento: 0,669 g (cuant.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 3,11 min.

EM (EI): m/z = 735 (M+H)^{+}

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 38A a 41A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 37A.

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62

Ejemplo 42A 2-(S)-Benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[terc-butoxicarbonilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3- oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

63

Se disuelven bajo argón 0,593 g (0,939 mmoles) de 2-(benciloxi)-N-[(benciloxi)carbonil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-L-fenilalaninato de 2-(trimetilsilil)etilo (ejemplo 84A) y 0,734 g (0,939 mmoles) de 2-(benci-
loxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-yodo-L-fenilalanil-L-fenilalaninato de bencilo (ejemplo 37A) en 6 ml de DMSO. La solución generada se lava durante 30 min con argón. A continuación se añaden 0,069 g (0,094 mmoles, 0,1 equiv.) de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y 0,612 g (1,88 mmoles, 2,0 equiv.) de carbonato de cesio. Tras lavar durante 10 minutos con argón se calienta durante 3 días a 80ºC mientras se sigue lavando con argón. Tras enfriarse a TA la solución bruta se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2:1). A continuación se purifican las fracciones concentradas que contienen el producto mediante una RP-HPLC preparativa.

Rendimiento: 0,367 g (29% d. t.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 3,50 min.

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Los ejemplos 43A a 46A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 42A.

64

Ejemplo 47A 2-(S)-Benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[amino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis (benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]-propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

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65

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Se disuelven bajo argón 0,37 g (0,27 mmoles) de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[terc-butoxicarbonilami-
no-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]-propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo (ejemplo 42A) en 10 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agita durante 3 h a TA. Se concentra en rotavapor y se seca al vacío. El producto se hace reaccionar posteriormente sin mayor caracterización.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 48A a 51A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 47A.

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66

Ejemplo 52A 2-(S)-Benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildi- metilsililoxi)-pentanoil-amino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]-propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo

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67

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Se disuelven bajo argón 0,27 g (0,27 mmoles) de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[amino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]-propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo (ejemplo 47A) y 0,16 g (0,32 mmoles, 1,2 equiv.) de ácido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilami-
no-4(R)-(terc-butildimetil-sililoxi)-pentanoico en 5 ml de DMF anhidra. Se añaden a TA 0,13 g (0,34 mmoles, 1,25 equiv.) de HATU y 0,16 ml (0,12 g, 0,95 mmoles, 3,5 equiv.) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se purifica directamente por RP-HPLC preparativa y se hace reaccionar sin mayor caracterización. Rendimiento: 0,288 g (71% d. t.)

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 53A a 56A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 52A.

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68

Ejemplo 57A Ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidro- xioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3- il]]propiónico

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69

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A una solución de 0,29 g (0,19 mmoles) de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxi-carbonilamino-4(R)-(terc-butildimetilsililoxi)-pentanoil-amino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]-propanoato de 2-(trimetilsilil)etilo (ejemplo 52A) en 3 ml de DMF se añaden 1,2 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (1,2 mmoles, 6,3 equiv.). Tras agitar durante 4 h a TA, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 50 ml de agua. Tras añadir 50 ml de acetato de etilo y 1 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N se separan las fases. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica mediante sulfato de magnesio se concentra al vacío y se seca al alto vacío. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 58A a 61A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 57A.

70

Ejemplo 62A 2-(S)-Benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis-(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]] propionato de pentafluorofenilo

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71

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Se disponen 0,25 g (mezcla bruta, aproximadamente 0,19 mmoles) de ácido 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propiónico (ejemplo 57A) en 4 ml de DCM y se añaden 0,18 g (0,97 mmoles, 5,0 equiv.) de pentafluorofenol y 0,02 g (0,02 mmoles, 0,1 equiv.) de DMAP. Se enfría a -25ºC y se añaden 0,048 g (0,25 mmoles, 1,3 equiv.) de EDC. La mezcla se calienta lentamente durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se seca brevemente al alto vacío. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 63A a 66A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 62A.

72

Ejemplo 67A 2-(S)-Benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-amino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis-(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionato de penta- fluorofenilo

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73

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Se disuelven a TA 0,28 g (0,19 mmoles) de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxi-carbonilamino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis-(benciloxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionato de pentafluorofenilo (ejemplo 62A) en 4 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. El producto bruto se hace reaccionar sin más purificación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 68A a 71A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 67A.

74

Ejemplo 72A N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benciloxi)-14-{[(benciloxi)carbonil]amino}-11-((2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2- hidroxipropil)-10,13-diozo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-8-il]-carbonil}-L-fe- nilalaninato de bencilo

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75

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Se disuelven 0,26 g (0,19 mmoles) de 2-(S)-benciloxicarbonilamino-3-[3'-[2-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-amino-4(R)-(hidroxioxi)-pentanoilamino-(3-amino-[1-(S)-benciloxi-1-oxo-2-feniletil]-3-oxopropil)]-4,4'-bis-(benci-
loxi)-1,1'-bifenil-3-il]]propionato de pentafluorofenilo (ejemplo 67A) en 200 ml de cloroformo y se añaden gota a gota a 4ºC y en un plazo de 4 h a una solución de 2.000 ml de cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Una vez terminada la adición se sigue agitando durante 1 h. A continuación se separan las fases. La fase acuosa se lava dos veces con 500 ml de DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 2.000 ml de ácido clorhídrico 0,1 M, se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se suspende en 15 ml de acetonitrilo:metanol (2:1) y se agita durante 1 h a TA. El sólido no disuelto se recoge por filtración y se seca al vacío. Para mayor purificación el sólido se hierve durante 15 min en metanol. Se vuelve a filtrar, se seca al vacío y se obtiene así el producto.

Rendimiento: 0,022 g (10% d. t.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 3,13 min.

EM (EI): m/z = 1158 (M+H)^{+}

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 73A a 76A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 72A.

