ES2282923T3 - (s)-2-n-propilamino-5-hidroxi-tetralina como agente terapeutico agonista de d3. - Google Patents
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Abstract
Medicamento que contiene (S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina, sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, teniendo el profármaco la fórmula general I en la que R1 se selecciona entre el conjunto formado por acilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acetal, cetal, -C(O)NR2R3, -C(O)NHR2, -P(O2H)OR2, -P(O2H)R2, estando seleccionados R2 y R3 en cada caso entre H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, bencilo o fenilo.
Description
(S)-2-N-Propilamino-5-hidroxi-tetralina
como agente terapéutico agonista de D3.
La dopamina es un neurotransmisor esencial del
sistema nervioso central. Su efecto lo confiere la dopamina mediante
fijación a cinco diferentes receptores de dopamina. Éstos se pueden
clasificar, a causa de su morfología y de su modo de transmisión de
las señales, en las clases "similares a D1" (receptores D1 y
D5) así como "similares a D2" (receptores D2, D3 y D4).
El receptor D3 fue clonado por primera vez por
Sokoloff (Nature 347, 1990, 146) y es expresado sobre todo en el
sistema límbico, en el que se controlan procesos emocionales y
cognitivos. De manera algo menos acentuada, éste se encuentra en la
región estriatal-motora, donde sirve para la
regulación fina de los transcursos de movimiento (Joyce, Pharmacol
Ther, 90, 2001, 231-259). El receptor D3 se
considera últimamente como un objetivo muy prometedor para el
desarrollo de sustancias activas destinadas al tratamiento de
diferentes enfermedades psiquiátricas y motoras.
Los agentes agonistas de D3 pueden constituir,
por consiguiente, valiosos agentes terapéuticos para el tratamiento
de diferentes tipos de depresiones. estados enfermizos de angustia,
disfunción sexual, glaucomas, trastornos cognitivos, síndrome de
las piernas inquietas (Restless Leg), síndrome de hiperactividad
(ADHS) hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, trastornos del comer,
trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson,
trastornos del movimiento inducidos por DOPA y por agentes
neurolépticos, p.ej. acatisia, rigidez, distonía y discinesias, así
como de adicción a la cocaína, al alcohol, a los opiáceos y a la
nicotina, galactorrea y acromegalia.
Además, los agentes agonistas de D3 tienen un
potencial neuroprotector en los casos del tratamiento y de la
profilaxis de enfermedades neurodegenerativas (Pulvirenti, L. y
colaboradores, Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23,
151-153; Joyce, Pharmacology and Therapeutics
[Farmacología y terapéutica] 90, 2001, 231; documento de patente
europea EP 988.296; y documentos de solicitudes de patentes
internacionales WO 03/29233; WO 93/23035).
Subsiste por consiguiente una necesidad de
agentes agonistas de D3 muy afines, con una selectividad funcional
lo más grande que sea posible en relación con los receptores
"similares a D1" y con una selectividad importante en relación
con los demás receptores "similares a D2".
Se comprobó por fin, de modo sorprendente, que
la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
tiene las deseadas propiedades.
La
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
racémica es conocida a partir de la bibliografía.
Hacksell y colaboradores (J Med Chem 22, 1979,
1469) investigaron diferentes
2-amino-tetralinas alquiladas en N,
en relación con su actividad estimuladora de los receptores de
dopamina. Para la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
racémica se detecta una cierta actividad dopaminérgica. No obstante,
la actividad agonista de la sustancia, con una DE_{50} (dosis
eficaz del 50%) de 40 nM/kg, es solamente moderada, y la AUC (área
bajo la curva) y el tiempo de semidescomposición (semivida) son de
corta duración en comparación con la de los otros compuestos
investigados. Como los compuestos más activos y apropiados para la
pretendida administración por vía oral se manifiestan las
amino-tetralinas con dialquilación en N,N.
Beaulieu y colaboradores (Eur J Parmacol 105,
1984, 15) investigaron a
2-amino-tetralinas disustituidas en
N,N en relación con su actividad estimuladora del D2. La
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
racémica se manifestó como moderadamente activa, mientras que los
derivados de 2-amino-hidroxi
dialquilados en N,N, tales como el N-0437
(rotigotina racémica), manifestaron una actividad significativamente
mayor. No se sacan conclusiones acerca de un eventual potencial
terapéutico de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
El documento
WO-A-03/092677 divulga la
utilización de la rotigotina para el tratamiento del "síndrome de
las piernas inquietas" y del síndrome de Parkinson. Asimismo se
divulgan composiciones farmacéuticas y una administración por vía
transepicutánea.
