JPH09124630A - カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 - Google Patents
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH09124630A JPH09124630A JP7314611A JP31461195A JPH09124630A JP H09124630 A JPH09124630 A JP H09124630A JP 7314611 A JP7314611 A JP 7314611A JP 31461195 A JP31461195 A JP 31461195A JP H09124630 A JPH09124630 A JP H09124630A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carbamic acid
- group
- isobutylbenzenesulfonamide
- tetrahydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 28
- ZGGCDGOPZMWJRD-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl carbamate Chemical class NC(=O)OC1CCCO1 ZGGCDGOPZMWJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 7
- XRTYMJYAOZHUHI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical class CC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XRTYMJYAOZHUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- CAGCOEBHBUPUFZ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1CCCO1 CAGCOEBHBUPUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- NVLMGKWDOHQMGY-BYPYZUCNSA-N [(3S)-oxolan-3-yl] carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@H]1CCOC1 NVLMGKWDOHQMGY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QOKGSVHQDFFSRS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QOKGSVHQDFFSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHKMHIQWABTESU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylpropylsulfamoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 SHKMHIQWABTESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGRSOJAHZFDDCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical group CC(C)CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YGRSOJAHZFDDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQCCFDOLYRRRQK-MELADBBJSA-N C1COC[C@H]1OC(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)[C@@H](CO)O Chemical compound C1COC[C@H]1OC(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)[C@@H](CO)O GQCCFDOLYRRRQK-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QIEVLZQUEZLVSY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QIEVLZQUEZLVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZBXZADUAJJPB-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C(CC)O)O Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C(CC)O)O BAZBXZADUAJJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MHHCGPPIVZDNGV-KKMMWDRVSA-N O1C[C@H](CC1)OC(=O)NC(C(CC)O)O Chemical compound O1C[C@H](CC1)OC(=O)NC(C(CC)O)O MHHCGPPIVZDNGV-KKMMWDRVSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDLUSMIAOBGNTH-MELADBBJSA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)O[C@@H]1COCC1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 ZDLUSMIAOBGNTH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- JMFYUCCHHYTZDW-BYPYZUCNSA-N [(3S)-oxolan-3-yl] hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)O[C@H]1CCOC1 JMFYUCCHHYTZDW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- HVMGTIBAQRADBX-JPHFWNGBSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-4-[[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)phenyl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 HVMGTIBAQRADBX-JPHFWNGBSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- VNCYTCYMKUNHAO-UHFFFAOYSA-N butyl 4-methoxybenzenesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)c1ccc(OC)cc1 VNCYTCYMKUNHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天性
免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用なカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体またはその
製造中間体の製造方法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体に
塩基性物質の存在下、一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソ
ブチルベンゼンスルホンアミド誘導体を反応させること
より成る、一般式（ＶＩ）で表されるカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造する方法。 〔式中、Ａはニトロ基、アミノ基または保護基を有する
アミノ基；（Ｒ）または（Ｓ）はそれが付された炭素原
子の配置がＲ配置もしくはＳ配置であること；を示す〕
免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用なカル
バミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体またはその
製造中間体の製造方法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体に
塩基性物質の存在下、一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソ
ブチルベンゼンスルホンアミド誘導体を反応させること
より成る、一般式（ＶＩ）で表されるカルバミン酸テト
ラヒドロフリルエステル誘導体を製造する方法。 〔式中、Ａはニトロ基、アミノ基または保護基を有する
アミノ基；（Ｒ）または（Ｓ）はそれが付された炭素原
子の配置がＲ配置もしくはＳ配置であること；を示す〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体または
その製造中間体の製造方法に関するものである。
カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体または
その製造中間体の製造方法に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式
ロテアーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予
防剤または治療剤として有用な、式
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中の（Ｒ）を付した炭素原子の配置は
Ｒ配置を示し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置
を示す）で表されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−
アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステルまたはそ
の製造中間体の製造方法に関するものである。
Ｒ配置を示し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置
を示す）で表されるＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−
アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステルまたはそ
の製造中間体の製造方法に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法として、式
トラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法として、式
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体に、４−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドを反応させ、式
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体に、４−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリドを反応させ、式
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中の（Ｒ）および（Ｓ）は前記と同じ
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、この誘導体のニトロ基
を接触水添しアミノ基に変換する製造方法が知られてい
る（ＷＯ９４／０５６３９号公報）。
意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリ
ルエステル誘導体を製造した後、この誘導体のニトロ基
を接触水添しアミノ基に変換する製造方法が知られてい
る（ＷＯ９４／０５６３９号公報）。
【００１０】すなわち、上記製造方法はイソブチルアミ
ノ基を導入した前記式（ＩＩ）で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造した後、これ
に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させる
ことにより、Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド基
を導入する製造方法である。
ノ基を導入した前記式（ＩＩ）で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体を製造した後、これ
に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させる
ことにより、Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド基
を導入する製造方法である。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明はＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるカ
ルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に
製造することができる製造方法を提供することである。
アーゼ阻害活性を有し、後天性免疫不全症候群の予防剤
または治療剤として有用な、前記式（Ｉ）で表されるカ
ルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に
製造することができる製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を効率よく製造すべく鋭意研究を重ねた結
果、式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を効率よく製造すべく鋭意研究を重ねた結
果、式
【００１３】
【化７】
【００１４】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるエポキシ誘導体に塩基性物質の存在下、一般
式
で表されるエポキシ誘導体に塩基性物質の存在下、一般
式
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中のＡはニトロ基、アミノ基または保
護基を有するアミノ基である）で表されるＮ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド誘導体を反応させることによ
り、一般式
護基を有するアミノ基である）で表されるＮ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド誘導体を反応させることによ
り、一般式
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中のＡ、（Ｒ）および（Ｓ）は前記と
同じ意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロ
フリルエステル誘導体を製造できることを見出し、本発
明を成すに至った。
同じ意味をもつ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロ
フリルエステル誘導体を製造できることを見出し、本発
明を成すに至った。
【００１９】すなわち、本発明の製造方法は前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるエポキシ誘導体にＮ−イソブチルベンゼ
ンスルホンアミド基を一工程で導入することを特徴とす
る、前記一般式（ＶＩ）で表されるカルバミン酸テトラ
ヒドロフリルエステル誘導体を製造する製造方法であ
る。
Ｖ）で表されるエポキシ誘導体にＮ−イソブチルベンゼ
ンスルホンアミド基を一工程で導入することを特徴とす
る、前記一般式（ＶＩ）で表されるカルバミン酸テトラ
ヒドロフリルエステル誘導体を製造する製造方法であ
る。
【００２０】本発明おいて、保護基を有するアミノ基と
は、アセトアミド基、フタルイミド基、またはベンジル
オキシカルボニルアミノ基等の一般的なアミノ基の保護
基で保護されたアミノ基を意味する。
は、アセトアミド基、フタルイミド基、またはベンジル
オキシカルボニルアミノ基等の一般的なアミノ基の保護
基で保護されたアミノ基を意味する。
【００２１】本発明の製造方法に用いられる塩基性物質
としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機第三級アミン、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ムまたは水素化カルシウム等の金属ハイドライドをあげ
ることができる。
としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の有機第三級アミン、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ムまたは水素化カルシウム等の金属ハイドライドをあげ
ることができる。
【００２２】本発明の製造方法を好適に実施するには、
前記一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド誘導体を有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランに溶解し、０．１〜３倍当量の塩基性物質を加えた
後、前記式（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体を加え更
に５０〜１００℃で、１０〜３０時間加熱する。反応終
了後有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出することにより
単離した後、再結晶することにより前記一般式（ＶＩ）
で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体を製造する。
前記一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド誘導体を有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランに溶解し、０．１〜３倍当量の塩基性物質を加えた
後、前記式（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体を加え更
に５０〜１００℃で、１０〜３０時間加熱する。反応終
了後有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出することにより
単離した後、再結晶することにより前記一般式（ＶＩ）
で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘
導体を製造する。
【００２３】また、塩基性物質が金属ハイドライドであ
る場合は、予め前記一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド誘導体の金属塩を製造した
後、この金属塩を用いることにより本発明の製造方法を
実施しても構わない。
る場合は、予め前記一般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド誘導体の金属塩を製造した
後、この金属塩を用いることにより本発明の製造方法を
実施しても構わない。
【００２４】上記製造方法において、出発物質として前
記一般式（Ｖ）のＮ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド誘導体のＡがアミノ基のものを用いた場合には、前記
式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエ
ステル誘導体を直接製造することができる。
記一般式（Ｖ）のＮ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド誘導体のＡがアミノ基のものを用いた場合には、前記
式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエ
ステル誘導体を直接製造することができる。
【００２５】また、上記製造方法において、出発物質と
して前記一般式（Ｖ）のＮ−イソブチルベンゼンスルホ
ンアミド誘導体のＡがニトロ基または保護基を有するア
ミノ基の場合には、上記製造方法により得られた生成物
のニトロ基を常法によりアミノ基に変換するか、または
アミノ基の保護基を常法により除去することにより、医
