BRPI0615631A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMIPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidina de fórmula geral 1ou seus sais e seu uso como abridores dos canais de íon potássio de família KNCQ, particularmente no tratamento de epilepsia.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMACOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos, que sãoabridores de canais de íon potássio de família KCNQ. Os compostos são úteisno tratamento de distúrbios e de doenças sendo responsivas à abertura decanais de íon potássio de família KCNQ, uma tal doença é epilepsia.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Canais de íons são proteínas celulares que regulam o fluxo deíons, incluindo potássio, cálcio, cloreto e sódio para dentro e para fora dascélulas. Tais canais estão presentes em todas as células de animais e dehumanos e afetam uma variedade de processos incluindo transmissãoneuronal, contração muscular e secreção celular.
Humanos possuem mais de 70 genes codificadores de subtiposde canal de potássio (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30)com uma diversidade grande com relação a ambas estrutura e função. Canaisde potássio neuronais, que são encontrados no cérebro, são primariamenteresponsáveis pela manutenção de um potencial de membrana em repousonegativo, bem como pelo controle de repolarização de membrana após umpotencial de ação.
Um subconjunto de genes de canal de potássio é a famíliaKCNQ. Tem sido mostrado que mutações em quatro de cinco dos genesKCNQ são responsáveis por doenças incluindo arritmias cardíacas, surdez eepilepsia (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
É considerado que o gene KCNQ4 codifica o correlatomolecular de um canal de potássio encontrado em células pilosas externas decóclea e em células pilosas de Tipo I do aparelho vestibular, nas quaismutações podem acarretar uma forma de surdez hereditária.
KCNQl (KvLQTl) é co-montado com o produto do geneKCNEl (proteína de canal de potássio K(+) mínima) no coração para formaruma corrente de K(+) semelhante a retificador retardado cardíaco. Mutaçõesneste canal podem causar uma forma de síndrome de QT longo de tipo 1(LQT1), bem como estão associadas com uma forma de surdez (Robbins,Pharmacol. Ther. 2001, 90, H9).
Os genes KCNQ2 e KCNQ3 foram descobertos em 1988 eparecem estar mutados em uma forma hereditária de epilepsia conhecidacomo convulsões neonatais familiares benignas (Rogawski, Trends inNeurosciences 2000, 23, 393-398). As proteínas codificadas pelos genesKCNQ2 e KCNQ3 estão localizadas nos neurônios piramidais do hipocampoe do córtex de humano, regiões do cérebro associadas com geração epropagação de convulsão. (Cooper et ai. Proeeedings National Aeademy ofScience USA 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 e KCNQ3 são duas subunidades de canal de potássioque formam "correntes-M" quando expressadas in vitro. A corrente-M é umacorrente de potássio não-inativadora verificada em muitos tipos de célulaneuronal. Em cada tipo de célula ela é dominante no controle deexcitabilidade de membrana pelo fato de ser a única corrente mantida na faixade iniciação de potencial de ação (Marrion, Annual Review Physiology 1997,59, 483-5-04). Modulação da corrente-M tem efeitos dramáticos sobreexcitabilidade neuronal, por exemplo ativação de corrente reduzirá aexcitabilidade. Abridores destes canais KCNQ, ou ativadores da corrente-M,reduzirão a atividade neuronal excessiva e assim podem ser usados notratamento de convulsões e de outras doenças e distúrbios caracterizados poratividade neuronal excessiva, tal como hipersensibilidade neuronal incluindodistúrbios convulsivos, epilepsia e dor neuropática.
Retigabina (D-23129; etil-éster de ácido N-(2-amino-4-(4-fluoro-benzil-amino)-fenil)-carbâmico) e seus análogos são descritos emEP554543. Retigabina é um composto anti-convulsivo com um amploespectro e propriedades anticonvulsivas potentes, tanto in vitro quanto invivo. É ativa após administração oral e intraperitoneal em ratos ecamundongos em uma variedade de testes anticonvulsivos incluindo:convulsões eletricamente induzidas; convulsões induzidas quimicamente porpentileno-tetrazol, picrotoxina e N-metil-D-aspartato (NMDA) e em ummodelo animal genético, o camundongo DBA/2 (Rostock et al. EpilepsyResearch 1996, 23, 211-223). Em adição, retigabina é ativa no modelo deignição de amídala de convulsões parciais complexas, adicionalmenteindicando que este composto possui potencial para terapia anticonvulsiva. Emtestes clínicos, tem sido recentemente mostrado que retigabina é eficaz naredução da incidência de convulsões em pacientes epilépticos (Bialer et al.Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).
Tem sido mostrado que retigabina ativa uma corrente K(+) emcélulas neuronais e a farmacologia desta corrente induzida exibe concordânciacom a farmacologia publicada do canal-M, que recentemente foicorrelacionado com heteromultímero de canal KCNQ2/3 K(+). Isto sugereque a ativação de canais KCNQ2/3 pode ser responsável por alguma atividadeanticonvulsiva deste agente (Wickenden et al. Molecular Pharmacology2000, 58, 591-600) e que outros agentes funcionando pelo mesmo mecanismopodem ter usos similares.
Também tem sido relatado que canais KCNQ 2 e 3 são supra-regulados em modelos de dor neuropática (Wickenden et al. Society forNeuroscience Abstracts 2002,454.7), e tem sido concluído por hipótese quesão ativos tanto em dor neuropática quanto em epilepsia (Schroder et al.Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).
Também tem sido mostrado que retigabina é benéfica emmodelos animais de dor neuropática (Blackburn-Munro e Jensen, EuropeanJournal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), e assim é sugerido que osabridores de canais KCNQ serão usados no tratamento de distúrbios de dorneuropática.
A localização de mRNA de canal KCNQ é relatada no cérebroe em outras áreas do sistema nervoso central associadas com dor (Goldstein etal. Society for Neuroscienee Abstracts 2003, 53.8).
Em adição a um papel em dor neuropática, a expressão demRNA para KCNQ 2-5 nos gânglios de raiz dorsal e trigeminal e no núcleocaudado trigeminal implica que os abridores destes canais também podemafetar o processamento sensorial de dor de enxaqueca (Goldstein et ai. Soeietyfor Neuroscience Abstraets 2003, 53.8).
Relatórios recentes demonstram que mRNA para KCNQ 3 e 5,em adição àquele para KCNQ2, são expressados em astrócitos e células gliais.Assim os canais KCNQ 2, 3 e 5 podem ajudar a modular a atividade sinápticano CNS e contribuem para os efeitos neuroprotetores de abridores de canalKCNQ (Voda et al., Soeiety for Neuroscienee Abstraets 2003, 53.9).
Retigabina e outros moduladores de KCNQ assim podemexibir proteção contra os aspectos neurodegenerativos de epilepsia, porquetem sido mostrado que retigabina previne neurodegeneração límbica e aexpressão de marcadores de apoptose após estado epiléptico induzido porácido caínico no rato (Ebert et al. Epilepsia 2002,43 Suppl 5, 86-95). Istopode ter relevância para prevenir a progressão de epilepsia em pacientes, i.e.ser antiepileptogênico. Também tem sido mostrado que retigabina retarda aprogressão de ignição hipocampal no rato, um outro modelo dedesenvolvimento de epilepsia (Tober et al. European Journal ofPharmaeology 1996, 303, 163-169).
Assim é sugerido que estas propriedades de retigabina e deoutros moduladores de KCNQ podem prevenir dano neuronal induzido porativação neuronal excessiva, e tais compostos podem ser usados notratamento de doenças neurodegenerativas, e serem modificadoras de doença(ou antiepileptogênicas) em pacientes com epilepsia.Dado que compostos anticonvulsivos tais comobenzodiazepinas e clormetiazol são clinicamente usados no tratamento desíndrome de abstinência de etanol e que outros compostos anticonvulsivose.g. gabapentina são muito efetivos em modelos animais desta síndrome(Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), outros compostosanticonvulsivos tais como abridores de KCNQ e é assim esperado que sãoefetivos nesta condição.
mRNA para subunidades KCNQ 2 e 3 são encontrados emregiões do cérebro associadas com ansiedade e comportamentos emocionaistais como distúrbio bipolar e.g. hipocampo e amídala (Saganich et al. Journalof Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), e retigabina é relatadamente ativa emalguns modelos animais de comportamento semelhante à ansiedade (Hartz etal. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl. 3, A28,B16), e outroscompostos anticonvulsivos clinicamente usados no tratamento de distúrbiobipolar. Assim, abridores de KCNQ podem ser úteis para o tratamento deansiedade e de distúrbio bipolar.
WO 200196540 descreve o uso de moduladores de corrente-Mformada pela expressão de genes KCNQ2 e KCNQ3 para insônia, enquantoque WO 2001092526 descreve que moduladores de KCNQ5 podem serutilizados para o tratamento de distúrbios de sono.
WO01/022953 descreve o uso de retigabina para profilaxia etratamento de dor neuropática tais como alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética e dorneuropática relacionada com enxaqueca.
WO02/049628 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios de ansiedade tais como ansiedade, distúrbio de ansiedadegeneralizada, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, fobiasocial, ansiedade de desempenho, distúrbio de estresse pós-traumático, reaçãode estresse agudo, distúrbios de ajuste, distúrbios hipocondríacos, distúrbio deansiedade de separação, agorafobia e fobias específicas.