Seiler y colaboradores (J Med Chem 29, 1986,
912) divulgan la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
como producto de partida (educto) para la síntesis de compuestos
dialquilados en N. No se describe ninguna actividad biológica de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
Swart y colaboradores (Toxikology Methods 3,
1993, 279) describen el racemato de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
como metabolito de la rotigotina, con un débil efecto dopaminérgico.
La rotigotina
[5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)-etil]-amino]-1-naftalenol]
es un ejemplo de un agente agonista de receptores de dopamina con
una actividad agonista de D2/D3. En relación con la rotigotina, que
se fija a una fracción membranal rica en receptores de dopamina, con
un valor de K_{d} de 5 nM, la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
tiene un valor de K_{d} manifiestamente más alto, de 1,3 \muM.
Los autores llegan a la conclusión de que los metabolitos de la
rotigotina, desalquilados en N, poseen una actividad dopaminérgica
demasiado débil como para tener relevancia terapéutica.
\newpage
Swart y colaboradores (J. Analytical Toxicology
18, 1994, 71) divulgan el enantiómero (S) de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
como metabolito de la rotigotina. No se describe ninguna actividad
biológica.
Sonesson y colaboradores (J Med Chem 38, 1995,
1319) investigaron la actividad biológica de compuestos
monopropílicos análogos a las
{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-2-amino-tetralinas.
Los enantiómeros de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
son divulgados en tales casos como un producto intermedio de
síntesis, pero no son caracterizados biológicamente.
Los documentos EP 026.848, EP 717.620, WO
94/26703 y WO 01/38321 divulgan la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
como producto de partida para la síntesis de
amino-tetralinas dialquiladas o respectivamente
sulfonadas en N. No se propone la utilización en medicina de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
Van Vliet y colaboradores (J Med Chem 39, 1996,
4233) investigan la idoneidad de ensayos de competencia con agentes
agonistas de D2L y con agentes antagonistas de D2L para la
predicción de la selectividad para subtipos de receptores de
dopamina. Para esto, se investigan ciertas
amino-tetralinas en relación con su selectividad
para D3 y su potencial idoneidad como agentes antipsicóticos. Dentro
del marco de estas investigaciones, se emplearon la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
así como otras 27 sustancias. No se resaltaron datos funcionales
acerca de la actividad (ant)agonista de las sustancias
utilizadas. No se propone la utilización en medicina de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
En vez de esto, los autores, en la página 4236, llegan a la
conclusión de que, con excepción del compuesto (+)25, ninguna de las
sustancias empleadas corresponde al perfil farmacológico deseado de
un agente antipsicótico selectivo para D3.
Resumiendo, la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
racémica es conocida a partir del estado de la técnica como agente
agonista de dopamina no selectivo, moderadamente activo, con un
pequeño período de tiempo de semidescomposición. Aun cuando ya es
conocida desde 1979 una cierta actividad dopaminérgica de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
racémica (véase la cita de Hacksell y colaboradores, supra),
no se describió ni tampoco se propuso una utilización en medicina
de esta sustancia. Al contrario, Swart y colaboradores llegan a la
conclusión de que los metabolitos de la rotigotina, desalquilados en
N, poseen una actividad dopaminérgica demasiado débil como para
tener relevancia terapéutica (Tox Meth 3, 1993, página 289, último
párrafo).
Para un experto en la especialidad no se
estableció por consiguiente ninguna motivación para realizar una
separación de enantiómeros de esta sustancia, que manifiestamente es
inapropiada terapéuticamente, ni para ensayar los enantiómeros
individuales en cuanto a su potencial terapéutico.
Por lo tanto, resultó sorprendente que el
enantiómero (S) puro de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
presenta una acentuada afinidad para el receptor D3, y una
selectividad funcional digna de mención para este receptor, así como
una actividad puramente agonista, que convierte a la sustancia en un
valioso candidato en el caso del tratamiento de las enfermedades
causadas por un defecto de dopamina. Este perfil, atractivo
terapéuticamente, del enantiómero (S) puro no fue identificado en
los estudios realizados hasta ahora con
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
Realmente, el enantiómero (S) de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
se fija al receptor D3 con un valor de Ki de 7,6 nM. En comparación
con esto, la fijación, con respecto a otros subtipos de receptores
de dopamina. está acentuada mucho más débilmente. En total, en los
ensayos de fijación a receptores se establece una selectividad para
D3/D1 y D3/D5 de >1.000 y para D3/D2 de aproximadamente 40 (Tabla
1).
Además se encontró en ensayos funcionales que la
actividad de la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
es puramente agonista y se presenta una selectividad funcional para
D3 fuertemente acentuada en comparación con la que tiene para el
receptor D1, así como una significativa selectividad en comparación
con la que tiene para el receptor D2 (Tabla 2).