薬品として有用な前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体に導くことができ
る。
して前記一般式（Ｖ）のＮ−イソブチルベンゼンスルホ
ンアミド誘導体のＡがニトロ基または保護基を有するア
ミノ基の場合には、上記製造方法により得られた生成物
のニトロ基を常法によりアミノ基に変換するか、または
アミノ基の保護基を常法により除去することにより、医
薬品として有用な前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸
テトラヒドロフリルエステル誘導体に導くことができ
る。
【００２６】例えば、Ａがニトロ基、保護基を有するア
ミノ基がベンジルオキシカルボニルアミノ基である場合
は、上記製造方法により得られた生成物を適当な触媒、
例えば二酸化白金、パラジウム炭素等の存在下、水素添
加することにより医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表
されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体
に導くことができる。
ミノ基がベンジルオキシカルボニルアミノ基である場合
は、上記製造方法により得られた生成物を適当な触媒、
例えば二酸化白金、パラジウム炭素等の存在下、水素添
加することにより医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表
されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体
に導くことができる。
【００２７】また、Ａの保護基を有するアミノ基がアセ
トアミド基である場合は、上記製造方法により得られた
生成物を酸、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸または塩化水素
のアルコール溶液で処理することにより医薬品として有
用な前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロ
フリルエステル誘導体に導くことができる。
トアミド基である場合は、上記製造方法により得られた
生成物を酸、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸または塩化水素
のアルコール溶液で処理することにより医薬品として有
用な前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロ
フリルエステル誘導体に導くことができる。
【００２８】更に、Ａの保護基を有するアミノ基がフタ
ルイミド基である場合は、上記製造方法により得られた
生成物を有機アミン、例えばヒドラジン・１水和物等で
処理することにより医薬品として有用な前記式（Ｉ）で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体に導くことができる。
ルイミド基である場合は、上記製造方法により得られた
生成物を有機アミン、例えばヒドラジン・１水和物等で
処理することにより医薬品として有用な前記式（Ｉ）で
表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導
体に導くことができる。
【００２９】本発明の製造方法の出発原料である前記式
（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体は、例えば、一般式
（ＩＶ）で表されるエポキシ誘導体は、例えば、一般式
【００３０】
【化１０】
【００３１】（式中のＢはメチル基、フェニル基、４−
メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基または２−
ニトロフェニル基であり、（Ｓ）は前記と同じ意味をも
つ）で表されるスルホン酸エステル誘導体をアルカリ条
件下で反応させ閉環することにより製造することができ
る。
メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基または２−
ニトロフェニル基であり、（Ｓ）は前記と同じ意味をも
つ）で表されるスルホン酸エステル誘導体をアルカリ条
件下で反応させ閉環することにより製造することができ
る。
【００３２】上記製造方法の出発原料である前記一般式
（ＶＩＩ）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、例
えば、式
（ＶＩＩ）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、例
えば、式
【００３３】
【化１１】
【００３４】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体にＮ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネートを
反応させ、式
で表されるジオール誘導体にＮ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネートを
反応させ、式
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるジオール誘導体を製造後、一般式
で表されるジオール誘導体を製造後、一般式
【００３７】 Ｂ−ＳＯ３Ｈ （Ｘ）
【００３８】（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表
されるスルホン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体
を反応させることにより製造することができる。
されるスルホン酸誘導体またはその反応性官能的誘導体
を反応させることにより製造することができる。
【００３９】また、前記式（ＩＸ）で表されるジオール
誘導体は、式
誘導体は、式
【００４０】
【化１３】
【００４１】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体にＮ−スクシンイミ
ジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネ
ートを反応させ、式
で表されるアミノ酸エステル誘導体にＮ−スクシンイミ
ジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネ
ートを反応させ、式
【００４２】
【化１４】
【００４３】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造後、次いで還
元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を還元
することによっても製造することができる。
で表されるアミノ酸エステル誘導体を製造後、次いで還
元剤、例えば水素化ホウ素リチウムでエステル基を還元
することによっても製造することができる。
【００４４】本発明の製造方法の出発原料である前記一
般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド誘導体は、一部新規化合物を含んでいるが、文献
記載の方法またはそれと類似の方法により容易に製造す
ることができる。
般式（Ｖ）で表されるＮ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド誘導体は、一部新規化合物を含んでいるが、文献
記載の方法またはそれと類似の方法により容易に製造す
ることができる。
【００４５】本発明の製造方法により得られる前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天
性免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化
合物である。そして本発明の製造方法によれば、前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を容易に効率的に製造することができる。
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、後天
性免疫不全症候群の予防剤または治療剤として有用な化
合物である。そして本発明の製造方法によれば、前記式
（Ｉ）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエス
テル誘導体を容易に効率的に製造することができる。
【００４６】
【発明の作用効果】本発明の製造方法によれば医薬品と
して有用である前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に製造すること
ができるものであり極めて有用な方法である。
して有用である前記式（Ｉ）で表されるカルバミン酸テ
トラヒドロフリルエステル誘導体を簡便に製造すること
ができるものであり極めて有用な方法である。
【００４７】
【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。なお参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００４８】
参考例 １ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−フェニルブタン−１，２−ジオール６．
０ｇを塩化水素を飽和させたメタノール１０ｍｌに溶解
した。反応液を５０℃で２時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
フェニルブタン−１，２−ジオール 塩酸塩４．６ｇを
得た。
１，２−ジオール 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−フェニルブタン−１，２−ジオール６．
０ｇを塩化水素を飽和させたメタノール１０ｍｌに溶解
した。反応液を５０℃で２時間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
フェニルブタン−１，２−ジオール 塩酸塩４．６ｇを
得た。
【００４９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ：２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１４．３Ｈ
ｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈ
ｚ），３．３５〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．８
（ｍ，１Ｈ），４．９〜５．１（ｂｒ，１Ｈ），５．４
