RS50536B - (s)-2-n-propilamino-5-hidroksitetralin kao d3-agonist - Google Patents

(s)-2-n-propilamino-5-hidroksitetralin kao d3-agonist

Info

Publication number
RS50536B
RS50536B RSP-2007/0117A RSP20070117A RS50536B RS 50536 B RS50536 B RS 50536B RS P20070117 A RSP20070117 A RS P20070117A RS 50536 B RS50536 B RS 50536B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
propylamino
hydroxytetralin
group
acid
dopa
Prior art date
Application number
RSP-2007/0117A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Scheller
Klaus Hansen
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma Ag. filed Critical Schwarz Pharma Ag.
Publication of RS50536B publication Critical patent/RS50536B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Lek, koji sadrži (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, naznačen time što prolek ima opštu formulu I pri čemu je Rl izabrano iz grupe acil, alkoksikarbonil, cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acetal, ketal, -C(O)NR2R3, -C(O)NHR2, -P(O2H)OR2, -P(O2H)R2, pri tome su R2 i R3 izabrani iz grupe H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, benzil ilifenil. Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

Dopamin je jedan značajan neurotamsmiter centralnog nervnog sistema. Svoje dejstvo dopamin ostvaru je vezivanjem na pet različitih receptora dopamina. Ovi se mogu na osnovu njihove morfologije i načina prenošenja signala svrstati u klase "Dl-linke"
(Dl i D5) kao i "D2-linke" (D2- D3- i D4- receptora).
D3 - recepror je po prvi put kloniran od strane Sokoloff-a (Nature 347, 1990,145) i pre svega je eksprirniran u periferni sistem u kome se upravlja sa emocionalnim i kognitivnim dešavanjima. Nešto manje zastupljeno oni se nalaze i u oblasti za motoriku u kojoj služi za finu regulaciju toka kretanja (Joyce, Pharmacol Ther. 90, 2001, 231 - 259). U najnovije vreme D3- receptori važe kao mnogo obećavajuće mete za razvoj materija sa đejstvom pri obradi različitih psihijatrijskih i oboljenja motorike.
Prema tome D3- agonisti mogu predstavljati vredna terapeutska sredstva za lečenje različitih vrsta depresije, nezdravih stanja straha, seksualnih smetnji, glaukoma, kognitivnih smetnji, Restless Leg sindrma, sindroma superaktivnosti (ADHS), hiperprolaktinemije, hiperprolaktinoma, smetnje u ishrani, smetnji u kretanju koje prate Parkinsonovu bolest, DOPA- i neuroleptički indukovane smetnje u kretanju, kao što su naprimer akatizija, ukočenost, distonija i diskinezija, kao i bolesti zavisnosti od kokaina, alkohola, opiata i nikotina, galaktoreja (curenje mleka) i akromegalija.
Nadalje imaju D3- agonisti neuroprotektivni potencijal pri lečenju i profilaksi neurodegenerativnih bolesti (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2002,23 151 153; Joyce, Pharmacologv and Therapeutics 90,2001, 231; EP 988 296; WO 03/29233; WO 93/23035).
Stoga se može reći da postoji potreba za D3- agonistima sa vrlo definisanom strukturom i sa što je moguće većom funkcionalnom selektivnošću u odnosu na "Dl-like"-receptore i sa značajnom selektivnošću u odnosu na ostale "D2-like'-receptore. Na opšte iznenađenje je konstatovano da (S)-2-N-propilamino-5-hidroksite1ralin ima ta željena svojstva.
Racemat 2-N-propilamino-5- hidroksitetralin je poznat iz literature.
Hacksell i saradnici (J Med Chem 22,1979,1469) su ispitivali različite N-alkilovane 2-aminotetraline u pogledu na njihovo stimulisanje dopamin receptorske aktivnosti. Za racemate 2-N-propilammo-5-hidroksitetralina ustanovljena je izvesna dopamin stimulišuća aktivnost. Doduše, aktivnost ove supstance kao agonista sa jednom vrednošću ED5ood 40 nM/kg je samo osrednja, a vrednosti AUC i poluvreme su u poređenju sa drugim ispitivanim jedinjenjima kratka. Kao najaktivniji i za predviđeno oralno davanje najpogodniji pokazali su se N,N-dialkilovani aminotetralini.
Beaulieu i saradnici (Eu J Pharmacol 105,1984,15) su ispitivali N,N-disupstituisane 2-aminotetraline u pogledu na njihovo stimulativno dejstvo na D2 aktivnost. Racematski 2-N-propilamino-5-hidroksitetralin se pokazao kao usporivač aktivnosti, dok su N,N-dialkilovani 2-amino-5-hidroksi derivati, kao stoje N-0437 (racematski Rotigotin) pokazuju značajno veću aktivnost. Zaključci o mogućem terapeutskom potencijalu 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina nisu izvučeni.
U WO-A-03/092677 je obelodanjena primena Rotigotin-a za lečenje "Restless Leg Svndroms" i Parkinsonovog sindroma. Obelodanjeni su takođe farmaceutska formulacija i transepikutani način davanja leka.
Seiler i saradnici (J Med Chem 29,1986, 912) su obelodanili 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina kao edukt za sintezu N-diaikilovanih jedinjenja. Biološko dejstvo 2-N-propilamino-5-hidroksitetratina nije opisano.