En comparación con la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
los compuestos AJ 76 y UH 232, muy similares estructuralmente
(Hackling y Stark, ChemBioChem 3, 2002, 947), tienen una menor
preferencia para D3. Además, se podía comprobar de modo
sorprendente que la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
tiene un efecto agonista para D2/D3, mientras que el AJ 76,
estrechamente afín estructuralmente, se describe como un agente
puramente antagonista. El perfil terapéutico de la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
que se establece a partir de esto, se desvía por lo tanto
considerablemente del que posee el AJ 76 estructuralmente
similar.
En comparación con la rotigotina, a partir de la
que procede metabólicamente en pequeñas cantidades la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
esta
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
muestra la misma efectividad agonista (CE_{50}) para el receptor
D3, pero muestra unas afinidades 564 o respectivamente 385 veces
menores para los receptores D1 y D5, y por consiguiente muestra una
selectividad más alta para D3 en relación con estos receptores.
Con la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
se puso a disposición por consiguiente una
amino-tetralina como agente agonista de D3 muy afín
con una gran selectividad funcional en relación con los receptores
dopaminérgicos D1 y D5, una considerable selectividad para el
receptor D4.4 y con una significativa selectividad en relación con
el receptor D2L, para la terapia de enfermedades que reaccionan a la
terapia con dopamina o agentes agonistas de dopamina.
Un objeto del presente invento es por
consiguiente un medicamento que contiene
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos,
presentándose la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
preferiblemente como el enantiómero (S) puro.
Por el concepto de "enantiómero (S) puro"
se entiende en este invento el hecho de que la porción del
enantiómero (R) se presenta en el medicamento preferiblemente con
una proporción de < 10% en moles, de manera especialmente
preferida con una proporción de < 2% en moles y de manera muy
especialmente preferida con una proporción molar < 1%, referida
a la cantidad total de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
en el medicamento.
El concepto de "sales farmacéuticamente
aceptables" comprende en particular sales por adición no tóxicas
de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
con ácidos orgánicos o inorgánicos, así como sus hidratos y
solvatos. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen HCl, HBr, ácido
sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosforoso y ácido fosfórico. Los
ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido
pirúvico, ácido butírico, ácido \alpha-, \beta- o
\gamma-hidroxi-butírico, ácido
valeriánico, ácido hidroxi-valeriánico, ácido
caproico, ácido hidroxi-caproico, ácido caprílico,
ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico,
ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
D-glucurónico, ácido L-glucurónico,
ácido D-galacturónico, glicina, ácido benzoico,
ácido hidroxi-benzoico, ácido gálico, ácido
salicílico, ácido vainillínico, ácido cumárico, ácido cafeico,
ácido hipúrico, ácido orótico, ácido L-tartárico,
ácido D-tartárico, ácido
D,L-tartárico, ácido
meso-tartárico, ácido fumárico, ácido
L-málico, ácido D,L-málico, ácido
oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
oxalacético, ácido glutárico, ácido
hidroxi-glutárico, ácido
ceto-glutárico, ácido adípico, ácido
ceto-adípico, ácido pimélico, ácido glutámico, ácido
aspártico, ácido ftálico, ácido
propano-tricarboxílico, ácido cítrico, ácido
isocítrico, ácido metano-sulfónico, ácido
tolueno-sulfónico y ácido
trifluorometano-sulfónico.
La preparación de la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
puede efectuarse tal como se ha descrito en la bibliografía (véanse
las citas de Hacksell y colaboradores, J Med Chem 22, 1979,1469;
Sonesson, J Med Chem 38, 1995, 1319; y el documento de patente de
los EE.UU. US 5.442.117). La preparación de los profármacos, de
acuerdo con la reivindicación 1, por reacción de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
con compuestos precursores reactivos correspondientes, tales como
cloruros de ácidos, anhídridos de ácidos, cloruros de carbamoílo,
etc., es conocida para un experto en la especialidad en el sector
de la química clínica. Correspondientes prescripciones se pueden
tomar de la bibliografía especializada pertinente. Ejemplos de citas
bibliográficas para la preparación de profármacos son: Bundgaard:
Design of Prodrugs [Diseño de profármacos], Elsevier, Amsterdam,
1985; Higuchi y Stella: Pro-drugs as novel drug
delivery systems [Profármacos como nuevos sistemas de suministro de
fármacos] en American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan:
Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery
[Profármacos-suministro de fármacos por vía tópica
y ocular], coordinador de edición: M. Dekker, 1992; Roche: Design of
biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs [Diseño
de propiedades biofarmacéuticas por medio de profármacos y
compuestos análogos], Washington, DC, 1977.