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２〜７．４
（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，３１５０，３０３０，２９
００ｃｍ−１ 融点 １１４〜１１６℃
ｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈ
ｚ），３．３５〜３．５（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．８
（ｍ，１Ｈ），４．９〜５．１（ｂｒ，１Ｈ），５．４
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２〜７．４
（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，３１５０，３０３０，２９
００ｃｍ−１ 融点 １１４〜１１６℃
【００５０】参考例 ２ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩１．２４ｇをエタノール２０
ｍｌに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン０．９
５ｍｌを滴下し、続いて、Ｎ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネート
１．５７ｇを少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェ
ニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール１．
４７ｇを得た。
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニルブタン−
１，２−ジオール 塩酸塩１．２４ｇをエタノール２０
ｍｌに溶かし、室温攪拌下に、トリエチルアミン０．９
５ｍｌを滴下し、続いて、Ｎ−スクシンイミジル−
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボネート
１．５７ｇを少しずつ加えた。室温で３時間攪拌後、反
応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を酢酸エチルより再結晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェ
ニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール１．
４７ｇを得た。
【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０
５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．５（ｍ，１
Ｈ），３．６５〜４．０（ｍ，７Ｈ），４．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６８０ｃｍ−１ 融点 １４９〜１５０℃
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０
５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．５（ｍ，１
Ｈ），３．６５〜４．０（ｍ，７Ｈ），４．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６８０ｃｍ−１ 融点 １４９〜１５０℃
【００５２】参考例 ３ （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸５００ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール１．５ｍｌ
を加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍ
ｇを無色アモルファスとして得た。
ェニル酪酸メチル 塩酸塩 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸５００ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解
し、これに塩化水素を飽和させたメタノール１．５ｍｌ
を加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液を減
圧下に濃縮乾固して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍ
ｇを無色アモルファスとして得た。
【００５３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ） δ：２．８５〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３
Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，３０３０，１７４３ｃｍ
−１
Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４６，３０３０，１７４３ｃｍ
−１
【００５４】参考例 ４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍｇを塩化メチレン２０
ｍｌに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４ｍ
ｌを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にＮ−スクシン
イミジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカル
ボネート４２７ｍｇを少量ずつ１０分間かけて加え、室
温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、
２規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキサンよ
り結晶化させて、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メチル５
０１ｍｇを得た。
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸メチル塩酸塩４４２ｍｇを塩化メチレン２０
ｍｌに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４ｍ
ｌを加えて室温で攪拌した。この懸濁液にＮ−スクシン
イミジル−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルカル
ボネート４２７ｍｇを少量ずつ１０分間かけて加え、室
温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、
２規定塩酸で中和したのち塩化メチレンで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、ヘキサンよ
り結晶化させて、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕酪酸メチル５
０１ｍｇを得た。
【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：１．９５〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．８
５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），３．８〜３．９５（ｍ，３Ｈ），
４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１７３５，１６９５ｃｍ
−１ 融点 １２９〜１３０℃
５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），３．８〜３．９５（ｍ，３Ｈ），
４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５〜５．２（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１７３５，１６９５ｃｍ
−１ 融点 １２９〜１３０℃
【００５６】参考例 ５ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル６１８ｍｇをテトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素リ
チウム１２９ｍｇを少しずつ加えた。生じた懸濁液にエ
タノール１２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応混
合物に２規定塩酸を加えさらに３０分間攪拌し、水で希
釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）から
再結晶して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール３９７ｍｇを得
た。物性値は、参考例２と一致した。
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕酪酸メチル６１８ｍｇをテトラヒドロフラ
ン６ｍｌに溶解し、攪拌しながらこれに水素化ホウ素リ
チウム１２９ｍｇを少しずつ加えた。生じた懸濁液にエ
タノール１２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応混
合物に２規定塩酸を加えさらに３０分間攪拌し、水で希
釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：３）から
再結晶して、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブタン−１，２−ジオール３９７ｍｇを得
た。物性値は、参考例２と一致した。
【００５７】参考例 ６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール３３８ｍｇをピリジン７ｍｌに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
９８μｌを少しずつ滴下した。氷冷下で６時間攪拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（７：１０）より再結晶し、白色