Svvart i saradnici (Toxikologiy Methods 3,1993,279) su opisali da racemat od 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina kao metabolit Rotigotin-a sa slabim dopamin stimulišućim dejstvom. Rotigotin [5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol] je jedan primer za dopamin -receptor agonist sa D2/D3 - agonistiČkom aktivnošću. U odnosu na Rotigotin, koji se sa jednom K? - vrednošću od 5 nM veže za jednu membransku frakciju bogatu dopamin-receptorima, 2-N-propilamino-5-hidroksitelralin pokazuje jednu značajno višu Kj- vrednost od 1,3 uM. Autori su došli do zaključka da N-đialkilovani metaboliti Rotigotin-a imaju suviše slabu dopamin stimuliŠuću aktivost da bi bili terapeutski relevantni.
Swart i saradnici (J. Analytical Toxicology 18, 1994, 71) su obelodanili (S)-enantiomer 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina kao metabolit Rotigotin-a. Jedna biološka aktivnost nije opisana.
Sonesson i saradnici (J Med Chem 38, 1995,1319) su izučavali biološku delorvornost monopropil analoga od {[(trifluorometiI)sulfonil]oksi}-2-aminotetralina. Enantiomeri od 2-N-propiIamino-5-hidroksitetralina su pri tome obelodanjeni kao međuprodukti pri sintezi, ali biološki nisu okarakterisani.
EP 026 848, EP 717 620, WO 94/26703 i WO 01/38321 su obelodanili 2-N-propilamino-5-hidroksitetralin kao polaznu supstancu za sintezu N-dialkilovanih, odnosno sulfonovanih aminotetralina. Medicinska primena 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina pri tome nije predložena.
Van Vliet i saradnici (J Med Chem 39,1996,4233) su ispitivali pogodnost kompeticionog testa sa D2L-agonistima i D2L-antagonistima za predskazivanje selektivnosti subtipova dopamin-receptora. Pri tome su izučavani aminotetralini u pogledu njihove D3-selektivnosti i njihove potencijalne pogodnosti za primenu kao antipsihotika. U okviru ovih izučavanja korišćen je racemat 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina kao i još 27 drugih supstanci. Funkcionalni podaci o aktivnosti primenjenih supstanci kao (ant)agonista nisu navedeni. Medicinska primena 2-N-propiIamino-5-hidroksitetralina nije predložena. Umesto toga, autori su na strani 4236 izneli zaključak, da sa izuzetkom jedinjenja (+)25 nijedna od korišćenih supstanci ne odgovara željenom farmakološkom profilu jednog D3-selektivnog antipsihotikuma.
Na osnovu svega do sada rečenog može se zaključiti daje racemski 2-N-propiIamino-5-hidroksitetraIin, sa sadašnjeg stanja tehnike, poznat kao umereno aktivan dopamin agonist sa malim poluvremenom. Mada su izvesne dopamin stimulišuće aktivnosti racemata 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina poznate još od 1979. godine (vidi Hacksell et al, supra), medicinska primena ovih supstanci nije opisana i takođe nije predložena. Naprotiv, Swart i saradnici su došli do zaključka, da N-alkilovani metaboliti Rotigotina imaju vrlo slabu dopamin stimulišuću aktivnost da bi bili terapeutski relevantni (Tox Meth 3,1993, strana 289, poslednji pasus).
Samim tim za jednog stručnjaka nije postojala motivacija da preduzme razdvajanje enantiomera ove supstance koje je nepogodno za primenu kao terapeutika, pa samim tim ni da ispituje terapeutski potencija] pojedinih enantiomera.
Zbog toga je bilo iznenađujuće, da čisti (S)-enantiomer od 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina pokazuje jedan izrazit afinitet ijednu pažnje vrednu funkcionalnu selektivnost za D3-receptore kao i čistu agonističku aktivnost, koja ovu supstancu čini značajnim kandidatom za lečenje bolesti izazvane manjkom dopamina. Ovaj terapeutski atraktivan profil čistog (S)-enantiomera u dosadašnjim studijama sa 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina do sada nije identifikovan.
Uistinu se (S)-enantiomer od 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina veže na D3-receptor sa jednom vrednošću Kjod 7,6 nM. U poređenju sa ovom vrednošću je vezivanje drugih subtipova dopamin - receptora daleko slabije izražena. Ukupno uzevši dobija se u testu vezi-vanja receptora jedna selektivnost D3/D1 i D3/D5 od > 1000 i D3/D2 od oko 40 (Tabela 1).
Nadalje je preko funkcionalnih testova pronađeno daje aktivnost (S)- 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina čisto agonistička i da pokazuje jako izraženu funkcionalnu selektivnost u poređenju sa Dl-receptorima kao i značajnu selektivnost u poređenju sa D2-receptorima (Tabela 2).
U poređenju sa (S)- 2-N-propilamino-5-hidroksitetralinom pokazuju strukturno vrlo slična jedinjenja AJ 76 i UH 232 (Hackling i Stark, ChemBioChem 3,2002,947) mnogo manju sklonos ka D3. Nadalje bilo je iznenađujuće konstatovati da (S)- 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina ima D2/D3-agonističko dejstvo, dok je strukturno vrlo srodno jedinjenje AJ 76 opisano kao čisti antagonist. Terapeutski profil (S)- 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina, koji iz toga proiziiazi značajno odstupa od strukturno sličnog AJ 76.
U poređenju sa Rotigotin-om, iz koga (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin nastaje u malim količinama kao proizvod metabolizma, pokazuje (S)-2-N-propiIamino-5-hidroksitetralin istu agonističku efekativnost (EC50) na D3-receptoru, ali 564 puta, odnosno 385 puta manje afinitete u odnosu na Dl i D5-receptor i samim tim jednu veću selektivnost za D3 u odnosu na ove receptore.
