ES2282920T3 - Myo-inositol hexasosfato para uso topico. - Google Patents
Myo-inositol hexasosfato para uso topico. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de una composición que comprende myo-inositol hexafosfato correspondiente a la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento mediante administración tópica de una enfermedad asociada con el desarrollo de nucleantes heterogéneos que consiste en una calcificación patológica en un tejido blando.
Description
Myo-inositol hexasosfato para
uso tópico.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de los productos con actividad dermatológica y sistémica.
En particular, la presente invención se refiere
a una composición que comprende myo-inositol
hexafosfato aplicada mediante administración tópica para utilizar en
el tratamiento de una enfermedad asociada con la formación de
nucleantes heterogéneos inductores del desarrollo de calcificaciones
patológicas y a su utilización para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o prevención de calcificaciones
patológicas.
Las calcificaciones ectópicas son alteraciones
comunes asociadas a tejidos blandos, principalmente piel, riñón,
tendones y tejidos cardiovasculares.
Todos los fluidos extracelulares de los
mamíferos están sobresaturados respecto al fosfato cálcico
(hidroxiapatita) y en consecuencia son metaestables respecto a este
sólido. Sin embargo, estos cristales no precipitan espontáneamente.
Fisiológicamente, las cristalizaciones solamente tienen lugar en
situaciones controladas, tales como en la formación de los dientes o
del hueso.
No obstante, las cristalizaciones patológicas
descontroladas son también frecuentes. De hecho, la cristalización
no tiene lugar de forma indiscriminada en todos los fluidos
biológicos porque no depende solamente de factores termodinámicos
(sobresaturación) sino también de factores cinéticos. Así, las
calcificaciones biológicas dependen principalmente de tres factores:
la sobresaturación (factor termodinámico), la presencia de
nucleantes heterogéneos, y/o la presencia de inhibidores de la
cristalización (factores cinéticos). Actualmente se sabe que la
presencia de tejido lesionado proporciona nucleantes heterogéneos
que sirven como sustratos para la formación inicial de cristales
(Valente M, Bortolotti U & Thiene G. (1985) Ultrastructural
substrates of dystrophic calcification in porcine bioprosthetic
valve failure. American Journal of Pathology 119,
12-21).
Por otra parte, la acción de los denominados
inhibidores de la cristalización puede frenar o prevenir la
formación de cristales, aunque estos procesos todavía son bastante
desconocidos. Cuando desaparecen los mecanismos de inhibición, los
cristales cálcicos precipitan y proliferan.
El myo-inositol hexafosfato
(InsP_{6}, fitato) es un componente importante de las
semillas de plantas del que se ha demostrado que presenta una
potente capacidad como inhibidor de la cristalización de sales
cálcicas en orina (Grases F, Garcia-Ferragut L,
Costa-Bauza A & March JG (1996) Study of the
effects of different substances on the early stages of papillary
stone formation. Nephron 73, 561-568;
Grases F, Garcia-Ferragut L &
Costa-Bauza A (1998a) Development of calcium oxalate
crystals on urothelium: effect of free radicals. Nephron
78, 296-301; Grases F,
Garcia-Gonzalez R, Torres JJ & Llobera A (1998b)
Effects of phytic acid on renal stone formation in rats.
Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 32,
261-265). También se ha observado que el fitato
previene la calcificación de tejidos en ratas (ciencia clínica
(1972) 43, 377-383, Biofactors 11 (2000),
171-177. Todos los cereales de grano (tales como
maíz, trigo y arroz) contienen alrededor de un 1%, mientras que
otros alimentos, tales como la soja, cacahuetes o sésamo contienen
un 1,5% o más. En la mayoría de semillas el fitato está asociado a
iones calcio y magnesio (formando la sal que se conoce como fitina)
y no está distribuido homogéneamente en la semilla. Por ejemplo, el
endosperma de los granos de trigo y arroz prácticamente carece de
fitato ya que éste está concentrado en el germen y capas aleurónicas
de las células del grano y en la corteza. El maíz difiere de la
mayoría de cereales ya que casi el 90% del fitato se concentra en el
germen del grano, tal como ocurre en el germen de garrofín.