結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート２１０
ｍｇを得た。
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール３３８ｍｇをピリジン７ｍｌに溶
解し、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロリド
９８μｌを少しずつ滴下した。氷冷下で６時間攪拌後反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサン（７：１０）より再結晶し、白色
結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート２１０
ｍｇを得た。
【００５８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．
９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．２Ｈｚ），３．
０８（ｓ，３Ｈ），３．２〜３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７５〜
４．０５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１０．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．３，１０．８Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．１５〜５．２ （ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５，１３５５ｃｍ
−１ 融点 １３１〜１３２℃
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．
９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．２Ｈｚ），３．
０８（ｓ，３Ｈ），３．２〜３．４５（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７５〜
４．０５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１０．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．３，１０．８Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．１５〜５．２ （ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５，１３５５ｃｍ
−１ 融点 １３１〜１３２℃
【００５９】参考例 ７ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート１００ｍｇを
テトラヒドロフラン１．６ｍｌに溶解し、氷冷下で攪拌
しながら５規定水酸化ナトリウム水溶液１７６μｌを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく３時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：４）で精製し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−
４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ〕−１，２−エポキシブ
タン６６ｍｇを得た。
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル メタンスルホネート１００ｍｇを
テトラヒドロフラン１．６ｍｌに溶解し、氷冷下で攪拌
しながら５規定水酸化ナトリウム水溶液１７６μｌを滴
下した。その後、氷冷下ではげしく３時間攪拌し、反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層
を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：塩化メチ
レン＝１：４）で精製し、白色結晶の（２Ｓ，３Ｓ）−
４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ〕−１，２−エポキシブ
タン６６ｍｇを得た。
【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．７
〜３．９（ｍ，５Ｈ），４．５５〜４．７５（ｍ，１
Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．
３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５ｃｍ−１ 融点 １０４〜１０５℃
（ｍ，１Ｈ），２．７〜３．０５（ｍ，５Ｈ），３．７
〜３．９（ｍ，５Ｈ），４．５５〜４．７５（ｍ，１
Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．
３５（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１６９５ｃｍ−１ 融点 １０４〜１０５℃
【００６１】参考例 ８ （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール１．３０ｇをピリジン１５ｍｌに
溶かし、０℃で攪拌下、４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド１．０１ｇを加えた。０℃で３時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル４−メトキシベンゼンスルホ
ネート１．７０ｇを得た。
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕ブタ
ン−１，２−ジオール１．３０ｇをピリジン１５ｍｌに
溶かし、０℃で攪拌下、４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド１．０１ｇを加えた。０℃で３時間攪拌後、
反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ
カルボニルアミノ〕ブチル４−メトキシベンゼンスルホ
ネート１．７０ｇを得た。
【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
１０（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１００
Ｈｚ），３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．
０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７０２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），
７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８０，１３６０，１２
６０，１１６０ｃｍ−１ 融点 １０７〜１０９℃
（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
１０（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１００
Ｈｚ），３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．
０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），５．１〜５．２（ｍ，１Ｈ），７０２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），
７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６８０，１３６０，１２
６０，１１６０ｃｍ−１ 融点 １０７〜１０９℃
【００６３】参考例 ９ （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、室
温で攪拌下、５規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加
えた。３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕
−１，２−エポキシブタン５９ｍｇを得た。物性値は参
考例７と一致した。
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ〕ブチル ４−メトキシベンゼンスルホネー
ト１００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、室
温で攪拌下、５規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加
えた。３時間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕
−１，２−エポキシブタン５９ｍｇを得た。物性値は参
考例７と一致した。
【００６４】実施例 １ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−アミノ−Ｎ−イソブチルベン
ゼンスルホンアミド５７ｍｇとトリエチルアミン１０５
μｌを加え、攪拌下に加熱還流した。２０時間後、反応
液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスル
ホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピ
ル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル
エステル３３ｍｇを得た。
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−アミノ−Ｎ−イソブチルベン
ゼンスルホンアミド５７ｍｇとトリエチルアミン１０５
μｌを加え、攪拌下に加熱還流した。２０時間後、反応
液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスル
ホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピ
ル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル
エステル３３ｍｇを得た。