La idoneidad fundamental de un derivado de
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
de acuerdo con la reivindicación 1 como profármaco, se puede
determinar, por ejemplo, incubando el respectivo compuesto en
condiciones definidas con un cóctel de enzimas, con un material
homogeneizado celular o con una fracción celular que contiene
enzimas, y midiendo la resultante
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
Una apropiada mezcla de enzimas está contenida por ejemplo en la
preparación de hígado S9 de la entidad Gentest, Woburn, Ma,
EE.UU.
Alternativamente, se puede efectuar una
incubación con sangre recientemente extraída (fresca) o plasma o
también con un material homogeneizado de la subcutis, a fin de
demostrar una metabolización independiente con respecto al hígado
de los profármacos para dar el componente eficaz. Para una
aplicación por vía transdérmica es necesaria una investigación in
vitro de la penetración en una piel extirpada. La definitiva
comprobación de la idoneidad y de la actividad potencial en los
modelos de enfermedades se efectúa mediante una determinación de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
formada a partir del profármaco en el plasma.
In vivo, un profármaco debería liberar
tanta cantidad de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
que se consiga una concentración en estado estable, efectiva
terapéuticamente, de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
en el plasma. Como concentraciones efectivas terapéuticamente se
consideran en tal caso por lo general unas concentraciones de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
comprendidas entre 0,02 y 100 ng/ml, de manera preferida entre 0,05
ng y 50 ng/ml, y de manera especialmente preferida entre 0,1 y 40
ng/ml de plasma.
Un objeto adicional del invento es, por lo
tanto, un medicamento, que contiene un profármaco de la fórmula
general I:
estando seleccionado R1 entre el
conjunto formado por acilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acetal, cetal,
-C(O)NR2R3, -C(O)NHR2,
-P(O_{2}H)OR2,
-P(O_{2}H)R2,
estando seleccionados R2 y R3 en cada caso entre
H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de
C3-10, bencilo o fenilo, y presentándose el
compuesto de la fórmula I como el enantiómero (S) puro.
De manera preferida R1 se selecciona en este
caso entre el conjunto formado por (alquil de
C1-6)-carbonilo, (cicloalquil de
C3-10)-carbonilo, benzoílo,
-C(O)-NR2R3 y -C(O)NHR2.
El "alquilo" puede ser un grupo alquilo
ramificado o sin ramificar, que tiene preferiblemente de 1 a 10
átomos de C, de manera especialmente preferida de 1 a 6 átomos de C,
y de manera muy especialmente preferida 1, 2 ó 3 átomos de C, p.ej.
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
iso-pentilo, neopentilo, t-pentilo,
1-metil-butilo,
2-metil-butilo,
1-etil-propilo,
1,2-dimetil-propilo y
n-hexilo. Los grupos alquilo pueden estar
sustituidos adicionalmente con uno o varios sustituyentes, por
ejemplo con halógeno.
El "cicloalquilo" es un grupo alquilo, que
puede componerse solamente de puros átomos de C formadores de
anillo, o puede llevar opcionalmente otros átomos de C que se
ramifican. Unas longitudes preferidas de las cadenas son las de
3-10, de manera especialmente preferida las de
4-8 ó 4-6 átomos de C.
El "alcoxi" es el grupo
-O-alquilo, en el que el alquilo está seleccionado
preferiblemente entre los grupos arriba indicados para
"alquilo". De manera preferida, el alquiloxi es un grupo
alquiloxi de C1-C6, de manera especialmente
preferida un grupo alquiloxi de C1-3.
El "arilo" es preferiblemente fenilo. El
fenilo puede estar eventualmente sustituido adicionalmente en una o
varias posiciones, p.ej. con alcoxi, alquilo, halógeno o nitro.
El "aralquilo" es el grupo
-alquil-arilo, en el que los alquilo y arilo se
seleccionan preferiblemente entre los grupos indicados más arriba
para "alquilo" y respectivamente "arilo". El
"aralquilo" es preferiblemente bencilo.
El "acilo" abarca en particular los grupos
-C(O)-alquilo ("alquilcarbonilo"),
-C(O)-cicloalquilo
("cicloalquilcarbonilo"), -C(O)-arilo
("arilcarbonilo") y
C(O)-alquil-arilo
("aralquilcarbonilo"), en los que los "alquilo",
"cicloalquilo", "arilo" y "aralquilo" están
seleccionados preferiblemente entre los grupos arriba indicados para
"alquilo", "cicloalquilo", "arilo" y
"aralquilo", siendo especialmente preferidos
-C(O)-alquilo de C1-C6 y
C(O)-fenilo. El acilo es, por ejemplo,
acetilo, propionilo, butirilo y -C(O)-fenilo
("benzoílo").
