ES2282701T3 - Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. Download PDF

Info

Publication number
ES2282701T3
ES2282701T3 ES03779762T ES03779762T ES2282701T3 ES 2282701 T3 ES2282701 T3 ES 2282701T3 ES 03779762 T ES03779762 T ES 03779762T ES 03779762 T ES03779762 T ES 03779762T ES 2282701 T3 ES2282701 T3 ES 2282701T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
iloc
amino
cycloalkyl
phenyl
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03779762T
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Rottlander
Andreas Ritzen
Norgaard Morten Bang
Nikolay Khanzhin
Tornoe Christian Wenzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2282701T3 publication Critical patent/ES2282701T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Un derivado del 1, 2, 4-triaminobenceno de fórmula I (Ver fórmula) en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC1 - 6, cicloalqu(en)iloC3 - 8, cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, acilo, hidroxi-alqu(en/in)iloC1 - 6 y hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8; R 2 y R 20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC1 - 6, cicloalqu(en)iloC3 - 8, arilo, cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, aril-alqu(en/in)ilo C1 - 6, acilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1 - 6 e hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8; R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC1 - 6, cicloalqu(en)iloC3 - 8, arilo, cicloalqu(en) iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, aril-alqu(en/in)iloC1 - 6, hidroxi-alqu(en/in)iloC1 - 6, aril-cicloalqu(en)iloC3 - 8, NR 10 R 100 -alqu (en/in)iloC1 - 6, NR 10 R 100 -cicloalqu(en)iloC3 - 8; y hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8; en donde R 10 y R 100 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC1 - 6, cicloalqu(en)iloC3 - 8, cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu( en/in)iloC1 - 6, hidroxi-alqu(en/in)iloC1 - 6, hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8, hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in) iloC1 - 6, halo-alqu(en/in)iloC1 - 6, halo-cicloalqu(en)iloC3 - 8, halo-cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, ciano-alqu(en/in)iloC1 - 6, ciano-cicloalqu(en)iloC3 - 8, y ciano-cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, o R 10 y R 100 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales; X es CO o SO2; Z es O o NR 4 , en donde R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC1 - 6, cicloalqu(en)iloC3 - 8, cicloalqu(en)iloC3 - 8-alqu(en/in)iloC1 - 6, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1 - 6 y hidroxi-cicloalqu(en)iloC3 - 8; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, el anillo formado por R 3 y R 4 y el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqu(en/in)iloC1 - 6, arilo y aril-alqu(en/in)iloC1 - 6; q es 0 o 1; e Y representa un heteroarilo de fórmula II o III (Ver fórmulas)

Description

Derivados de 1,2,4-triaminobenceno útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados nuevos del 1,2,4-triaminobenceno que son abridores de los canales de potasio de la familia KCNQ. Los compuestos son útiles en la prevención, tratamiento y/o inhibición de los trastornos del sistema nervioso central.
Antecedentes de la invención
Los canales de iones son proteínas celulares que regulan el flujo de iones dentro y fuera de las células, que incluyen potasio, calcio, cloruro y sodio. Dichos canales están presentes en todas las células animales y humanas y afectan a una variedad de procesos incluyendo la transmisión neuronal, la contracción muscular y la secreción celular.
Los humanos tienen más de 70 subunidades de canales de potasio (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) con una gran diversidad en relación tanto a estructura como a función. Los canales de potasio neuronales, que se encuentran en el cerebro, son principalmente responsables de mantener un potencial de membrana en reposo negativo, así como de controlar la repolarización de la membrana después de un potencial de acción.
Un subgrupo de genes de canales de potasio es la familia KCNQ. Se ha mostrado que las mutaciones en cuatro de los cinco genes KCNQ están detrás de algunas enfermedades incluyendo las arritmias cardiacas, la sordera y la epilepsia (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
Se piensa que el gen KCNQ4 codifica la correlación molecular de los canales de potasio que se encuentran en las células pilosas exteriores de la cóclea y en las células pilosas de Tipo I del aparato vestibular, cuya mutación ocasiona una forma de sordera hereditaria.
El KCNQ1 (KvLQT1) está coensamblado con el producto del gen KCNE1 (proteína mínima del canal K(+)) en el corazón para formar una corriente K(+) tipo rectificadora retrasada por el corazón. Mutaciones de este canal pueden causar una forma del síndrome de QT largo tipo 1 (LQT1) heredado, así como estar asociadas con una forma de sordera (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
Los genes KCNQ2 y KCNQ3 se descubrieron en 1988 y parecen estar mutados en una forma de epilepsia heredada conocida como convulsiones benignas neonatales familiares (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Las proteínas codificadas por los genes KCNQ2 y KCNQ3 están localizadas en las neuronas piramidales de la corteza humana y el hipocampo, regiones del cerebro asociadas con la generación y propagación de convulsiones (Cooper et al. Proceedings Nacional Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919).
Los KCNQ2 y KCNQ3 son dos subunidades de los canales de potasio que forman "corrientes M" cuando se expresan in vitro. La corriente M es una corriente de potasio no inactivadora que se encuentra en muchos tipos de células neuronales. En cada tipo de célula, es dominante en controlar la excitabilidad de la membrana ya que es la única corriente sostenida en el intervalo de iniciación del potencial de acción (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). La modulación de la corriente M tiene efectos dramáticos en la excitabilidad neuronal, por ejemplo, la activación de la corriente reducirá la excitabilidad neuronal. Así, los abridores de estos canales de KCNQ reducirán la actividad neuronal excesiva en trastornos tales como ataques y enfermedades caracterizadas por la excesiva actividad neuronal tales como la epilepsia y el dolor neuropático.
En el documento de patente europea EP554543 se describe la retigabina (D-23129; éster etílico del ácido N-(2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-fenil) carbámico y análogos de la misma. La retigabina es un compuesto anticonvulsivo con un amplio espectro y fuerte actividad anticonvulsiva, tanto in vitro como in vivo. Es activo después de la administración oral e intraperitoneal en ratas y ratones en un rango de pruebas anticonvulsivas que incluyen: convulsiones inducidas eléctricamente, convulsiones inducidas químicamente por el pentilentetrazol, la picrotoxina y el N-metil-D-aspartato (NMDA) y en un modelo animal genético, el ratón DBA/2 (Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Además, la retigabina es activa en el modelo de condicionamiento de la amígdala (kindling) de convulsiones parciales complejas, indicando además que este compuesto tiene potencial en terapia anticonvulsiva. En ensayos clínicos, la retigabina ha mostrado recientemente eficacia para reducir la incidencia de convulsiones en pacientes epilépticos (Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).
El documento de patente internacional WO-A-01/01970 describe a la retigabina como un abridor del canal de potasio KCNQ 2/3 y la actividad anticonvulsiva de la retigabina se debe a su actividad en estos canales.
Se ha mostrado que la retigabina activa una corriente de K(+) en las células neuronales y la farmacología de esta corriente inducida muestra concordancia con la farmacología publicada del canal M, que fue recientemente relacionado con el canal heteromultímero KCNQ2/3 K(+). Esto sugiere que la activación de los canales KCNQ2/3 puede ser responsable en parte de la actividad anticonvulsiva de este agente (Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600), y que otros agentes funcionando con los mismos mecanismos puedan tener usos similares.
Se ha descrito que los canales KCNQ 2 y 3 están sobrerregulados en modelos de dolor neuropático (Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), y se ha propuesto la hipótesis de que los moduladores de los canales de potasio están activos tanto en el dolor neuropático como en la epilepsia (Schroeder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898; Blackburn-Munro y Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116). Además, se ha descrito la localización del ARNm del canal KCNQ en el cerebro y otras áreas del sistema nervioso central asociadas con el dolor (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Además de un papel en el dolor neuropático, la expresión del ARNm de KCNQ 2-5 en las raíces de los ganglios del trigémino y dorsal y en el nucleus caudalis del trigémino implica que los abridores de esos canales pueden también afectar el procesamiento sensorial del dolor de migraña (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
Publicaciones recientes demuestran que los ARNm de KCNQ 3 y 5, además del de KCNQ2, están expresados en las células astrocitos y gliales. Así los canales de KCNQ 2, 3 y 5 pueden ayudar a modular la actividad sináptica en el SNC y contribuir a los efectos neuroprotectores de los abridores de canales KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9). La retigabina y otros moduladores de KCNQ pueden así mostrar protección contra los aspectos neurodegenerativos de la epilepsia, ya que se ha mostrado que la retigabina previene la neurodegeneración de los miembros y la expresión de los marcadores de apoptosis después de la inducción de status epilepticus en la rata por el ácido kaínico (Ebert et al., Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Esto puede ser relevante en la prevención de la progresión de la epilepsia en pacientes, es decir, que fuera un antiepileptogénico. Se ha mostrado también que la retigabina retrasa la progresión del condicionamiento del hipocampo en la rata, un modelo adicional de desarrollo de epilepsia (Tober et al. European Journal of Pharmacology 1996, 303,
163-169).
Puesto que los compuestos anticonvulsivos como las benzodiazepinas y el clorometiazol se usan clínicamente en el tratamiento del síndrome de abstinencia del etanol y que otros compuestos anticonvulsivos por ejemplo la gabapentina, son muy eficaces en los modelos animales de este síndrome (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), esperamos que otros compuestos anticonvulsivos tales como los abridores de KCNQ sean también eficaces en este trastorno.
Los ARNm para las subunidades 2 y 3 de KCNQ se encuentran en las regiones del cerebro asociadas con los comportamientos de ansiedad y emocionales tales como el trastorno bipolar, o sea el hipocampo y la amígdala (Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), y se ha publicado que la retigabina es activa en algunos modelos animales de comportamiento tipo ansiedad (Hartz et al. Journal of psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28, B 16), y otros fármacos anticonvulsivos usados clínicamente se usan en el tratamiento del trastorno
bipolar.
El documento de patente internacional WO 200196540 describe el uso de moduladores de la corriente M formados por la expresión de los genes de KCNQ2 y KCNQ3 del insomnio mientras que el documento de patente internacional WO 2001092526 describe que los moduladores de KCNQ5 pueden utilizarse en el tratamiento de los trastornos del sueño.
El documento de patente internacional WO 01/022953 describe el uso de la retigabina en la profilaxis y tratamiento del dolor neuropático tal como la alodinia, el dolor hiperalgésico, el dolor fantasma, el dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética y el dolor neuropático asociado a la migraña.
El documento de patente internacional WO 02/04962 describe el uso de la retigabina en la prevención, tratamiento, inhibición y mejora de los trastornos de ansiedad tales como la ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, la ansiedad de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la fobia social, el pánico escénico, el trastorno de ansiedad post-traumática, la reacción de estrés agudo, los trastornos de ajuste, los trastornos hipocondríacos, el trastorno de la ansiedad de separación, la agarofobia y fobias específicas.
El documento de patente internacional WO97/15300 describe el uso de la retigabina en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, el corea de Huntington, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la encefalopatía inducida por el SIDA y otras encefalopatías relacionadas con infecciones causadas por virus de rubeola, virus del herpes, borrelia y patógenos desconocidos, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por trauma, y estados de hiperexcitación neuronal tales como por la abstinencia de fármacos o por intoxicación, trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso periférico tales como polineuropatías y polineuritis.
Por todo esto, hay un gran deseo de compuestos nuevos, que sean abridores potentes de canales de potasio de la familia KCNQ.
También se desean compuestos nuevos con mejores propiedades en relación con los compuestos conocidos, que sean abridores de la familia KCNQ de canales de potasio, tales como la retigabina. Se desea mejorar uno o más de los siguientes parámetros:
\newpage
Semivida, aclaramiento, selectividad, interacciones con otros fármacos, biodisponibilidad, potencia, facilidad de formulación, estabilidad química, estabilidad metabólica, permeabilidad de las membranas, solubilidad e índice terapéutico, La mejora de dichos parámetros puede conducir a mejoras tales como:
\bullet
un régimen de dosificación mejorado para reducir el número de dosis requeridas al día,
\bullet
facilidad de administración a pacientes con multiplicidad de medicamentos, efectos
\bullet
secundarios reducidos,
\bullet
índice terapéutico mayor,
\bullet
mejor tolerabilidad y/o
\bullet
mejor cumplimiento del paciente.
Compendio de la invención
Según esto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos, que sean abridores de canales de potasio potentes de la familia KCNQ.