【００６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），２．８
〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，１５．４Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６Ｈ），４．１５
（ｓ，２Ｈ），４．８〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０
１〜５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３３９７，１７１９，１３
０７，１１４２ｃｍ−１ 融点 １３０〜１３２℃
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ），２．８
〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．３，１５．４Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６Ｈ），４．１５
（ｓ，２Ｈ），４．８〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０
１〜５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３３９７，１７１９，１３
０７，１１４２ｃｍ−１ 融点 １３０〜１３２℃
【００６６】実施例 ２ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−アセトアミド−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド６９ｍｇおよび４−アセトア
ミド−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド二ナトリ
ウム塩９ｍｇを加え攪拌下に加熱還流した。１３時間
後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１
Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−イソブチル
ベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フリルエステル２２ｍｇを白色結晶として得た。
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−アセトアミド−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド６９ｍｇおよび４−アセトア
ミド−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド二ナトリ
ウム塩９ｍｇを加え攪拌下に加熱還流した。１３時間
後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１
Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−イソブチル
ベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フリルエステル２２ｍｇを白色結晶として得た。
【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５〜１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），２．
０５〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．２Ｈｚ），
２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３，１５．０Ｈｚ），３．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６
Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１
〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），７．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３３２０，１６９０，１１
５４ｃｍ−１ 融点 １１６〜１１８℃
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５〜１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），２．
０５〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．２Ｈｚ），
２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３，１５．０Ｈｚ），３．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７〜３．９（ｍ，６
Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１
〜５．２（ｍ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，５
Ｈ），７．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３３２０，１６９０，１１
５４ｃｍ−１ 融点 １１６〜１１８℃
【００６８】参考例 １０ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４，アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル２６６ｍｇをエタノール
３ｍｌ、濃塩酸０．２ｍｌに溶かし、８０℃で４時間攪
拌した。室温にもどし、反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバ
ミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル１
４９ｍｇを白色結晶として得た。物性値は実施例１と一
致した。
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アセトアミド−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル２６６ｍｇをエタノール
３ｍｌ、濃塩酸０．２ｍｌに溶かし、８０℃で４時間攪
拌した。室温にもどし、反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバ
ミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル１
４９ｍｇを白色結晶として得た。物性値は実施例１と一
致した。
【００６９】実施例 ３ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−フタルイミド−Ｎ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−フタルイミド−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド ナトリウム塩９５ｍｇを加
え攪拌下に加熱還流した。１８時間後、反応液に酢酸エ
チルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−フタルイミド−Ｎ
−イソブチルベンゼンスルホンアミド）プロピル〕カル
バミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル
３７ｍｇを白色結晶として得た。
−３−（４−フタルイミド−Ｎ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、４−フタルイミド−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド ナトリウム塩９５ｍｇを加
え攪拌下に加熱還流した。１８時間後、反応液に酢酸エ
チルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−フタルイミド−Ｎ
−イソブチルベンゼンスルホンアミド）プロピル〕カル
バミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル
３７ｍｇを白色結晶として得た。
【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：０．９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８〜１．９５
（ｍ，１Ｈ），１．９〜２，０（ｍ，１Ｈ），２．０５
〜２．１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７，１３．４Ｈｚ），２．８５〜２．９５（ｍ，１
Ｈ），２．９５〜３．１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１５．１Ｈｚ），３．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７〜３．９５
（ｍ，６Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．２〜７．３５
（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５〜８．０５（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９７０，１７３０，１７
００，１１６０ｃｍ−１ 融点 ７２〜７４℃
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８〜１．９５
（ｍ，１Ｈ），１．９〜２，０（ｍ，１Ｈ），２．０５
〜２．１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．７，１３．４Ｈｚ），２．８５〜２．９５（ｍ，１
Ｈ），２．９５〜３．１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１５．１Ｈｚ），３．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７〜３．９５
（ｍ，６Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．２〜７．３５