El "alcoxicarbonilo" es el grupo
-C(O)-O-alquilo, en el que el
"alquilo" está seleccionado preferiblemente entre los grupos
arriba indicados para "alquilo". De manera preferida, el
alcoxicarbonilo es un grupo (alcoxi de
C1-C6)-carbonilo.
El "cicloalcoxicarbonilo" es el grupo
-C(O)-O-cicloalquilo, en el
que el "cicloalquilo" está seleccionado entre los grupos
arriba indicados para "cicloalquilo".
El "ariloxicarbonilo" es el grupo
-C(O)-O-arilo, en el que el
"arilo" está seleccionado preferiblemente entre los grupos
arriba indicados para "arilo".
El "aralcoxicarbonilo" es el
grupo-C(O)-O-aralquilo
en el que el "aralquilo" está seleccionado preferiblemente
entre los grupos arriba indicados para "aralquilo".
El "cetal" es en particular el grupo
-CR'R''-O-alquilo o
-CR'R''-O-arilo unido al átomo de
oxígeno fenólico, en el que los "alquilo" y "arilo" están
seleccionados preferiblemente entre los grupos arriba indicados para
"alquilo" y "arilo", y en el que R' y R'',
independientemente uno de otro, representan grupos alquilo o arilo.
El "acetal" se diferencia del "cetal" por el hecho de que
en el caso del acetal el sustituyente R' es un hidrógeno.
El "halógeno" es de manera preferida
fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un objeto adicional del invento es la
utilización de la
2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
en particular como enantiómero (S) puro, sus sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a
la profilaxis de una enfermedad seleccionada entre el conjunto
formado por la adicción a la cocaína, al alcohol, a los opiáceos y a
la nicotina; trastornos neurodegenerativos, en particular la
enfermedad de Parkinson; disfunción sexual, en particular disfunción
eréctil masculina; depresión, en particular depresión monofásica
endógena (depresión principal en inglés "major depresión");
hiperprolactinemia; hiperprolactinoma; glaucoma; trastornos
cognitivos; síndrome de las piernas inquietas; síndrome de
hiperactividad (ADHS), galactorrea; acromegalia; trastornos del
movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, p.ej. rigidez,
distonía y discinesia; trastornos inducidos por
L-DOPA, distonías idiopáticas, en particular el
síndrome de Segawa, discinesia, distonía y acatisia (tardías)
inducidas por agentes neurolépticos, así como el síndrome de
Parkinson-plus.
Por "opiáceos" se entienden en esta
solicitud de patente tanto los opiáceos presentes en la naturaleza,
tales como morfina, como también opiáceos sintéticos tales como
heroína.
Además, los medicamentos se pueden emplear para
el destete ayudado por medicamentos después de embarazos.
En particular, los compuestos conformes al
invento son apropiados para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de trastornos del movimiento sensibles a
L-DOPA. Tales trastornos del movimiento pueden ser,
por ejemplo, discinesias, distonías, rigidez y temblor. Por el
concepto de "sensible a L-DOPA" se entiende en
este contexto que el trastorno del movimiento puede ser influido
favorablemente por administración de medicamentos que influyen
sobre la transmisión dopaminérgica de señales. Un ejemplo típico de
esto es el síndrome de Segawa, una distonía idiopática, en la que
la reacción a L-DOPA puede usarse como un criterio
para el diagnóstico. Otros ejemplos de trastornos sensibles a
L-DOPA son trastornos del movimiento asociados con
la enfermedad de Parkinson, o inducidos por L-DOPA
o neurolépticos, así como el síndrome de las piernas inquietas.
Los trastornos del movimiento asociados con la
enfermedad de Parkinson o inducidos por L-DOPA o por
agentes neurolépticos son, por ejemplo, discinesias, distonías y
trastornos de la marcha (en inglés "freezing"). Bajo una
terapia con L-DOPA aparece regularmente el
denominado fenómeno de decaimiento (en inglés "wearing off"),
es decir una pérdida de efecto de L-DOPA, que se
puede aliviar o decelerar por medio de una monoterapia o de
terapias combinadas con apropiados agentes agonistas de dopamina
D3.
Una utilización preferida de la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
concierne por consiguiente a la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de trastornos del movimiento, tales como
por ejemplo discinesias, distonías y trastornos de la marcha, que
pueden aparecer espontáneamente en el transcurso de enfermedades de
Parkinson, pero también pueden ser inducidas por medicamentos. Como
trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, tales como
discinesias y distonías, se han de mencionar en particular los que
habían sido inducidos por L-DOPA o agentes
antagonistas de dopamina.