Los compuestos de la invención son derivados del 1,2,4-triaminobenceno de la fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
1
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, X, Z, Y y q son como se define a continuación.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y el uso del mismo.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados nuevos del 1,2,4-triaminobenceno de fórmula I
2
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, acilo, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, acilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6,} aril-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, NR^{10}R^{10'}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, NR^{10}R^{10'}-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; en donde R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, ciano-alqu(en/in)iloC_{1-6}, ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, y ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, o
R^{10}^{} y R^{10'} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales;
X es CO o SO_{2};
Z es O o NR^{4}, en donde
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; o
R^{3}^{} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, el anillo formado por R^{3} y R^{4} y el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y aril- alqu(en/in)iloC_{1-6};
q es 0 o 1;
y
Y representa un heteroarilo de fórmula II o III
3
en donde
W es O o S;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, o 1; y
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, axil-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, acilo, halógeno, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, -CO-NR^{6}R^{6'}, ciano, nitro, -NR^{7}R^{7'}, -SR^{8}, -SO_{2}R^{8} y SO_{2}OR^{8};
en donde
R^{6} y R^{6'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6} y arilo;
R^{7} y R^{7'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo, acilo; y
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y NR^{9}NR^{9'}; en donde
R^{9} y R^{9'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6};
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando q es 0 R^{3} está entonces unido a X, mientras que cuando q es 1 R^{3} está unido a Z, que está unido a X. X-
(Z)_{q}-R^{3} puede representar así X-R^{3}, X-OR^{3} o X-NR^{3}R^{4}.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{2'}, X y q son como se definieron anteriormente; y
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; y
Z se define como anteriormente con la condición que R^{4} se seleccione del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; y
Y se define como anteriormente con la condición de que cada R^{5} se seleccione independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, acilo, halógeno, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, -CO-NR^{6}R^{6'}, ciano, nitro, NR^{7}R^{7'}, -S-R^{8}, -SO_{2}R^{8} y SO_{2}OR^{8};
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en acilo, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}.
En otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En una realización preferida, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En una realización particular, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización particular, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{1} es alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En una realización, al menos uno de R^{2} y R^{2'} se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, acilo, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}.
En otra realización, al menos uno de R^{2} y R^{2'} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde uno de los sustituyentes R^{2} y R^{2'} es un átomo de hidrógeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde al menos ambos, R^{2} y R^{2'} son átomos de hidrógeno.
En una realización, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, NR^{10}R^{10'}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, NR^{10}R^{10'}-cicloalqu(en)iloC_{3-8} y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; en donde R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}; cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6},
ciano-alqu(en/in)iloC_{1-6}, ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8} y ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, o
R^{10} y R^{10'} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde q es 1, Z es NR^{4}, y R^{3} es un átomo de hidrógeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{3} es distinto de un átomo de hidrógeno.
En todavía otra realización, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6} y aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6} y aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{3} es alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, R^{3} es cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{3} es aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En una realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde X es SO_{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde X es CO.
En una realización, q es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde X es CO y q es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde X es CO y q es 0 y R^{3} es distinto de un grupo arilo.
En otra realización, q es 1.
En una realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde q es 1 y Z es NR^{4}.
En una realización, q es 1, Z es NR^{4}, y R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, el anillo formado por R^{3} y R^{4} y el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En otra realización, q es 1, Z es NR^{4} y R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8.}
En todavía otra realización, q es 1, Z es NR^{4} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
En una realización, q es 1, Z es NR^{4} y al menos uno de R^{3} y R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde X es CO, q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{2} y R^{2'} son átomos de hidrógeno, X es CO, q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre y X es CO.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre y q es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre, X es CO y q es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre, q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde W es un átomo de azufre, X es CO, q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, m es 0.
En todavía otra realización, m es 1.
En todavía otra realización, m es 2.
En una realización, m es 3.
En todavía otra realización, n es 0.
En todavía otra realización, n es 1.
En todavía otra realización, n es 2, 3 o 4.
En una realización, p es 0.
En una realización, p es 1.
En una realización, al menos un R^{5} se selecciona del grupo que consiste en acilo, -CONR^{6}R^{6'}, nitro, -SR^{8} y SO_{2}OR^{8}.
En otra realización, cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halógeno, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, ciano, -NR^{7}R^{7'} y -SO_{2}R^{8}.
En todavía otra realización, cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo, halógeno, alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, -NR^{7}R^{7'} y -SO_{2}R^{8}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, halógeno y -SO_{2}R^{8} en donde R^{8} es arilo.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es arilo.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es alqu(en/in)iloxiC_{1-6}.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -SO_{2}R^{8}.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es un átomo de halógeno.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es un átomo de halógeno, que se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es fluoro.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es cloro.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es bromo.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}.
En una realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}; y al menos uno de R^{7} y R^{7'} es arilo o acilo.
En una realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}; y al menos uno de R^{7} y R^{7'} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}; y al menos uno de R^{7} y R^{7'} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alqu(en/in)iloC_{1-6.}
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}; y al menos uno de R^{7} y R^{7'} es alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -NR^{7}R^{7'}; y ambos R^{7}y R^{7'} son alqu(en/in)iloC_{1-6}.
En una realización, al menos un sustituyente R^{5} es -SO_{2}R^{8}; y R^{8} es -NR^{9}R^{9';} en donde R^{9}y R^{9'} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
\newpage
En una realización, al menos un sustituyente R^{5} es -SO_{2}R^{8}; y R^{8} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6} y arilo.
En todavía otra realización, al menos un sustituyente R^{5} es -SO_{2}R^{8}; y R^{8} es arilo.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula II.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula III.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb o IIIb.
4
en donde W, m, n, p y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 0 e Y es de fórmula IIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 0 e Y es de fórmula IIIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde p es 0 e Y es de fórmula IIIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2}, IIb^{3}, IIIb^{1}, IIIb^{2}, IIIb^{3}, IIIb^{4} a continuación;
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
7
8
en donde
W es como se definió anteriormente;
r es 0, 1 o 2;
s es 0, 1, 2 o 3; y
R^{5'}^{} y R^{5''} se definen independientemente como R^{5} y cada R^{5} se define independientemente como anteriormente.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde:
m es 0 e Y es de fórmula IIb; o
n es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
p es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
Y es de fórmula IIIb y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1; o
Y es de fórmula IIIb y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1; o
Y es de fórmula IIb^{1}; o IIb^{2}; o IIb^{3}; o IIIb^{1}; o IIIb^{2}; o IIIb^{3}; o IIIb^{4}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb^{1}; o IIb^{2}; o IIb^{3}; o en donde m es 0 e Y es de fórmula IIb.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb^{1}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde:
Y es de fórmula IIIb^{1}; o IIIb^{2}; o IIIb^{3}; o IIIb^{4}; o
n es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
p es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIb; o
Y es de fórmula IIIb y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1; o
Y es de fórmula IIIb y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb^{1}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIb^{4}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc o IIIc
9
en donde W, m, n, p y R^{5} son como se definió anteriormente.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 0 e Y es de fórmula IIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 0 e Y es de fórmula IIIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde p es 0 e Y es de fórmula IIIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc^{1}, IIc^{2}, IIc^{3}, IIIc^{1}, IIIc^{2}, IIIc^{3} o IIIc^{4} a continuación:
10
11
12
13
en donde
W es como se definió anteriormente;
r es 0, 1 o 2;
s es 0, 1, 2 o 3; y
R^{5'}^{} y R^{5''} se definen independientemente como R^{5} y cada R^{5} se define independientemente como anteriormente.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde:
m es 0 e Y es de fórmula IIc; o
n es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
p es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
Y es de fórmula IIIc y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1; o
Y es de fórmula IIIc y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1; o
Y es de fórmula IIc^{1}; o IIc^{2}; o IIc^{3}; o IIIc^{1}; o IIIc^{2}; o IIIc^{3}; o IIIc^{4}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc^{1}; o IIc^{2}; o IIc^{3}; o m es 0 e Y es de fórmula IIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc^{1}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIc^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde:
Y es de fórmula IIIc^{1}; o IIIc^{2}; o IIIc^{3}; o IIIc^{4}; o
n es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
p es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
n es 0, p es 0 e Y es de fórmula IIIc; o
Y es de fórmula IIIc y n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1; o
Y es de fórmula IIIc y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc^{1}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y es de fórmula IIIc^{4}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde r es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde r es 1.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde r es 2.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde s es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde s es 1, 2 o 3.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y de fórmula II representa
IIb^{1}; o IIb^{2}; o IIb^{3}; o IIc^{1}; o IIc^{2}; o IIc^{3}; o
un grupo de fórmula IIb en donde m es 0; o
un grupo de fórmula IIc en donde m es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y de fórmula II representa
IIb^{1}; o IIb^{2}; o IIb^{3}; o
un grupo de fórmula IIb en donde m es 0; o
un grupo de fórmula IIc en donde m es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y de fórmula III representa
IIIb^{1}; o IIIb^{2}; o IIIb^{3}; o IIIb^{4}; o IIIc^{1}; o IIIc^{2}; o IIIc^{3}; o IIIc^{4}; o
un grupo de fórmula IIIb en donde n es 0; o
un grupo de fórmula IIIb en donde p es 0; o
un grupo de fórmula IIIb en donde n es 0 y p es 0; o
un grupo de fórmula IIIb en donde n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1; o
Y es de fórmula 1Mb y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1;
un grupo de fórmula IIIc en donde n es 0; o
un grupo de fórmula IIIc en donde p es 0; o
un grupo de fórmula IIIc en donde n es 0 y p es 0; o
un grupo de fórmula IIIc en donde n + p es 1, en un aspecto particular de la misma n es 1 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 0 y p es 1.
Y es de fórmula IIIc y n + p es 2, en un aspecto particular de la misma n es 2 y p es 0 y en otro aspecto particular de la misma n es 1 y p es 1;
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde Y de fórmula III representa
IIIb^{2}; o IIIc^{2}; o
un grupo de fórmula IIIb en donde n es 0 y p es 0; o
un grupo de fórmula IIIc en donde n es 0 y p es 0.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 0 e Y es de fórmula II, en aspectos particulares de la misma Y es de fórmula IIb o IIc.
En todavía otra realización, m es 1 e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2} o IIb^{3}.
En todavía otra realización, m es 1, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6} y halógeno, e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2} o IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 1, R^{5} es alqu(en/in)iloC_{1-6} e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1} o IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 1, R^{5} es un átomo de halógeno tal como bromo o cloro o fluoro, e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2} o IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 1, R^{5} es bromo o cloro, e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2} o IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde m es 1, R^{3} es alqu(en/in)iloC_{1-6} e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIb^{1}, IIb^{2} o IIb^{3}, y en un aspecto más particular de la misma Y es de fórmula IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde R^{1} es alqu(en/in)iloC_{1-6}, m es 1, R^{5} es alqu(en/in)iloC_{1-6} o halógeno e Y es de fórmula II, en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIb, y en un aspecto más particular de la misma Y es de fórmula IIb^{3}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 0, p es 0 e Y es de fórmula III; en aspectos particulares de la misma Y es de fórmula IIIb o IIIc.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n es 1 e Y es de fórmula III; en aspectos particulares de la misma Y es de fórmula IIIb o IIIc, y en aspectos más particulares de la misma Y es de fórmula IIIb^{2}, IIIb^{3} o IIIc^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n + p es 1 e Y es de fórmula III; en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIIc, y en un aspecto más particular de la misma Y es de fórmula IIIc^{2}.
En todavía otra realización, la invención se refiere a dichos compuestos en donde n + p es 2 e Y es de fórmula III; en un aspecto particular de la misma Y es de fórmula IIIb, y en un aspecto más particular de la misma Y es de fórmula IIIb^{2} o IIIb^{3}.
En todavía otra realización, Y no es de fórmula II cuando W es un átomo de oxígeno.
En todavía otra realización, el compuesto de fórmula I contiene no más de 3 grupos arilo como se definen aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la siguiente lista y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4{[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(-tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida; y
N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-3,3-dimetil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular, se prefieren los compuestos de la siguiente lista y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido (2-amino-4-{[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)- amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico; y
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbámico;
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto particular, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral o parenteral, dicha composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de fórmula I o una sal aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, los compuestos de la invención pueden administrarse como el único compuesto terapéuticamente eficaz.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden administrarse como una parte de una terapia de combinación, o sea los compuestos de la invención pueden ser administrados en combinación con otros compuestos terapéuticamente eficaces que tienen por ejemplo propiedades anticonvulsivas. Los efectos de dichos otros compuestos que tienen propiedades anticonvulsivas pueden incluir, pero no estar limitados a, actividad en:
\bullet
los canales de iones tales como canales de sodio, potasio o calcio
\bullet
los sistemas de aminoácidos excitatorios por ejemplo de bloqueo o modulación de los receptores de NMDA
\bullet
los sistemas de inhibición de los neurotransmisores por ejemplo el aumento de la liberación de GABA o el bloqueo de la incorporación de GABA y/o
\bullet
los efectos de estabilización de membranas.