（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５〜８．０５（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２９７０，１７３０，１７
００，１１６０ｃｍ−１ 融点 ７２〜７４℃
【００７１】参考例 １１ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−フタルイミド−Ｎ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル７６ｍｇをメタノール３
ｍｌに溶かし、ヒドラジン・１水和物１８ｍｇを加え、
室温で攪拌した。２時間後、反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミ
ノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３
Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル５２ｍｇを得
た。物性値は実施例１と一致した。
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−フタルイミド−Ｎ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テト
ラヒドロ−３−フリルエステル７６ｍｇをメタノール３
ｍｌに溶かし、ヒドラジン・１水和物１８ｍｇを加え、
室温で攪拌した。２時間後、反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミ
ノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３
Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル５２ｍｇを得
た。物性値は実施例１と一致した。
【００７２】実施例 ４ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミ
ン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１０６μｌおよ
び４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド９２ｍｇを加え、攪拌下に加
熱還流した。２５時間後、反応液に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル
エステル２４ｍｇを白色結晶として得た。
ジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミ
ン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１０６μｌおよ
び４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド９２ｍｇを加え、攪拌下に加
熱還流した。２５時間後、反応液に酢酸エチルを加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
で精製し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチ
ルベンゼンスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル
エステル２４ｍｇを白色結晶として得た。
【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ：０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５〜１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０
〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８，１３．５Ｈｚ），２．８５〜３．０５（ｍ，４
Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１５．３Ｈ
ｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．
７０（ｂｒ，１Ｈ），３．７５〜３．９（ｍ，５Ｈ），
４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１２（ｂ
ｒ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５〜
７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９７０，１７２０ｃｍ
−１ 融点 １４９〜１５１℃
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５〜１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．８５〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．０
〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８，１３．５Ｈｚ），２．８５〜３．０５（ｍ，４
Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１５．３Ｈ
ｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．
７０（ｂｒ，１Ｈ），３．７５〜３．９（ｍ，５Ｈ），
４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１２（ｂ
ｒ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５〜
７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９７０，１７２０ｃｍ
−１ 融点 １４９〜１５１℃
【００７４】参考例 １２ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミ
ン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル７０
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭
素粉末１０ｍｇを加え、室温で水素雰囲気下に攪拌し
た。２時間後、触媒をろ去後、溶媒を減圧下に留去し、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル５５ｍｇを得た。物性値は実施
例１と一致した。
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−イソブチルベンゼン
スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル〕カルバミ
ン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル７０
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭
素粉末１０ｍｇを加え、室温で水素雰囲気下に攪拌し
た。２時間後、触媒をろ去後、溶媒を減圧下に留去し、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル５５ｍｇを得た。物性値は実施
例１と一致した。
【００７５】実施例 ５ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１ｍｌおよ
び４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
１８７ｍｇを加え攪拌下に加熱還流した。１５時間後、
反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル７９ｍｇ
を得た。
−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル （２Ｓ，３Ｓ）−４−フェニル−３−〔（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ〕−
１，２−エポキシブタン７０ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．１ｍｌおよ
び４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
１８７ｍｇを加え攪拌下に加熱還流した。１５時間後、
反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）プロピル〕カルバミン酸
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリルエステル７９ｍｇ
を得た。
【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ： ０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．７
５〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．１〜３．２５（ｍ，２
Ｈ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７〜４．０（ｍ，５Ｈ），
４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３０（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．１５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５５０，３３
３０，２９５０，１６８０，１５３０，１３４０，１１
６０ｃｍ−１ 融点 １５８〜１５９℃
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８〜２．０
（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．２（ｍ，１Ｈ），２．７
５〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．１〜３．２５（ｍ，２
Ｈ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７〜４．０（ｍ，５Ｈ），