Finalmente, los medicamentos conformes al
invento pueden estar estructurados, dependiendo de la enfermedad
que se haya de tratar, también como una formulación combinada para
la administración simultánea o secuencial.
Por ejemplo, una unidad de venta que contiene
una medicación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
que contiene L-DOPA, puede comprender también una
composición farmacéutica que contenga
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con la reivindicación 1. En este caso, la L-DOPA y
los compuestos conformes al invento pueden presentarse en la misma
formulación, p.ej. en una tableta combinada, o también en
diferentes unidades de aplicación, p.ej. en forma de dos tabletas
separadas, o en dos diferentes formas de administración, p.ej. como
medicación oral con L-DOPA y como formulación
transdérmica o transmucosal de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina.
Según sean las necesidades, ambas sustancias activas se pueden
administrar simultáneamente o por separado en el tiempo.
En una formulación combinada, una administración
secuencial se puede conseguir, por ejemplo, mediante el recurso de
que una forma de presentación, p.ej. una tableta oral, presenta dos
diferentes capas con diferentes perfiles de liberación para los
distintos componentes activos farmacéuticamente. Queda claro para un
experto en la especialidad que en el contexto del presente invento
se pueden concebir diferentes formas de presentación y esquemas de
aplicación, que son en su totalidad objeto del invento.
Una forma de realización del invento concierne,
por consiguiente, a un medicamento que contiene
L-DOPA o un agente neuroléptico, así como
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo
la reivindicación 1, destinado a la administración simultánea o
consecutiva en el tiempo a los pacientes.
Usualmente, los medicamentos conformes al
invento se componen de una composición farmacéutica que, junto a la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con la reivindicación 1, contiene por lo menos un vehículo o una
sustancia coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
En este caso, la formulación farmacéutica puede
estar estructurada de manera diversa, dependiendo de la vía de
aplicación considerada. Así, la formulación farmacéutica puede estar
adaptada por ejemplo para la administración por vía intravenosa,
intramuscular, intracutánea, subcutánea, oral, bucal, sublingual,
nasal, transdérmica, inhalativa, rectal o intraperitoneal.
Correspondientes formulaciones y vehículos o
respectivamente sustancias coadyuvantes farmacéuticas, que se
adecuan para esto, tales como materiales de carga y relleno, agentes
disgregantes, agentes aglutinantes, agentes de deslizamiento y
lubricantes, estabilizadores, sustancias aromatizantes,
antioxidantes, agentes conservantes, agentes dispersantes o
disolventes, tampones o electrólitos, son conocidos para un experto
en la especialidad en el sector de la técnica farmacéutica y se
describen por ejemplo en obras clásicas tales como las de Sucker,
Fuchs y Speiser ("Pharmazeutische Technologie" [Tecnología
farmacéutica], Deutscher Apotheker Verlag [Editorial farmacéutica
alemana], 1991) y de Remington ("The Science and Practice of
Pharmacy" [La ciencia y la práctica de farmacia], Lippincott,
Williams & Wilkins, 2000).
En una forma de realización del invento, las
composiciones farmacéuticas, que contienen los compuestos conformes
al invento, se administran por vía oral y pueden presentarse por
ejemplo como cápsulas, tabletas, polvos, granulados, grageas o en
forma líquida.
En este contexto, la formulación puede estar
estructurada como una forma de presentación que libera con rapidez,
cuando se desea una iniciación rápida del efecto. Correspondientes
formulaciones orales se describen por ejemplo en los documentos EP
0.548.356 o EP 1.126.821.
Formulaciones apropiadas para la liberación
rápida de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con la reivindicación 1, son en particular formulaciones para la
administración por vía mucosal, por ejemplo dosificaciones bucales o
sublinguales o una formulación de atomización nasal. Con tales
formulaciones se pueden compensar de una manera ideal las
"vaguadas" de la concentración de L-DOPA, que
resultan bajo la terapia con L-DOPA, y los
trastornos del movimiento que van acompañados con estas fases de
desconexión ("off-phasen") de la terapia con
L-DOPA, p.ej. acinesias.
La formulación transmucosal puede presentarse en
una forma sólida o líquida. Son formas de administración mucosales
sólidas, por ejemplo, tabletas sublinguales que se desintegran con
rapidez y formas de presentación mucoadhesivas. Se prefieren
formulaciones líquidas, que son apropiadas para su aplicación como
formulación de atomización, en particular como formulación de
atomización nasal.