Medicaciones actuales anticonvulsivas incluyen, pero no están limitadas a, la tiagabina, carbamazepina, valproato sódico, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, etoxusimida, levetiracetam, fenitoína, topiramato, zonisamida así como los miembros de la clase de las benzodiazepinas y de la clase de los barbituratos.
Los compuestos de la invención se consideran útiles para aumentar el flujo de iones en un canal de potasio que es dependiente del voltaje.
Los compuestos de la invención se consideran útiles para prevenir, tratar y/o inhibir un trastorno o condición que responde a un aumento del flujo de iones en un canal de potasio tal como la familia de canales de iones de potasio KCNQ.
En un aspecto, se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen un efecto en los canales de potasio de la familia de canales KCNQ, en particular la subunidad KCNQ2.
Según un aspecto, los compuestos de la invención se consideran útiles para prevenir, tratar y/o inhibir una variedad de trastornos del sistema nervioso central tales como trastornos de crisis tales como convulsiones, epilepsia y el estatus epilepticus; trastornos de ansiedad tales como la ansiedad, el trastorno generalizado de ansiedad, la ansiedad de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la fobia social, el pánico escénico, el trastorno de estrés postraumático, la reacción de estrés agudo, los trastornos de adaptación, los trastornos hipocondríacos, el trastorno de ansiedad de separación, la agarofobia y fobias específicas.
Según esto, se considera que los compuestos de la invención son útiles para prevenir, tratar y/o inhibir una variedad de trastornos del sistema nervioso central tales como:
\bullet
trastornos por crisis tales como las convulsiones, epilepsia y estatus epilepticus;
\bullet
dolor neuropático tal como la alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con la neuropatía diabética y dolor neuropático asociado a la migraña.
\bullet
trastornos de ansiedad tales como la ansiedad, trastorno generalizado de ansiedad, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, fobia social, pánico escénico, trastorno de estrés postraumático, reacción de estrés agudo, trastornos de adaptación, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad de separación, agarofobia y fobias específicas.
\bullet
trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía inducida por el SIDA y otras encefalopatías relacionadas con infecciones causadas por los virus de la rubeola, virus del herpes, borrelia y patógenos desconocidos, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, neurodegeneración inducida por trauma, y
\bullet
estados de hiperexcitación neuronal tales como por abstinencia de fármacos o por intoxicación, trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso periférico tales como polineuropatías y polineuritis.
Según esto, los compuestos de la invención se consideran útiles para prevenir, tratar y/o inhibir trastornos o condiciones tales como trastornos por crisis; trastornos de dolor neuropático y de migraña, trastornos de ansiedad y trastornos neurodegenerativos.
Según un aspecto particular, los compuestos de la invención se consideran útiles para prevenir, tratar y/o inhibir trastornos por crisis tales como convulsiones, epilepsia y estatus epilepticus.
Según otro aspecto particular, los compuestos de la invención se consideran útiles para prevenir, tratar y/o inhibir los trastornos de dolor neuropático y de migraña tales como la alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con la neuropatía diabética y dolor neuropático asociado a la migraña.
Los compuestos de la invención se consideran además útiles para prevenir, tratar y/o inhibir los trastornos de ansiedad tales como la ansiedad, trastorno generalizado de ansiedad, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, fobia social, pánico escénico, trastorno de estrés postraumático, reacción de estrés agudo, trastornos de adaptación, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad por separación, agorafobia, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general y trastorno de ansiedad inducido por sustancias y fobias específicas.
\newpage
Los compuestos de la invención se consideran además útiles para prevenir, tratar y/o inhibir trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía inducida por el SIDA y otras encefalopatías relacionadas con infecciones causadas por los virus de rubeola, virus del herpes, borrelia y patógenos desconocidos, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, neurodegeneraciones inducidas por trauma, y estados de hiperexcitación neuronal tales como durante la abstinencia de fármacos o por intoxicación.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos que muestran efectos en una o más de las pruebas siguientes:
\bullet
"Flujo relativo a través del canal KCNQ2"
Que es una medida de la potencia del compuesto en el canal diana
\bullet
"Electroshock máximo"
Que es una medida de las crisis inducidos por estimulación no específica del SNC con medios eléctricos
\bullet
"Crisis producidas por pilocarpina"
Las crisis inducidos con pilocarpina son a menudo difíciles de tratar con muchos de los fármacos contra las crisis existentes y reflejan así un modelo de "crisis resistentes a los fármacos"
\bullet
"Pruebas del umbral de crisis por electroshock" y "Pruebas del umbral de crisis por agentes químicos"
Estos modelos miden el umbral en el que se inician las crisis, siendo así modelos que detectan qué compuestos podrían retrasar la iniciación de las crisis.
\bullet
"Condicionamiento de la amígdala"
Que se usa como una medida de progresión de la enfermedad, ya que en los animales normales las crisis en este modelo son más severas cuando el animal recibe estimulaciones adicionales.
Según un aspecto particular de la invención, los compuestos son activos en KCNQ2 cuando tienen una EC_{50} menor de 15.000 nM medida con la prueba "Flujo relativo a través del canal KCNQ2" que se describe a continuación.
Según otro aspecto particular de la invención, los compuestos son activos en KCNQ2 cuando tienen una EC_{50} menor de 1.500 nM medida con la prueba "Flujo relativo a través del canal KCNQ2" que se describe a continuación.
Según otro aspecto particular de la invención, los compuestos son activos en KCNQ2 cuando tienen una EC_{50} menor de 150 nM medida con la prueba "Flujo relativo a través del canal KCNQ2" que se describe a continuación.
Según otro aspecto particular de la invención, los compuestos tienen una EC_{50} menor de 15 mg/kg en la prueba "Electroshock máximo" que se describe a continuación.
Según otro aspecto particular de la invención, los compuestos tienen una EC_{50} menor de 5 mg/kg en la prueba "Electroshock máximo" que se describe a continuación.
Según otro aspecto particular de la invención, los compuestos tienen una EC_{50} menor de 5 mg/kg en las pruebas "Pruebas del umbral de crisis eléctricas" y/o "Pruebas del umbral de crisis químicas" que se describen a continua-
ción.
Algunos compuestos tienen pocos efectos secundarios o efectos secundarios insignificantes clínicamente. Así algunos de los compuestos se prueban en modelos de efectos sedantes, hipotérmicos y atáxicos, no deseados de los compuestos.
Algunos compuestos tienen una semivida y un aclaramiento apropiados lo que significa que los pacientes solo tienen que tomar sus comprimidos por ejemplo una o dos veces al día. Esto es fácil de recordar para los pacientes y ayuda así al cumplimiento de la terapia de fármaco.
Algunos de los compuestos tienen un índice terapéutico grande entre la eficacia anticonvulsiva y los efectos secundarios tales como la disminución de la actividad locomotriz o los efectos atáxicos medidos por la actuación en un eje rotativo. Esto significa que puede esperarse que los compuestos serán bien tolerados en pacientes permitiendo el uso de dosis altas antes de que se vean efectos secundarios. Por lo tanto puede esperarse que el cumplimiento de la terapia será bueno y que se puedan administrar dosis altas haciendo el tratamiento más eficaz en pacientes que tendrían de otra forma efectos secundarios con otros fármacos.
Definiciones
El término heteroátomo se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)iloC_{1-6} significa un grupo alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alquiniloC_{2-6}.
El término alquiloC_{1-6} se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono ambos incluidos, incluyendo pero no limitado a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-1-propilo y 2-metil-1-propilo.
De forma similar, alqueniloC_{2-6} y alquiniloC_{2-6}, respectivamente, se refieren a dichos grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluido un enlace doble y un enlace triple, respectivamente, incluyendo pero no limitado a etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
La expresión cicloalqu(en)iloC_{3-8} significa un grupo cicloalquiloC_{3-8}, o un grupo cicloalqueniloC_{3-8}.
El término cicloalquiloC_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo pero no limitado a ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo etc.
El término cicloalqueniloC_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono e incluye un enlace doble.
Cuando dos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos más, entonces se forma un sistema de anillo monocíclico de 4 a 8 átomos seleccionados del átomo de nitrógeno, 1-7 átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S o O. Ejemplos de dichos sistemas de anillos son azetidina, becta-lactama, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, oxazolidina, tiazolidina, imidazolidina, tetrazol y pirazol.
El término arilo se refiere a sistemas aromáticos tales como piridina, tiazol, oxazol, fenilo, naftilo, tiofeno y furano, que están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes que son independientemente hidroxi, halógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alcoxiC_{3-8}, acilo, nitro o ciano, -CO-NH-alqu(en/in)iloC_{1-6}, -CO-N-(alqu(en/in)iloC_{1-6})_{2}, -NH-alqu(en/in)iloC_{1-6},
-N-(alqu(en/in)iloC_{1-6})_{2}, -S-alqu(en/in)iloC_{1-6}, -SO_{2}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, -SO_{2}O-alqu(en/in)iloC_{1-6}, -NH_{2}, -SO_{2}N(alqu(en/in)iloC_{1-6})_{2}, o -SO_{2}NH-alqu(en/in)iloC_{1-6}; o dos sustituyentes adyacentes pueden junto con el grupo aromático al que están unidos formar un anillo de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos.
Cuando dos sustituyentes adyacentes junto con el grupo aromático al que están unidos formar un anillo de 4-8 miembros, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos, se forma entonces un sistema de anillo de 4 a 8 átomos seleccionados de 3-8 átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, S o O. Dichos dos sustituyentes adyacentes pueden formar juntos: -(CH_{2})_{n''}-CH_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{m''}-, -CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{p''}-, -CH=CH-CH=
CH-, -(CH_{2})_{n''}-O-, O-(CH_{2})_{m''}-O-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{p''}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-O-CH_{2}-, -(CH_{2})_{n''}-S-, -S-(CH_{2})_{m''}-S-,
-CH_{2}-S-(CH_{2})_{p''}-S-, -CH_{2}-S-CH_{2}-S-CH_{2}-, -(CH_{2})_{n''}-NH-, -NH-(CH_{2})_{m''}-NH-, -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{p''}-NH-, -CH=
CH-NH-, -O-(CH_{2})_{m''}-NH-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{p''}-NH-, o -O-(CH_{2})_{p''}-NH-CH_{2}-, -S-(CH_{2})_{m''}-NH-, -N=CH-O-, -N=CH-NH-, o -N=CH-S-, en donde m'' es 1, 2 o 3, n'' es 2, 3 o 4 y p'' es 1 o 2.
Como se usa aquí, el término acilo se refiere a formilo, alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}carbonilo, arilcarbonilo, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, o un grupo cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, en donde alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y arilo son como se ha definido anteriormente.
El término halo-alqu(en/in)iloC_{1-6} designa un grupo alqu(en/in)iloC_{1-6} que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, incluyendo pero no limitado a trifluorometilo. De forma similar, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8} designa un grupo cicloalqu(en)iloC_{3-8} que está sustituido con uno o más átomos de halógeno y halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, designa un grupo cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6} que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Los términos cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y alqu(en/in)iloC_{1-6}, son como se ha definido anteriormente.
Además, términos tales como hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6},
alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, cicloalqu(en)iloxiC_{3-8}, alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}carbonilo, arilcarbonilo, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}carbonilo, aril-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6}-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, ciano-alqu(en/in)iloC_{1-6}, ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, NR^{10}R^{10'}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, y NR^{10}R^{10'}-ciclo-
alqu(en)iloC_{3-8} etc designan grupos en los que el alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8} y arilo son como se ha definido anteriormente.
Las sales de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables sales de amonio y sales de alquilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención son preferiblemente sales de adición de ácido.
Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos.
Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos.
Sales de ejemplo de dichas sales orgánicas son aquellas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y ácido acético de la teofilina, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina.
Sales de ejemplo de dichas sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Dichas sales de adición de ácido pueden formarse por métodos conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos adicionales de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables inorgánicas u orgánicas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora aquí como referencia.
También se incluyen como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos, que pueden ser formados con los compuestos presentes.
Además cuando hay un enlace doble o un sistema de anillo total o parcialmente saturado en la molécula, pueden formarse isómeros geométricos. Se establece que cualquier isómero geométrico, que exista como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos se incluye dentro del alcance de la invención. De igual manera, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se establece que se incluye a estos dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como formas tautómeras diferentes y se establece que cualquier forma tautómera que los compuestos sean capaces de formar están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir como formas no solvatadas así como solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos existen en forma de isómeros (es decir enantiómeros). La invención incluye todos los dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo las mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo por separación de las sales diasteroméricas de los mismos con un ácido óptimamente activo, y liberar los compuestos de amina óptimamente activos por tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en los antípodas ópticos está basado en la cromatografía con una matriz óptimamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden también resolverse en sus antípodas ópticos, por ejemplo por cristalización fraccionada de sales de tartratos d- o l-, mandelatos d- o l-, o canforsulfonatos d- o l-. Los compuestos de la presente invención pueden también resolverse con la formación de derivados diastereoméricos.