４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３０（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．１５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５５０，３３
３０，２９５０，１６８０，１５３０，１３４０，１１
６０ｃｍ−１ 融点 １５８〜１５９℃
【００７７】参考例 １３ Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブ
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル１４０ｍｇをメタノール５ｍｌ
と塩化メチレン１ｍｌの混合溶媒に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素粉末１５ｍｇを加え、室温で水素雰囲気下に
攪拌した。２１時間後、触媒をろ去後、溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製
し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イ
ソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラ
ヒドロ−３−フリルエステル９６ｍｇを得た。物性値は
実施例１と一致した。
チルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（４−ニトロ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホン
アミド）プロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒド
ロ−３−フリルエステル１４０ｍｇをメタノール５ｍｌ
と塩化メチレン１ｍｌの混合溶媒に溶かし、１０％パラ
ジウム炭素粉末１５ｍｇを加え、室温で水素雰囲気下に
攪拌した。２１時間後、触媒をろ去後、溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製
し、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イ
ソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピル〕カルバミン酸（３Ｓ）−テトラ
ヒドロ−３−フリルエステル９６ｍｇを得た。物性値は
実施例１と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 秀樹 長野県松本市野溝木工１−２−34 キッセ イ薬品第二青友寮
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
す）で表されるエポキシ誘導体に塩基性物質の存在下、
一般式 【化２】 （式中のＡはニトロ基、アミノ基または保護基を有する
アミノ基である）で表されるＮ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミド誘導体を反応させることを特徴とする、一
般式 【化３】 （式中のＡはニトロ基、アミノ基または保護基を有する
アミノ基であり、（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配
置を示し、（Ｓ）を付した炭素原子の配置はＳ配置を示
す）で表されるカルバミン酸テトラヒドロフリルエステ
ル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314611A JPH09124630A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7314611A JPH09124630A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124630A true JPH09124630A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=18055390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7314611A Pending JPH09124630A (ja) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09124630A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053435A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2013011485A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
-
1995
- 1995-10-26 JP JP7314611A patent/JPH09124630A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053435A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| JP2005513102A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-12 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド |
| EA009556B1 (ru) * | 2001-12-21 | 2008-02-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Гетероциклические замещённые фенилсодержащие сульфонамиды широкого спектра действия в качестве ингибиторов протеазы вич |
| AU2002361235B2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-07-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors |
| KR100942743B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2010-02-16 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 |
| US7763641B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-07-27 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors |
| HRP20040662B1 (hr) * | 2001-12-21 | 2013-12-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonamidi koji sadrže heterociklički supstituirani fenil kao inhibitori hiv proteaze širokog spektra |
| WO2013011485A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4237224B2 (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤ｒ６を調製するためのアジドを含まない方法 | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| US5847169A (en) | Process for preparing oxiranemethanamine derivatives | |
| RU2498976C9 (ru) | Усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения | |
| JP7379384B2 (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| JP2006525294A (ja) | ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法 | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| US5977380A (en) | Process for preparing N-[1- (S)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-L-alanine derivatives | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| JPH09124629A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| TW200403222A (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| JPH0971574A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| JP2003509504A (ja) | リトナビルの合成方法 | |
| JP2005531545A (ja) | 塩酸ベナゼプリルの調製方法 | |
| JPH06340623A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH0971572A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 | |
| JPH08253497A (ja) | ペプチド型化合物 | |
| US20020019532A1 (en) | Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone | |
| JPH0971573A (ja) | 光学活性フェニルブタノール誘導体とその製造方法 | |
| JP3832919B2 (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 | |
| JPH07247246A (ja) | １−フェニル−３−ブチン誘導体とその製造方法 |