76

Ejemplo 77A Éster bencílico del ácido 2(S)-[S-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoilamino]-3-{4,4'- bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxi-carbonil)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

77

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 16A a partir de 0,47 g (0,51 mmoles) del compuesto del ejemplo 15A y 0,19 g (0,51 mmoles) de N_{\alpha}-Boc-N_{\delta}-Z-L-ornitina con 0,19 g (0,51 mmoles) de HATU y 0,35 ml (1,65 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 5,55 ml de DMF seca.

Rendimiento: 0,58 g (92% d. t.)

EM-CL (procedimiento 18): Tr = 3,46 min

EM: m/z = 1212 (M+H)^{+}

Ejemplo 78A Ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-bencil-oxicarbonil-2-(5-benciloxicarbonilamino)-2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-pentanoilamino)-etil]-bifenil-3-il}-propiónico

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78

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La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 17A a partir de 0,82 g (0,68 mmoles) del compuesto del ejemplo 77A con 2 equiv. (1,3 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) en 33 ml de DMF seca.

Rendimiento: 772 mg (94% d. t.)

EM-CL (procedimiento 20): Tr = 1,62 min

EM: m/z = 1112 (M+H)^{+}

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Ejemplo 79A Éster bencílico del ácido 2(S)-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-pentanoilamino)-3-[4,4'- bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarboniletil)-bifenil-3-il]-propiónico

79

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 18A (procedimiento A) a partir de 422 mg (0,38 mmoles) del compuesto del ejemplo 78A y 349 mg (1,9 mmoles) de pentafluorofenol con 80 mg (0,42 mmoles) de EDCI y 4,63 mg (0,04 mmoles) de DMAP en 4 ml de diclorometano.

Rendimiento: 502 mg (95% d. t.)

EM-CL (procedimiento 20): Tr = 3,13 min

EM: m/z = 1278 (M+H)^{+}

Ejemplo 80A Clorhidrato del éster bencílico del ácido 2(S)-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-amino-pentanoilamino)-3-[4,4'-bis-bencil-oxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarboniletil)-bifenil-3-il]-propiónico

80

Se añaden bajo agitación en un baño de hielo 5 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano a 215 mg (0,17 mmoles) del compuesto del ejemplo 79A. Se deja agitando durante una hora y se concentra por evaporación al vacío hasta alcanzar un peso constante.

Rendimiento: 200 mg (92% d. t.)

EM-CL (procedimiento 20): Tr = 4,25 min

EM: m/z = 1178 (M+H)^{+}

Ejemplo 81A Éster bencílico del ácido 5,17-bis-benciloxi-14(S)-benciloxicarbonil-amino-11(S)-(3-benciloxicarbonilaminopropil)-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(19),2,4,6(21),16(20),17-hexeno-8(S)-carboxílico

81

Se disponen 1,35 g (0,91 mmoles) del compuesto del ejemplo 80A en 3 l de cloroformo y se añaden bajo fuerte agitación a TA y en un plazo de 20 min 2,54 ml (18,2 mmoles) trietilamina en 50 ml de cloroformo. Se sigue agitando durante la noche y se concentra por evaporación al vacío hasta la sequedad. El residuo se mezcla con 5 ml de acetonitrilo, se filtra y el residuo se seca hasta alcanzar un peso constante.

Rendimiento: 890 mg (93% d. t.)

EM-CL (procedimiento 20): Tr = 5,10 min

EM: m/z = 994 (M+H)^{+}

Ejemplo 82A Diclorhidrato del ácido (8S,11S,14S)-14-amino-11-(3-aminopropil)-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo [14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,6,18-hexeno-8-carboxílico

82

Se suspenden 50 mg (0,05 mmoles) del compuesto del ejemplo 81A en 50 ml de ácido acético glacial/agua/etanol (4/1/1), se añaden 30 mg del catalizador Pd/C (al 10%) y se hidrogena durante 20 horas a TA. Tras eliminar el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas se concentra el filtrado por evaporación al vacío hasta la sequedad y se añaden bajo agitación 2,5 ml de ácido clorhídrico 0,1 N. Se concentra por evaporación al vacío hasta la sequedad y se seca hasta alcanzar un peso constante.

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Rendimiento: 17 mg (63% d. t.)

TLC (metanol/diclorometano/amoniaco al 25% = 5/3/2): R_{f} = 0,6

EM-CL (procedimiento 9) Tr = 0,28 min

EM: m/z = 457 (M+H)^{+}

Ejemplo 83A Ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino-11-[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico

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83

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Se disuelven 225 mg (0,42 mmoles) del compuesto del ejemplo 82A en 2,25 ml de agua y 2,25 ml de sosa cáustica 1 N, se enfría en un baño de hielo y se añaden bajo agitación 278 mg (1,27 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo. Una vez realizada la adición se calienta brevemente a 30ºC y se deja que siga reaccionando durante la noche a TA. Se acidifica con ácido clorhídrico 0,1 N hasta alcanzar un pH de aproximadamente 5 y se concentra con cuidado por evaporación al vacío a TA hasta la sequedad. El residuo se mezcla con éter dietílico, se filtra y se seca hasta alcanzar un peso constante.

Rendimiento: 259 mg (93% d. t.)

EM-CL (procedimiento 18): Tr = 1,96 min

EM: m/z = 656 (M+H)^{+}

Ejemplo 84A 2-(Benciloxi)-N-[(benciloxi)carbonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-L-fenilalaninato de 2-(trime- tilsilil)etilo

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84

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Se añaden a TA 0,924 g (3,64 mmoles, 1,15 equiv.) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, 0,932 g (9,50 mmoles, 3 equiv.) de acetato potásico y 0,116 g (0,160 mmoles, 0,05 equiv.) de cloruro de bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) a una solución desgaseada de 2,00 g (3,17 mmoles) de éster (2-trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-(2-benciloxi-5-yodofenil)-propiónico (ejemplo 11A) en 20 ml de DMF. La mezcla se sigue agitando durante 6 horas a 80ºC. Se suspende en agua y acetato de etilo, se separan las fases y la fase acuosa se lava varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 10:1).

Rendimiento: 1,12 g (56% d. t.)