Pueden usarse otros métodos para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen aquellos descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Pueden también prepararse compuestos óptimamente activos con materiales de partida óptimamente activos.
La invención también incluye profármacos de los compuestos presentes, que después de su administración sufren una conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la fórmula general I, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención también incluye metabolitos activos de los compuestos presentes.
\newpage
Cuando se mencionan en relación a los compuestos de fórmula I, los términos epilepsia y epilepsias incluyen cualquiera de las epilepsias, síndromes epilépticos y crisis epilépticas como se describen en la International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 22: 489-501 y en International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic sindromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989 30(4): 389-399.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. A continuación se mencionan ejemplos representativos.
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula I en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas tales como las que se describen en lo anteriormente expuesto.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por cualquier vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracistérnica, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), la vía oral es la preferida. Se apreciará que la vía preferida dependerá del trastorno general y edad del sujeto que se trate, la naturaleza del trastorno que se trate y los ingredientes activos escogidos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que se fabrican según esta invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pelets, grageas, píldoras o pastillas, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, o emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, elixires, jarabes etc, o parenteralmente en forma de soluciones para inyección, Otras composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para ser reconstituidos con soluciones inyectables estériles o dispersiones antes del uso. Formulaciones inyectables para depósito se contemplan también como incluidas dentro del alcance de la presente invención. Otras formas adecuadas de administración incluyen supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhaladores, parches dérmicos, implantes etc.
Para preparar dichas composiciones, pueden emplearse métodos bien conocidos por los expertos, y pueden usarse cualquier vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable u otros aditivos usados normalmente en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en formas de dosificación unitaria que contienen dichos compuestos en una cantidad de alrededor de 0,01 a 100 mg. La dosis total diaria está normalmente en el intervalo de alrededor de 0,05 - 500 mg o incluso 0,05 - 1.500 mg o 0,05 - 3.000 mg, y lo más preferiblemente alrededor de 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención. En las vías parenterales tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, típicamente las dosis están en el orden de alrededor de la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tanto en dosis únicas como en dosis múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido según las técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en formas de dosificación unitaria con métodos conocidos en la técnica
farmacéutica.
Pueden usarse cualquier otro adyuvante o aditivo usado para dichos propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse con métodos convencionales de la técnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo mezclando el ingrediente activo con adyuvantes corrientes y/o diluyentes y a continuación comprimiendo la mezcla en una máquina de comprimidos convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Pueden usarse cualquier otro adyuvante o aditivo usado normalmente para dichos propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Cuando sea apropiado, puede prepararse una forma de dosificación sólida con un recubrimiento tal como un recubrimiento entérico o pueden formularse para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo tal como liberación sostenida o prolongada según métodos bien conocidos en la técnica.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula blanda de gelatina o líquido estéril inyectable tal como una suspensión líquida o solución líquida acuosa o no acuosa.
Para la administración parenteral, puede emplearse soluciones de los compuestos nuevos de la invención en una solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o aceite de cacahuete. Las soluciones para inyección pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte del disolvente para la inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenando con ella las ampollas o viales adecuados. Puede añadirse cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Según esto, dichas soluciones acuosas deberían estar tamponadas adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido hecho primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas en la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El medio acuoso estéril empleado es fácilmente obtenible con las técnicas estándares conocidas a aquellos expertos en la técnica.
Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o excipientes, solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos líquidos son el jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De forma similar, los vehículos o diluyentes pueden incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con ceras.
Ejemplos típicos de recetas para las formulaciones de la invención son como sigue:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como la base libre:
Compuesto de fórmula I 5,0 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg
Celulosa microcristalina 19,2 mg
Croscarmelosa sódica tipo A 2,4 mg
Estearato magnésico 0,84 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención calculado como la base libre:
Compuesto de fórmula I 0,5 mg
Lactosa 46,9 mg
Almidón de maíz 23,5 mg
Povidona 1,8 mg
Celulosa microcristalina 14,4 mg
Croscarmelosa sódica tipo A 1,8 mg
Estearato magnésico 0,63 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
3) Jarabe que contiene por mililitro:
Compuesto de fórmula I 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroxipropilcelulosa 15 mg
Glicerol 50 mg
Metilparabén 1 mg
Propilparabén 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Saborizante 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
4) Solución para inyección que contiene por mililitro:
Compuesto de fórmula I 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Ácido acético 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención de la fórmula general I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, X, Y, Z y q son como se definieron anteriormente
se preparan por los métodos que se representan en el esquema y como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15
A continuación, cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{7}, R^{7'}, R^{8}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, X, Y, Z, W, m, n, p y q son como se definieron anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general VII se preparan según métodos conocidos para químicos expertos en la técnica (véase Bebenburg et al. Chemiker Zeitung 1979, Sonderdruck 103, 3-15) y como se describen a continuación:
Compuestos de la fórmula general IV se preparan por reacción de 4-nitroanilina con reactivos electrófilos adecuados, tales como, pero no limitados a, cloruros de ácido, bromuros de ácidos, yoduros de ácido, cloruros de sulfonilo, isocianatos, anhídridos de ácido carbónico, ésteres activados, y alquilhaloformiatos con o sin la adición de bases tales como trialquilaminas, carbonato potásico, o alcoholatos de litio, sodio o potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o éter dietílico, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente o a temperatura de reflujo, alcanzada por calefacción convencional o bajo irradiación de microondas, seguido por la reducción del grupo nitro con un agente reductor adecuado, tal como ditionito de sodio, polvo de hierro o zinc en ácido clorhídrico acuoso o gas hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbón activado en disolventes adecuados tales como metanol o etanol, a una temperatura adecuada.
Los compuestos de la fórmula general V se preparan por la reacción de los compuestos de la fórmula general IV con un reactivo que forma un grupo protector del grupo de la anilina, por ejemplo anhídrido ftálico, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético glaciar, a una temperatura adecuada.
Los compuestos de la fórmula general VI se preparan a partir de compuestos de la fórmula general V por reacciones de nitración conocidas para los químicos expertos en la técnica, tales como la reacción con ácido nítrico fumante, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético glaciar, a una temperatura adecuada.
Los compuestos de la fórmula general VII se preparan a partir de los compuestos de la formula general VI por desprotección de la función anilina con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dioxano, a una temperatura adecuada.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general VII pueden prepararse de 2-nitro-1,4-diaminobenceno en 3 etapas como se muestra en el esquema y como se describe a continuación. En la primera etapa, el nitrógeno de la anilina menos impedido y más reactivo se protege con un grupo protector apropiado PG [Protective groups in Organic Synthesis, 3ª Edición T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999] tal como el grupo terc-butiloxicarbonilo (un grupo Boc) por la reacción con el reactivo apropiado que forma el grupo protector tal como el grupo di-terc-butildicarbonato en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo y a una temperatura apropiada produciendo compuestos de la fórmula general XI.
Los compuestos de la fórmula general XII se obtienen a partir de compuestos de la fórmula general XI por la reacción con agentes electrófilos adecuados formando grupos R^{3}-(Z)q-X tales como cloroformiatos de alquilo, arilo o heteroarilo o cloruros de carbamoilo, cloruros de ácido, bromuros de ácido, yoduros de ácido, cloruros de sulfonilo, isocianatos, anhídridos de ácido carbónico, ácidos carbónicos activados con reactivos de activación tales como carbodiimidas u otros como se conocen por los químicos expertos en la técnica, en disolventes adecuados, tales como acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o a reflujo alcanzada por calefacción convencional o por irradiación con microondas, con o sin adición de bases, tales como óxido de magnesio, carbonato potásico, trialquilalquilaminas, piridina o bicarbonato sódico como se describió anteriormente para los compuestos de la fórmula general IV.
El grupo protector se elimina por métodos conocidos para los químicos expertos en la técnica. En particular, el grupo Boc puede romperse por tratamiento con un ácido apropiado, por ejemplo trifluoroacético, en la ausencia o presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno o tolueno a la temperatura apropiada produciendo compuestos de la fórmula general VII.
Preparación de compuestos de la fórmula general VIII:
Los compuestos de fórmula general VII se someten a reacciones de alquilación reductora, conocidas para el químico experto en la técnica, con aldehídos de la fórmula general IIa o IIIa, en donde R^{5}, W, m, n y p son como se describió anteriormente usando agentes reductores, tales como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, dioxano o mezclas de los mismos, con o sin adición de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a una temperatura adecuada, para formar compuestos de la fórmula general VIII, en donde R^{1} es hidrógeno.
Alternativamente, compuestos de la estructura general VII pueden hacerse reaccionar con aldehídos de las estructuras generales IIa o IIIa en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, xileno, o mezclas de los mismos, con o sin adición de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético o resinas de intercambio de iones ácidas, a una temperatura adecuada, para formar iminas, que pueden aislarse por cristalización o por evaporación del disolvente. Las iminas pueden después reducirse usando agentes reductores, tales como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, dioxano o mezclas de los mismos, a compuestos de la fórmula general VIII, en donde R^{1} es hidrógeno.
Opcionalmente, para los distintos R^{1}, los compuestos obtenidos de la fórmula general VIII pueden someterse a un procedimiento de alquilación reductora adicional usando aldehídos adecuados y agentes reductores, tales como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, dioxano o mezclas de los mismos, con o sin adición de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a una temperatura adecuada, como se describió anteriormente. Este procedimiento puede también llevarse a cabo in situ después de la primera alquilación reductora con aldehídos de la estructura general IIa o IIIa.
Alternativamente, para los distintos R^{1}, los compuestos obtenidos de la fórmula general VIII pueden someterse a una reacción de acilación usando reactivos electrófilos adecuados, tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido y yoduros de ácido, cloruro de sulfonilo, haloformiatos de alquilo con la adición de bases, tales como trialquilaminas, carbonato potásico, o alcoholatos de litio o de sodio o de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, o éter dietílico, a una temperatura adecuada como se describió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general IX, se forman por reducción de los compuestos de la fórmula general VIII con un reactivo reductor adecuado tal como ditionito sódico, polvo de hierro o de zinc en ácido clorhídrico acuoso o ácido acético en la ausencia o presencia de disolventes orgánicos tales como tetrahidrofurano o etanol o gas de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbón activado en disolventes adecuados tales como metanol o etanol o mezclas de agua/tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada. Los compuestos obtenidos son idénticos a los compuestos de la invención de la fórmula general I, en donde R^{2} y R^{2'}son hidrógeno, y en donde R^{1}, R^{3}, X, Y, Z, y q son como se definió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general I, en donde R^{1} no es hidrógeno, y donde R^{2} y opcionalmente R^{2'} no son hidrógeno, se obtienen por la reacción de los compuestos de la fórmula general IX, en donde R^{1} no es hidrógeno, usando los métodos siguientes:
Introducción de R^{2} por un procedimiento de alquilación reductora usando aldehídos adecuados y agentes reductores adecuados, tales como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, dioxano o mezclas de los mismos, con o sin adición de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a una temperatura adecuada, como se describió anteriormente.
La introducción opcional de R^{2'} por un procedimiento de alquilación reductora adicional usando aldehídos adecuados y agentes reductores adecuados, tales como borohidruro o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua, dioxano o mezclas de los mismos, con o sin adición de cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido acético, a una temperatura adecuada, como se describió anteriormente.
Alternativamente, R^{2'} o R^{2} se introduce por una reacción de acilación usando reactivos adecuados, tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido y yoduros de ácido, cloruros de sulfonilo, y haloformiatos de alquilo con la adición de bases, tales como trialquilaminas, carbonato potásico, o alcoholatos de litio o de sodio o de potasio, en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, o éter dietílico, a una temperatura adecuada como se describió anteriormente.
Para obtener los compuestos de la fórmula general I, en donde R^{1} es hidrógeno, y donde R^{2} y opcionalmente R^{2'} no es hidrógeno, se introduce un grupo protector, tal como terc-butiloxicarbonilo como R^{1} antes de la reducción del grupo nitro, por métodos conocidos para el químico experto en la técnica. Este grupo protector se rompe después de la introducción de R^{2} y opcionalmente R^{2'} por métodos conocidos.
Los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIIa se preparan por métodos estándar conocidos para los químicos expertos en la técnica como se describe a continuación.