Se ha demostrado también que los niveles de
fitato en sangre y tejidos de los mamíferos dependen claramente de
su ingesta a través de la dieta (Grases F, Simonet BM, Prieto RM
& March JG (2001a) Phytate levels in diverse rat tissues:
influence of dietary phytate. British Journal of Nutrition
86, 225-231; Grases F, Simonet BM, Prieto RM
& March JG (2001b) Variation of InsP_{4},
InsP_{5} and InsP_{6} levels in tissues and
biological fluids depending on dietary phytate. The Journal of
Nutritional Biochemistry 12,
595-601).
La presente invención tiene por objeto encontrar
nuevas aplicaciones del myo-inositol hexafosfato (de
aquí en adelante referido como fitato) relacionadas con las
propiedades descritas en el estado de la técnica.
El objetivo de la presente invención es una
composición que comprende fitato aplicada mediante administración
tópica para utilizar en el tratamiento de enfermedades asociadas con
la formación de nucleantes heterogéneos inductores del desarrollo de
calcificaciones patológicas tanto subepiteliales como en otros
tejidos blandos del organismo.
Las aplicaciones que se describen, a
continuación, para el fitato no han sido descritas anteriormente y
su uso puede resultar beneficioso para el tratamiento de ciertas
patologías. En particular, se ha encontrado que la composición que
comprende fitato aplicada mediante administración tópica presenta
una actividad inhibidora del crecimiento de nucleantes heterogéneos
y de la formación de cristales de sales cálcicas.
En la presente invención, se justifican las
nuevas aplicaciones del fitato utilizando modelos experimentales.
Estos modelos de análisis indican que una composición que comprende
fitato aplicada mediante administración tópica puede utilizarse para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades en tejidos blandos debido a su efecto como agente
inhibidor del desarrollo de nucleantes heterogéneos de
cristalización de sales cálcicas.
En la presente invención, por "fitato" o
"myo-inositol hexafosfato" se entiende la
molécula que corresponde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, las cuales incluyen sales de sodio, potasio, de calcio,
de magnesio o
cálcico-magnésica.
En la presente invención por "nucleante de
cristalización" se entiende una sustancia que sirve como sustrato
para la formación inicial de cristales, actuando como un inductor
del desarrollo de calcificaciones patológicas tanto subepiteliales
como en otros tejidos blandos del organismo.
El objetivo de la presente invención es una
composición que comprende myo-inositol fosfato (de
aquí en adelante referido como fitato) aplicada mediante
administración tópica para utilizar en el tratamiento de
enfermedades asociadas con la formación de nucleantes heterogéneos
en un tejido blando.
Es bien conocido por expertos en la materia, que
la piel constituye una de las principales barreras de protección del
ser humano, actuando, entre otros, como barrera frente a
microorganismos y sustancias químicas; como barrera para
determinadas formas de energía (calorífica, luminosa, etc.). El
estrato córneo constituye la verdadera barrera que se opone al paso
a través de la piel de xenobióticos, en general, y de los fármacos,
en particular. La acción protectora del estrato córneo es
consecuencia de su propia estructura, en la que el componente
mayoritario (en peso) es la queratina junto con proporciones
variables de lípidos intrínsecos procedentes de la secreción cutánea
superficial.
Además, es conocido el hecho de que para que un
fármaco dé lugar a un efecto farmacológico éste tiene que llegar al
lugar de acción. Cuando un fármaco es administrado por vía oral
(como es el caso del fitato), gran parte del principio activo es
metabolizado en el estómago y/o hígado, dejando de ser activo; en
otras palabras, es un fármaco con una baja biodisponibilidad.
Sorprendentemente, los inventores de la presente
invención han encontrado que el fitato, con una elevada carga
negativa, puede ser absorbido por la piel, cuando es administrado de
manera tópica, pasando al torrente sanguíneo y actuando sobre la
zona dañada (donde se habría generado un nucleante heterogéneo).
Por lo tanto, con una composición de acuerdo con
el objetivo de la presente invención se mejora la biodisponibilidad
del fitato puesto que al aplicarla en la piel, este es absorbido y
ejerce un efecto local y sistémico, evitando, de esta manera la
metabolización que puede sufrir con una administración por vía
oral.