W097/15300 descreve o uso de retigabina para o tratamentode distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer; Coréia deHuntington; esclerose tal como esclerose múltipla e esclerose lateralamiotrófica; doença de Creutzfeld-Jakob; doença de Parkinson; encefalopatiasinduzidas por AIDS ou infecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borréliae patógenos conhecidos; neurodegeneração induzida por trauma; estados dehiperexcitação neuronal tais como em abstinência ou intoxicaçãomedicamentosa; e doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periféricotais como polineuropatias e polineuritides.
Também é verificado que abridores de canal de KCNQ sãoefetivos no tratamento de derrame cerebral, portanto pode ser esperado queabridores de KCNQ seletivos são efetivos no tratamento de derrame cerebral(Schroder et al., Pflugers Arch., 2003; 446(5): 607-16; Cooper e Jan5 ArchNeurol., 2003, 60(4):496-5-00; Jensen5 CNSDrugRev., 2002, 8(4):353-60).
Tem sido mostrado que canais KCNQ são expressados emcircuitos dopaminérgicos e colinérgicos no cérebro que estão associados como sistema de recompensa cerebral, particularmente a área tegmental ventral(Cooper et al., J. Neurosei., 2001, 21, 9529-9540). Portanto, é esperado queabridores de canal KCNQ são efetivos em distúrbios de hiperexcitabilidadeque envolvem o sistema de recompensa cerebral tais como abuso de cocaína,abstinência de nicotina e abstinência de etanol.
Canais de potássio compreendidos das subunidades KCNQ4são expressados no ouvido interno (Kubisch et al., Cell, 1999 Feb5;96(3):437-46) e portanto é esperado que abertura destes canais trata tinido.
Como conseqüência, há um grande desejo de compostos novosque são abridores potentes de família KCNQ de canais de potássio.
Também são desejados compostos novos com propriedadesmelhoradas em relação aos compostos conhecidos, que são abridores decanais de potássio de família KCNQ, tal como retigabina. melhoria de um oumais dos seguintes parâmetros é desejada:
meia-vida, depuração, seletividade, interações com outrasmedicações, biodisponibilidade, potência, formulabilidade, estabilidadequímica, estabilidade metabólica, permeabilidade de membrana, solubilidadee índice terapêutico. A melhoria de tais parâmetros pode acarretar melhoriastais como:
um regime de dosagem melhorado pela redução donúmero de doses requeridas por dia,
· facilidade de administração a pacientes sob medicaçõesmúltiplas,
• efeitos colaterais reduzidos,
• índice terapêuticos aumentado,
• tolerabilidade melhorada ou
· consentimento melhorado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é a provisão de compostos que sãoabridores potentes dos canais de potássio de família KCNQ.
Os compostos da invenção são derivados de pirimidinasubstituídos de fórmula I abaixo ou seus sais
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual R1 , R2 , R3, R4, R5 e q são como definidos abaixo.
A invenção proporciona um composto de fórmula I para usocomo um medicamento.
A invenção proporciona uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I e um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.
A invenção proporciona o uso de um composto de fórmula Ipara a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbiosconvulsivos, distúrbios de ansiedade, dor neuropática e distúrbios de dor deenxaqueca, outros distúrbios de dor, tal como dor de câncer, distúrbiosneurodegenerativos, derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência denicotina, abstinência de etanol ou distúrbios de audição, tal como tinido.
A invenção adicionalmente se refere ao uso de um compostode fórmula I em um método de tratamento de distúrbios convulsivos,distúrbios de ansiedade, dor neuropática e distúrbios de dor de enxaqueca,outros distúrbios de dor, tal como dor de câncer, distúrbiosneurodegenerativos, derrame cerebral, abuso de cocaína, abstinência denicotina, abstinência de etanol ou distúrbios de audição, tal como tinido.
DEFINIÇÃO DE SUBSTITUINTES
O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio, deoxigênio ou de enxofre.
"Halogênio" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Halo"significa halogênio.
"Ciano" designa O=N que é ligado no restante da molécula viao átomo de carbono.
"Amino" designa NH2, que é ligado no restante da moléculavia o átomo de nitrogênio.
A expressão "C1-6-alqu(en/in)ila" significa C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila.
O termo "C1-6-alquila" refere-se a um grupo alquila não-ramificado ou ramificado possuindo de um a seis átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila e hex-3-ila.
O termo "C2-6-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não-ramificado possuindo dois a seis átomos de carbono e umaligação dupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila e butenila.
O termo "C2.6-alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não-ramificado possuindo dois a seis átomos de carbono e umaligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.
A expressão "CM0-alqu(en/in)ila" significa Ci.10-alquila, C2-I0-alquenila ou C2.i0-alquinila.
O termo "Ci_i0-alquila" refere-se a um grupo alquila não-ramificado ou ramificado possuindo de um a dez átomos de carbono,incluindo mas não limitado a metila, etila, prop-l-ila, prop-2-ila, 2-metil-prop-l-ila, 2-metil-prop-2-ila, 2,2-dimetil-prop-l-ila, but-l-ila, but-2-ila, 3-metil-but-l-ila, 3-metil-but-2-ila, pent-l-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, hex-l-ila,hex-2-ila, hex-3-ila, 2-metil-4,4-dimetil-pent-l-ila e hept-l-ila.
O termo "C2.i0-alquenila" refere-se a um grupo alquenilaramificado ou não-ramificado possuindo de dois a dez átomos de carbono euma ligação dupla, incluindo mas não limitado a etenila, propenila e butenila.
O termo "C2_i0-alquinila" refere-se a um grupo alquinilaramificado ou não-ramificado possuindo de dois a dez átomos de carbono euma ligação tripla, incluindo mas não limitado a etinila, propinila e butinila.
A expressão "C3.8-ciclo-alqu(en)ila" significa C3.8-ciclo-alquilaou C3.8-ciclo-alquenila.
O termo "C3.8-ciclo-alquila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono, incluindomas não limitado a ciclo-propila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, biciclo-heptila talcomo 2-biciclo-[2.2.1]heptila.
O termo "C3.8-ciclo-alquenila" designa um carbociclomonocíclico ou bicíclico possuindo três a oito átomos de carbono e umaligação dupla, incluindo mas não limitado a ciclo-pentenila e ciclo-hexenila.
O termo "lialo-C1-6-alqu(en/in)ila" designa C1-6-alqu(en/in)ilaestando substituída com halogênio, incluindo mas não limitado atrifluorometila.
O termo "halo-C1-6-alqu(en/in)iloxila" designa C1-6-alqu(en/in)iloxila estando substituída com halogênio, incluindo mas nãolimitado a trifluorometiloxila
Similarmente, "halo-C3-8-ciclo-alqu(en)ila" designa C3-8-ciclo-alqu(en)ila estando substituída com halogênio, incluindo mas não limitada acloro-ciclo-propano e clorociclo-hexano.
Similarmente, "halo-C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila" designa C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila estando substituída com halogênio, incluindo mas nãolimitada a cloro-ciclo-propiloxila e cloro-ciclo-hexiloxila.
Similarmente, "halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila" designa halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila estando ligada norestante da molécula via C1-6-alqu(en/in)iloxila.
O termo "C1-6-alqu(en/in)iloxila" designa Ci.6-alqu(en/in)ilaestando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.
Similarmente, "C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila" designa C3-8-ciclo-alqu(en)ila estando ligada no restante da molécula via um átomo de oxigênio.
O termo "arila" designa sistemas aromáticos monocíclicos oubicíclicos sendo selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, tiofeno,furano, benzotiofeno e benzofurano.
O termo "aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída"designa aril-C1-6-alqu(en/in)ila na qual o grupo arila está opcionalmentesubstituído, tal como com 1, 2 ou 3 substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, C1-6-alqu(en/in)iloxila, C3.8-ciclo-alqu(en)iloxila e C3.8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila.
Similarmente, "arila opcionalmente substituída "designa arilana qual a arila está opcionalmente substituída, tal como com 1, 2 ou 3substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo dehalogênio, ciano, C1-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, C1-6-alqu(en/in)iloxila, C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila e C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila.
Nas expressões "C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila","aril-C1-6-alqu(en/in)ila" e "C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila", ostermos "C1-6-alqu(en/in)ila", "C3-8-ciclo-alqu(en)ila", "arila" e "C1-6-alqu(en/in)iloxila" são como definidos acima.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidinasubstituídos que são abridores potentes de canais de potássio KCNQ.
A presente invenção refere-se a um composto representadopela fórmula geral I ou seus sais:
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual:
q é 0 ou 1;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de hidrogênio e aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída,desde que R1eR2 não sejam ambos hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com onitrogênio no qual estão ligados formam um anel de 5 a 7 membrosopcionalmente contendo outro heteroátomo;
R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halogênio, ciano, amino, Ci.6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, halo-Ci_6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila, Ci.6-alqu(en/in)iloxila, C3.8-ciclo-alqu(en)iloxila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)iloxila, halo-Ci_6-alqu(en/in)iloxila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)iloxila e halo-C3_8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila, desde que R3 e R4 não sejam ambos hidrogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo de C1-10-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, aril-Ci.6-alqu(en/in)ila opcionalmentesubstituída e arila opcionalmente substituída;
Em uma modalidade do composto de fórmula I, q é 0.
Em outra modalidade do composto de fórmula I, q é 1.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula I R1 e R2são independentemente selecionados de hidrogênio e aril-Ci_6-alqu(en/in)ilaopcionalmente substituída, desde que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula I R1 e R2juntos com o nitrogênio no qual estão ligados formam um anel de 5 a 7membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo; em outramodalidade o citado outro heteroátomo é oxigênio; em outra modalidade ocitado anel é um anel de 6 membros; em outra modalidade o citado anel é umanel de morfolina.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula I R3 e R4são independentemente selecionados de amino e C1-6-alqu(en/in)ila,preferivelmente metila.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula I R5 éselecionado do grupo consistindo de CM0-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)ila, aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída e arilaopcionalmente substituída.