Sa (S)-2-N-propiiamino-5-hidroksitetralinom štavljenje na raspolaganje jedan aminotetralin kao vrlo vrlo aktivan D3-agonist sa velikom funkcionalnom selektivnošću u odnosu na dopamin stimulišuće Dl- i D5-receptore, značajnom selektivnošću u odnosu na D4,4-receptore i značajnom selektivnošću u odnosu na D2L-receptore za terapju bolesti koje za terapiju zahtevaju dopamin ili dopaminagonist.
Predmet podnetog otkrića je prema tome jedan lek koji sadrži 2-N-propiIamino-5-hidroksitetralin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, pri čemu je 2-N-propilamino-5-hidroksitetralin prisutan prevashodno kao čisti (S) - enantiomer.
Pod pojmom "čisti (S) - enantiomer" se u ovome otkriću podrazumeva, da ima prednost udeo (R)-enantiomera u leku koji iznosi < 10 mol. %, posebnu prednost ima sa jednim udelom od < 2mol. % i sasvim posebnu prednst ima lek sa molskim udelom < 1 %, u odnosu na ukupnu količinu 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina u leku.
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata naročito netoksične adicione soli od 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina sa organskim ili neorganskim kiselinama, kao i njihove hidrate i solvate. U primere za neorganske kiseline spadaju HC1, HBr, sumporna kiselina, sumporasta kiselina, fosforasta kiselina i fosforna kiselina. Organske kiseline obuhvataju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, vinsku kiselinu, buternu kiselinu, a-, fi - ili v-buternu kiselinu, valerijansku kiselinu, hidroksi-valerijansku kiselinu, kapronsku kiselinu, hidroksi-kapronsku kiselinu, kaprilsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, glikolnu kiselinu, mlečnu kiselinu, D-glukuronsku kiselinu, L-glukuronsku kiselinu, D-galakturonsku kiselinu, glicin, benzoevu kiselinu, hidroksi-benzoevu kiselinu, trioksibenzoeva kiselinu, salicilnu kiselinu, vanilinska kiselina, kumama kiselina, hipurinska kiselina, L-vinska kiselina, D-vinska kiselina, D,L-vinska kiselina, mezo-vinska kiselina, fumarna kiselina, L-jabučna kiselina, D-jabučna kiselina, D,L-jabučna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, oksal-sirćetna kiselina, glutama kiselina, hidroksi-glutarna kiselina, keto-glutarna kiselina, adipinsa kiselina, keto-adipinska kiselina, pimelinska kiselina, glutarninska kiselina, asparaginska kiselina, ftalna kiselina, propan-trikarbonska kiselina, limunska kiselina, izo-limunska kiselina, metan-sulfonska kiselina, toluen-sulfonska kiselina i trifluormetan-sulfonska kiselina.
Proizvodnja (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina može da se izvodi kao što je opisano u literaturi (vidi Hacksell et al, J Med Chem 22,1979, 1469; Sonesson, J Med. Chem 38, 1995, 1319; US 5,442,117). Proizvodnja proleka shodno patentnom zahtevu 1 preko reakcije 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina sa odgovarajućim reaktivnim prekursorima kao što su hloridi kiselina, anhidridi kiselina karbamoilhloridi itd. je poznata stručnjaku koji se bavi kliničkom hernijom. Odgovarajući propisi mogu se preuzeti iz odgovarajuće stručne literature. Primeri za literaturu u kojoj se opisuje proizvodnja proleka su Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi und Stella: Pro-drugs as novel drug đeliverv system in American Chemical Society, VVashington DC, 1975; Sioan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical propertis through prodrugs and analogs, Wachington, DC, 1977.
Principijelnu pogodnost jednog 2-N-propilamino- 5-hidroksitetralin derivata kao proleka, shodno patentnom zahtevu 1, može se primera radi odrediti tako što se odnosno jedinjenje pod definisanirn uslovima inkubira sa enzimskim koktelom, jednim homogenizatom ćelija ili frakcijom ćelija koje sadrže enzim i u reakcionoj smeši izmeri sadržaj nastalog 2-N-propilamino-5-hidroksitetralina. Jednu pogodnu smešu enzima sadrži primera radi S 9- preparacija jetre koju proizvodi firma Gentest, Wobura, Ma, USA.
Alternativno meže se inkubacija izvesti sa svežom krvlju ili plazmom ili homogenizovanom potkožnom tkivu u cilju demonstracie metabolizma proleka nezavisno od jetre. Za transdermalno davanje leka neophodno je izvršiti jedno in vitro ispitivanje propustljivosti nadražene kože. Kao konačna potvrda pogodnosti i potencijalnog delovanja na modele obolenja se ostvaruje određivanjem količine 2-N-propiiamino-5-hidroksitetralina nastalog iz proleka u plazmi.
In-vivo je potrebno da jedan prolek oslobodi toliku količinu (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina da se dostigne jedna terapeutski efektivna steady-state koncentracija nastalog (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina u plazmi. Kao terapeutski efektivna koncentracija se pri tome uopšteno smatra koncentracija (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina između 0,02 i 100 ng/mL, prednost ima koncentracija između 0,05 ng/mL i 50 ng/mL, a naročitu prednost koncentracija između 0.1 i 40 ng/mL plazme.
Jedan dalji predmet ovoga otkrića je stoga jedan lek koji sadrži jedan prolek opšte formule I:
pri čemu je Rl izabrano iz grupe acil, akoksikarbonil, cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acetal, ketal, -C(0)NR2R3, -C(0)NHR2,
-P(02H)OR2,-P(02H)R2
pri Čemu su R2 i R3 o kojima je reč izabrani iz grupe H, Cl-6 alkil, C3-10 cikloalkil, benzil ili fenil, a pri tome je jeđinjenje formule I prisutno kao čisti (S)-enantiomer.