EM-CL (procedimiento 22): Tr = 4,50 min

EM (EI): m/z = 632 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,92 (dd, 2H), 1,31 (s, 12H), 2,95-3,95 (m, 2H), 4,11 (m_{c}, 2H), 4,55 (m_{c}, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,53 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15-7,47 (m, 10H), 7,58 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los ejemplos 85A a 87A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 37A.

85

Los ejemplos 88A a 90A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 42A.

86

Los ejemplos 91A a 93A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 47A.

860

Los ejemplos 94A a 96A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 52A.

87

Los ejemplos 97A a 99A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 57A.

88

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Los ejemplos 100A a 102A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 62A.

89

\newpage

Los ejemplos 103A a 105A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 67A.

90

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Los ejemplos 106A a 108A expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 72A.

91

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El ejemplo 109A expuesto en la siguiente tabla se puede preparar de forma análoga al ejemplo 24A.

92

Ejemplo 110A 2-(Benciloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-yodo-N-metil-L-fenilalanina

93

A 500 mg (1 mmoles) del compuesto de ejemplo 6A disueltos en 20 ml de THF se añaden bajo una atmósfera de argón 90,5 mg (3,02 mmoles) de hidruro sódico y 0,51 ml (1.141,6 mg; 8,04 mmoles) de yoduro de metilo (al 80%) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua y se ajusta un pH = 9 con ácido clorhídrico 0,1 N. Se concentra al vacío hasta un volumen pequeño. Se añaden 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua, se agita intensamente y se separa la fase orgánica. Tras el secado con sulfato sódico y la concentración al vacío se obtienen 140 mg de producto (19% d. t.).

La fase acuosa se acidifica (pH = 3) y se extrae tres veces agitando con 20 ml de acetato de etilo. Tras la concentración al vacío y el secado al vacío se obtienen 351 mg de producto (68% d. t.).

EM-CL (procedimiento 17): Tr = 3,9 min.

EM (EI): m/z = 511 (M+H)^{+}

Ejemplo 111A 2-(Benciloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-5-yodo-N-metil-L-fenilalaninato de bencilo

94

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 7A a partir de 350 mg (0,68 mmoles) del compuesto del ejemplo 110A, 8,29 mg (0,07 mmoles) de DMAP, 148 mg (1,37 mmoles) de alcohol bencílico y 157,46 mg (0,82 mmoles) de EDC en 3 ml de acetonitrilo.

Rendimiento: 382 mg (93% d. t.)

EM-CL (procedimiento 17): Tr = 4,8 min

EM (EI): m/z = 601 (M+H)^{+}

Ejemplo 112A 2-(Benciloxi)-N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-L-fenilalaninato de bencilo

95

De forma análoga al ejemplo 8A se disponen en un matraz calentado 380 mg (0,63 mmoles) del compuesto del ejemplo 111A en 4 ml de DMF y se añaden bajo agitación a temperatura ambiente 184,5 mg (0,73 mmoles) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, 186 mg (1,9 mmoles) de acetato potásico y 23,15 mg (0,03 mmoles) de cloruro de bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II). Se deja reaccionar durante 4 h a 80ºC. Tras el procesamiento y la cromatografía (gel de sílice 60, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 4/1) se obtiene el producto.

Rendimiento: 196 mg

EM-CL (procedimiento 17): Tr = 4,9 min

EM (EI): m/z = 601 (M+H)^{+}

Ejemplo 113A Éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonil-2-metil)aminoetil)-bifenil-3-il]-propiónico

96

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 12A (procedimiento B) a partir de 190 mg (0,32 mmoles) del compuesto del ejemplo 112A, 199,5 mg (0,32 mmoles) del compuesto del ejemplo 11A, 195,5 mg (0,63 mmoles) de carbonato de cesio y 23,15 mg (0,03 mmoles) de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) en 1,5 ml de DMF bajo una atmósfera de argón.

Rendimiento: 212 mg (66% d. t.)

EM-CL (procedimiento 25): Tr = 4,86 min

EM (EI): m/z = 978 (M+H)^{+}

Ejemplo 114A Clorhidrato del éster 2-(trimetilsilil)-etílico del ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonil-2-metilaminoetil-bifenil-3-il]-propiónico

97

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 15A a partir de 930 mg (0,95 mmoles) del compuesto del ejemplo 113A y 22,14 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano en 15 ml de dioxano.

Rendimiento: 915 mg (78% d. t.)

EM-CL (procedimiento 25): Tr = 2,53 min

EM (EI): m/z = 878 (M+H)^{+}

Ejemplo 115A Éster bencílico del ácido 2(S)-{metil-[5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-(terc-butildime- tilsililoxi)-pentanoil]-amino}-3-{4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-benciloxicarbonilamino-2-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil) etil]-bifenil-3-il}-propiónico

98

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 16A a partir de 922 mg (1,01 mmoles) del compuesto del ejemplo 114A, 0,5 g (1,01 mmoles) del compuesto del ejemplo 14A, 421 mg (1,11 mmoles) de HATU y 0,7 ml (518 mg; 3,27 mmoles) de DIPEA en 4,2 ml de DMF.

Rendimiento: 703 mg (51% d. t.)

EM-CL (procedimiento 16): Tr = 3,17 min

EM (EI): m/z = 1356 (M+H)^{+}

Ejemplo 116A Ácido 2(S)-benciloxicarbonilamino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-[2(S)-bencil-oxicarbonil-2-[metil-(5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonil-amino-4(R)-hidroxipentanoil)amino]-etil]-bifenil-3-il]-propiónico

99

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 17A a partir de 360 mg (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo 115A y 0,8 ml (3 equiv.) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (THF) en 20 ml de DMF.

Rendimiento: 159 mg (53% d. t.)

EM-CL (procedimiento 23): Tr = 3,19 min

EM (EI): m/z = 1142 (M+H)^{+}

Ejemplo 117A Éster bencílico del ácido 2(S)-[metil-(5-benciloxicarbonilamino)-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-pentanoil]amino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxicarbonil-etil)-bifenil-3-il]- propiónico

100

La preparación se lleva a cabo de forma análoga al ejemplo 18A (procedimiento A) a partir de 330 mg (0,29 mmoles) del compuesto del ejemplo 116A, 265,6 mg (1,44 mmoles) de pentafluorofenol, 3,53 mg (0,03 mmoles) de DMAP y 60,87 mg (0,32 mmoles) de EDC en 10 ml de diclorometano.