Uma outra modalidade refere-se a um composto de fórmula Icomo a base livre ou um sal do mesmo, o citado composto é selecionado doscompostos do seguinte esquema:
Exemplo no. Nome
Ia N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5- il]-2-ciclo-pentil-acetamidaIb N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidiri-5- il]-3, 3-dimetil-butiramidaIc N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5- il]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamidaId [4-Amino-6-metil-2-(44rifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]- amida de ácido hexanóicoIe N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5- il] -2-(3 -cloro-fenil)-acetamida2a 2-Ciclo-pentil-N-(4,6-dimetil-2-morfolin-4 il-pirimidin-5-il)- acetamida2b N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4 il-pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-butiramida2c N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-2-(4fluoro-fenil)- acetamida2d 2-(3,4-Dif!uoro-fenil)-N-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)- acetamida2e N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-2-(3 fluoro-fenil)- acetamida2f (4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-amida de ácido hexanóico
Cada um destes compostos é considerado uma modalidadeespecífica e podem ser submetidos às reivindicações individuais.
A presente invenção também compreende sais dospresentes compostos, tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis. Osais da invenção incluem sais de adição de ácido, sais de metal, sais deamônio e de amônio alquilado.
Os sais da invenção são preferivelmente sais de adição deácido. Os sais de adição de ácido da invenção são preferivelmente saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção formados comácidos não-tóxicos. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidosinorgânicos bem como de ácidos orgânicos. Exemplos de ácidosinorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico,fosfórico, sulfurico, sulfâmico, nítrico e semelhantes. Exemplos de ácidosorgânicos apropriados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético,trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico,glicólico, itacônico, lático, metano-sulfônico, maleico, málico, malônico,mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bis-metileno-salicílico, etano-dissulfônico, glicônico, citracônico, aspártico, esteárico,palmítico, EDTA, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico, ácido teofílina-acético, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina e semelhantes. Outrosexemplos de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânicofarmaceuticamente aceitável incluem os sais farmaceuticamente aceitáveislistados em J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, que é aqui incorporado comoreferência.
Também intencionados como sais de adição de ácido são oshidratos, que os presentes compostos são capazes de formar.
Exemplos de sais de metal incluem sais de lítio, de sódio,de potássio, de magnésio e semelhantes.
Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluemsais de amônio, sais de metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidróxi-etil, dietil-,n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametil-amônio e semelhantes.
Em adição, os compostos desta invenção podem existir emformas não solvatadas bem como solvatadas com solventesfarmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. Emgeral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas nãosolvatadas para propósitos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem possuir um oumais centros assimétricos e é intencionado que quaisquer isômeros ópticos(i.e. enantiômeros ou diastereômeros), como isômeros ópticos separados,puros ou parcialmente purificados e quaisquer misturas dos mesmosincluindo misturas racêmicas, i.e. uma mistura de estereoisômeros, estãoincluídos dentro do escopo da invenção.
Formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodasópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação de seus saisdiastereoméricos com um ácido opticamente ativo, e liberação docomposto aminado opticamente ativo por tratamento com uma base. Outrométodo para resolver racematos em antípodas ópticos baseia-se emcromatografia sobre uma matriz opticamente ativa. Compostos racêmicosda presente invenção também podem ser resolvidos em seus antípodasópticos, por exemplo por cristalização fracionada. Os compostos dapresente invenção também podem ser resolvidos por formação dederivados diastereoméricos. Métodos adicionais para a resolução deisômeros ópticos, conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte,podem ser utilizados. Tais métodos incluem aqueles discutidos por J.Jaques, A. Collet e S. Wilen no livro-texto Enantiomers, Racemates, andResolutions, John Wiley e Sons, New York (1981). Compostosopticamente ativos também podem ser preparados a partir de materiaisiniciais opticamente ativos ou por síntese estereosseletiva.
Ainda mais, quando uma ligação dupla ou um sistema deanel total ou parcialmente saturado estiver presente na molécula isômerosgeométricos poderão ser formados. É intencionado que quaisquerisômeros geométricos, como isômeros geométricos separados, puros ouparcialmente purificados ou misturas dos mesmos sejam incluídos dentrodo escopo da invenção. Igualmente, moléculas possuindo uma ligaçãocom rotação restringida podem formar isômeros geométricos. Estestambém são intencionados para estarem incluídos dentro do escopo dapresente invenção.
Em adição, alguns dos compostos da presente invençãopodem existir em formas tautoméricas diferentes e é intencionado quequaisquer formas tautoméricas que os compostos são capazes de formarestejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.
A invenção também inclui pró-drogas dos presentescompostos, que sob administração sofrem conversão química porprocessos metabólicos antes de se tornarem substânciasfarmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-drogas serão derivadosfuncionais de compostos de fórmula geral I, que são prontamenteconversíveis in vivo no composto de fórmula I requerido. Procedimentosconvencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-drogaadequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.
A invenção também inclui metabólitos ativos dos presentescompostos.
Os compostos de acordo com a invenção possuem afinidadepelo subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC50 menor do que 15.000 nMtal como menor do que 10.000 nM conforme medida pelo teste de "Efluxorelativo através de canal KCNQ2" que é descrito abaixo.Uma modalidaderefere-se a tais compostos de fórmula I possuindo afinidade pelo subtipo dereceptor de KCNQ2 com uma EC50 menor do que 2.000 nM tal como menordo que 1.500 nM conforme medida pelo teste de "Efluxo relativo através decanal KCNQ2" que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitara invenção uma modalidade refere-se a tais compostos possuindo afinidadepelo subtipo de receptor de KCNQ2 com uma EC50 menor do que 200 nM talcomo menor do que 150 nM conforme medida pelo teste de "Efluxo relativoatravés de canal KCNQ2" que é descrito abaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 15 mg/kg no teste de "Eletrochoquemáximo" que é descrito abaixo. Para adicionalmente ilustrar sem limitar ainvenção uma modalidade refere-se a tais compostos possuindo uma ED50menor do que 5 mg/kg no teste de "Eletrochoque máximo" que é descritoabaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo uma ED50 menor do que 5 mg/kg no "Teste de limiar de convulsãoelétrica" e "Teste de limiar de convulsão química" que é descrito abaixo.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo efeitos colaterais poucos ou clinicamente insignificantes. Algunsdos compostos de acordo com a invenção são portanto testados em modelosde ações sedativas, hipotérmicas e atáxicas indesejadas.
Uma modalidade refere-se a tais compostos de fórmula Ipossuindo um índice terapêutico grande entre eficácia anticonvulsiva e efeitoscolaterais tais como enfraquecimento de atividade locomotora ou efeitosatáxicos conforme medidos pelo desempenho sobre um bastão rotativo. Taiscompostos serão esperadamente bem tolerados em pacientes permitindo quedoses altas sejam usadas tornando o tratamento mais eficaz em pacientes quede outro modo teriam efeitos colaterais com outras medicações.
Como já mencionado, os compostos de acordo com a invençãopossuem efeito sobre os canais de potássio de família KCNQ, em particular asubunidade KCNQ2, e são portanto considerados úteis para aumentar o fluxoiônico em um canal de potássio dependente de voltagem em um mamífero talcomo um humano. Os compostos da invenção são aplicáveis no tratamento deum distúrbio ou de uma doença sendo responsivo a um fluxo iônicoaumentado em um canal de potássio tal como os canais de íon potássio defamília KCNQ. Tal distúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ouuma doença do sistema nervoso central.
Em um aspecto, os compostos da invenção podem seradministrados como o único composto terapeuticamente efetivo.
Em outro aspecto os compostos da invenção podem seradministrados como uma parte de uma terapia de combinação, i.e. oscompostos da invenção podem ser administrados em combinação com outroscompostos terapeuticamente efetivos possuindo e.g. propriedadesanticonvulsivas. Os efeitos de tais outros compostos possuindo propriedadesanticonvulsivas podem incluir mas não são limitados às atividades sobre:
• canais de íons tais como canais de sódio, de potássio, oude cálcio;
• os sistemas de aminoácido excitatório e.g. bloqueio oumodulação de receptores de NMDA;
• os sistemas neurotransmissores inibitórios e.g. de liberaçãode GABA, ou bloqueio de captação de GABA ou
• efeitos de estabilização de membrana.
Medicações anticonvulsivas correntes incluem, mas não sãolimitadas a, tiagabina, carbamazepina, valproato de sódio, lamotrigina,gabapentina, pregabalina, etosuximida, levetiracetam, fenitoína, topiramato,zonisamida bem como membros da classe de benzodiazepina e barbiturato.
Um aspecto da invenção proporciona um composto de fórmulaI ou um seu sal para uso como um medicamento.
Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou de um seu sal em um método de tratamento.