La reducción de un éster de ácido carboxílico con un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de diisobutilaluminio, seguido por la oxidación del alcohol bencílico resultante con un oxidante adecuado, tal como perrutenato de tetrapropilamonio/N-metilmorfolina-N-óxido, clorocromato de piridinio, dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo. Alternativamente, los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIIa pueden prepararse por reacciones de formilación con diclorometil metil éter y tetracloruro de titanio (Gross et al, Org. Synth. Coll, 1973 vol V, 365; Fanghaenel et al. J. Prakt. Chem. 1997, 339, 277). Alternativamente, los compuestos de las fórmulas generales II y IIIa pueden prepararse por métodos conocidos para los químicos expertos en la técnica, tales como desprotonación de un compuesto heteroaromático con una base fuerte, tal como alquillitio, y la subsiguiente reacción con N,N-dimetilformamida. Alternativamente, los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIIa pueden prepararse por métodos conocidos para los químicos expertos en la técnica, tales como reacción de intercambio de metal de halógeno de compuestos heteroaromáticos sustituidos de halógeno, tales como bromuros o yoduros, por la reacción con un reactivo metalante, tal como alquillitio o haluro de alquilmagnesio o dialquilmagnesio. Alternativamente, los compuestos de las fórmulas generales IIa y IIIa pueden prepararse por métodos conocidos para los químicos expertos en la técnica, tal como reacción de tiofenos y benzotiofenos con cloruro de fosforilo en la presencia de N-metil-N-fenilformamida (King et al. J. Org. Chem. 1949, 14, 638) o N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier, Raimundo et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 205).
Ejemplos
Los datos analíticos CL-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente de IonSpray y el sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC. Columna: columna de 30 x 4,6 mm Waters Symmetry C18 con tamaño de partícula de 3,5 \mum; Sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/
ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: elución de gradiente lineal con 90% A a 100% B en 4 minutos y con una velocidad de flujo de 2 ml/min. La pureza se determinó por integración del UV (254 nm) y cromatograma de ELSD (detector evaporativo de dispersión de luz). Los tiempos de retención (RT o t_{R}) se expresan en minutos.
La purificación preparativa CL-EM se llevó a cabo con el mismo instrumento. Columna: 50 x 20 mm YMC ODS-A con tamaño de partícula de 5 \mum; Método: gradiente de elución lineal con 80% de A a 100% de B en 7 minutos con una velocidad de flujo de 22,7 ml/min. La recolección de fracciones se llevó a cabo por detección de EM de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H RMN se tomaron a 500,13 MHz en un instrumento de Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento de Bruker AC 250. Cloroformo deuterado (99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,8%D) se usaron como disolventes. TMS se usó como el estándar de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresaron en valores de ppm. Se usaron las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, qui = quintete, h = septuplete, dd = doble doblete, ddd = doble,doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b = singlete amplio. En ciertos casos, se dan las constantes de acoplamiento, J. Los puntos de fusión (P.f.) se obtuvieron en un aparato Büchi B-540 y están sin corregir.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos intermedios Éster etílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico
La 4-nitro-anilina (100 g, 0,72 moles) se disuelve en acetato de etilo (800 ml) y se añade diisopropiletilamina (89,6 ml, 0,936 moles). Se añade cloroformiato de etilo (252 ml, 1,45 moles) disuelto en acetato de etilo (200 ml) y la solución se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con HCl 2M (300 ml) y salmuera (300 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra a vacío hasta la mitad del volumen original. A la solución resultante se añade paladio sobre carbón activado (10 g, 5% Pd, 50% H_{2}O) y la mezcla se hidrogena en un aparato de Parr
(pH_{2} = 3 bar) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtra a través de Celita y el disolvente se evapora a vacío para dar 118 g (90%) del compuesto del epígrafe como el producto cristalino CL/EM (m/z) 180,9 (MH^{+}); t_{R} = 0,60 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,27 (t, 3H); 3,42 (d, 2H, NH_{2}); 4,19 (q, 2H); 6,52 (b, 1H, NH); 6,64 (m, 2H); 7,14 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
Éster propílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico
Rendimiento: 98%. ^{1}HRMN (CDCl_{3}): 0,96 (t, 3H); 1,68 (m, 2H); 3,51 (b, 2H); 4,09 (t, 2H); 6,46 (b, 1H); 6,63 (d, 2H); 7,14 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido (4-ftalimido-fenil)-carbámico
Se disuelve el éster etílico del ácido (4-amino-fenil)-carbámico (118 g, 0,65 moles) en ácido acético glaciar (2,0 l) bajo nitrógeno y la mezcla se calienta a 90ºC. Se añade en porciones anhídrido ftálico (102,0 g, 0,69 moles) en un periodo de 30 minutos y la reacción se mantiene a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y el precipitado sólido se separa por filtración. El sólido se lava con agua sobre el filtro (2 l) seguido por éter dietílico (3 l) y después se seca a vacío. Rendimiento 127 g (62%) del compuesto del epígrafe como compuesto cristalino blanco. CL/EM (m/z) 311,3 (MH^{+}); t_{R} = 2,57 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,26 (t, 3H); 4,15 (q, 2H); 7,34 (dd, 2H); 7,58 (dd, 2H); 7,90 (ddd, 2H); 7,95 (ddd, 2H); 9,80 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
Éster propílico del ácido (4-ftalimido-fenil)-carbámico
Rendimiento: 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbámico
Éster etílico del ácido (4-ftalimido-fenil)-carbámico (99,0 g, 0,32 moles) se suspende en ácido acético glaciar (1,5 l) y se calienta a 90ºC. Se añade gota a gota ácido nítrico fumante (17,2 ml, 0,41 moles) en un periodo de 30 minutos a 90-95ºC. La mezcla de reacción se agita después a 100ºC durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente. Los cristales sólidos se separan por filtración y se lavan con ácido acético glaciar (500 ml), agua (1 l) y éter dietílico (1 l) sobre el filtro después se secan a vacío para producir 101 g (90%) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. CL/EM (m/z) 355,0 (MH^{+}); t_{R} = 3,34 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,25 (t, 3H); 4,16 (q, 2H); 7,81 (m, 2H); 7,93 (ddd, 2H); 7,99 (ddd, 2H); 6,15 (dd, 1H); 9,99 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
Éster propílico del ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbámico
Rendimiento 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido (4-amino 2-nitro-fenil)-carbámico
Se añade 1,2-dimetoxietano (1,0 l) al éster etílico del ácido (2-nitro-4-ftalimido-fenil)-carbámico (101 g, 0,28 moles) y la mezcla se calienta a reflujo. Se añade gota a gota hidrazina monohidrato (19,6 g, 0,39 moles) en 10 minutos y la mezcla se agita a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se filtra y los sólidos se lavan con dimetoxietano (250 ml) sobre el filtro. El filtrado se concentra por medio de evaporación y el producto rojo cristalino se recristaliza de tolueno (350 ml), el producto precipitado se separa por filtración y se seca a vacío. Las aguas madres se concentran a la mitad del volumen original y se dejan estar durante 16 horas. El material precipitado se separa por filtración y recristaliza como anteriormente. Los sólidos recristalizados se combinan para dar un total de 57,6 g (90%) del compuesto rojo oscuro del epígrafe. CL/EM (m/z) 225,1 (MH^{+}); t_{R} = 2,08 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33 (t, 3H); 3,77 (s, 2H, NH_{2}); 4,23 (q, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 9,39
(s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
Éster propílico del ácido (4-amino 2-nitro-fenil)-carbámico
Rendimiento: 91%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,98 (t, 3H); 1,71 (m, 2H); 3,78 (b, 2H); 4,13 (t, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 8,27 (d, 1H) 9,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (4-amino 3-nitro-fenil)-carbámico
A una solución a reflujo de 2-nitro-1,4-diaminobenceno (10,135 g, 66,18 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió Boc_{2}O (di-terc-butil bicarbonato, 32,6 g, 149 mmoles) en porciones durante 2 horas. La solución obtenida se vertió sobre heptano (2 l), se sonicó durante 15 minutos, se filtró y secó a vacío para dar 13,40 g del compuesto del epígrafe como sólido rojo. Rendimiento 80%. CL/EM (m/z) 295,4 ([M+H+MeCN]); t_{R} = 2,54 (UV, ELSD) 96%, 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,47 (s, 9H); 6,96 (d, 1H); 7,24 (s, 2H, NH_{2}); 7,41 (dd, 1H); 8,20 (s, 1H) 9,28 (s, 1H, NH).
[4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-il]-metanol
Una solución del éster metílico del ácido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (992 mg, 3,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se enfrió a 0ºC bajo N_{2}, y se añadió DIBAL-H (9,0 ml, 9,0 mmoles, solución en tolueno 1M). Después de 3 horas, se añadió otra porción de DIBAL-H (4,5 ml, 4,5 mmoles), y la agitación se continuó por otras dos horas. La reacción se paró por la adición de solución de sal de Rochelle saturada (30 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y evaporaron a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema FlashMaster usando como eluyente heptano/acetato de etilo (elución de gradiente lineal de 1:0 a 6:4). Las fracciones que contenían el producto fueron reunidas y evaporadas a vacío para dar el compuesto deseado (788 mg, 87%). CL-EM: (m/z) 285,2 (M-H_{2}O+H^{+}); calculado para C_{12}H_{10}ClO_{2}S_{2}: 284,9805, t_{R} = 2,45 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (s, 1H).
\newpage
Los compuestos siguientes se prepararon de forma análoga:
(3-Cloro-tiofen-2-il)-metanol
Rendimiento: 73%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,92 (b, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Dimetilamino-benzo[b]tiofen-3-il)-metanol
Rendimiento 63%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,62 (b, 1H), 3,01 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Dimetilamino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol
Rendimiento 56%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 4,88 (d, 2H), 6,90 (d, 1H) 6,93 (dd, 1H), 7,63 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4-Bromo-3-metoxi-tiofen-2-il)-metanol
Una suspensión del éster metílico del ácido 4-bromo-3-hidroxi-tiofeno-2-carboxílico (948 mg, 4,00 mmoles), dimetilsulfato (0,57 ml, 6,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,11 g, 8,0 mmoles) en acetona (10 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), y los extractos se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 ml), la solución se enfrió a 0ºC bajo N_{2}, y se añadió DIVAL-H (12 ml, 12 mmoles, solución en tolueno 1 M).
Se añade otra porción de DIVAL-H (6 ml, 6 mmoles), y la agitación se continuó por otras dos horas. La reacción se paró por la adición de solución de sal de Rochelle saturada (30 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y evaporaron a vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema FlashMaster usando como eluyente heptano/acetato de etilo (elución de gradiente lineal de 1:0 a 2:1). Las fracciones conteniendo el producto se reunieron y evaporaron a vacío para dar el compuesto deseado (482 mg, 54%).^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,86 (ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó análogamente.
(6-Cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-metanol
Rendimiento: 75%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,90 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,33 (dd,
J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Preparación de aldehídos heteroarílicos de la fórmula general IIa y IIb 4-(4-Cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carbaldehído
A una suspensión de [4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-il]-metanol (786 mg, 2,60 mmoles), 4-metilmorfolina N-óxido (0,46 g, 3,9 mmoles), y tamiz molecular pulverizado de 4 \ring{A} (1,3 mg, activado por breve calefacción a vacío) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (46 mg, 0,13 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, después se filtró a través de una torta de sílice (alrededor de 25 g) eluyendo con EtOAc. El eluato se evaporó a vacío y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema FlashMaster usando como eluyente heptano/acetato de etilo (elución por gradiente lineal desde 1:0 a 1:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y evaporaron a vacío para dar el compuesto del epígrafe (644 mg, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,60 (s, 3H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos siguientes se prepararon de forma análoga
3-Cloro-tiofeno-2-carbaldehído
Rendimiento: 94%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,5 4,7 Hz, 1H), 10,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-metoxi-tiofeno-2-carbaldehído
Rendimiento: 45%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,18 (s, 3H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 10,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
6-Cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído
Rendimiento: 86%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,34 (s, 3H), 7,36 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,36 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Dimetilamino-benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído
Rendimiento: 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,05 (s, 6H), 7,00 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Dimetilamino-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-carbaldehído
Rendimiento: 73%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74 (s, 3H),3,03 (s, 6H), 7,00 (d, J = 2,4, Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H).
5-Fluoro-benzofurano-3-carbaldehído
A una temperatura constante de -60ºC se añadió dimetilsulfóxido (3,27 g, 41,8 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,65 g, 20,9 mmoles) en diclorometano (30 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió 1-(5-fluorobenzofuran-3-il)metanol (3,16 g, 19,0 mmoles) disuelto en diclorometano (60 ml) gota a gota a -60ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos seguido de la adición de trietilamina (9,61 g, 0,095 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción de dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 20 minutos adicionales. La fracción orgánica se lavó sucesivamente con porciones de 50 ml de agua, HCl 1N acuoso, solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe bruto en rendimiento cuantitativo como un sólido beige cristalino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,13 (dt, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 10,15 (s, 1H).