En una realización de la presente invención,
dicha composición, que comprende fitato, aplicada mediante
administración tópica, se puede utilizar para el tratamiento de una
enfermedad que consiste en la formación de calcificaciones en un
tejido blando.
En otra realización, dicho tejido blando es un
tejido subepitelial, una pared de un vaso sanguíneo, o un tejido
renal, pulmonar o cerebral.
En modelos in vivo se ha podido comprobar
que, por ejemplo, con una composición que comprenda un 2% de fitato
(p/p) junto con excipientes tales como los descritos en el Ejemplo
2, disminuye el tamaño de las placas de calcificación, lo cual va
acompañado de un aumento significativo de las concentraciones de
fitato plasmático y urinario (hecho demostrativo de que el fitato es
absorbido por la piel), tal y como se muestra en la Figura 1.
Estos modelos de análisis indican, por tanto,
que una composición que comprende fitato aplicada mediante
administración tópica puede utilizarse para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad asociada con
la formación de nucleantes heterogéneos, preferiblemente de una
enfermedad asociada con la formación de calcificaciones, en un
tejido blando.
Las composiciones aplicadas mediante
administración tópica según el objetivo de la presente invención
comprenderán un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable que
no disminuya el efecto terapéutico del fitato y que no interfiera en
su absorción a través de la piel. Entre los ejemplos de vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable se incluyen geles, cremas,
lociones, soluciones, suspensiones.
Preferiblemente, dicha enfermedad consiste en
una calcificación distrófica subepitelial, o una calcificación
arterial, tendinosa o renal.
La figura 1 muestra el efecto del fitato
administrado de manera tópica en el tratamiento y/o prevención de
placas de hidroxiapatita generadas en ratas Wistar por inyección de
200 \mul de permanganato potásico al 0,1% vía subcutánea en cada
uno de los lados de la región interescapular. Condiciones
experimentales. Grupo A: dieta 4068.02 (carente en fitato) y
aplicación de 1 g de crema hidratante sin fitato dos veces al día.
Grupo B: dieta 4068.02 y aplicación de 1 g de crema hidratante con
un 2% de fitato dos veces al día (duración del experimento: 30
días). La imagen de la figura 1a corresponde a las placas de
hidroxiapatita extraídas de ratas del grupo A y B. Como se aprecia,
el tamaño de las placas de hidroxiapatita de las ratas del grupo B
(tratadas con una composición según la presente invención) es
significativamente inferior al de las placas extraídas de ratas del
grupo A (Control).
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos del alcance de la misma.
Formulación
1
| pH | 4,5 |
| Fitato sódico | 2,9% (2% fitato) |
| Aceite de almendras | 4% |
| Miristato de isopropilo | 3,8% |
| Ácido Esteárico | 1% |
| Ácido Láctico | 1,6% |
| Linoleato de Etilo | 2,5% |
| Gliceril Estearato | 4% |
| Propil Paraben | 0,1% |
| Cetearil Alcohol | 4% |
| Controx VP (lecitina, tocoferol, palmitato de ascorbilo, citrato | |
| hidrogenado de glicéridos de palmera) | 0,025% |
| Agua | 70,2% |
| T.E.A. | 0,1% |
| Alantoína | 0,1% |
| Glicerina | 4,875% |
| Metil Paraben | 0,2% |
| Imidazolidinil Urea | 0,3% |
| Esencia | 0,3% |
Formulación
2
| pH | 4,8 |
| Fitato sódico | 0,7% (0,5% fitato) |
| Aceite de almendras | 4% |
| Miristato de isopropilo | 3,8% |
| Ácido Esteárico | 1% |
| Ácido Láctico | 1,2% |
| Linoleato de Etilo | 3,5% |
| Gliceril Estearato | 3% |
| Propil Paraben | 0,1% |
| Cetearil alcohol | 3% |
| Controx VP (lecitina, tocoferol, Palmitato de ascorbilo, citrato | |
| hidrogenado de glicéridos de palmera) | 0,025% |
| Agua | 73,8% |
| T.E.A. | 0,1% |
| Alantoína | 0,1% |
| Glicerina | 4,875% |
| Metil Paraben | 0,2% |
| Imidazolidinil Urea | 0,3% |
| Aloe Barbadensis | 0,3% |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
| pH | 4 |
| Fitato Sódico | 2,5% (1,7% fitato) |
| Aceite de almendras | 4,5% |