Uma modalidade da invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal e umou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composiçãopode compreender qualquer uma das modalidades de fórmula I como descritoacima.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para aumentar o fluxo iônico em umcanal de potássio de um mamífero tal como um humano.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para o tratamento de um distúrbio ou deuma doença sendo responsivo a um fluxo iônico aumentado em um canal depotássio, tal distúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ou umadoença do sistema nervoso central.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio no qual umabridor de canal de potássio KCNQ tal como um abridor de canal de potássioKCNQ2 é benéfico. Tipicamente, tal distúrbio ou doença é selecionado dogrupo consistindo de distúrbios convulsivos, distúrbios de ansiedade, dorneuropática e distúrbios de dor de enxaqueca, outros distúrbios de dor, talcomo dor de câncer, distúrbios neurodegenerativos, derrame cerebral, abusode cocaína, abstinência de nicotina, abstinência de etanol ou distúrbios deaudição, tal como tinido.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios convulsivos.
Tipicamente, os distúrbios convulsivos a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de convulsões agudas, convulsões, estadoepiléptico e epilepsia tais como síndromes epilépticas e convulsõesepilépticas.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios de ansiedade.
Tipicamente, os distúrbios de ansiedade a serem tratados sãoselecionados do grupo consistindo de ansiedade e distúrbios e doençasrelacionados com ataque de pânico, agorafobia, distúrbio de pânico comagorafobia, distúrbio de pânico sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobia específica, fobia social e outras fobias específicas,distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático,distúrbios de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio deansiedade devido à condição médica geral, distúrbio de ansiedade induzidapor substância, distúrbio de ansiedade de separação, distúrbios de ajuste,ansiedade de desempenho, distúrbios hipocondríacos, distúrbio de ansiedadedevido à condição médica geral e distúrbio de ansiedade induzida porsubstância e distúrbio de ansiedade não diferentemente especificado.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de dor neuropática e distúrbios de dor deenxaqueca.
Tipicamente, a dor neuropática e distúrbios de dor deenxaqueca a serem tratados são selecionados do grupo consistindo dealodínia, dor hiperalgésica, dor fantasma, dor neuropática relacionada comneuropatia diabética, dor neuropática relacionada à neuralgia trigeminal e dorneuropática relacionada com enxaqueca.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.
Tipicamente os distúrbios neurodegenerativos a serem tratadossão selecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer, Coréia deHuntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença deCreutzfeld-Jakob, doença de Parkinson, encefalopatias induzidas por AIDS ouinfecção por vírus da rubéola, vírus do herpes, borrélia e patógenosconhecidos, neurodegeneração induzida por traumas, estados dehiperexcitação neuronal tais como em abstinência ou intoxicaçãomedicamentosa e doenças neurodegenerativas do sistema nervoso periféricotais como polineuropatias e polineuritides.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios bipolares ou distúrbio dehiperatividade com déficit de atenção.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios de sono; tal como insônia.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de fibromialgia, um distúrbio motor oudistúrbio de movimento, espasmos, mioquímia ou incontinência urinária.
Uma outra modalidade da invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou um seu sal para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de derrame cerebral, abuso de cocaína,abstinência de nicotina, abstinência de etanol ou distúrbios de audição, talcomo tinido.
O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com umadoença ou um distúrbio também inclui prevenção, inibição e melhoria deacordo com as circunstâncias.
A invenção proporciona compostos mostrando efeito em umou mais dos seguintes testes:
• "Efluxo relativo através de canal KCNQ2"Que é uma medição da potência do composto como um canalalvo.
• "Eletrochoque máximo"
Que é uma medição de convulsões induzidas por estimulaçãode CNS não-específicas por meios elétricos
• "Convulsões induzidas por pilocarpina"
Convulsões induzidas por pilocarpina são muitas vezes difíceisde tratar com muitas das medicações anticonvulsivas existentes e assimrefletem um modelo de "convulsões resistentes à droga" .
"Testes de limiar de convulsão elétrica" e "Testes delimiar de convulsão química" Estes modelos medem o limiar no qualconvulsões são iniciadas, assim sendo modelos que detectam se os compostospoderiam retardar a iniciação de convulsão.
"Ignição de amídala"
Que é usada como uma medição de progressão da doença,porque em animais normais as convulsões neste modelo são mais severas àmedida que o animal recebe outras estimulações.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
A presente invenção também se refere a uma composiçãofarmacêutica. Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis,em doses quer únicas quer múltiplas. As composições farmacêuticas deacordo com a invenção podem ser formuladas com diluentes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros excipientes eadjuvantes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tais comoaquelas descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmaey, 19ΛEdition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamenteformuladas para administração por qualquer rota adequada tal como rota oral,retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdermal,intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), a rota oral sendopreferida. Será reconhecido que a rota preferida dependerá da condição gerale da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada edo ingrediente ativo escolhido.
As composições farmacêuticas formadas pela combinação docomposto da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são entãoprontamente administradas em uma variedade de formas de dosagemadequadas para as rotas de administração descritas. As formulações podemser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária pormétodos conhecidos na arte de farmácia.
Os compostos desta invenção são geralmente utilizados comoa substância livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Umexemplo é um sal de adição de ácido de um composto possuindo a utilidadede uma base livre. Quando um composto da invenção contiver uma base livretais sais são preparados em uma maneira convencional pelo tratamento deuma solução ou suspensão de uma base livre da invenção com um equivalentequímico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativossão mencionados acima.
As composições farmacêuticas para administração oral podemser sólidas ou líquidas. Formas de dosagem sólidas para administração oralincluem e.g. cápsulas, tabletes, drágeas, pílulas, pastilhas losângicas, pós etablete e.g. adicionado em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou depelota ou e.g. na forma de uma pastilha losângica ou comprimido. Ondeapropriado, composições farmacêuticas para administração oral podem serpreparadas com revestimentos tais como revestimento entéricos ou podem serformuladas de modo a proporcionar liberação controlada do ingrediente ativotal como liberação prolongada ou retardada de acordo com métodos bemconhecidos na arte. Formas de dosagem líquidas para administração oralincluem e.g. soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
Formulações da presente invenção adequadas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais comocápsulas ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada deingrediente ativo, e que pode incluir um ou mais excipientes apropriados.Ainda mais, as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma deum pó ou de grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ounão aquoso, ou em uma emulsão de óleo-em-água ou de água-em-óleo.
Veículos farmacêuticos adequados incluem cargas ou diluentessólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplosde veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclo-dextrina, talco,gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico, alquil-ésteres inferiores de celulose, amido de milho, amido de batata, gomas esemelhantes. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim,azeite de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo,polioxietileno e água.
O veículo ou diluente pode incluir qualquer material deliberação prolongada conhecido na arte, tal como monoestearato de glicerilaou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera.
Quaisquer adjuvantes ou aditivos normalmente usados paratais propósitos tais como colorantes, aromatizantes, conservantes etc. podemser utilizados desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
A quantidade de veículo sólido pode variar mas normalmenteserá de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, apreparação poderá estar na forma de um xarope, uma emulsão, cápsula degelatina mole ou líquido estéril injetável tal como uma solução ou suspensãolíquida aquosa ou não aquosa.
Tabletes podem ser preparados por misturação do ingredienteativo com adjuvantes ou diluentes ordinários e subseqüente compressão damistura em uma máquina de preparação de tabletes convencional.
Composições farmacêuticas para administração parenteralincluem emulsões, suspensões, dispersões estéreis aquosas injetáveis ou nãoaquosas injetáveis bem como pós estéreis a serem reconstituídos em dispersões ousoluções estéreis injetáveis antes do uso. Formulações injetáveis de deposiçãotambém são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.
Para administração parenteral, soluções do composto dainvenção em soluções aquosas estéreis, propileno-glicol aquoso, vitamina Eaquosa, óleo de amendoim ou de gergelim podem ser empregadas. Taissoluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e odiluente líquido primeiro tornado isotônico com suficiente agente salino ouglicose. As soluções aquosas são particularmente adequadas paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Osmeios aquosos estéreis empregados são todos prontamente disponíveis portécnicas padrão conhecidas por aquelas pessoas experientes na arte.
Soluções para injeções podem ser preparadas pela dissoluçãodo ingrediente ativo e de possíveis aditivos em uma parte do solvente parainjeção, preferivelmente água estéril, ajustando a solução para o volumedesejado, esterilizando a solução e enchendo ampolas ou frascos com ela.Qualquer aditivo adequado convencionalmente usado na arte pode seradicionado, tais como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, etc.
Outras formas de administração adequadas incluemsupositórios, borrifos, ungüentos, cremes, geles, inalantes, remendos dermais,implantes etc.
Uma dosagem oral típica está dentro da faixa de cerca de0,001 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 100 mg/kg de peso corporalpor dia, preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal por dia acerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, e com maior preferência de cercade 0,05 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corporalpor dia administrado em uma ou mais dosagens tais como 1 a 3 dosagens. Adosagem exata dependerá da freqüência e do modo de administração, do sexo,da idade, do peso e da condição geral do indivíduo tratado, da natureza e daseveridade da condição tratada e de quaisquer doenças concomitantes a seremtratadas e de outros fatores evidentes para aquelas pessoas experientes na arte.
As formulações podem ser convenientemente apresentadas naforma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aquelas pessoasexperientes na arte. Uma forma de dosagem unitária típica para administraçãooral uma ou mais vezes por dia tal como 1 a 3 vezes por dia pode conter de0,01 mg a cerca de 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 0,05 mg a cerca de500 mg, e com maior preferência de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.
Para rotas parenterais tal como administração intravenosa,intratecal, intramuscular e semelhante, doses tipicamente são da ordem decerca de metade da dose empregada para administração oral.