5-Fluoro-tiofeno-2-carbaldehído
A una solución de tiofeno (4,8 ml, 60 mmoles) en Et_{2}O seco (200 ml) a 0ºC se añadió n-BuLi (70 ml, 66 mmoles, 0,95 M en hexano) gota a gota, y la solución se agitó durante 1 hora de -5 a 0ºC. Después la temperatura se ajustó a -70ºC, y se añadió una solución de (PhSO_{2})_{2}NF (28,4 g, 90 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 ml), mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de -50ºC. La mezcla resultante se dejó que lentamente alcanzara la temperatura ambiente durante la noche, se añadió NaOH 2N (300 ml), la mezcla se filtró, y la capa orgánica se lavó con NaOH 2N (2 x 300 ml) y solución saturada de NH_{4}Cl (300 ml) y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La destilación usando una columna de Vigreux de 40 cm eliminó la mayoría del Et_{2}O, y la codestilación final con heptano (50 ml) produjo una solución de 20,7 mmoles de 2-fluorotiofeno y 4,6 mmoles de tiofeno (determinado por ^{1}H RMN usando 200 \mul de DME como estándar interno) en aprox. 100 ml de tetrahidrofurano y heptano (p.e. 60 - 100ºC). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió n-BuLi (44 ml, 41 mmoles, 0,95 M en hexano) gota a gota. Después de 1 hora, se añadió una solución de DMF (4,8 ml, 62 mmoles) en Et_{2}O (15 ml) gota a gota, y la agitación se continuó durante 1 hora más a 0ºC. La reacción se paró con solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml), y el extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mayoría del disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica (columna de Vigreux de 40 cm) y el residuo oscuro se destiló al vacío para dar aproximadamente una mezcla 10:1 de 5-fluoro-tiofeno-2-carbaldehído y tiofeno-2-carbaldehído (p.e. 78-79ºC, 25 mmHg) como un aceite dorado (1,32 g, 44%). Esta mezcla se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 9,76 (d, J = 4,2 Hz,1H).
Preparación de compuestos intermedios de la fórmula general VII
Los intermedios de la fórmula general VII se prepararon por un método general como se describe a continuación para la preparación del éster etílico del ácido {4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico, o por el método general descrito a continuación para la preparación de N-(4-amino-2-nitrofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida.
Éster etílico del ácido {4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
En un matraz redondo de tres bocas equipado con un aparato de Dean-Stark se mezclaron 5-fluoro-benzofuran-3-carbaldehído (3,59 g, 21,9 mmoles) y el éster etílico del ácido (4-amino-2-nitro-fenil)carbámico (4,48 g, 19,9 mmoles) en o-xileno (80 ml) y se añadió una cantidad catalítica de resina intercambiadora de ión ácido (Amberlita IRC-84, 100 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se filtró caliente y se concentró a vacío. Este producto bruto se disolvió en 90 ml de mezcla dioxano:metanol (4:1) y se añadió borohidruro sódico (1,50 g, 39,8 mmoles) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido bruto que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:heptano 1:2). Se obtuvo 4,50 g (61%) del compuesto del epígrafe como material rojo cristalino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33 (t, 3H); 4,07 (t, 1H); 4,23 (q, 2H); 4,42 (d, 2H); 6,99 (dd, 1H); 7,05 (dt, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 9,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon de forma análoga:
Éster etílico del ácido {4-[(5-metil- tiofen-2-ilmetil-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
Rendimiento: 73%. CL/EM (m/z) 336 (MH^{+}), t_{R} = 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido {4-[(3-metil- tiofen-2-ilmetil-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
Rendimiento: 89%. CL/EM (m/z)
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido {4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
Rendimiento: 71%. CL/EM (m/z) 321 (MH^{+}), t_{R} = 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido {4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
Rendimiento: 69%. CL/EM (m/z) 320 (MH^{+}), t_{R} = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido {4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico
Rendimiento: 87%. P.f. 151 - 152ºC. CL/EM (m/z) 371,0 (MH^{+}), t_{R} = 3,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Amino-2-nitrofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida
A una suspensión agitada de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-fluoro-fenil)-acetilamino]-3-nitro-fenil}car-
bámico (2,40 g, 6,16 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 15 minutos el cloruro de metileno se eliminó por destilación y la solución residual se transfirió a una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) con sonicación. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 1,70 g del compuesto del epígrafe como un sólido marrón rojizo. Rendimiento 96,3%. CL/EM, t_{R} = 2,25 (UV, ELSD) 89%, 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 3,59 (s, 2H); 5,65 (b, 2H, NH_{2}); 6,83 (dd, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,32 (dd, 2H); 9,91 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
N-(4-Amino-2-nitrofenil)-3,3-dimetilbutiramida
Rendimiento 680 mg, 93%. CL/EM (m/z) 293,43 ([M+H+MeCN]^{+}), t_{R} = 2,29 (UV, ELSD) 99,5%, 99,1%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,00 (s, 9H); 2,12 (s, 2H); 3,45 (b, H_{2}O + NH_{2}); 6,84 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 9,64 (s, 1H, NH).
Preparación de compuestos intermedios de la fórmula general VIII N-{4-[(5-Clorotiofen-2-ilmetil)amino-2-nitrofenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida
Una solución de N-(4-amino-2-nitrofenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (306 mg, 1.06 mmoles) y 5-cloro-2-tiofenocarboxaldehído (186 mg, 1,2 eq.) en etanol anhidro (40 ml) se calentó a 70ºC durante 30 minutos. La solución obtenida se concentró hasta un pequeño volumen (aprox. 3 ml) y se paró con heptano (15 ml). El producto marrón cristalino se separó por filtración para dar 350 mg de la imina intermedia N-{4-[(5-clorotiofen-2-ilmetileno)amino]-2-nitrofenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida. Rendimiento 79,2%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 3,71 (s, 2H); 7,17 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,83 (s, 1H); 10,44 (s, 1H). El sólido se suspendió en metanol (5 ml), se añadió NaBH_{3}CN (200 mg) seguido de ácido acético (2 ml). La solución obtenida se tornó una suspensión. Después de 15 minutos se trató con agua (50 ml) y el producto se separó por filtración para dar 330 mg de un sólido rojo después de secar a vacío. Rendimiento 93,8%. CL/EM (m/z) 420 ([M+H]^{+}), t_{R} = 3,34 (UV, ELSD) 97%, 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 3,60 (s, 2H); 4,45 (d, 2H); 6,87 (t, 1H, NH); 6,93 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,14 (t, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,32 (dd, 2H); 9,98 (s, 1H).
El compuesto siguiente se preparó análogamente a partir de la anilina correspondiente:
N-{4-[(5-Clorotiofen-2-ilmetil)amino-2-nitrofenil}-3,3-dimetilbutiramida. La imina bruta intermedia se separó por evaporación y se redujo como se describió anteriormente. Después, la mezcla de reacción se evaporó hasta un volumen pequeño, se trató con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y el acetato de etilo y la capa orgánica se evaporaron. El residuo se disolvió en éter diisopropílico caliente, se precipitó con heptano y se filtró. Rendimiento 880 mg, 87,6%. CL/EM (m/z) 382,48 ([M+H]^{+}), t_{R} = 3,46 (UV, ELSD) 88%, 91%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 0,99 (s, 9H); 2,12 (s, 2H); 4,45 (d, 2H); 6,84 (t, 1H, NH); 6,92 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 9,69 (s, 1H).
Preparación de compuestos intermedios de la fórmula general XII Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-Fluorofenil)acetilamino]-3-nitrofenil}carbámico
A una suspensión de éster terc-butílico del ácido (4-amino-3-nitrofenil)-carbámico (1,992 g, 7,87 mmoles) y NaHCO_{3} (5,4 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió cloruro de (4-fluorofenil)acetilo (1,8 ml, 1,3 eq). La suspensión obtenida se sonicó durante 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió en agua (200 ml), se sonicó durante 5 minutos, se filtró, y se lavó con agua y heptano. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo caliente (30 ml), se añadió solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml) y la mezcla obtenida se paró con heptano (200 ml). La suspensión obtenida se sonicó durante 5 minutos y se filtró. El residuo se lavó con agua y heptano y se secó a vacío para dar 2,48 g de un sólido amarillo-marrón. Rendimiento 80,9%. CL/EM (m/z) 412,54 ([M+Na]^{+}), 453,58 ([M+MeCN+Na]+), t_{R} = 3,33 (UV, ELSD) 97%, 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,48 (s, 9H); 3,66 (s, 2H); 7,16 (t, 2H); 7,34 (dd, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,16 (d, 1H); 9,79 (s, 1H, NH); 10,29 (s, 1H, NH).
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga usando el correspondiente cloruro de ácido:
Éster terc-butílico del ácido [4-[3,3-dimetilbutirilamino)-3-nitrofenil}carbámico
La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 30 minutos con un exceso de cloruro de terc-butilacetilo (3 eq). El producto bruto se separó después de elaborar con acetato de etilo-solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y se purificó por cromatografía rápida sobre SiO_{2} (50 g) con acetato de etilo-heptano 10-15% como eluyente. Rendimiento 2,20 g (78,6%), sólido amarillo. CL/EM (m/z) 415,58 ([M+MeCN+Na]^{+}); t_{R} = 3,31 (UV, ELSD) 99,5%, 99,9%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,01 (s, 9H); 1,49 (s, 9H); 2,17 (s, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,63 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 9,77 (s, 1H, NH); 10,01 (s, 1H, NH).
Compuestos de la invención
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden fácilmente formarse por métodos conocidos para una persona con conocimiento de la técnica.
Ejemplo 1 1a Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Se disolvió el éster etílico del ácido {4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-2-nitro-fenil}carbámico (4,50 g, 12,1 mmoles) en etanol absoluto (140 ml) y se añadió HCl 6N acuoso (38 ml) y hierro en polvo (5,70 g, 0,10 moles). La mezcla roja se calentó a 60ºC hasta que el color intenso desapareció (20 minutos). Los sólidos se separaron por filtración y el etanol se eliminó del filtrado por evaporación a vacío. Se añadió solución saturada acuosa de amoniaco al remanente, que fue después extraído con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: heptano 1:1) para dar 2,70 g (66%) del compuesto del epígrafe como un sólido. P,f: 150-151ºC. Calculado para C_{18}H_{18}FN_{3}O_{3}: C 62,96; H 5,28; N 12,24. Encontrado: C 63,00; H 5,38; N 12,13. CL/EM (m/z) 344, MH^{+}), t_{R} = 2,00 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (t, 3H); 4,03 (q, 2H); 4,26 (d, 2H); 4,55 (s, 2H, NH_{2}); 5,79
(t, 1H); 5,91 (dd, 1H); 6,02 (d, 1H, NH); 6,72 (d, 1H); 7,13 (dt, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,16 (b, 1H, NH).
Los compuestos siguientes se prepararon de forma análoga y se aislaron como sus sales de adición de ácido clorhídrico:
\vskip1.000000\baselineskip
1b Dihidrocloruro del éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
La precipitación del producto bruto del acetato de etilo por adición de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del epígrafe.
P.f. 190ºC (des.). Calculado para C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}S, 2HCl: C 47,00; H 5,77; N 10,97. Encontrado C 46,84; H 5,86; N 11,10. CL/EM (m/z) 306, (MH^{+}), t_{R} = 1,77 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,22 (t, 3H); 2,37 (s, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,37 (s, 2H); 6,64 (m, 1H,); 6,67 (dd, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,93 (b, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
1c Dihidrocloruro del éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
La precipitación del producto bruto del acetato de etilo por adición de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del epígrafe.
Cl/EM (m/z) 306, (MH^{+}), t_{R} = 1,68 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) (base libre): 1,25 (t, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,78 (b, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,32 (s, 2H); 6,05 - 6,10 (m, 2H + NH); 6,82 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,11 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1d Dihidrocloruro del éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
La precipitación del producto bruto del etanol por adición de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del epígrafe.
P.f. 195ºC. Calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}S,2HCl: C 46,16; H 5,26; N 11,54. Encontrado: C 46,34; H 5,43; N 11,28. Cl/EM (m/z) 292 (MH^{+}), t_{R} = 1,58 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,22 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,48 (s, 2H); 6,71 (dd, 1H); 6,79 (d, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,97 (b, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
1e Dihidrocloruro del éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
La precipitación del producto bruto del acetato de etilo por adición de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del epígrafe.
P.f. 196 - 197ºC. Calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}S,2HCl: C 46,16; H 5,26; N 11,54. Encontrado: C 46,23; H 5,47; N 11,30. Cl/EM (m/z) 292 (MH^{+}), t_{R} = 1,54 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,21 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,29 (s, 2H); 6,66 (dd, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,86 (b, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
1f Dihidrocloruro del éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
La precipitación del producto bruto del acetato de etilo por adición de ácido clorhídrico en éter dio el compuesto del epígrafe.