Prednost ima ako je Rl pri tome izabran iz grupe Cl-6 alkilkarbonil, C3-10 cikloalkilkarbonil, benzoil, -C(0)NR2R3 i -C(0)NHR2.
"Alkil" može da bude jedna razgranata ili nerazgranata grupa, prednost ima grupa sa 1 do 10 C-atoma, a naročitu prednost imaju grupe sa 1 do 6 C-atoma, a sasvim naročitu prednost pokazuju grupe sa 1,2 ili 3 C-atoma, kao što su primera radi metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, neopentil, t-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil i n-heksil. Alkilne grupe mogu dodatno da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata, primera radi sa halogenima.
"Cikloalkil" je jedna alkilgrupa, koja može da se sastoji samo od C-atoma koji grade prsten ali alternativno može da nosi i neke razgranate C-atome. Prednost imaju dužine lanaca od 3 - 10, a naročitu prednost grupe sa 4 - 8 ili 4 - 6 C-atoma.
"Alkoksi" je grupa -O-alkil, pri čemu je alkil prioritetno izabrana iz gore navedenih "akil" grupa. Prednost imaju alkiloksi jedne Cl-C6-alkiloksigrupe, a naročitu prednost Cl-3 akiloksigrupe.
"Aiil" je prioritetno fenil grupa. Fenil može takođe dodatno da bude supstituisa na jednoj ili više pozicija, kao na prmer sa alkoksi, alkil, halogen ili nitro grupom.
"Aralkil" je grupa -alkil-aril, pri čemu su alkil i aril prioritetno izabrani iz gore navedenih "alkil" i "aril" grupa. "Aralkil" je prioritetno benzil grupa.
" Acil" obuhvata grupe -C(0)-alkil ("alkilkarbonil'), -C(0)-cikloalkil ("cikloalkilkarbonil"), -C(0)-aril ("arilkarbonil") i C(0)-alkil-aril ("aralkilkarbonil"), pri čemu su "alkil", "cikloalkil", "aril<1>i "aralkil" prioritetno izabrane iz gore navedenih grupa za "alkil", "cikloalkil", "aril" i "aralkil', pri čemu posebnu prednost imaju grupe - C(0)-Cl-C6-alkil i C(0)-fenil. "Acil" je primera radi acetil, propionil, butiril ili - C(0)-fenil ("benzoil").
"Alkoksikarbonil" je grupa -C(0)-0-aIkil, pri čemu je "alkil<1>prioritetno izabrana iz gore navedenih "alkil" grupa. Prednost ima alkoksikarbonil jedne C1-C6-alkoksikarbonil grupe.
"Cikloalkoksikarbonil" je grupa -C(0)-0-cikloalkil, pri čemu je "cikloalkil" grupa priortetno izabrana iz gore navedenih "cikloalkil" grupa.
"Ariloksikarbonil" je grupa -C(0)-0-aril, pri čemu je "aril" grupa prioritetno izabrana iz gore navedenih "aril" grupa.
"Aralkoksikarbonil" je grupa-C(0)-0-aralkil, pri čemu je "arakil" grupa prioritetno izabrana iz gore navedenih grupa označenih sa "aralkil".
"Ketal" predstavlja posebnu grupu vezanu na fenolni kiseonik - CR'R"-0-alkil ili -CR'R"-0-ariI, pri čemu su grupe "alkil" i "aril" prioritetno izabrane iz gore navedenih grupa pod oznakom "alkil" i "aril", a pri tome R' i R" stoje nezavisno jedna od druge za alkil ili aril grupu. "Acetal" se razlikuje od "ketal" grupe po tome što kod acetala supstituent R<1>predstavlja vodonik.
"Halogen" je prevashodno fluor, hlor, brom ili jod.
Jedan dalji predmet ovoga otkrića je primena 2-N-propilammo-5-rudroksitetralina, a naročito čistog (S)-enantiomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, shodno patentnom zahtevu 1, za proizvodnju jednog leka za lečenje ili profilaksu jedne bolesti izabrane iz grupe bolesti zavisnosti od kokaina, alkohola, opiata i nikotina; neurodegenerativnih smetnji, a naročito Morbus Parkison; seksualnih poremećaja, naročito poremećaj muške erekcije; depresije, naročito endogene monofazne depresije ("major depression"); hiperprolaktinemija; glaukoma; kognitive smetnje; Restless Leg sindrom; sindrom superaktivnosti (ADHS); galaktoreja (curenje mleka); akromegalija; smetnje u kretanju koje preate Parkinsonovu bolest, na primer ukočenost, distonija i diskinezija; L-DOPA-indukovane smetnje, iđiopatske distonije, a naročito Segawa - sindrom; neuroleptički indukovana (zakasnela) diskinezija, distonija i strah od sedenja kao i Parkinson- Plus sindrom .
Pod "opijatima" su u ovoj patentnoj prijavi svrstani kako opijati koji dolaze iz prirode npr. morfijum, tako i sintetski opijati, kao stoje heroin.
Nadalje mogu se lekovi koristiti za medikamentima potpomognuto odbijanje od sise posle trudnoće.
Posebno su pogodna jednjenja prema ovome otkriću za proizvodnju jednog leka za lečenje L-DOPA - osetljive smetnje u kretanju. Takve smetnje u kretanju mogu da budu diskinezia, distonija, ukočenost i drhtavica. Pod pojmom "L-DOPA-osetljiv<*>pri tome se pođrazumeva, da na smetnje u kretanju može pogodno da se utiče davanjem lekova, koji dopamin stimulišuće utiču na prenos signala. Jedan tipičan primer za ovo je Segawa - sindrom, jedna idiopatska distonija, pri kojoj se reaktivnost na L-DOPA može koristiti kao dijagnostički kriterium. Drugi primeri za L-DOPA - osetljive smetnje su Morbus Parkinson-asocirane, ili L-DOPA ili neuroleptički indukovane smetnje u kretanju kao i Restless Leg sindrom.