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invençãosão as seguintes:
1) Tabletes contendo 5,0 mg de um composto da invençãocalculado como a base livre
base:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
2) Tabletes contendo 0,5 mg de um composto da invenção
<table>table see original document page 27</column></row><table>4) Solução para injeção contendo por mililitro:
Composto da invenção 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Ácido acético 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Água ad ImL
A expressão um composto da invenção significa qualquer umadas modalidades de fórmula I como aqui descrita.
Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a ummétodo de preparar um composto da invenção como descrito a seguir.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção fórmula geral I, na qual R1, R2, R3,R4, R5, e q são como definidos acima podem ser preparados pelos métodoscomo apresentados nos esquemas e como descritos abaixo.
Nos compostos de fórmulas gerais I - XX, R1, R2, R3, R4, R5 eq são como definidos sob a fórmula I.
Para os compostos que podem existir como equilíbrio entredois ou mais tautômeros, apenas um tautômero é representado nos esquemas,embora possa não ser o tautômero mais estável. Tais compostos incluem, masnão são limitado a hidróxi-pirimidinas de fórmula geral IX, Χ, XVII, XVIIIbem conhecidos pelos químicos experientes na arte.
Compostos de fórmulas gerais II, III, VII, VIII, IX, Χ, XI,XIV, XVI, XVII, XIX e XX são quer obtidos de fornecedores comerciais,quer preparados por métodos padrão conhecidos pelos químicos experientesna arte.
Compostos de fórmula geral IV (Esquema 1) podem serobtidos pela reação de compostos de fórmula geral II com aminas de fórmulageral III com ou sem a adição de bases, tais como trialquil-aminas, carbonatode potássio ou de sódio, em um solvente adequado, tal como acetonitrila,Ν,Ν-dimetil-formamida ou etanol, em uma temperatura adequada, tais comotemperatura ambiente, temperatura de refluxo ou em temperatura mais altasob irradiação de microondas em um vaso vedado.
Compostos de fórmula geral V podem ser preparados a partirde compostos de fórmula geral IV, pela redução do grupo nitro a um grupoamino, com agentes redutores adequados tais como pó de zinco ou de ferro napresença de ácido tal como ácido acético ou ácido clorídrico aquoso, ou porgás hidrogênio ou formiato de amônio na presença de um catalisador dehidrogenação adequado tal como paládio sobre carbono ativado em solventesadequados tais como metanol, etanol, acetato de etila ou tetra-hidro-furano,em temperaturas adequadas ou sob irradiação ultra-sônica. Alternativamente,cloreto de estanho (II) ou ditionito de sódio podem ser usados como agentesredutores sob condições bem conhecidas pelos químicos experientes na arte.
Compostos da invenção de fórmula geral I podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula geral V com reagenteseletrofílicos adequados, tais como, mas não limitados a, fluoretos de ácidocarboxílico, cloretos de ácido carboxílico, brometos de ácido carboxílico,iodetos de ácido carboxílico, anidridos de ácido carboxílico, ésteres ativados,cloro-formiatos, e com ou sem a adição de bases, tais como piridina, trialquil-aminas, carbonato de potássio, óxido de magnésio ou alcoolatos de lítio, desódio, ou de potássio, em um solvente adequado, tal como acetato de etila,dioxano, tetra-hidro-furano, acetonitrila ou dietil-éter, em temperaturasadequadas, tais como temperatura ambiente, temperatura de refluxo ou emtemperatura mais alta em um vaso vedado sob irradiação de microondas.
Ésteres ativados e anidridos carboxílicos podem ser preparados a partir deácidos carboxílicos adequadamente substituídos sob condições conhecidaspelos químicos experientes na arte, por exemplo como descrito por F.Albericio e L.A. Carpino, "Coupling reagents and activation" em Methods inenzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp. 104-126, Academic Press,New York, 1997. Haletos de ácido carboxílicos podem ser preparados a partirácidos carboxílicos adequadamente substituídos pela ativação com reagentestais como, mas não limitados a, cloreto de tionila, cloreto de oxalila,tribrometo de fósforo ou triiodeto de fósforo sob condições bem conhecidaspelos químicos experientes na arte.
Esquema I
<formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos de fórmula geral II podem se preparados comomostrado em Esquema 2. Compostos de fórmula geral IX são preparados pelacondensação de uréia com 1,3-dicarbonil-compostos VII ou seus equivalentestais como carbonil-compostos insaturados VIII em um solvente adequado talcomo Ν,Ν-dimetil-formamida, N-metil-pirrolidinona ou etanol, com ou sem aadição de catalisador tal como ácidos clorídrico, sulfurico, metano-sulfônico,ou polifosfórico ou ácidos de Lewis em uma temperatura adequada, tais comotemperatura ambiente, temperatura de refluxo ou em temperatura mais altasob irradiação de microondas em um vaso vedado. Compostos de fórmulageral X podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral IX, porreações de nitração conhecidas pelos químicos experientes na arte, tais comoreação com ácido nítrico concentrado, nitrito de sódio ou nitrato de sódio, emum solvente adequado, tal como ácido acético glacial, anidrido acético, ácidotrifluoroacético, ácido sulfurico concentrado ou suas misturas, emtemperaturas apropriadas, por exemplo como descrito por P.B.D. de Ia Mare eJ.H. Ridd, "Preparative methods of nitration" em Aromatic substitutions, pp.48-5-6, Butterworths Scientific Publications, London, 1959. Compostos defórmula geral X podem ser convertidos em compostos de fórmula geral II pormétodos conhecidos pelos químicos experientes na arte tal como reação decloração ou bromação com óxi-cloreto de fósforo ou óxi-brometo de fósforo.Compostos de fórmula geral II, na qual X é flúor ou iodeto, podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral II, na qual X é cloreto oubrometo, por reação de substituição de halogênio com reagentes apropriadostais como ácido iodídrico, fluorídrico, iodeto de sódio, fluoreto de potássiosob condições conhecidas pelos químicos experientes na arte.Esquema II
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de fórmulas gerais XII e XV (Esquema 3) podemser preparados a partir de guanidinas apropriadamente substituídas de fórmulageral XI por reação de condensação com 1,3-dicarbonil-compostos ou seuscarbonil-compostos insaturados equivalentes de fórmulas gerais VII, VIII(onde LG é um grupo de saída adequado tal como alcoxila ou dialquil-amino)ou XIV sob condições como descritas sob o Esquema 2 para preparação doscompostos de fórmula geral IX. Compostos de fórmula geral XII podem serconvertidos em compostos de fórmula geral XV por copulação diazo bemconhecida pelos químicos experientes na arte. Alternativamente, compostosde fórmula geral XV podem ser nitrados como descrito sob o Esquema 2 paraa preparação de compostos de fórmula geral X. Compostos de fórmula geralV podem ser preparados a partir de compostos de fórmulas gerais XIII ou XV,pela redução de grupo nitro ou de grupo diazo, respectivamente, em um grupoamino, sob condições descritas acima para a preparação de compostos defórmula geral V sob Esquema 1.Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em particular, condensação de guanidinas substituídas defórmula geral XI com cetoésteres ou cetoácidos de fórmula geral XVI(Esquema 4) sob condições descritas acima sob Esquema 3 podem levar àformação de compostos de fórmula geral XVII, que podem ser nitrados sobcondições descritas acima sob para proporcionar compostos de fórmula geralXVIII. O grupo hidroxila em XVIII pode ser convertido em compostos defórmula geral XX (XIII onde R4 é halogênio) por reação de halogenação sobcondições descritas acima sob para a preparação de compostos com a fórmulageral II. Alternativamente, compostos de fórmula geral XX (XIII onde R4 éhalogênio) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XIX(XIII onde R4 é amino) por reação de diazotação seguida por substituiçãonucleofílica na presença de ânio halogênio sob condições bem conhecidaspelos químicos experientes na arte. Compostos de fórmula geral XIII, na qualR4 é Cι_6-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)ila, C3_8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-Ci.6-alqu(en/in)ila, halo-C3.8-ciclo-alqu(en)ila ou Iialo-C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci_6-alqu(en/in)ila, podem ser preparados a partir decompostos de fórmula geral XX (XIII onde R4 é halogênio) por meio dereações de copulação cruzada conhecidas pelos químicos experientes na arte,tal como copulação de Negishi (Ε. I. Negishi, A.O. King e N. Okukado, J.Org Chem., 1977, 42, 1821), copulação de Sonogashira (K. Sonogashira, Y.Tohda e N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467), ou outras reações decopulação cruzada catalisada por metal de transição (W. Dohle, D.M. Lindsaye P. Knochel, Org.Lett., 2001, 3, 2871).
Adicionalmente, compostos de fórmula geral XIII, na qual R4é ciano, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XX(XIII onde R4 é halogênio) por meio de reações de cianação catalisadas porníquel conhecidas pelos químicos experientes na arte por exemplo comodescrito porL. Cassar, J. Organomet.Chem., 1973, 54, C57-058.
Ademais, compostos de fórmula geral XIII, na qual R4 é Cw-alqu(en/in)iloxila, C3.8-ciclo-alqu(en)iloxila ou C3.8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)iloxila, podem ser preparados a partir de compostos de fórmulageral XX (XIII onde R4 é halogênio) pela reação com os alcoolatos de lítio, desódio, ou de potássio apropriados ou álcoois na presença de base tal comohidróxido de lítio, de sódio, ou de potássio, hidreto de lítio, de sódio, ou depotássio, e com ou sem a adição de um catalisador tal como sulfato de cobre,em um solvente adequado tal como dioxano, em temperaturas adequadas, taiscomo temperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 33</formula>
Alquinos preparados pelas reações de Sonogashira podem serreduzidos a alquenos ou alcanos por redução com gás hidrogênio ou formiatode amônio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal comopaládio sobre carbono ativado ou platina sobre carbono ativado em solventesadequados tais como metanol, etanol ou tetra-hidro-furano, em temperaturasadequadas por exemplo como descrito por S. Siegel, "Heterogeneous catalytichydrogenation of C=C and alkynes" em Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991.