P.f. 213-214ºC. Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}Cl_{2}O_{2}S: C 51,68; H 4,95; N 10,05. Encontrado: C 51,88; H 5,35; N 9,95. Cl/EM (m/z) 342,2 (M+H^{+}); t_{R} = 2,08 min. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,22 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,53 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 8,97 (b, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2a Éster etílico del ácido {2-Amino-4-{[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbámico
Una suspensión de 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carbaldehído (301 mg, 1,00 mmoles) y éster etílico del ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbámico (293 mg, 1,30 mmoles) en etanol absoluto (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar, la imina sólida entre naranja y roja formada se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un producto bruto (312 mg, 61%), que se suspendió en metanol:ácido acético 10:1 (10 ml). Se añadió NaBH_{3}CN (0,19 g, 3,0 mmoles), y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió otra porción de NaBH_{3}CN (0,19 g, 3,0 mmoles), y después de 1 hora más, se añadió solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (20 ml). La amina sólida roja formada se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un producto bruto (293 mg, 94%) que se suspendió en etanol absoluto (10 ml). A esto se añadió HCl 6N (1,1 ml, 6,6 mmoles) y hierro en polvo (193 mg, 3,46 mmoles), y la mezcla roja se calentó a 60ºC hasta que el color rojo se tornó amarillo, aprox. 10 - 20 minutos. La mezcla se vertió en solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y EtOAc (50 ml), la mezcla resultante se filtró, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema FlashMaster usando como eluyente heptano/acetato de etilo (elución por gradiente lineal, típicamente de 8:2 a 1:1). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (213 mg, 78%). Cl/EM (m/z) 480,1 (M+H^{+}), calculado para C_{21}H_{23}ClN_{3}O_{4}S_{2}: 480,0813, t_{R} = 2,35 min, pureza por UV = 72,4%, pureza por ELS = 86,5%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (b, 3H), 2,16 (s, 3H,), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,81 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 5,91 - 5,95 (m, 2H), 6,72 (ancho d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (b, 1H), 8,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se prepararon de forma análoga.
2b Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(3-cloro- tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento: 76%. Cl/EM (m/z) 326,0 (M+H^{+}), calculado para C_{14}H_{17}ClN_{3}O_{2}S: 326,0725, t_{R} = 1,95 min, pureza por UV = 85,8%, pureza por ELS = 98,1%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (b, 3H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,83 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 5,93 - 5,97 (m, 2H), 6,73 (ancho d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (ancho, 1H).
2c Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento 66%. Cl/EM (m/z) 402,0 (M+H^{+}), calculado para C_{15}H_{19}BrN_{3}O_{3}S: 400,0325 (100%), 402,0310 (97,3%), t_{R} = 1,97 min, pureza por UV = 87,9%, pureza por ELS = 98,2%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,20 (b, 3H), 3,83 (s, 3H,), 4,03 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,84 - 5,89 (m, 2H), 5,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (b, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,17 (b, 1H).
2d Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(6-cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento 60%. Cl/EM (m/z) 405,3 (M+H^{+}), calculado para C_{19}H_{21}ClN_{3}O_{3}S: 406,0987, t_{R} = 2,39 min, pureza por UV = 95,0%, pureza por ELS = 99,6%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (b, 3H), 3,95 (s, 3H,), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,90 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,00 (b, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d ancho, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H ), 8,15 (b, 1H).
2e Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-dimetilamino-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento 13%. Cl/EM (m/z) 385,0 (M+H^{+}), calculado para C_{20}H_{25}N_{4}O_{2}S: 385,1693, t_{R} = 1,29 min, pureza por UV = 87,8%, pureza por ELS = 93,5%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (b, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,81 (t, J = 5,9, Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (b, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (b, 1H).
2f Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-dimetil-amino-3- metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-car- bámico
Rendimiento 36%. Cl/EM (m/z) 399,2 (M+H^{+}), calculado para C_{21}H_{27}N_{4}O_{2}S: 399,1849, t_{R} = 1,31 min, pureza por UV = 98,4%, pureza por ELS = 99,4%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,19 (b, 3H), 2,33 (s, 3H,), 2,93 (s, 6H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,86 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (b, 1H), 6,84 - 6,89 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 3a Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-(metil)-amino]-fenil}-carbámico
Se calentó a reflujo bajo Ar durante 5 horas una mezcla de 5-metil-2-tiofenocarboxaldehído (108 \mul, 1,00 mmoles), éster etílico del ácido (4-amino-2-nitro-fenil)carbámico (225 mg, 1,00 mmoles) y Amberlita IRC-84 (10 mg) en o-xileno (4 ml). Los volátiles se eliminaron por evaporación a vacío, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml). A la solución resultante se añadió NaBH_{3}CN (0,25 g, 4,0 mmoles) seguido de HOAC (5 gotas). Después de agitar durante 5 minutos, la solución se tornó roja obscura. Se añadió formaldehído (solución al 37% en agua, 0,89 ml, 12 mmoles), y la agitación se continuó durante 30 minutos con adición ocasional de HOAC. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a vacío y el residuo se dividió entre la solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió después en etanol (10 ml). Se añadieron solución acuosa de HCl 6N (2,0 ml, 12 mmoles) y hierro en polvo (0,34 g, 6,0 mmoles), y la mezcla roja se calentó a 60ºC hasta que el color rojo hubo cambiado a amarillo, aprox. 15 minutos. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y EtOAc (50 ml), la mezcla resultante se filtró, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo después con EtOAc (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema FlashMaster usando como eluyente heptano/acetato de etilo (elución de gradiente lineal, típicamente de 8:2 a 1:1). Las fracciones que contenían el producto se reunieron y evaporaron a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (145 mg, 45% en total). Cl/EM (m/z) 319,9 (M+H^{+}), calculado para C_{16}H_{22}N_{3}O_{2}S: 320,1427, t_{R} = 1,80 min, pureza por
UV = 98,4%, pureza por ELS = 97,2%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,76 (b, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,02 (b, 1H), 6,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 6,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
\newpage
El compuesto siguiente se preparó en forma análoga
3b Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-(metil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento: 34%. Cl/EM (m/z) 340,0 (M+H^{+}), calculado para C_{15}H_{19}ClN_{3}O_{2}S: 340,0881, t_{R} = 2,14 min, pureza por UV = 82,3%, pureza por ELS = 90,2%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (ancho, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d,
J = 3,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó en forma análoga, excepto que el formaldehído se sustituyó por acetaldehído:
3c Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-(etil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento: 12%. Cl/EM (m/z) 353,9 (M+H^{+}), calculado para C_{16}H_{21}Cl_{3}O_{2}S: 354,1038, t_{R} = 2,02 min, pureza por UV = 97,5%, pureza por ELS = 99,0%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (b, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,13 (d, J = 2,4, Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto siguiente se preparó en forma análoga, excepto que la adición de formaldehído fue omitida:
3d Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento: 65% (25% después de la purificación preparativa de CL-EM para eliminar el subproducto no fluorado). Cl/EM (m/z) 310,2 (M+H^{+}), calculado para C_{14}H_{17}FN_{3}O_{2}S: 310,1020, t_{R} = 1,76 min, pureza por UV = 96,6%, pureza por ELS = 83,4%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,29 (b, 3H), 3,82 (b, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,09 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 1,5, 3,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 4a Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Una solución de 5-clorotiofeno-2-carbaldehído (240 \mul, 111 \mumoles, 463 mM en 1,2 dicloroetano) se añadió a una solución de éster etílico del ácido 4-amino-2-nitrofenilcarbámico (240 \mul, 111 \mumoles, 463 mM en 1,2 dicloroetano). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (118 mg, 555 \mumoles) y la mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas a 40ºC. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadió agua (100 \mul). La mezcla se filtró a través de gel de sílice (500 mg) y la columna se lavó con 1,2 dicloroetano (3 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad a vacío. El sólido resultante se disolvió en etanol (3 ml). Se añadió hierro (19 mg) a un tercio de la solución resultante (1 ml) seguido por una solución acuosa de ácido clorhídrico (96 \mul, 6M). La mezcla resultante se colocó en un baño de ultrasonido durante 10 minutos. Después, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 ml) y salmuera (3 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se evaporó a sequedad a vacío. El producto resultante se disolvió en 190 \mul de dimetilsulfóxido y se sometió a purificación por CL-EM preparativa. La solución resultante se evaporó a sequedad a vacío. Rendimiento (6,8 mg, 56%) CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 326,1 RT = 1,90 (UV, ELSD) 92%, 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se prepararon en forma análoga:
4b Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 371,9 RT = 1,94 (UV, ELSD) 89%, 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
4c Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 372,0 RT = 1,96 (UV, ELSD) 76%, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4d Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 320,1 RT = 1,90 (UV, ELSD) 72%, 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
4e Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 342,1 RT = 2,06 (UV, ELSD) 75%, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4f Éster etílico del ácido {2-Amino-4-[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
CL-EM (m/z) (M+H)^{+} 368,2 RT = 2,21 (UV, ELSD) 90%, 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5a Éster propílico del ácido {2-Amino-4-[(benzo[N]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído (1,36 g, 8,38 mmoles) se añadió a una solución del éster propílico del ácido (4-amino-2-nitro-fenil)-carbámico (2,00 g, 8,36 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se calentó a 160º C durante 2 minutos en un vial sellado para procesos de microondas de 20 ml. Después de enfriar se añadieron NaBH_{3}CN (1,06 g, 16,7 mmoles) y AcOH (48 \mul, 0,84 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25ºC. Se añadió agua/salmuera (1:1, 100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El producto intermedio bruto se purifico por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:heptano 1:9), y se evaporó a sequedad. El producto intermedio se disolvió después en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió Na_{2}S_{2}O_{4} (3,67 g, 21 mmoles) disuelto en agua (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 5 horas en argón. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía rápida (eluyente: acetato de etilo:heptano 1:1) dio 0,3 g (10%) del compuesto del epígrafe como un sólido. Cl/EM (m/z) 356 ([M+H]^{+}), RT = 2,45 min, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,95 (t, 3H); 1,67 (m, 2H); 4,08 (t, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,08 (d, 1H); 6,13 (dd, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,20(s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (dt, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,77
(d, 1H).
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga:
5b Éster propílico del ácido {2-Amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico
Rendimiento: 16%. Cl/EM (m/z) 356 ([M+H]^{+}), RT = 2,24 min, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,96 (t, 3H); 1,68 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 4,51 (s, 2H); 6,12 (d, 1H); 6,14 (dd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (dt, 1H); 7,40 (dt, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,87 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 6a N {2-Amino-4-[(5-clorotiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-(4-fluorofenil)-acetamida
A una solución roja agitada de N-{4-[(5-clorotiofen-2-ilmetil)amino]-2-nitrofenil}-2-(4-fluorofenil)acetamida (320 mg, 0,762 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) y ácido acético (8 ml) se añadió con periodicidad en porciones zinc en polvo (tamaño de partícula <10 micrones, 10 g) durante 30 minutos. La solución se tornó incolora después de 5 minutos. La suspensión incolora obtenida se filtro a través de una torta de SiO_{2} (10 g) con acetato de etilo como eluyente y la solución obtenida se evaporó a vacío. El sólido obtenido se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/acetona/ácido trifluoroacético (3 ml/3 ml/0,2 ml), se trató con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml) y heptano (30 ml) y el producto se separó por filtración para dar 280 mg de un sólido gris pálido. Rendimiento 94,2%. Cl/EM (m/z) 390,4 ([M+H]^{+}), RT = 2,26 (UV, ELSD) 99%, 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 3,56 (s, 2H); 4,28 (d, 2H); 4,57 (s, 2H, NH_{2}); 5,87 (dd, 1H); 5,98 (m, 2H, NH y H aromático); 6,74 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,13(t, 2H); 7,35 (dd, 2H); 9,10 (s, 1H).