Una formulación mucosal en forma de una
formulación de atomización puede ser, en el caso más sencillo, una
solución de la sustancia activa. Ésta puede ser hecha isotónica
eventualmente por medio de la adición de electrólitos apropiados,
p.ej. cloruro de sodio o dextrosa. Una formulación de atomización
transmucosal de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus profármacos puede ser por ejemplo una solución acuosa, una
solución en disolventes no acuosos, tal como p.ej. en aceites,
glicerol o propilenglicol, o una emulsión. Además, una tal
formulación transmucosal puede contener tampones usuales en el
sector farmacéutico, que ajustan el deseado valor del pH de la
solución de la sustancia activa. Ventajosamente, el pH de una
formulación transmucosal es ajustado de tal manera que no son
irritadas las mucosas al administrarse la formulación. Esto sucede
en el caso de una administración por vía nasal, usualmente con un
pH débilmente ácido en el intervalo entre 3 y 6. Tampones apropiados
son, por ejemplo, los tampones de acetato, citrato y fosfato.
Además. en la formulación transmucosal, p.ej. en la formulación de
atomización nasal, pueden estar presentes otras sustancias
coadyuvantes, tales como p.ej. agentes solubilizantes, agentes
mejoradores de la penetración, agentes conservantes, agentes
antioxidantes, agentes espesantes y agentes mejoradores del
sabor.
Si, por el contrario, se desea una liberación
prolongada, se aconseja una formulación con liberación retardada de
la sustancia activa. Correspondientes formulaciones orales y no
orales son conocidas asimismo a partir del estado de la
técnica.
Por ejemplo, la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
o sus sales o profármacos de acuerdo con la reivindicación 1, se
pueden aplicar en forma de parches sobre la piel del paciente,
presentándose la sustancia activa de manera preferida en una matriz
a base de un polímero adhesivo, p.ej. un polisiloxano adhesivo que
se pega espontáneamente. Ejemplos de formulaciones transdérmicas se
encuentran en los documentos WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778
y WO 2004/012721. Una tal forma de presentación hace posible el
ajuste de un nivel ampliamente constante en plasma, y por
consiguiente una estimulación dopaminérgica constante a lo largo de
todo el intervalo de aplicación (documento WO 02/89778; Metman,
Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Si, por el contrario, se desea un medicamento en
la configuración de una forma de depósito (de liberación retardada)
subcutánea o intramuscular, la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
sus sales o profármacos de acuerdo con la reivindicación 1, se
pueden suspender e inyectar por ejemplo como cristales de una sal,
p.ej. un hidrocloruro cristalino, en un medio anhidro, hidrófobo.
Una formulación ilustrativa se describe en el documento WO
02/15903.
Alternativas formulaciones farmacéuticas pueden
ser por ejemplo soluciones para infusión o inyección, aceites,
supositorios, aerosoles, formulaciones de atomización, parches,
microcápsulas o micropartículas.
Ejemplos de
realización
Las afinidades para receptores se determinaron
mediante experimentos de desalojamiento. Con esta finalidad, los
receptores son incubados con ligandos específicos para ciertos
receptores, marcados radiactivamente. Predominantemente, se utilizan
receptores humanos, que son expresados en linajes celulares.
Alternativamente, encuentran utilización formulaciones de membranas
a partir de cerebros de ratas o bovinos. Las condiciones de
incubación han sido publicadas y normalizadas. A las tandas para
incubación se les añaden diferentes concentraciones de la sustancia
que se ha de ensayar,
((S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina),
de manera tal que se puede establecer una curva de dosis y fijación.
Una fijación inespecífica es separada de una fijación específica por
incubación con ligandos inespecíficos. La proporción de fijación
específica en el caso de diferentes concentraciones de sustancias,
se representa en % de la fijación máxima del ligando. El valor de
CI50 (concentración en el caso de una inhibición del 50% de la
fijación del ligando) y la pendiente se determinan mediante un
análisis por regresión. Mediante la ecuación de
Cheng-Pusoff se determina el valor de Ki, que
entonces se aprovecha para la comparación: Cuanto más bajo es el
valor de Ki, tanto más alta es la afinidad (véase la Tabla 1).
Con el fin de determinar la actividad intrínseca
de la sustancia, receptores de dopamina humanos se expresaron
funcionalmente en linajes celulares
(CHO-DUKX-SRE o
SH-SY5Y-SRE). Esto significa que
después de una fijación de un agente agonista se activa una cascada
intracelular de señales, que conduce a la formación de otras
proteínas adicionales. El gen de una de estas proteínas, la
luciferasa, ha sido con anterioridad introducido artificialmente.