Preparação de compostos da invenção
Exemplos
Dados de LC-MS analíticos foram obtidos em um instrumentoPE Sciex API 150EX equipado com fotoionização em pressão atmosférica eum sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Coluna: coluna WatersSymmetry Cl8 de 30 mm X 4,6 mm com tamanho de partícula de 3,5 μηι;Sistema de solventes: A = água/ácido trifluoroacético (100:0,05) e B =água/acetonitrila/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Eluição emgradiente linear com 90% A a 100% B em 4 minutos e com uma vazão defluxo de 2 mL/minuto. Os tempos de retenção (tR) são expressados emminutos.
Espectros de 1H NMR foram registrados a 500,13 MHz em uminstrumento Bruker Avance DRX500.
Dimetil-sulfóxido deuterado (99,8%D) foi usado comosolvente. Tetrametil-silano foi usado como padrão de referência interno.Valores de deslocamento químico são expressados em valores de ppmrelativos ao tetrametil-silano. As seguintes abreviações são usadas paramultiplicidade de sinais de NMR: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q =quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = dubleto duplo, ddd = dubleto duploduplo, dt = tripleto duplo, dq = quarteto duplo, tt = tripleto de tripletos, m =multipleto e br = singleto largo.
Experimentos em microondas foram realizados em reatores oufrascos de processo vedados usando um Emrys Synthesizer ou EmrysOptimizer EXP da Personal Chemistry ou da Milestone MicrosynthInstrument of Milestone. Quando a reação foi aquecida em um instrumento demicroondas, ela foi esfriada para 25°C antes da etapa de processo seguinte.Preparação de intermediários
<formula>formula see original document page 35</formula>
6-Metil-5-nitro-N*2 *- (4-trifluorometil-benzil) -pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 2-cloro-6-metil-5-nitro-pirimidin-4-il-amina(300 mg, 1,591 mmol), 4-trifluorometil-benzil-amina (369 mg, 2,107 mmol)em acetonitrila (3 ml) e trietil-amina (0,5 ml) foi jateada com argônio, vedadano frasco de processo Emrys e aquecida a 120°C por 2 min sob irradiação demicroondas. A suspensão obtida foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso10% (2 ml) e voláteis orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida.Metanol (5 ml) e água (100 ml) foram adicionados no resíduo. O produto foiseparado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar 490 mg desólido amarelo. Rendimento de 94%. LC-MS (m/z) 328,1 (MH+); tR = 2,58.1H NMR (500 MHz, DMSO-Cl6): ca. 3:1 mistura de dois rotâmeros, 2,54 (s,3H), 4,57 (d, 1,5H), 4,63 (d, 0,5H), 7,52 (t, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,81 (s, 0,5H,NH2), 8,0 (s, 1,5H, NH2), 8,17 (t, 0,25H, NH), 8,48 (t, 0,75H, NH).
<formula>formula see original document page 35</formula>
6-Metil-N*2 *-(4-trifluorometil-benzil)-pirimidina-2,4, 5-triamina.
Em uma solução vigorosamente agitada de 6-metil-5-nitro-N*2*-(4-trifluorometil-benzil)-pirimidina-2,4-diamina (450 mg, 1,376 mmol)em tetra-hidro-furano (20 ml) e ácido acético (5 ml) em banho de água fria,pó de zinco (tamanho de partícula <10 micrômetros, 5 g) foi adicionado emporções em 2 min. Banho de água foi removido e mais pó de zinco (2 g) foiadicionado. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente por 60 min eextinta com bicarbonato de sódio aquoso 10% para pH>8. A suspensão obtidafoi extraída com acetato de etila (10 vezes). A solução orgânica combinadafoi filtrada via camada de gel de sílica (10 g) e eluída com 20% em acetato deetila para dar 430 mg de óleo amarelo pálido após evaporação. O produtosolidificou após secagem em vácuo. Rendimento de 100%. Foi usado na etapaseguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 298,1 (MH+); tR = 1,68. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,02 (s, 3H), 3,1-3,8 (br, NH2+ H2O), 4,43 (d,2H), 5,88 (br, 2H), 6,26 (t, 1H, NH), 7,48 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Cloreto de 3,4-difluoro-fenil-acetila.
Acido 3-cloro-fenil-acético (19,7 g) em cloreto de tionila (100ml) foi aquecido sob refluxo por 3 h. Voláteis foram removidos em vácuo e oresíduo oleoso obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4,12 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H).
Os seguintes cloretos de ácido foram preparados analogamentea partir dos ácidos correspondentes:
Cloreto de 3-cloro-fenil-acetila.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4,10 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,11(ddd, 1H), 7,17 (dt, 1H).
Cloreto de 3-fluoro-fenil-acetila.
O composto título foi usado na etapa seguinte semcaracterização.
<formula>formula see original document page 36</formula>4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ü)-morfolina.
Em uma suspensão de bromidrato de morfolino-formamidina(2,0 g, 9,52 mmol) em etanol (6 ml) terc-butóxido de potássio (1,068 g, 9,52mmol) então acetil-acetona (2 ml, 20 mmol) foram adicionados. A misturareacional foi rapidamente vaporizada com argônio, vedada em frasco deprocesso Emrys e aquecida sob irradiação de microondas a 140°C por 5 min.Após esfriamento ela foi extinta com acetato de etila (50 ml), filtrada viacamada de SiO2 (5 g) e eluída com acetato de etila. Voláteis foram removidosem vácuo a 70°C para dar 1,65 g de óleo marrom pálido que solidificoudurante a noite. Rendimento de 90%. LC-MS (m/z) 193,9 (MH+); tR = 0,71.1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2,23 (s, 6H), 3,62 (m, 4H), 3,67 (m, 4H),6,44 (s, 1H).
Método A. Em uma solução agitada de 4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-morfolina (8,94 g, 46,3 mmol) em ácido acético glacial (50ml) ácido nítrico fiimegante (5,75 ml, 3 eq.) foi adicionado em gotas. Amistura reacional foi aquecida a 70°C por 15 min então mais ácido nítrico(3,8 ml, 2 eq.) foi adicionado. Após 15 min adicionais a 70°C ela foi esfriadae derramada em porções pequenas dentro de uma mistura de gelo e solução de hidróxido de sódio (44g) em água (200 ml). O produto foi separado porfiltração para dar 0,637 g de sólido amarelo. Rendimento de 6%. LC-MS(m/z) 239,0 (MH+); tR = 2,76.
Método B. Em uma solução agitada quente (65°C) de 4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-morfolina (4 g, 20,7 mmol) em ácido trifluoroacético(100 ml) nitrato de sódio (3,52 g, 41,4 mmol) foi adicionado. Após 3 h mais4-(4,6-Dimetil-5-nitro pirimidin-2-il)-morfolinanitrato de sódio foi adicionado (1,8 g, 20,7 mmol) e a mistura reacional foimantida a 65°C durante a noite. Ela foi cuidadosamente derramada emporções em bicarbonato de sódio aquoso 10% (600 ml) e o produto foiseparado por filtração. Rendimento de 1,637 g, 33%. LC-MS (m/z) 238,9
(MH+); tR = 2,70. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2,44 (s, 6H), 3,65 (m, 4H),3,83 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 38</formula>
4,6-Dimetil-2-morfolin-4 il-pirimidin-5-il-amina.
A suspensão de 4-(4,6-dimetil-5-nitro-pirimidin-2-il)-morfolina (2,2 g, 9,23 mmol), 5% paládio sobre carbono (50% úmido, 1,09g), formiato de amônio (8,76 g) foi vedada em frasco de processo Emrys eaquecida a 150°C sob irradiação de microondas por 2 min. A misturareacional foi filtrada e evaporada. O resíduo foi tratado com acetato de etila efiltrado para dar 1,62 g de produto cristalino laranja após evaporação emvácuo. Rendimento de 84%. LC-MS (m/z) 208,9 (MH+); tR = 0,44. 1H NMR(500 MHz, DMSOd6): 2,2 (s, 6H), 3,44 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 4,19 (br, 211,facilmente formados por métodos conhecidos pela pessoa experiente na arte.NH2).
Compostos da invenção
Sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser
Exemplo 1
Ia N-[4 Amino-6-metil-2-(4-trÍfluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-ciclo-pentil-acetamida.<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma solução agitada fria (banho de gelo/água) de 6-metil-
N*2*-(4-trifluorometil-benzil)-pirimidina-2,4,5-triamina (119 mg, 0,401mmol) em acetonitrila (3 ml), cloreto de ciclo-pentil-acetila (59 mg, 0,402mmol) foi adicionado em gotas em 2 min. Banho frio foi removido e agitaçãocontinuou por 20 min. A suspensão obtida foi extinta com água (85 ml) ebicarbonato de sódio aquoso 10% (0,5 ml). Voláteis orgânicos foramremovidos sob pressão reduzida, acetato de etila (0,5 ml) foi adicionado e amistura foi extinta com heptano (20 ml). A suspensão bifásica obtida foifiltrada. O produto foi lavado com água e heptano, seco em vácuo para dar 40mg de sólido amarelo pálido. Rendimento de 25%. LC-MS (m/z) 408,3(MH+); tR = 2,11. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1,17 (m, 2H), 1,50 (m,2H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 4,5(d, 2H), 5,96 (br, 211, NH2), 6,96 (br, IH5 NH), 7,5 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,57(s, 1H, NHCO).