Morbius-Parkinson asocirane ili L-DOPA- ili neuroleptika inducirane smetnje u kretanju su primera radi diskinezija, distonija i smetnje u hodu ("Freezing"). Pri primeni L-DOPA - terapije dolazi skoro redovno do takozvanog "wearing off' fenomena, što znači gubitka dejstva L-DOPA, koje se može kroz monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa pogodnim D3-dopamin agonistima ublažiti ili usporiti.
Jedna prioritetna primena (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina obuhvata samim tim proizvodnju jednog leka za lečenje smetnji u kretanju, kao što su primera radi diskinezija, distonija i smetnji u hodanju, koje mogu nastati spontanu u toku Parkinsonovog obolenja, ali isto tako može biti indukovana medikamentima. Pod medikamentima indukovanim smetnjama u hodanju, kao što su diskinezija, distonija su posebno vredne pomena one koje su indukovane sa L-DOPA ili dopamin antagonistima.
Na kraju mogu lekovi saglasno ovome otkriću, u zavisnosti od lečenog obolenja, takođe da budu formirani kao kombinovani preparati za istovremeno ili sekvencijalno davanje.
Primera radi može komercijalna jedinica, koja se koristi za lečenje Parkinsonove bolesti, a koja sadrži L-DOPA madikament, da obuhvati ednu farmaceutsku formulaciju koja takđe sadrži i 2-N-propilamino-5-hidroksitetralin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, shodno patentnom zahtevu 1. Pri tome mogu L-DOPA i jeđinjenja iz ovoga otkrića da budu u istoj farmaceutskoj formulaciji, npr. u jednoj kombinovanoj tableti ili takođe u različitim jedinicama za primenu, npr. u obliku dve odvojene tablete ili u dve različite forme pogodne za davanje, npr kao oralni L-DOPA medikament i kao transdermalna ili transmukozalna (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin formulacija. Prema potrebi mogu se obe aktivne komponente davati pacijentu istovremeno ili u različitim vremenima.
U jednom kombinovanom preparatu može se ostvariti jedno sekvencijalno davanje leka primera radi tako što se oblik u kome se lek daje, npr. jedna tableta za oralnu primenu, sastoji od dva različita sloja sa diferenciranim profilima otpuštanja za različite aktivne komponente. Stručnjaku je jasno da se u kontekstu predloženog otkrića mogu smisliti različiti oblici davanja i rezličite šeme primene, koje su predmet ovoga otkrića.
Jedan način izvođenja ovoga otkrića obuhvata stoga jedan lek, koji sadrži L-DOPA ili jedan neuroleptikum kao i (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove, shodno patentnom zahtevu 1, za istovremeno ili vremenski različito davanje pacijentu.
Uobičajeno je da se lek shodno ovome otkriću sastoji od jedne farmaceutske formulacije, koja pored (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova, shodno patentnom zahtevu 1, sadrži i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili pomoćnu supstancu.
Pri tome može farmaceutska formulacija u zavisnosti od predviđenog puta primene biti različit sastavljena. Tako može farmaceutska formulacija primera radi biti prilagođena za intravenozno, intramuskularno, potkožno, oralno, bukalno, podjezično, transdermalno, inhalativno, rektalno ili intraperitonealno davanje.
Odgovarajuća formulacija i za nju farmaceutski prihvatliv nosač, odnosno pomoćne supstance, kao što su punioci, razarajuća sredstva, vezivna sredstva, klizna sredstva, stabilizatori, aromatske supstance, antioksidanti, konzervansi, đisperziona sredstva ili rastvarači, puferi ili elektroliti, su poznata stručnjacima u oblasti farmaceutike i opisane su, primera radi u standardnim knjigama kao što su: Sucker, Fuchs i Speiser ("Pharmazeutische Technologie", Deutscer Apotheker Verlag, 1991) i Remington ("The Science and Practice of Pharmacv), Lippincott, Williams & Wilkins, 2000). U jednom obliku izvođenja ovoga otkrića su farmaceutske formulacije, koje sadrže jedinjenja iz ovoga otkrića, pripremljene za oralnu primenu i mogu se nalaziti u obliku kapsula, tableta, praha, granulata, dražea ili u tečnom obliku.
Pri tome, ako se želi postići brzo dejstvo leka, može se formulacija pripremiti u takvom obliku davanja koji brzo otpušta aktivnu komponentu. Odgovarajuće formulacije za oralno davanje su opisane primera radi u EP 0 548 356 ili EP 1 126 821.
Pogodne formulacije za brzo otpuštanje (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova, shodno patentnom zahtevu 1, a naročito formulacije za mukozalno davanje, na primer preko sluzi ili doziranje ispod jezika ili nazalnog spreja. Sa takvim formulacijama moguće je u idealnom slučaju pod L-DOPA terapijom nastale "Talsohlen", L-DOPA koncentraciju brzo izjednačiti i lečiti smetnje u kretanju koje nastaju sa "off-phasen" pri L-DOPA terapiji, kao što je npr. akinezija.
Transmukozalna formulacija može da postoji u čvrstoj i tečnoj formi. Čvrsti mukozalni oblici davanja su primera radi brzo raspadajuće tablete za upotrebu pod jezikom ili mukoadhezivni oblici davanja. Prednost imaju tečne formulacije, koje su pogodne da se primenjuju u obliku spreja, a naročito spreja za nos.