Rendimiento: 271 mg (69% d. t.)

EM-CL (procedimiento 23): Tr = 3,38 min

EM (EI): m/z = 1308 (M+H)^{+}

Ejemplo 118A Clorhidrato del éster bencílico del ácido 2(S)-[metil-(5-benciloxicarbonilamino)-2(S)-amino-4(R)-hidroxipentanoil]amino-3-[4,4'-bis-benciloxi-3'-(2(S)-benciloxicarbonilamino-2-pentafluorofeniloxi-carbonil-etil)-bifenil-3-il]-pro- piónico

101

Se disuelven 130 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 117A en 0,5 ml de dioxano y se añaden con cuidado 5 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (baño de hielo). Transcurridos 30 minutos se deja reaccionar otras 2 h a temperatura ambiente. Se concentra por evaporación al vacío hasta la sequedad y se seca al alto vacío hasta alcanzar un peso constante.

Rendimiento: 130 mg (70% d. t.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 2,68 min

EM (EI): m/z = 1208 (M+H)^{+}

Ejemplo 119A (8S,11S,14S)-5,17-bis(benciloxi)-14-{[(benciloxi)carbonil]amino}-11-((2R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxilato de bencilo

102

Se disponen 130 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 118A en 220 ml de cloroformo seco. Se añaden bajo agitación a temperatura ambiente y en un plazo de 20 minutos 23 ml (20 equiv.) de trietilamina en 5 ml de diclorometano. Se sigue agitando durante la noche. A continuación se concentra por evaporación al vacío hasta la sequedad. El residuo se mezcla con acetonitrilo. Después de secar el residuo se obtienen 44 mg de producto. A partir de la lejía madre se obtiene producto adicional (30 mg) por RP-HPLC.

Rendimiento: 74 mg (69% d. t.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 3,13 min

EM (EI): m/z = 1024 (M+H)^{+}

Ejemplo 120A Di-trifluoroacetato del ácido (8S,11S,14S)-14-amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-dihidroxi-9-metil-10, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexenocarboxílico

103

Se tratan con cuidado 33 mg (0,032 mmoles) del compuesto del ejemplo 119A con ácido trifluoroacético diluido. A continuación se liofiliza la solución clara generada.

Rendimiento: 23 mg (cuantitativo)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 0,92 min

EM (EI): m/z = 486 (M+H)^{+}

Ejemplo 121A Ácido (8S,11S,14S)-5,17-bis(benciloxi)-14-{[benciloxicarbonil]amino}-11-(2R)-3-{[benciloxicarbonil]amino}-2-hi- droxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico

104

Se disuelven 37 mg (0,04 mmoles) del compuesto del ejemplo 119A en 2 ml de THF, se añaden 0,14 ml de una solución de hidróxido de litio 1 N y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. A continuación se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se concentra por evaporación al alto vacío hasta la sequedad.

Rendimiento: 33 mg (71% d. t.)

EM-CL (procedimiento 23): Tr = 2,90 min

EM (EI): m/z = 934 (M+H)^{+}

Ejemplo 122A Amida del ácido (8S,11S,14S)-5,17-bis(benciloxi)-14-{[benciloxi-carbonil]amino}-11-(2R)-3-{[benciloxicarbonil] amino}-2-hidroxipropil-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico

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105

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Se disuelven 30 mg (0,03 mmoles) del compuesto del ejemplo 121A en 1 ml de DMF y se añade 0,01 ml (3 equiv.) de trietilamina. Después de enfriar la solución de reacción en un baño de hielo se añaden 8,76 mg (2 equiv.) de éster isobutílico del ácido clorofórmico y se deja reaccionar durante 30 minutos. Después de agitar durante otra hora más a temperatura ambiente se añaden 0,64 ml (10 equiv.) de una solución de amoniaco 0,5 N en dioxano y se agita durante la noche. Tras concentrar al vacío se purifica el residuo mediante RP-HPLC.

Rendimiento: 11 mg (37% d. t.)

EM-CL (procedimiento 23): Tr = 2,91 min

EM (EI): m/z = 934 (M+H)^{+}

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Los ejemplos 123A a 129A expuestos en la siguiente tabla se preparan de forma análoga a los protocolos antes expuestos en los ejemplos 115A a 122A a partir de los reactantes correspondientes:

106

Ejemplo 130A Éster bencílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-5-nitro-4-oxo-pentanoico

107

Se agita durante 5 h a TA una solución A de 10 g (30,9 mmoles) de éster 1-bencílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-succínico y 5,27 g (32,5 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol en 100 ml de tetrahidrofurano. A una solución B de 3,2 g (34,2 mmoles) de terc-butilato potásico en 100 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota a 0ºC 18,8 g (30,9 mmoles) de nitrometano. La solución B se sigue agitando bajo calentamiento a TA y a continuación se añade gota a gota a TA la solución A. La mezcla resultante se agita durante 16 h a TA y se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico al 20%. El disolvente se evapora. El producto bruto que queda se suspende en acetato de etilo/agua. Tras separarse las fases, la fase orgánica se extrae dos veces agitando con agua, se seca mediante sulfato sódico y se concentra. Se obtienen 13 g (99% d. t.) del producto.

EM (ESI): m/z = 334 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,37 (s, 9H), 2,91 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,81 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).

Ejemplo 131A Éster bencílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4(R)-hidroxi-5-nitro-pentanoico

108

Una solución de 11,3 g (30,8 mmoles) de éster bencílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-5-nitro-5-oxopentanoico en 300 ml de tetrahidrofurano se enfría a -78ºC, se añaden gota a gota 30,8 ml de una solución de L-Selectrid® 1 M en tetrahidrofurano y se agita durante 1 hora a -78ºC. Tras calentarla a TA se añade a la solución con cuidado una solución saturada de cloruro de amonio. La solución de reacción se concentra y el residuo se suspende en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran por evaporación. El producto bruto se purifica previamente en gel de sílice 60 (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10/1), las fracciones recogidas se concentran y se mezclan con ciclohexano/acetato de etilo 5/1. Los cristales que quedan se filtran con succión y se secan. Se obtienen 2,34 g (21% d. t.) del diaestereómero deseado. A partir de las aguas madre se obtienen otros 0,8 g (6,7%) del producto por separación cromatográfica en Lichrospher Diol 10 \muM (eluyente: etanol/isohexano 5/95).