Ib N-[4 Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amÍno)-pirimidin-5-il]-3,3-dimetil-butiramida.
<formula>formula see original document page 39</formula>
N*2*-(4-trifluorometil-benzil)-pirimidina-2,4,5-triamina (341 mg, 1,15mmol) em acetonitrila (7,5 ml), cloreto de terc-butil-acetila (0,16 ml, 1,15mmol) foi adicionado em gotas em 2 min. Banho frio foi removido e agitação
Em uma solução agitada fria (banho de gelo/água) de 6-metil-continuou por 45 min. A mistura reacional obtida foi derramada em colunaSCX (10 g, forma H+), lavada com acetonitrila (20 ml), metanol (100 ml), e oproduto foi eluído com NH3 4 M em metanol (60 ml). Os voláteis foramremovidos em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia devaporização instantânea sobre gel de sílica (20 g) com gradiente de heptano-acetato de etila para dar 153 mg de sólido. Rendimento de 33,7%. LC-MS(m/z) 395,9 (MH+); tR = 2,00. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cl6): 1,02 (s, 9H),1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 5,9 (br, 2H, NH2), 6,97 (br, 1H, NH),7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,57 (s, 1H, NHCO).
Os seguintes compostos foram preparados analogamenteusando os cloretos de ácido correspondentes:
1c N-[4 Amino-6-metil-2-(4-trifiuorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Rendimento de 12%. LC-MS (m/z) 434,3 (MH+); tR = 2,07. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,81 (s, 3H), 3,57 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 6,08(br, 2H, NH2), 6,96 (br, 1H, NH), 7,13 (t, 2H), 7,36 (dd, 2H), 7,49 (d, 2H),7,64 (d, 2H), 8,83 (s, 1H, NHCO).
1d [4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirÍmidin-5-il]-amÍda de ácido hexanóico.Rendimento de 39,7 mg, 50%. LC-MS (m/z) 396,1 (MH+); tR= 2,08. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,56 (qui,2H), 1,91 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 4,49 (d, 2H), 5,98 (br, 2H, NH2), 6,95 (br, 1H,NH), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,55 (s, 1H, NHCO).
1e N-[4 Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-(3-cloro-fenil)-acetamida.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Rendimento de 45,4 mg, 50%. LC-MS (m/z) 450,1 (AlHf); tR= 2,17. 1H NMR (500 MHz, DMSO-Cl6): 1,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 4,49 (d,2H), 6,12 (br, 2H, NH2), 6,97 (br, 1H, NH), 7,3 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (s,1H), 7,49 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,87 (s, 1H, NHCO).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 41</formula>
2a 2-Ciclo-pentil-N-(4,6-dimetil-2-morfolin-4 il-pirimidin-5-il)-acetamida.
Em uma solução agitada fria (banho de gelo/água) de 4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il-amina (2,04 g, 9,79 mmol) emacetonitrila (40 ml) cloreto de ciclo-pentil-acetila (1,65 ml, 11,75 mmol) foiadicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 30 min. Ela foi derramada em hidrogeno-carbonatode sódio aq. sat. (100 ml) e água e filtrada. O sólido obtido foi recristalizadoem acetonitrila para dar 1,877 g de sólido incolor. Rendimento de 60%. LC-MS (m/z) 318,9 (MHt); tR = 1,80. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 1,21 (m,2H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,25 (m, 1H),2,28 (d, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,65 (m, 4H).
2b N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4 ü-pirimidin-5-U-S, 3-dimetil-butiramida.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma solução de 4,6-dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il-amina (2,1 g, 10,4 mmol) em acetonitrila (30 ml) e trietil-amina (2,9 ml, 20,8mmol) cloreto de terc-butil-cetila (2,9 ml, 20,8 mmol) foi adicionado emgotas. Após 90 min a mistura reacional foi extinta com água e extraída comacetato de etila duas vezes. A fase orgânica foi lavada com hidrogeno-carbonato de sódio aq. sat. (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio epurificada por cromatografia de vaporização instantânea sobre SiO2 (20 g,gradiente de heptano-acetato de etila). O produto bruto obtido foirecristalizado em tolueno quente para dar 946 mg de sólido incolor.
Rendimento de 30%. LC-MS (m/z) 307,9 (MH+); tR = 1,69. 1H NMR (500MHz, DMSOd6): 1,04 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,19 (s, 2H), 3,64 (m, 8H), 9,13(s, 1H).
O seguinte composto foi preparado analogamente a partir decloreto de ácido correspondente:
2c N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il-2-(4 jluoro-fenil) -acetam ida
<formula>formula see original document page 42</formula>O composto título foi recristalizado em acetato de etila quenteapós purificação por cromatografia de vaporização instantânea. Rendimentode 1,193 g, 37%. LC-MS (m/z) 345,1 (MH+); tR = 1,81. 1H NMR (500 MHz,DMSOd6): 2,09 (s, 6H), 3,6-3,66 (m de recobrimento, 10H), 7,16 (t, 2H),7,38 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H).
2d 2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(4,6-dimetü-2-morfolin-4-U-pirim idin-5- il) -acetam ida.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em uma solução agitada fria (banho de gelo/água) de 4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il-amina (52,4 mg, 0,25 mmol) emacetonitrila (1 ml) cloreto de 3,4-difluoro-fenil-cetila (0,065 ml, 0,3 mmol) foiadicionado. A mistura reacional foi mantida a 60°C por 1 min e permitidaesfriar. Ela foi derramada em coluna SCX (lOg, forma H+), lavada comacetonitrila e metanol e eluída com NH3 4 M em metanol. Após evaporação oproduto bruto foi precipitado de solução concentrada em acetato de etila comheptano e filtrado dar 34 mg de sólido incolor. Rendimento de 37%. LC-MS(m/z) 363,3 (MH+); tR = 1,96. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 2,09 (s, 6H),3,63 (m, 10H), 7,19 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 9,43 (s, 1H).
Os seguintes compostos foram preparados analogamenteusando cloretos de ácido apropriados:
2e N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il-2-(3 fluoro-fenil)-acetamida.
<formula>formula see original document page 43</formula>O composto título foi purificado por cromatografia devaporização instantânea sobre SiO2 (20 g, gradiente de heptano-acetato deetila). Rendimento de 27 mg, 31%. LC-MS (m/z) 345,0 (MIT); tR = 1,83. 1HNMR (500 MHz, DMSOd6): 2,09 (s, 6H), 3,62 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,66(s, 2H), 7,08 (dt, 1H), 7,18 (dd de recobrimento, 1H), 7,19 (d derecobrimento, 1H), 7,38 (dt, 1H), 9,45 (s, 1H).
2f (4,6-Dimetil-2-morfolin-4Al-pirimidin-5-il-amida de ácidohexanóico
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto título foi purificado por cromatografia devaporização instantânea sobre SiO2 (20 g, gradiente de heptano-acetato deetila). Rendimento de 49 mg, 64%. LC-MS (m/z) 307,2 (MHf); tR = 1,84. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,88 (t, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,60 (qui, 2H), 2,14(s, 6H), 2,28 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 9,16 (s, 1H).
Tabela 1. Reagentes usados para a preparação de compostos.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Testes in vitro e in vivoOs compostos da invenção têm sido testados e mostrado efeitoem um ou mais dos modelos abaixo:
Efluxo relativo através de canal KCNQ2
Isto exemplifica um protocolo de triagem de KCNQ2 paraavaliar os compostos da presente invenção. O ensaio mede o efluxo relativoatravés de canal KCNQ2, e foi realizado de acordo com um método descritopor Tang et al. (Tang, W. et al, J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) paracanais de potássio hERG com as modificações descritas abaixo.
Um número adequado de células CHO estavelmenteexpressando canais KCNQ2 desbloqueados por voltagem foram plaqueadosem uma densidade suficiente para dar uma camada mono-confluente no diado experimento. As células foram semeadas no dia antes do experimento ecarregadas com 1 μα/ml [°°Rb] durante a noite. No dia do experimento ascélulas foram lavadas com um tampão contendo HBSS. As células foram pré-incubadas com droga por 30 minutos e o efluxo de 86Rb+ foi estimulado poruma concentração submáxima de KCl 15 mM KCl na presença continuada dedroga por 30 minutos adicionais. Após um período de incubação adequado, osobrenadante foi removido e contado em um contador de cintilação líquida(Tricarb). As células foram lisadas com NaOH 2 mM e a quantidade de 86Rb+foi contada. O efluxo relativo foi calculado((CPMSUper/(CPMSUper+CPMceii))cmpd/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mMKCI)*100-100.
Os compostos da invenção possuem uma EC50 menor do que20.000 nM, na maioria dos casos menor do que 2.000 nM e em muitos casosmenor do que 200 nM. Conseqüentemente, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis no tratamento de doenças associadas com os canais depotássio de família KCNQ.