Jedna mukozalna formulacija u obliku spreja može u najjednostavnijem slučaju da bude rastvor aktivne komponente. On se može pripremiti kao izotoničan dodatkom pogodnih elektrolita, npr. kuhinjske soli ili dekstroze. Jedan transmukozalni sprej sa (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralinom ili njegovim prolekom može da bude, primera radi, jedan vodeni rastvor, jedan rastvor u nevodenom rastvaraču, kao što su ulja, glicerin ili propilenglikol ili jedna emulzija. Nadalje može takva jedna transmukozalna formulacija da sadrži pufer uobičajen u farmaceutskoj oblasti, koji će uspostaviti željenu pH vređnost aktivne komponente. Poželjno je uspostaviti takvu pH vrednost transmukozalne formulacije da pri primeni formulacije ne dođe do nadražaja sluzokože. To se ostvaruje kod nazalnog korišćenja formulacija pri slabo kiselim uslovima u oblasi pH od 3 do 6. Pogodni puferi su primera radi acetatni, citratni i fosfatni pufer. Nadalje, mogu se u transmukozalne formulacije npr. u nazalni sprej dodati i dalje pomoćne supstance kao što su na primer posrednici u rastvaranju, poboljšivači penetracije, konzervansi, antioksidansi, ugušćivači i supstance za poboljšanje ukusa.
Međutim ako je poželjno otpuštanje leka produžiti, nudi se formulacija sa usporivačima otpuštanja aktivne komponente. Odgovarajuće formulacije za oralnu i neoralnu primenu su takođe poznate iz stanja tehnike.
Primera radi može se (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin ili njegove soli ili prolekovi, shodno patentnom zahtevu 1, pripremiti u obliku flastera i naneti na kožu pacijenta, pri čemu se aktivna komponenta nalazi prevashođno u jednoj matrici od lepljivogpolimera, npr. u jednom samolepivom adhezivnom polisiloksanu. Primeri za transdermalne formulacije mogu se naći u WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778 i WO 2004/012721. Jedan takav oblik primene omogućava uspostavljanje vrlo konstantnog nivoa u plazmi i samim tim jednu konstantnu stimulaciju đopamina u čitavom intervalu primene (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Ako se pak jedan lek želi u obliku podkožnog ili intramuskularnog depoa, moguće je (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin, njegove soli i prolekove, shodno patentnom zahtevu 1, primera radi kao kristale soli, npr. kristalni hidro-hlorid, suspendirati u jednom od vode oslobođenom hidrofobnom medijumu i davati u obliku injekcija. Jedan primer takve formulacije je opisan u WO 02/15903.
Alternativni farmaceutski oblici mogu primera radi biti infuzioni i injekcioni rastvori, ulja, supozitorijumi, aerozoli, sprej, plaster, mikrokapsule ili mikročestice.
Primeri izvođenja:
1. Određivanje afiniteta receptora
Afinitet receptora je određivan eksperimentima potiskivanja. U tom cilju su receptori obeleženi radioaktivnim markerima i inkubirani sa receptor specifičnim Hgandima. Pretežno se koriste humani receptori, koji su eksprimirani u soj ćelija. Alternativno nalaze primenu preparacije membrana iz mozga pacova i goveda. Uslovi inkubacije su publikovani i standardizovani. Uzorku za inkubaciju se dodaju različite koncentracije supstance ((S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin) koja se testira, tako da se može uspostaviti kriva zavisnosti doza - vezivanje. Nespecifično vezivanje se razdvaja od specifičnog vezivanja inkubacijom sa nespecifičnim Hgandima. Udeo specifičnog vezivanja pri različitim koncentracijama supstance se prikazuje u % od maksimalnog vezivanja Uganda. Vrednost IC50 (koncentracija pri 50 % inhibiciji vezivanja liganda) i nagib se određuju regresionom analizom. Pomoću Cheng - Pusoff jednačine određuje se vrednost Ki, koja se zatim koristi za poređenje: što je manja Ki vrednost, to je veći afinitet (vidi tabelu 1).
2. Određivanje funkcioalnih svojstava
U cilju određivanja sopstvene aktivnosti supstance izvršeno je funkcionalno eksprimiranje humanih dopamin - receptora u sojeve ćelija (SHO - DUKX-SRE ili SH-SY5Y-SRE). To znači, da se posle vezivanja jednog agonista aktivira jedna intracelulama kaskada signala, koja vodi nastajanju daljih proteina. Gen jednog takvog proteina - luciferaza je prethodno veštački insertovan. Simulacija ekspresije proteina takođe vodi nastajanju luciferaze, koja u prisustvu ATP inducira emisiju fotona (takozvana luminescencija), koji se zatim mogu fotometrijski izmeriti. Intenzitet luminescencie je proporcionalan stimulaciji receptora. Dopamin agonisti stimulišu luminescenciju, dok antagonisti ne pokazuju takav uticaj. Antagonisti pak inhibiraju luminescenciju indukovanu dejstvom dopamina ili agonista. Aktivnost pri različitim koncentracijama supstance se izražava u % od maksimalnog aktiviranja preko endogenih liganada ili pogodnih agonista. Vrednost EC50 (koncentracija pri 50 % aktiviranju) i nagib se određuju pomoću regresione analize. Pomoću Cheng - Pusoff jednačine određuje se vrednost Ki, koja se zatim koristi za poređenje: što je manja Ki vrednost, to je veći afinitet (vidi tabelu 1). Za dejstvo (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralina dopamin receptore nađene su vrednosti prikazane u tabeli 2.