EM (ESI): m/z = 369 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,38 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 4,10-4,44 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 5,49 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).

Ejemplos de realización

La síntesis de los ejemplos de realización se puede efectuar partiendo de derivados de bifenomicina parcialmente protegidos (como, por ejemplo, 21A).

109

Ejemplo 1 Diclorhidrato de la amida del ácido (8S,11S,14S)-14-amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-dihidroxi-10, 13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico

110

Procedimiento A

A una solución de 2,15 mg (3,2 \mumoles) de (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-(aminocarbonil)-14-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-11-il]-2-
hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 22A) en dioxano seco (p.a., 10 ml) se añade gota a gota bajo argón una solución de ácido clorhídrico gaseoso 4 M en dioxano (1,0 ml). La reacción se completa al cabo de aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se congela y se libera del disolvente por liofilización. La purificación se lleva a cabo por cromatografía en gel [Sephadex LH-20; metanol/ácido clorhídrico concentrado (1:0,0001) dotado de disulfito sódico], obteniéndose 1,4 mg (80% d. t.) de producto. HPLC-UV-Vis (procedimiento 14): Tr = 3,09 min.

\lambda_{max} (cualitativo) = \sim204 nm (s), 269 (m), \sim285 (sh) (H_{2}O/acetonitrilo + 0,01% de TFA [7:3]).

RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,79 (ddd, 1H, J = 13,6, 9,2, 5,9 Hz), 1,99 (ddd, 1H, J = 13,6, 9,6, 4,0 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 12,8, 9,6 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 17,1, 12,1 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,8, 3,0 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 16,9, 1,9 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 11,7, 5,4 Hz), 3,92 (tt, 1H, J = 9,4, 3,5 Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 4,9, 3,0 Hz), 4,90 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

RMN-^{13}C (125,5 MHz, CD_{3}OD): \delta = 30,3, 30,8, 39,5, 45,4, 50,6, 53,8, 55,3, 65,3, 115,6, 116,3, 120,8, 125,3, 126,2, 126,8, 127,0, 130,9, 132,7, 133,5, 155,0, 155,7, 168,4, 172,8, 177,0.

CL-HR-FT-ICR-EM (procedimiento 13): calc. para C_{23}H_{30}N_{5}O_{6} [M+H]^{+} 472,2191, encontr. 472,2191.

Procedimiento B

Se disponen bajo argón 14,8 mg (0,02 mmoles) de (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-(aminocarbonil)-14-[(terc-butoxicar-
bonil)-amino]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5, 16,18-hexen-11-
il]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 22A) en 0,5 ml de dioxano. La mezcla se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota 0,8 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Al cabo de 45 min la mezcla se evapora en rotavapor al vacío, y el residuo se suspende otras dos veces en dioxano y se vuelve a evaporar en rotavapor al vacío. El producto se seca al alto vacío.

Rendimiento: 12 mg (100% d. t.).

HPLC (procedimiento 8): Tr = 4,87 min.

EM (EI): m/z = 472 (M+H-2HCl)^{+}.

RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 0,58-0,67 (m, 2H), 1,65-1,86 (m, 3H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,87-3,02 (m, 4H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,85-5,01 (m, 5H), 6,98 (dd, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H).

Ejemplo 2 Diclorhidrato de (8S,11S,14S)-14-amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-N-bencil-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9, 12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxiamida

111

A una solución de (2R)-3-[(8S,11S,14S)-8-[(bencilamino)carbonil]-14-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo-[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-11-il]-2-hidroxipropil-carbamato de terc-butilo (ejemplo 23) en 0,5 ml de 1,4-dioxano se añaden gota a gota bajo refrigeración con hielo 0,5 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se deja de refrigerar con hielo y la mezcla se agita durante 2 h a TA antes de concentrarla al vacío y secarla al alto vacío. El residuo se suspende en una mezcla de diclorometano y metanol y los disolventes se eliminan por evaporación durante la noche.

EM-CL (procedimiento 7): Tr = 2,02 min

EM (ESI-pos): m/z = 562 (M+H-2HCl)^{+}.

RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O): \delta = 1,70-1,81 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,18 (d, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,27-4,33 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 4H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,35 (d, 1H).

Los ejemplos 3 a 14 expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 1.

112

113

114

Ejemplo 15 Diclorhidrato de N-{[(8S,11S,14S)-14-amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12- diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-8-il]carbonil}-L-fenilalanina

115

Se suspenden 0,02 g (0,02 mmoles) de N-{[(8S,11S,14S)-5,17-bis(benciloxi)-14-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-11-((2R)-3-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-2-hidroxipropil)-10,13-dioxo-9,12-diazatriciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-
1(20),2(21),3,5,16,18-hexen-8-il]carbonil}-L-fenilalaninato de bencilo en 6 ml de ácido acético: agua: etanol (4:1:1) y se añade 0,01 g de Pd/C. Se hidrogena durante 48 h a presión normal y bajo fuerte agitación. La solución de reacción se filtra. Se añaden al residuo 0,25 ml de ácido clorhídrico 0,1 N. Tras la concentración en rotavapor se seca al vacío. Para la purificación adicional se mezcla con isopropanol:éter dietílico (1:1).

Rendimiento: 0,0037 g (28% d. t.)

EM-CL (procedimiento 15): Tr = 1,27 min.

EM (EI): m/z = 620 (M+H)^{+}

Los ejemplos 16 y 17 expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 15.

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116

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Partiendo del ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino-11-[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 83A) se pueden preparar las amidas con contenido en L-ornitina expuestas en la siguiente tabla (ejemplos 18 a 24).