La estimulación de la expresión de proteínas conduce también a la
formación de luciferasa, que en presencia de ATP induce la emisión
de fotones (la denominada luminiscencia), que luego puede ser medida
fotométricamente. La intensidad de la luminiscencia es proporcional
a la estimulación de los receptores. Los agentes agonistas de
dopamina estimulan a la luminiscencia mientras que los agentes
antagonistas no desarrollan ningún efecto propio. Sin embargo, los
agentes antagonistas inhiben la luminiscencia inducida por dopamina
o por agentes agonistas. La actividad, en el caso de diferentes
concentraciones de sustancias, se representa en % de la activación
máxima mediante los ligandos endógenos o un apropiado agente
agonista. El valor de CE50 (concentración en el caso de una
activación del 50%) y la pendiente se determinan mediante un
análisis por regresión. Por medio de la ecuación de
Cheng-Pusoff se determina el valor de Ki, que
entonces se aprovecha para la comparación: Cuanto más bajo es el
valor de Ki, tanto más altas son la afinidad y la actividad. Para el
efecto de la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
en receptores de dopamina se encontraron los valores indicados en la
Tabla 2.
A partir de materiales homogeneizados de células
de hígado (hepatocitos) de seres humanos, monos, perros, ratas o
ratones, se obtiene mediante centrifugación diferencial la fracción
microsomal, que contiene las enzimas metabolizadoras esenciales;
alternativamente se puede obtener también la fracción
citoplasmática. La fracción subcelular es suspendida con un tampón
de tal manera que se obtiene una solución con un contenido definido
de proteínas. Después de haber añadido 1 \muM del profármaco que
se ha de ensayar, la incubación se efectúa a 37ºC durante 60 min. A
continuación, la
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina
se cuantifica mediante HPLC/UV o también mediante HPLC/EM y se pone
en relación con la cantidad empleada. Para análisis más detallados
se investigan series de concentraciones o series cronológicas. [HPLC
= cromatografía de fase líquida de alto rendimiento, UV = rayos
ultravioletas, EM = espectro de masas].
(a) 1.411,2 g de Miglyol 812 se pesan e
introducen en un frasco Duran. Se añadieron 14,4 g de Imwitor 312 al
Miglyol y a continuación se calentaron a 80ºC mediando agitación
durante 30 minutos. La solución transparente es enfriada a la
temperatura ambiente y filtrada.
(b) 1.188 g de la solución preparada en (a) se
transfieren a un reactor de laboratorio de vidrio, se añaden 12 g de
la sustancia activa y se homogeneizan durante 10 minutos con un
Ultraturrax a 10.000 rpm (revoluciones por minuto) bajo nitrógeno.
La suspensión se envasa, mientras que está funcionando el
Ultraturrax (a 2.000 rpm) en frascos de vidrio de color pardo.
Claims (6)
1. Medicamento que contiene
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, teniendo el
profármaco la fórmula general I
en la que R1 se selecciona entre el
conjunto formado por acilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acetal, cetal,
-C(O)NR2R3, -C(O)NHR2,
-P(O_{2}H)OR2,
-P(O_{2}H)R2,
estando seleccionados R2 y R3 en cada caso entre
H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de
C3-10, bencilo o fenilo.
2. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 1, estando seleccionado R1 entre (alquil de
C1-6)-carbonilo, (cicloalquil de
C3-10)-carbonilo, benzoílo,
-C(O)NR2R3 y -C(O)NHR2.
3. Medicamento de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, estando destinado el medicamento a la
administración por vía transdérmica, transmucosal o parenteral.
4. Utilización de
(S)-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina,
o de sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de una
enfermedad seleccionada entre el conjunto formado por las
depresiones, los estados enfermizos de angustia, disfunción sexual,
galactorrea, acromegalia, glaucoma, trastornos cognitivos, síndrome
de las piernas inquietas, síndrome de hiperactividad (ADHS),
hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, trastornos del comer,
discinesias sensibles a DOPA, trastornos del movimiento asociados
con la enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento inducidos
por DOPA y por agentes neurolépticos, adicción a la cocaína, al
alcohol, a los opiáceos y a la nicotina, enfermedades
neurodegenerativas, o para el destete.
5. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 4, estando seleccionada la enfermedad entre el
conjunto formado por el síndrome de las piernas inquietas,
discinesias sensibles a L-DOPA, trastornos del
movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, trastornos del
movimiento inducidos por L-DOPA y por agentes
neurolépticos, así como adicción a la cocaína, al alcohol, a los
opiáceos y a la nicotina.
6. Utilización de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, siendo la enfermedad un trastorno del
movimiento que
- (a)
- está asociado con la enfermedad de Parkinson,
- (b)
- es inducido por L-DOPA o
- (c)
- es inducido por agentes neurolépticos.
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