El compuesto siguiente se preparó de forma análoga a partir del nitrocompuesto correspondiente:
6b N {2-Amino-4-[(5-clorotiofen-2-ilmetil)amino]-fenil}-3-(3-dimetilbutilamida
Después de la filtración a través de SiO_{2} y evaporación el producto se precipitó desde una solución bifásica en acetato de etilo-solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (5 ml/20 ml) con heptano (50 ml). Rendimiento 580 mg, 71,5% Cl/EM (m/z) 352,48 ([M+H]^{+}), RT = 2,16 min (UV, ELSD) 96%, 99%, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,01 (s 9H); 2,11 (s, 2H); 4,29 (d, 2H); 4,54 (s, 2H, NH_{2}); 5,88 (dd, 1H); 5,97 (t, 1H, NH); 5,99 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
\newpage
Evaluación in vitro e in vivo
Los compuestos de la invención han sido evaluados y su efecto mostrado en uno o más de los modelos siguientes:
Flujo relativo a través del canal KCNQ2
Se sembraron las células que expresaban de forma estable los canales dependientes de voltaje KCNQ2 el día antes del experimento y se cargaron con [^{86}Rb]. En el día del experimento las células se lavaron con un tampón que contenía HBSS. Las células se preincubaron con el fármaco y el [^{86}Rb] se estimulo con una concentración submáxima de 15 mM KCl en presencia continua del fármaco. Después de un periodo de incubación adecuado, el sobrenadante se eliminó y se contó con un contador de líquido de centelleo (Tricarb). Las células se lisaron con NaOH 2 mM y se contó la cantidad de ^{86}Rb+. El flujo relativo se calculó ((CPM_{super}/CPM_{super} + CPM_{célula})_{Compuesto}/(CPM_{super}/CPM_{super} + CPM_{célula})_{15 mM \ KCl})*100-100.
Los compuestos de la invención tienen una CE_{50} de menos de 20.000 nM, en la mayoría de los casos menos de 2.000 nM y en muchos casos menos de 200 nM. Según esto, los compuestos de la invención se consideran eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con los canales de potasio de la familia KCNQ.
Electroshock máximo
La prueba se llevó a cabo en grupos de ratones macho usando electrodos corneales y administrando una onda de corriente cuadrada de 26 mA durante 0,4 segundos con objeto de inducir una convulsión caracterizada por la extensión tónica del miembro trasero (Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229.
Crisis producidas por pilocarpina
Las crisis inducidas por pilocarpina se inducen por inyección intraperitoneal de 250 mg/kg de pilocarpina a grupos de ratones machos y observando la actividad de la crisis que origina la pérdida postural dentro de un periodo de 30 minutos (Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325).
Prueba del umbral de crisis por electroshock
Se usó una modificación del método de subida y bajada (Timbal et al, Radiation Research 1957, 1-12) para determinar el umbral medio para inducir la extensión de la pata trasera en respuesta al electroshock corneal en grupos de ratones macho. El primer ratón de cada grupo recibió un electroshock a 14 mA (0,4 s, 50 Hz) y se observó la actividad de la crisis. Si se observó una crisis la corriente se redujo 1 mA en el próximo ratón, sin embargo, si no se observó ninguna crisis entonces la corriente se aumentó 1 mA. Este procedimiento se repitió para todos los 15 ratones del grupo de tratamiento.
Prueba del umbral de crisis por agentes químicos
La dosis umbral de pentilenotetrazol requerida para inducir una convulsión clónica se midió mediante la medida de la infusión del pentilenotetrazol (5 mg/ml a 0,5 ml/min) en una vena lateral del rabo del grupo de ratones macho (Nutt et al. J. Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698).
Condicionamiento de la amígdala (kindling)
Las ratas se sometieron a intervención quirúrgica para la implantación de electrodos tripolares en la amígdala dorsolateral. Después de la intervención quirúrgica se dejó que los animales se recuperaran antes de que los grupos de ratas recibieran dosis variables del compuesto de prueba o del vehículo del fármaco. Los animales fueron estimulados con la descarga umbral inicial de + 25 \muA diariamente durante 3 - 5 semanas y en cada ocasión la severidad, duración de la crisis, y duración de la descarga eléctrica posterior fue anotada. (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
Efectos secundarios
Los efectos secundarios del sistema nervioso central se midieron por el tiempo que los ratones permanecían en el aparato de rotador (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); o midiendo su actividad locomotora contando el número de rayos infrarrojos cruzados en la caja de prueba (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Las acciones hipotérmicas sobre la temperatura corporal basal de los animales del compuesto fueron medidas o por una sonda rectal o por transmisores radiotelemáticos de medida de la temperatura implantados (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184).
Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas del compuesto se determinaron por dosificación vía i.v. y p.o. de ratas Sprage Dawley, y después de esto, tomando muestras de sangre durante 20 horas. Las concentraciones del plasma se determinaron por CL/EM/EM.

Claims (25)

1. Un derivado del 1,2,4-triaminobenceno de fórmula I
16
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, acilo, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6} y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, acilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} e hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6,} aril-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, NR^{10}R^{10'}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, NR^{10}R^{10'}-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; en donde R^{10}y R^{10'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, halo-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, ciano-alqu
(en/in)iloC_{1-6}, ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}, y ciano-cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, o R^{10} y R^{10'} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales;
X es CO o SO_{2};
Z es O o NR^{4}, en donde
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y hidroxi-cicloalqu(en)iloC_{3-8}; o
R^{3}^{} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros saturado o insaturado que opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, el anillo formado por R^{3} y R^{4} y el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y aril-alqu(en/in)iloC_{1-6};
q es 0 o 1;
e
Y representa un heteroarilo de fórmula II o III
17
en donde
W es O o S;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, o 1; y
cada R^{5} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, arilo, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, aril-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, acilo, halógeno, halo-alqu(en/in)iloC_{1-6}, alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, -CO-NR^{6}R^{6'}, ciano, nitro, -NR^{7}R^{7'}, -SR^{8}, -SO_{2}R^{8} y -SO_{2}OR^{8};
en donde
R^{6} y R^{6'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6} y arilo;
R^{7} y R^{7'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y acilo; y;
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo y NR^{9}NR^{9'}; en donde R^{9} y R^{9'}se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alqu(en/in)iloC_{1-6}, cicloalqu(en)iloC_{3-8}, y cicloalqu(en)iloC_{3-8}-alqu(en/in)iloC_{1-6};
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alqu(en/in)iloC_{1-6}.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde al menos uno de los sustituyentes R^{2} y R^{2'} es un átomo de hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde ambos R^{2} y R^{2'} son átomos de hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es CO.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde q es 0.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde q es 1 y Z es un átomo de oxígeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6} y aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde R^{3} es alqu(en/in)iloC_{1-6}.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde R^{3} es aril-alqu(en/in)iloC_{1-6}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde W es un átomo de oxígeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde W es un átomo de azufre.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde Y es de fórmula II.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde Y es de fórmula III.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Y es de fórmula IIb o IIIb
18
en donde W, m, n, p y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Y es de fórmula IIc o IIIc
19
en donde W, m, n, p y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alqu(en/in)iloC_{1-6}, arilo, halógeno, alqu(en/in)iloxiC_{1-6}, -NR^{7}R^{7'}, -SO_{2}R^{8}.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-metil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(6-cloro-3-metoxi-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-3-metoxi-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4{[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofen-2-ilmetil]-amino}-fenil)-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-etil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(-tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-etil-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-dimetil-amino-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster etílico del ácido {2-amino-4-[(5-fluoro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster propílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
Éster propílico del ácido {2-amino-4-[(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil}-carbámico;
N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida; y
N-{2-amino-4-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil}-3,3-dimetil-butiramida.
o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir, tratar y/o inhibir un trastorno del sistema nervioso central.
21. El uso según la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en trastornos de crisis tales como convulsiones, epilepsia y status epilepticus.
22. El uso según la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en trastornos de dolor neuropático y de migraña tales como la alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con la neuropatía diabética y dolor neuropático asociado a la migraña.
23. El uso según la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en trastornos de ansiedad tales como la ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, fobia social, pánico escénico, trastorno de ansiedad post-traumática, reacción de estrés agudo, trastornos de adaptación, trastornos hipocondriacos, trastorno de la ansiedad de separación, agarofobia y fobias específicas, trastorno de ansiedad debido a una condición médica generalizada y trastorno de ansiedad inducido por sustancias.
24. El uso según la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía inducida por el SIDA y otras encefalopatías relacionadas con infecciones causadas por el virus de rubeola, virus del herpes, borrelia y patógenos desconocidos, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, neurodegeneraciones inducidas por trauma.
25. El uso según la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en estados de hiperexcitación neuronal tales como en la abstinencia de fármacos o por intoxicación.
ES03779762T 2002-12-27 2003-12-18 Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. Expired - Lifetime ES2282701T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43669702P 2002-12-27 2002-12-27
US436697P 2002-12-27
DK200202012 2002-12-27
DKPA200202012 2002-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2282701T3 true ES2282701T3 (es) 2007-10-16

Family

ID=32683722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03779762T Expired - Lifetime ES2282701T3 (es) 2002-12-27 2003-12-18 Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7368472B2 (es)
EP (1) EP1578740B1 (es)
JP (1) JP2006515300A (es)
AT (1) ATE357438T1 (es)
AU (1) AU2003287922B2 (es)
CA (1) CA2511502A1 (es)
CY (1) CY1106645T1 (es)
DE (1) DE60312736T2 (es)
DK (1) DK1578740T3 (es)
ES (1) ES2282701T3 (es)
MX (1) MXPA05006463A (es)
NZ (1) NZ540446A (es)
PT (1) PT1578740E (es)
WO (1) WO2004058739A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050089559A1 (en) 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
CA2813757C (en) * 2005-08-18 2014-04-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compound having sulfonyl group and process for producing the same
TWI453013B (zh) 2006-02-07 2014-09-21 Lundbeck & Co As H N-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基〉3,3-二甲基-丁醯胺之用途以及包含該化合物之醫藥品
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
SG174095A1 (en) 2006-08-23 2011-09-29 Valeant Pharmaceuticals Int Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
US8722929B2 (en) 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
CN101578259A (zh) 2006-11-28 2009-11-11 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
AR070513A1 (es) * 2007-08-01 2010-04-14 Lundbeck & Co As H Uso de abridores de canales de potasio kcnq para reducir los sintomas o tratar desordenes o afecciones en las cuales se encuentra anulado el sis-tema dopaminergico como por ejemplo esquizofrenia y trastorno depresivo mayor
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
JP2011506389A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カリウムチャネル活性化因子として有用な、新規の２−ジエチルアミノ−３−アミド−６−アミノ−ピリジン誘導体
JP2011506391A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カリウムチャネル活性化因子として有用な、新規の２−エチル−メチル−アミノ−３−アミド−６−アミノ−ピリジン誘導体
US20110003866A1 (en) * 2007-12-11 2011-01-06 William Dalby Brown Novel 2-dimethylamino-3-amido-6-amino-pyridine derivatives useful as potassium channel activators
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
PL392436A1 (pl) * 2010-09-17 2012-03-26 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Pochodne arylosulfonamidów do leczenia chorób odśrodkowego układu nerwowego
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
WO2018204765A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Pairnomix, Llc Methods of treating epilepsy and kcnq2 related conditions
US11358930B2 (en) 2018-04-20 2022-06-14 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Selective potassium channel agonists
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI886158B (zh) 2019-10-10 2025-06-11 加拿大商再諾製藥公司 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型
MX2022005490A (es) 2019-11-08 2022-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de trastornos depresivos.
US11957675B2 (en) 2021-02-09 2024-04-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses for treating anhedonia
CN116904074B (zh) * 2023-05-22 2024-01-30 江苏新福乐威涂料有限公司 一种环保水性漆及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
GB9915414D0 (en) 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
US6117900A (en) * 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
KR100856622B1 (ko) * 2001-01-22 2008-09-03 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
CA2511502A1 (en) 2004-07-15
EP1578740A1 (en) 2005-09-28
ATE357438T1 (de) 2007-04-15
DE60312736D1 (de) 2007-05-03
EP1578740B1 (en) 2007-03-21
DK1578740T3 (da) 2007-07-30
CY1106645T1 (el) 2012-01-25
US20060014822A1 (en) 2006-01-19
US7368472B2 (en) 2008-05-06
AU2003287922A1 (en) 2004-07-22
WO2004058739A1 (en) 2004-07-15
DE60312736T2 (de) 2007-12-06
MXPA05006463A (es) 2005-08-26
JP2006515300A (ja) 2006-05-25
NZ540446A (en) 2008-03-28
AU2003287922B2 (en) 2009-12-10
PT1578740E (pt) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2282701T3 (es) Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.
ES2334076T3 (es) Derivados de morfolina y tiomorfolina sustituidos.
JP5705249B2 (ja) 置換されたピリジン誘導体
US7906537B2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
JP2771328B2 (ja) Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法
US7112594B2 (en) Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US20060264496A1 (en) Substituted indoline and indole derivatives
BRPI0615631A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
KR20050115919A (ko) 치환된 ｐ-디아미노벤젠 유도체
KR20050089862A (ko) 중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠유도체
HK1088317B (en) 1,2,4-triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
CA2523102A1 (en) Substituted indoline and indole derivatives
ES2433593T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que comprenden un derivado de piridina sustituido
JPWO2002012189A1 (ja) 縮合二環性アミド化合物およびその医薬用途
HK1172618B (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
HRP20080507A2 (hr) Supstituirani derivati morfolina i tiomorfolina