| Miristato de isopropilo | 3,3% |
| Ácido esteárico | 1,5% |
| Ácido Láctico | 2% |
| Linoleato de Etilo | 2% |
| Gliceril Estearato | 4,5% |
| Propil Paraben | 0,1% |
| Cetearil alcohol | 3% |
| Controx VP (lecitina, tocoferol, Palmitato de ascorbilo, citrato | |
| hidrogenado de glicéridos de palmera) | 0,025% |
| Agua | 70,72% |
| T.E.A. | 0,1% |
| Alantoína | 0,1% |
| Glicerina | 4,875% |
| Metil Paraben | 0,2% |
| Imidazolidinil Urea | 0,3% |
| Esencia | 0,3% |
Se aclimataron 14 ratas Wistar macho de
275-300 g (procedentes de Harlan Iberica s.l.,
Barcelona, España) durante 7 días en nuestro estabulario, cuyas
condiciones de temperatura y humedad eran 21 \pm 1ºC y 60 \pm 5%
respectivamente, y ciclos de luz-oscuridad de 12:12
horas. Las ratas se estabularon en jaulas de Plexiglas, con dos
animales por jaula, y se alimentaron con comida y bebida ad
libitum.
Después del período de aclimatación, los
animales se dividieron aleatoriamente en dos grupos de 8 (grupo
control) y 6 (grupo tratado) ratas respectivamente, y se suministró
a ambos grupos la dieta 4068.02 (HopeFarms BV, Woerden, Holanda),
una dieta sintética purificada carente en fitato. Además, a cada
rata del grupo control se le aplicó dos veces al día 1 g de una
crema base estándar (la cual no comprendía fitato), mientras que al
grupo tratado se le aplicó con la misma frecuencia la misma cantidad
de crema con un suplemento de fitato, en forma de sal sódica, al 2%
(que se corresponde con la formulación nº 1). El pH de ambas cremas
era de 4–4,5. Este tratamiento se prolongó durante 21 días.
Al finalizar este período, se indujo la
formación de las placas de hidroxiapatita (fosfato cálcico) por
inyección subcutánea de 200 \mul de KMnO_{4} (permanganato
potásico) al 0,1% en uno de los lados de la región
interescapular.
El KMnO_{4} es un poderoso oxidante y provoca
necrosis celular local allí donde es inyectado, quedando así materia
orgánica que puede actuar como nucleante heterogéneo del desarrollo
de placas de hidroxiapatita. Dichas placas se dejaron crecer durante
un período de 10 días y quedan insertadas dentro de la capa de
tejido subcutáneo, invadiendo posiblemente parte de la dermis, y son
fácilmente visibles para su escisión una vez finalizado el
estudio.
Finalmente, los animales se anestesiaron con
pentobarbital (50 mg kg^{-1}, i.p.) y las placas se extrajeron,
secaron y pesaron.
Los resultados obtenidos, mostrados en las
Figuras 1 y 1a, demuestran que las ratas sometidas a una dieta pobre
en fitato generan importantes placas subepiteliales de
hidroxiapatita, mientras que si las ratas se someten a la aplicación
diaria de una crema hidratante con fitato (2%), el desarrollo de las
correspondientes placas calcificadas se ve significativamente muy
reducido.
Los procedimientos usados en este experimento se
han realizado de acuerdo con la Directiva 86/609/EEC referente a la
protección de animales usados con fines experimentales y científicos
y se pidió permiso oficial para llevar a cabo el experimento al
comité ético de la Universitat de les Illes Balears.
Claims (7)
1. Utilización de una composición que comprende
myo-inositol hexafosfato correspondiente a la
fórmula:
o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma para la fabricación de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento mediante administración tópica de una
enfermedad asociada con el desarrollo de nucleantes heterogéneos que
consiste en una calcificación patológica en un tejido
blando.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación distrófica
subepitelial
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación arterial.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación de los vasos
sanguíneos.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación renal.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación cerebral.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad consiste en una calcificación pulmonar.
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