117

118

Los ejemplos 25 y 26 expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 15.

119

Partiendo del ácido (8S,11S,14S)-14-[(terc-butoxicarbonil)amino-11-[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil]-5,17-dihidroxi-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.1^{2,6}]-henicosa-1(20),2(21),3,5,16,18-hexeno-8-carboxílico (ejemplo 83A) se pueden preparar las amidas con contenido en L-ornitina expuestas en la siguiente tabla (ejemplos 27 a 33).

120

121

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Ejemplo 34 Diclorhidrato de la amida del ácido (8S,11S,14S)-14-amino-11-[(2R)-3-amino-2-hidroxipropil]-5,17-dihidroxi-9-metil-10,13-dioxo-9,12-diaza-triciclo[14.3.1.1^{2,6}]henicosa-1(20),2(21),3,15,16,18-hexenocarboxílico

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122

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Se disuelven 11 mg (0,01 mmol) del compuesto del ejemplo 122A en 10 ml de ácido acético glacial/etanol/agua (4/1/1), se añaden 6 mg del catalizador de Pd/C (al 10%) y se hidrogena durante la noche a temperatura ambiente. Tras eliminar el catalizador por filtración, el residuo se concentra por evaporación al vacío hasta la sequedad, se añade ácido clorhídrico 0,1 N y se concentra de nuevo por evaporación hasta la sequedad.

Rendimiento: 7 mg (96% d. t.)

EM (EI): m/z = 485 (M+H)^{+}

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El ejemplo 35 expuesto en la siguiente tabla se puede preparar según el protocolo del ejemplo 34:

123

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Los ejemplos 36 y 37 expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 1.

124

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Los ejemplos 38 a 40 expuestos en la siguiente tabla se pueden preparar de forma análoga al ejemplo 15.

125

A. Evaluación de la eficacia fisiológica

El efecto in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar en los siguientes ensayos:

Transcripción/traducción in vitro con extractos de E. coli

Para la preparación de un extracto S30 se recogen Escherichia coli MRE 600 (M. Müller; Universidad de Friburgo) que se encuentran en crecimiento logarítmico, se lavan y se usan para el ensayo de transcripción/traducción in vitro como se describió (Müller, M. y Blobel, G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1984) 81, págs. 7421-7425).

A la mezcla de reacción del ensayo de transcripción/traducción in vitro se añade adicionalmente 1 \mul de AMPc (11,25 mg/ml) por 50 \mul de mezcla de reacción. La preparación de ensayo es de 105 \mul, en la que se disponen 5 \mul de la sustancia que se ha de ensayar en DMSO al 5%. Como molde de transcripción se usa 1 \mug del plásmido pBESTLuc (Promega, Alemania) por 100 \mul de preparación. Tras una incubación de 60 min a 30ºC se añaden 50 \mul de solución de luciferina (tricina 20 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, pH 7,8, CoA 270 \muM, luciferina 470 \muM, ATP 530 \muM) y se mide la bioluminiscencia generada durante 1 minuto en un luminómetro. CI_{50} indica la concentración de un inhibidor que produce una inhibición del 50% en la traducción de la luciferasa de luciérnaga.

Transcripción/traducción in vitro con extractos de S. aureus Construcción de un plásmido reportero de luciferasa con S. aureus

Para construir un plásmido reportero que se pueda usar en un ensayo de transcripción/traducción in vitro de S. aureus se usa el plásmido pBESTluc (Promega Corporation, EE.UU.). El promotor tac de E. coli presente en este plásmido de la luciferasa de luciérnaga se sustituye por el promotor capA1 con la secuencia de Shine-Dalgamo correspondiente de S. aureus. Para ello se usan los cebadores CAPFor 5'-CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTT
GCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCC
A-3' y CAPRev 5'-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3'. El cebador CAPFor contiene el promotor capA1, el sitio de unión a ribosomas y la región 5' del gen de la luciferasa. Por PCR y usando pBESTluc como molde se puede aislar un producto de PCR que contiene el gen de la luciferasa de luciérnaga con el promotor capA1 fusionado. Después de la restricción con ClaI e HindIII se liga este producto en el vector pBESTluc, también digerido con ClaI e HindIII. El plásmido generado pla se puede replicar en E. coli y se puede usar como molde en el ensayo de transcripción/traducción in vitro de S. aureus.

Preparación de extractos S30 de S. aureus

Se inoculan seis litros de medio BHI con un cultivo que se ha dejado crecer durante la noche de 250 ml de una cepa de S. aureus y se deja crecer a 37ºC hasta alcanzar una DO a 600 nm de 2 a 4. Las células se recogen por centrifugación y se lavan en 500 ml de tampón A frío (Tris-acetato 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg 14 mM, DTT 1 mM, KCl 1 M). Tras centrifugarlas de nuevo, las células se lavan con 250 ml de tampón A frío con KCl 50 mM y los sedimentos obtenidos se congelan durante 60 min a -20ºC.

Los sedimentos se descongelan sobre hielo en 30 a 60 min y se suspenden en tampón B (Tris-acetato 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg 20 mM, DTT 1 mM, KCl 50 mM) hasta un volumen total de 99 ml. En 3 tubos de centrifugación enfriados previamente se disponen 1,5 ml respectivamente de lisoestafina (0,8 mg/ml) en tampón B y se mezclan con 33 ml respectivamente de la suspensión de células. Las muestras se incuban durante 45 a 60 min a 37ºC agitando de vez en cuando, y después se añaden 150 \mul de una solución de DTT 0,5 M. Las células lisadas se centrifugan durante 30 min a 30.000 x g y 4ºC. Tras suspenderlo en tampón B, el sedimento celular se vuelve a centrifugar en las mismas condiciones y los sobrenadantes recogidos se reúnen. Los sobrenadantes se vuelven a centrifugar en las mismas condiciones y a los 2/3 superiores del sobrenadante se añaden 0,25 volúmenes de tampón C (Tris-acetato 670 mM, pH 8,0, acetato de Mg 20 mM, fosfoenolpiruvato de Na_{3} 7 mM, DTT 7 mM, ATP 5,5 mM, aminoácidos 70 \muM (complete de Promega), 75 \mug de piruvatoquinasa (Sigma, Alemania)/ml. Las muestras se incuban durante 30 min a 37ºC. Los sobrenadantes se dializan durante la noche a 4ºC contra 2 l de tampón de diálisis (Tris-acetato 10 mM, pH 8,0, acetato de Mg 14 mM, DTT 1 mM, acetato potásico 60 mM) en un tubo de diálisis con un tamaño de exclusión de 3.500 Da, realizando un cambio de tampón. El dializado se concentra a una concentración de proteínas de aproximadamente 10 mg/ml cubriendo el tubo de diálisis a 4ºC con PEG 8000 en polvo frío (Sigma, Alemania). Los extractos S30 se pueden almacenar en alícuotas a -70ºC.