Registros eletrofisiológicos de patch-clamp
Correntes de KCNQ2 ativadas por voltagem foram registradasde células CHO de mamífero pelo uso de técnicas de registro de patch-clampconvencionais na configuração de patch-clamp de célula inteira (Hamill O. P.et ai. Pflügers Arch 1981; 391: 85-100). As células CHO com expressãoestável de canais de KCNQ2 ativados por voltagem foram crescidas sobcondições de cultura de célula normais em incubadoras de CO2 e usadas pararegistros eletrofisiológicos 1-7 dias após aplicação em placa. Os canais depotássio KCNQ2 foram ativados por degraus de voltagem de até + 80 mV emincrementos de 5-20 mV (ou com um protocolo de rampa) de um potencial demanutenção de membrana entre -100 mV e - 40 mV (Tatulian L et al J
Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5-545). Os efeitos eletrofisiológicosinduzidos pelos compostos foram avaliados sobre vários parâmetros dacorrente de KCNQ2 ativada por voltagem. Especialmente foram estudadosefeitos sobre o limite de ativação para a corrente e sobre a corrente induzidamáxima.
Alguns dos compostos da invenção têm sido testados nesteteste. E esperado que um deslocamento para a esquerda do limite de ativaçãoou um aumento na corrente de potássio induzida máxima diminua a atividadeem redes neuronais e assim tornar os compostos úteis em doenças comatividade neuronal aumentada - como epilepsia.
Eletrochoque máximo
O teste foi conduzido em grupos de camundongos machosusando eletrodos corneais e administrando uma corrente de onda quadrada de26 mA por 0,4 segundo com o objetivo de induzir uma convulsãocaracterizada por uma extensão tônica de membro posterior (Wlaz et al.Epilepsy Research 1998, 30, 219-229).
Convulsões induzidas por pilocarpina
Convulsões induzidas por pilocarpina são induzidas porinjeção intraperitoneal injeção de pilocarpina 250mg/kg em grupos decamundongos machos observando a atividade de convulsão resultando emperda de postura dentro de um período de 30 minutos (Starr et al.Pharmacology Biochemistry andBehavior 1993, 45, 321-325).
Teste de limiar de convulsão elétrica
Uma modificação do método de up-and-down (Kimball et al.Radiation Research 1957, H2) foi usada para determinar o limiar médio parainduzir extensão tônica de membro posterior em resposta ao eletrochoquecorneal em grupos de camundongos machos. O primeiro camundongo de cadagrupo recebeu um eletrochoque a 14 mA, (0,4 s, 50 Hz) e foi observado paraatividade de convulsão. Se uma convulsão foi observada a corrente foireduzida em 1 mA para o camundongo seguinte, contudo, se nenhumaconvulsão foi observada então a corrente foi aumentada em 1 mA. Esteprocedimento foi repetido para todos os 15 camundongos no grupo detratamento.
Teste de limiar de convulsão química
A dose limite de pentileno-tetrazol requerida para induzir umaconvulsão clônica foi medida por infusão temporizada de pentileno-tetrazol(5mg / mL a 0,5 mL/minuto) para dentro da veia de cauda lateral de grupos decamundongos machos (Nutt et al. J Pharmacy and Pharmaeology 1986, 38,697-698).
Ignição de amídala
Ratos sofreram cirurgia para implantação de eletrodostripolares na amídala dorsolateral. Após a cirurgia os animais forampermitidos se recuperarem antes de os grupos de ratos receberem quer dosesvariadas de composto de teste quer o veículo da droga. Os animais foramestimulados com seu limite de pós-descarga inicial de + 25 μΑ diariamentepor 3-5-semanas e em cada ocasião severidade de convulsão, duração deconvulsão, e duração de pós-descarga elétrica foram anotadas. (Racine,Electroencephalography and ClinicalNeurophysiology 1972, 32, 281-294).
Efeitos colateraisEfeitos colaterais de sistema nervoso central foram medidospela medição do tempo que os camundongos permaneceriam sobreaparelhagem rotarod (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992,15, 177-201); ou pela medição de sua capacidade locomotora pela contagemdo número de feixes infravermelhos cruzados em uma gaiola de teste (Watsonet al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Ações hipotérmicas docomposto sobre a temperatura central corporal dos animais foram medidasquer por sonda retal quer por transmissores de radiotelemetria implantadoscapazes de medir temperatura (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001,74, 177-184).
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas dos compostos foramdeterminadas via dosagem i.v. e p.o. em ratos Sprague Dawley, e, depois,coletando amostras de sangue durante 20 horas. Concentrações plásmicasforam determinadas com LC/MS/MS.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral I:<formula>formula see original document page 49</formula>na qual:q é 0 ou 1;R1 e R2 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de hidrogênio e aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída,desde que R1 e Rz não sejam ambos hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com onitrogênio no qual estão ligados formam um anel de 5 a 7 membrosopcionalmente contendo outro heteroátomo;R1 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halogênio, ciano, amino, C1-6-alqu(en/in)ila, C3-8-ciclo-alqu(en)ila, halo-C1-6-alqu(en/in)ila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)ila, C1-6-alqu(en/in)iloxila, C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila, C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila, halo-C1-6-alqu(en/in)iloxila, halo-C3-8-ciclo-alqu(en)iloxila e halo-C3-8-ciclo-alqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)iloxila, desde que R3 e R4 não sejam ambos hidrogênio;R5 é selecionado do grupo consistindo de C1-10-alqu(en/in)ila,C3-8-ciclo-alqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)ila, aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmentesubstituída e arila opcionalmente substituída;como a base livre ou seus sais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que q é 1.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentementeselecionados de hidrogênio e aril-C1-6-alqu(en/in)ila opcionalmentesubstituída, desde que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-3, caracterizado pelo fato de que R1eR2 juntos com o nitrogênio no qualestão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente contendo umoutro heteroátomo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o citado outro heteroátomo é oxigênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 e 6, caracterizado pelo fato de que o citado anel é um anel de 6 membros.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-5-7, caracterizado pelo fato de que o citado anel é um anel de morfolina.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-8, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentementeselecionados de amino e Ci.6-alqu(en/in)ila, preferivelmente metila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-9, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo consistindo deC1-10-alqu(en/in)ila, C3.8-ciclo-alqu(en)il-C ι .6-alqu(en/in)ila, aril-C ι .6-alqu(en/in)ila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-10, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-ciclo-pentil-acetamida,N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-3,3-dimetil-butiramida,N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,[4-Amino-6-metil-2-(4-trifluorometil-benzil-amino)-pirimidin--5-il]-amida de ácido hexanóico,N-[4-Amino-6-metil-2-(4-trífluorometil-benzil-amino)-pirimidin-5-il]-2-(3-cloro-fenil)-acetamida,-2-Ciclo-pentil-N-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-acetamida,N-(4,6-Dimetil-2-morfo lin-4-il-pirimidin-5-il)-3, 3-dimetil-butiramida,N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida,-2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin--5-il)-acetamida,N-(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida e(4,6-Dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)-amida de ácidohexanóico;como a base livre ou um sal do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações-1-11 em uma quantidade terapeuticamente eficaz junto com um ou maisdiluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
13. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para aumentar o fluxo iônicoem um canal de potássio de um mamífero tal como um humano.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de ser para o tratamento de um distúrbio ou de uma doença sendoresponsivo a um fluxo iônico aumentado em um canal de potássio, taldistúrbio ou doença é preferivelmente um distúrbio ou uma doença do sistemanervoso central.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios convulsivos, distúrbios de ansiedade, dorneuropática e distúrbios de dor de enxaqueca, outros distúrbios de dor, talcomo dor de câncer, distúrbios neurodegenerativos, derrame cerebral, abusode cocaína, abstinência de nicotina, abstinência de etanol e distúrbios deaudição, tal como tinido.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios convulsivos são selecionados do grupo consistindode convulsões agudas, convulsões, estado epiléptico, epilepsia tais comosíndromes epilépticas e convulsões epilépticas.
17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios de ansiedade são selecionados do grupo consistindode ansiedade e distúrbios e doenças relacionados com ataque de pânico,agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, distúrbio de pânico semagorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica,fobia social e outras fobias específicas, distúrbio obsessivo compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de estresse agudo, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade devido à condição médicageral, distúrbio de ansiedade induzida por substância, distúrbio de ansiedadede separação, distúrbios de ajuste, ansiedade de desempenho, distúrbioshipocondríacos, distúrbio de ansiedade devido à condição médica geral edistúrbio de ansiedade induzida por substância e distúrbio de ansiedade nãodiferentemente especificado.
18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a dor neuropática e distúrbios de dor de enxaqueca sãoselecionados do grupo consistindo de alodínia, dor hiperalgésica, dorfantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética, dorneuropática relacionada à neuralgia trigeminal e dor neuropática relacionadacom enxaqueca.
19. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que os distúrbios neurodegenerativos são selecionados do grupoconsistindo de mal de Alzheimer, Coréia de Huntington, esclerose múltipla,esclerose lateral amiotrófica, doença de Creutzfeld-Jakob, doença deParkinson, encefalopatias induzidas por AIDS ou infecção por vírus darubéola, vírus do herpes, borrélia ou patógenos desconhecidos,neurodegeneração induzida por traumas, estados de hiperexcitação neuronaltais como em abstinência ou intoxicação medicamentosa e doençasneurodegenerativas do sistema nervoso periférico tais como polineuropatias epolineuritide.
20. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios bipolares e distúrbio de hiperatividade com déficitde atenção.
21. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que o distúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupoconsistindo de distúrbios de sono; tal como insônia.
22. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de ser para o tratamento de um distúrbio ou de uma doença sendoresponsivo a um fluxo iônico aumentado em um canal de potássio no qual odistúrbio ou a doença a ser tratado(a) é selecionado(a) do grupo consistindode fibromialgia, um distúrbio motor ou distúrbio de movimento, espasmos,mioquímia e incontinência urinária.
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