3. Primer izvođenja: In vitro prevođenje proleka u aktivnu supstancu
Iz istorodnih ćelija jetre čoveka, majmuna, psa, pacova ili miša se pomoću diferenciranog cintrifugiranja dobija frakcija mikrozoma, koja sadrži najznačajnije enzime metabolizma; alternativno može se dobiti i citoplazmatska frakcija. Subćelijska frakcija se sa jednim puferom tako suspendira da se dobije jedan rastvor sa definisanim sadržajem proteina. Posle unošenja 1 uM proleka koji se testira sledi inkubacija od 60 minuta pri temperaturi od 37 °C. Posle toga se pomoću HPLC/UV ili pomoću HPLC/MS kvantitativno odredi sadržaj (S)-2-N-propilamino-5-hidroksitetralin i dovede u vezu sa unetom količinom proleka. Za detaljniju analizu ispituje se i uticaj koncentracije i vremena.
4. Primer izvođenja: Depo suspenzija
(a) 1411,2 g Myglyol-a 812 se odmeri i unese u jednu duran flašu. 14,4 g Imwitor-a 312 se dodaje MigIyol-u i zatim uz mešanje zagreva 30 minuta pri temperaturi od 80 °C. Prozračan rastvor se hladi na sobnu temperaturu ifiltrira. (b) 1188 g rastvora pripremljenog kao što je opisano pod (a) se unese u laboratorijski stakleni reaktor, a zatim se doda 12 g aktivne supstance i homogenizuje 10 minuta sa jednim Ulfraturrax-om pri 10.000 UpM u atmosferi azota. Suspenzija se zatim uz stalno mešanje sa Ultraturex-om (2000 UpM) prebaci u flašu od braon stakla.

Claims (6)

1. Lek, koji sadrži (S)-2-N-propilamino-5-Mdroksitetralin, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, naznačen time što prolek ima opštu formulu I pri čemu je Rl izabrano iz grupe acil, alkoksikarbonil, cikloalkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acetal, ketal, -C(0)NR2R3, -C(0)NHR2, -P(02H)OR2, -P(02H)R2, pri tome su R2 i R3 izabrani iz grupe H, Cl-6 alkil, C3-10 cikloalkil, benzil ili fenil.
2. Lek prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je Rl izabrano iz grupe Cl-6 alkilkarbonil, C3- 10 cikloalkilkarbonil, benzoil, -C(0)NR2R3 i -C(0)NHR2.
3. Lek prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time štp je lek određen za transdermalno, transmukozalno ili parenteralno davanje bolesniku.
4. Primena (S)-2-N-propilamino-5-hiđroksitetralina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova, shodno patentnim zahtevima 1 i 2, za proizvodnju jednog leka za lečenje i profilaksu jedne bolesti izabrane iz grupe depresija, bolesti stanja straha, seksualnih poremećaja, galaktoreja, akromegalije, glaukom, kognitivne smetnje, Restless Leg sindrom, sindrom hiperaktivnosti (ADHS), hiperprolaktinemija, hiperprolaktinom, smetnje pri jedenju, Dopa-senzitivn diskinezija, smetnje u kretanju koje prate Parkinsonovu bolest, DOPA- i neuroleptičke indukovane smetnje u kretanju, zavisnost od kokaina, alkohola, opiata i nikotina, neurodegenerativna obolenja ili pdbijanje od sise.
5. Primena prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što su bolesti izabrane iz grupe Restless Leg sindrom; L-DOPA - senzitivne diskinezije, smetnje u kretanju koje su posledica Parkinsonove bolesti, L-DOPA- i neuroleptički indukovane smetnje u kretanju, kao i zavisnost od kokaina, alkohola, opiata i nikotina.
6. Primena prema jednom od prethdnih patentnih zahteva, pri čemu je bolest jedna smetnja u kretanju koja je (a) Morbus Parkinson prateća (b) L-DOPA indukovana ili (c) Neuroleptika indukovana.
RSP-2007/0117A 2003-12-18 2004-12-13 (s)-2-n-propilamino-5-hidroksitetralin kao d3-agonist RS50536B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10359528A DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2003-12-18 (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
PCT/EP2004/014143 WO2005058296A1 (de) 2003-12-18 2004-12-13 (s)-2-n-propylamino-5-hydroxytetralin als d3-agonistisches therapeutikum

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50536B true RS50536B (sr) 2010-05-07

Family

ID=34683532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0117A RS50536B (sr) 2003-12-18 2004-12-13 (s)-2-n-propilamino-5-hidroksitetralin kao d3-agonist

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8609641B2 (sr)
EP (1) EP1694318B1 (sr)
JP (1) JP5253737B2 (sr)
KR (1) KR101083568B1 (sr)
CN (1) CN1929829B (sr)
AT (1) ATE356621T1 (sr)
AU (1) AU2004298341B2 (sr)
BR (1) BRPI0417739A (sr)
CA (1) CA2547820C (sr)
CY (1) CY1106589T1 (sr)
DE (2) DE10359528A1 (sr)
DK (1) DK1694318T3 (sr)
ES (1) ES2282923T3 (sr)
HR (1) HRP20070175T3 (sr)
IS (1) IS2533B (sr)
MX (1) MXPA06006696A (sr)
PL (1) PL1694318T3 (sr)
PT (1) PT1694318E (sr)
RS (1) RS50536B (sr)
SI (1) SI1694318T1 (sr)
WO (1) WO2005058296A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
EP1426049B1 (en) 2002-12-02 2005-05-18 Schwarz Pharma Ag Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
EA017836B1 (ru) * 2007-11-28 2013-03-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения
CA2735101C (en) * 2008-10-13 2015-09-29 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
CN102655860B (zh) * 2009-10-16 2013-11-06 艾皮奥梅医药公司 呕吐的治疗
CN104189912A (zh) 2009-12-22 2014-12-10 优时比制药有限公司 用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮
WO2012137227A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Laurus Labs Private Limited Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2559435A1 (en) 2011-08-19 2013-02-20 UCB Pharma GmbH Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke
CN102634064B (zh) * 2012-04-10 2013-09-11 宁波长阳科技有限公司 一种含磷阻燃剂、阻燃聚酯薄膜及其制备方法
US9956201B2 (en) 2014-07-21 2018-05-01 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms
WO2021206741A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Delahoussaye Kevin Modulating neurotransmitter concentration
DE102021213721A1 (de) * 2021-12-02 2023-06-07 Continental Reifen Deutschland Gmbh Verbindung, Kautschukmischung enthaltend die Verbindung, Fahrzeugreifen, der die Kautschukmischung in wenigstens einem Bauteil aufweist, Verfahren zur Herstellung der Verbindung sowie Verwendung der Verbindung als Alterungsschutzmittel und/oder Antioxidationsmittel und/oder Farbstoff

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1017359A (en) * 1972-07-03 1977-09-13 Frederic P. Hauck Substituted cyclic polymethylene phenols
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
US4465692A (en) * 1982-01-03 1984-08-14 Nelson Research & Development Company Selective D-2 dopamine receptor agonist
US5177112A (en) * 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
FR2563731B1 (fr) * 1984-05-07 1989-03-24 Nelson Res & Dev Composition therapeutique contenant de la 2-(n-phenylethyl-n-propylamino)-5-hydroxytetraline pour traiter la maladie de parkinson, pour stimuler selectivement les recepteurs de dopamine d-2 et procede de production d'une composition pharmaceutique utile au traitement de la maladie de parkinson
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
JPH07506823A (ja) 1992-05-18 1995-07-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 記憶障害，性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療のためのインドロン誘導体の使用
SE9301732D0 (sv) 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
US5382596A (en) 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US5442117A (en) * 1993-12-13 1995-08-15 Albemarle Corporation Enantiomeric resolution
IT1292155B1 (it) 1997-06-13 1999-01-25 Zambon Spa Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
AR026505A1 (es) * 1999-11-23 2003-02-12 Aderis Pharmaceuticals Inc Proceso mejorado para la preparacion de aminotetralinas sustituidas con nitrogeno
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
EP1344522A1 (en) 2001-05-08 2003-09-17 Schwarz Pharma Ag Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
DK1256340T3 (da) 2001-05-08 2003-12-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Forbedret transdermalt, terapeutisk system til behandlingen af Parkinsons sygdom
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20060263419A1 (en) * 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US20060216336A1 (en) 2002-05-07 2006-09-28 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
EP1426049B1 (en) * 2002-12-02 2005-05-18 Schwarz Pharma Ag Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
EA017836B1 (ru) * 2007-11-28 2013-03-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения
EP2281559A1 (en) * 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
CN104189912A (zh) * 2009-12-22 2014-12-10 优时比制药有限公司 用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮

Also Published As

Publication number Publication date
JP5253737B2 (ja) 2013-07-31
IS2533B (is) 2009-07-15
HK1094421A1 (en) 2007-03-30
US8609641B2 (en) 2013-12-17
DE502004003249D1 (en) 2007-04-26
US20140051768A1 (en) 2014-02-20
BRPI0417739A (pt) 2007-04-03
CA2547820A1 (en) 2005-06-30
US9108900B2 (en) 2015-08-18
JP2007514674A (ja) 2007-06-07
IS8505A (is) 2006-06-12
SI1694318T1 (sl) 2007-08-31
KR20060126500A (ko) 2006-12-07
WO2005058296A1 (de) 2005-06-30
ES2282923T3 (es) 2007-10-16
CN1929829A (zh) 2007-03-14
AU2004298341A1 (en) 2005-06-30
US20070197480A1 (en) 2007-08-23
AU2004298341B2 (en) 2011-03-10
EP1694318A1 (de) 2006-08-30
CN1929829B (zh) 2010-12-15
DE10359528A1 (de) 2005-07-28
DK1694318T3 (da) 2007-06-25
KR101083568B1 (ko) 2011-11-14
CA2547820C (en) 2013-02-19
PT1694318E (pt) 2007-05-31
EP1694318B1 (de) 2007-03-14
CY1106589T1 (el) 2012-01-25
MXPA06006696A (es) 2006-08-31
HRP20070175T3 (hr) 2007-06-30
ATE356621T1 (de) 2007-04-15
PL1694318T3 (pl) 2007-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50536B (sr) (s)-2-n-propilamino-5-hidroksitetralin kao d3-agonist
TWI465452B (zh) 螺－吲哚酮化合物之鏡像異構物及其作為治療劑之用途
US11413264B2 (en) Carbamoyl phenylalaninol analogs and uses thereof
FI67686C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
US20150045442A1 (en) Novel melatonin ligands having antidepressant activity as well as sleep inducing properties
ES2605466T3 (es) Compuesto de benzacepina
US10590167B2 (en) NMDA receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof
EP1873140B1 (fr) Nouveaux dérivés naphtaleniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918370A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100276994B1 (ko) 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물
CA2669162C (en) Novel amides acting on the adenosine receptors
WO2009022062A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918369A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HK1094421B (en) (s)-2-n-propylamino-5-hydroxytetralin as a d3-agonist
HK40106138A (zh) 作为血清素能药物的用於治疗与之相关的疾病的吲哚衍生物