Determinación de la CI_{50} en el ensayo de transcripción/traducción in vitro de S. aureus

La inhibición de la biosíntesis de proteínas por parte de los compuestos se puede mostrar en un ensayo de transcripción/traducción in vitro. El ensayo se basa en la transcripción y traducción de la luciferasa de luciérnaga en ausencia de células usando el plásmido reportero pla como molde y los extractos S30 sin células obtenidos de S. aureus. La actividad de la luciferasa producida se puede detectar midiendo la luminiscencia.

La cantidad de extracto S30 y de plásmido pla que se han de usar debe ensayarse de nuevo para cada preparación para garantizar una concentración óptima en el ensayo. En una placa de microvaloración se disponen 3 \mul de la sustancia que se ha de ensayar disueltos en DMSO al 5%. A continuación se añaden 10 \mul de una solución del plásmido pla adecuadamente concentrada. A continuación se añaden y se mezclan 46 \mul de una mezcla formada por 23 \mul de premezcla (acetato potásico 500 mM, Tris-acetato 87,5 mM, pH 8,0, acetato de amonio 67,5 mM, DTT 5 mM, 50 \mug de ácido fólico/ml, 87,5 mg de PEG 8000/ml, ATP 5 mM, 1,25 mM de cada NTP, 20 \muM de cada aminoácido, PEP (sal Na_{3}) 50 mM, AMPc 2,5 mM, 250 \mug de cada ARNt de E. coli/ml) y 23 \mul de una cantidad adecuada de extracto S30 de S. aureus. Tras una incubación de 60 min a 30ºC se añaden 50 \mul de solución de luciferina (tricina 20 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, pH 7,8, CoA 270 \muM, luciferina 470 \muM, ATP 530 \muM) y se mide la bioluminiscencia generada durante 1 min en un luminómetro. La CI_{50} indica la concentración de un inhibidor que produce una inhibición del 50% en la traducción de la luciferasa de luciérnaga.

Determinación de la concentración mínima inhibidora (CMI)

La concentración mínima inhibidora (CMI) es la concentración mínima de un antibiótico que inhibe el crecimiento de un germen de ensayo durante 18 a 24 h. La concentración inhibidora se puede determinar mediante procedimientos microbiológicos convencionales (véase, por ejemplo, The National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; quinta edición estándar aprobada. Documento del NCCLS M7-A5 [ISBN 1-56238-394-9]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 EE.UU., 2000). La CMI de los compuestos de acuerdo con la invención se determina en un ensayo de dilución de líquidos a escala de placas de microvaloración de 96 pocillos. Los gérmenes bacterianos se cultivaron en medio mínimo (Na_{2}HPO_{4} 18,5 mM, KH_{2}PO_{4} 5,7 mM, NH_{4}Cl 9,3 mM, MgSO_{4} 2,8 mM, NaCl 17,1 mM, 0,033 \mug/ml de clorhidrato de tiamina, 1,2 \mug/ml de ácido nicotínico, 0,003 \mug/ml de biotina, 1% de glucosa, 25 \mug/ml de cada aminoácido proteinogénico a excepción de fenilalanina [H.-P. Kroll; no publicado]) suplementado con 0,4% de caldo BH (medio de ensayo). En el caso de Enterococcus faecalis ICB 27159 se añade al medio de cultivo suero fetal bovino inactivado por calor (FCS; GibcoMRL, Alemania) a una concentración final de 10%. Los cultivos de los gérmenes de ensayo cultivados durante la noche se diluyen con medio de ensayo reciente a una DO_{578} de 0,001 (en el caso de los enterococos de 0,01) y se incuban 1:1 con diluciones de las sustancias de ensayo (pasos de dilución 1:2) en medio de ensayo (volumen final 150 \mul). Los cultivos se incuban durante 18 a 24 h a 37ºC; los enterococos en presencia de 5% de CO_{2}.

La concentración más baja de cada sustancia a la que ya no se produce un crecimiento bacteriano visible se define como la CMI. En la siguiente tabla se exponen a modo de ejemplo los valores de la CMI en \muM de algunos compuestos de acuerdo con la invención frente a una serie de gérmenes de ensayo. Los compuestos muestran un efecto antibacteriano escalonado sobre la mayoría de los gérmenes de ensayo.

TABLA A

126

Infección sistémica con S. aureus 133

La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de infecciones bacterianas se puede mostrar en diferentes modelos animales. Para ello, los animales generalmente se infectan con un germen virulento adecuado y a continuación se tratan con el compuesto que se ha de ensayar y que está presente en una formulación adaptada al modelo terapéutico correspondiente. La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de infecciones bacterianas se puede demostrar en especial en un modelo de sepsis en ratones tras la infección con S. aureus.

Para ello se cultivan células de S. aureus 133 durante la noche en caldo BH (Oxoid, Alemania). El cultivo que se ha dejado crecer durante la noche se diluye 1:100 con caldo BH reciente y se cultiva durante 3 horas. Las bacterias que se encuentran en la fase de crecimiento logarítmico se centrifugan y se lavan 2 x con una solución fisiológica tamponada de cloruro sódico. Después se ajusta en el fotómetro (Dr. Lange LP 2W) una suspensión de células en solución de cloruro sódico con una extinción de 50 unidades. Tras un paso de dilución (1:15), esta suspensión se mezcla 1:1 con una suspensión de mucina al 10%. De esta solución infecciosa se administran por vía i.p. 0,2 ml/20 g de ratón. Esto equivale a un número de células de aproximadamente 1-2 x 10^{6} gérmenes/ratón. La terapia i.v. se realiza 30 minutos después de la infección. Para el ensayo de infección se usan ratones CFW1 femeninos. La supervivencia de los animales se registra a lo largo de 6 días. El modelo animal está ajustado de tal manera, que los animales no tratados mueran en un plazo de 24 h después de la infección. Para el compuesto del ejemplo 2 se pudo demostrar en este modelo un efecto terapéutico de DE100 = 1,25 mg/kg.

B. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:

Comprimido Composición

100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación

La mezcla formada por el principio activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP al 5% (m/m) en agua. Después del secado, el granulado se mezcla durante 5 min con el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime en una prensa para comprimidos habitual (véase anteriormente el formato del comprimido). Como valor indicativo para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.

Suspensión de administración oral Composición

1.000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1.000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Una dosis eficaz de 100 mg del compuesto de la invención es equivalente a 10 ml de suspensión oral.

Preparación

Se suspende el Rhodigel en etanol y se añade el principio activo a la suspensión. La adición del agua se realiza bajo agitación. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que finalice el hinchamiento del Rhodigel.

Claims

1. Compuesto de fórmula

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en la que

R^{1}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alquil-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril-C_{6}-C_{10}-carbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 10 miembros, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfonilo, aril-C_{6}-C_{10}-sulfonilo, heterociclilsulfonilo de 4 a 10 miembros, heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros o un resto de \alpha-aminoácido en la configuración L o D unido a través del grupo carbonilo de la función ácido del aminoácido, pudiendo estar sustituido R^{1}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{1-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{1-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y carboxilo,

R^{2}: es igual a hidrógeno o alquiloC_{1}-C_{6},

\quad: pudiendo estar sustituido R^{2}, salvo en el caso de hidrógeno, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{2-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{2-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino y dialquil-C_{1}-C_{6}-amino,

o

R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{1-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{1-2} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo y aminocarbonilo,

R^{3}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o al grupo lateral de un \alpha-aminoácido presente en la naturaleza en la configuración L o D, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, guanidino y amidino,

\quad: de los cuales cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{3-2}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-2} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo y amino,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alquil-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril-C_{6}-C_{10}-carbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros, heterociclilcarbonilo de 4 a 10 miembros, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, aril-C_{6}-C_{10}-aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-sulfonilo, aril-C_{6}-C_{10}-sulfonilo, heterociclilsulfonilo de 4 a 10 miembros o heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros o un resto de \alpha-aminoácido en la configuración L o D unido a través del grupo amino del aminoácido,

\quad: pudiendo estar sustituido R^{5} con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1} y seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminosulfonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminosulfonilo, aril-C_{6}-C_{10}-aminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo de 4 a 10 miembros, heteroarilaminosulfonilo de 5 a 10 miembros, aminocarbonilamino, hidroxicarbonilamino y alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilamino,

R^{6}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-6}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-6} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} halogenado, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alquil-C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo y dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{6}-carbonilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8},

R^{8}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y

R^{9}: es igual a hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque corresponde a la fórmula

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128

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en la que R^{1} a R^{9} tienen el mismo significado que en la fórmula (I).

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque

R^{1}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquil-C_{1}-C_{6}-carbonilo,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual a alquilo C_{1}-C_{6} o al grupo lateral de un \alpha-aminoácido presente en la naturaleza en la configuración L o D, de los cuales alquilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{3-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{3-1} independientemente entre sí del grupo formado por trifluorometilo, nitro, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, guanidino y amidino,

\quad: y en el que los grupos amino libres del grupo lateral del aminoácido pueden estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6},

\quad: de los cuales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo y dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,

o

R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-6}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-6} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo y dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

R^{1}: es igual a hidrógeno,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{4}: es igual a hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,

\quad: de los cuales alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{5-1}, seleccionándose los sustituyentes R^{5-1} independientemente entre sí del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquil-C_{1}-C_{6}-amino, dialquil-C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo y dialquil-C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno o metilo,

o

\newpage

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

R^{1}: es igual a hidrógeno,

R^{2}: es igual a hidrógeno,

R^{3}: es igual 3-aminoprop-1-ilo o 2-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo,

R^{3'}: es igual a hidrógeno,

R^{4}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilo,

R^{6}: es igual a hidrógeno o metilo,

R^{7}: es igual a hidrógeno,

R^{8}: es igual a hidrógeno y

R^{9}: es igual a hidrógeno,

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{1} es igual a hidrógeno.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2 y 6, caracterizado porque R^{2} es igual a hidrógeno.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7, caracterizado porque R^{3} es igual a 3-aminoprop-1-ilo o 2-hidroxi-3-aminoprop-1-ilo.

9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 ó 6 a 8, caracterizado porque R^{3'} es igual a hidrógeno.

10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 ó 6 a 9, caracterizado porque R^{4} es igual a hidrógeno o metilo.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 ó 6 a 10, caracterizado porque

R^{5}: es igual a hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilo,

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 ó 6 a 11, caracterizado porque R^{6} es igual a hidrógeno o metilo.

13. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 ó 6 a 12, caracterizado porque R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, piperidinilo o morfolinilo.

14. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 ó 6 a 13, caracterizado porque R^{7} es igual a hidrógeno.

15. Compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2, 6 a 14, caracterizado porque R^{8} es igual a hidrógeno.

16. Compuesto según una de las reivindicaciones 1, 2, 6 a 15, caracterizado porque R^{9} es igual a hidrógeno.

\newpage

17. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula

129

en la que R^{1} a R^{4} y R^{7} a R^{9} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula

(III),H-NR^{5}R^{6}

en la que R^{5} y R^{6} presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

18. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

19. Medicamento que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con al menos un vehículo u otros excipientes farmacéuticamente aceptables y farmacéuticamente inocuos.

20. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades bacterianas.

21. Medicamento según la reivindicación 19 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.