ES2282986T3 - Derivados de triaza-ciclopenta(cd)indeno. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de triaza-ciclopenta[cd]indeno representado por la siguiente fórmula [I]: (donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6) alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, carbamoilalquilo C1-C6 o dialquil(C1-C6)aminoalquilo C1-C6, ciano, carbamoilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7) alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio o -N(R6)R7; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 o carbamoilo; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6)sulfinilo, alquil-(C1-C6)sulfonilo, ciano, nitro, hidroxi, -CO2R8, -C(=O)R9, -CONR10R11, -OC(=O)R12, -NR13CO2R14, -S(=O)rNR15R16, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y -N(R17)R18; R8 y R14 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil(C3-C8) alquilo C1-C5, arilo o arilalquilo C1-C5; R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 y R18 son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; r es 1 o 2) o isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
triaza-ciclopenta[cd]indeno.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico para enfermedades en las cuales se considera que está
implicado el factor liberador de corticotropina (CRF), tales como la
depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del apetito, la
hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia de drogas,
el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, las
heridas cefálicas externas, la inflamación, las enfermedades
relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome del
intestino irritable, los trastornos del sueño, la epilepsia, las
dermatitis, la esquizofrenia, el dolor, etc.
El CRF es una hormona que comprende 41
aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J.
Neurosci., 7, 88-100, 1987), y se sugiere que el
CRF juega un papel central en las reacciones biológicas contra el
estrés (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994;
Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol.
61, 445-452, 1995). Existen las dos siguientes
rutas para el CRF: una ruta por medio de la cual el CRF actúa sobre
el sistema inmunitario periférico o el sistema nervioso simpático a
través del sistema
hipotálamo-pituitaria-adreno-cortical,
y una ruta por medio de la cual el CRF funciona como un
neurotransmisor en el sistema nervioso central (en Corticotropin
Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp.
29-52, 1990). La administración intraventricular de
CRF a ratas hipofisectomizadas y ratas normales ocasiona un síntoma
de tipo ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev., 43,
425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15,
71-100, 1990). Esto es, se sugieren la
participación del CRF en el sistema
hipotálamo-pituitaria-adrenocortical
y la ruta por medio de la cual el CRF funciona como neurotransmisor
en el sistema nervioso central.
La revisión de Owens y Nemeroff en 1991 resume
las enfermedades en las cuales está implicado el CRF (Pharmacol.
Rev., 43, 425-474, 1991). Esto es, el CRF está
implicado en la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos
del apetito, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales,
la dependencia de drogas, la inflamación, las enfermedades
relacionadas con la inmunidad, etc. Se ha informado recientemente
que el CRF está implicado también en la epilepsia, el infarto
cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, y las heridas
cefálicas externas (Brain Res. 545, 339-342, 1991;
Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91,
245-251, 1996; y Brain Res. 744,
166-170, 1997). Por consiguiente, los antagonistas
contra los receptores de CRF son útiles como agentes terapéuticos
para las enfermedades descritas
antes.
antes.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un antagonista contra los receptores CRF que sea eficaz
como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades tales como
la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del
apetito, la hipertensión, las enfermedades gástricas, la
dependencia de drogas, la epilepsia, el infarto cerebral, la
isquemia cerebral, el edema cerebral, las heridas cefálicas
externas, la inflamación, las enfermedades relacionadas con la
inmunidad, la alopecia, el síndrome del intestino irritable, los
trastornos del sueño, la epilepsia, las dermatitis, la
esquizofrenia, el dolor,
etc.
etc.
Los autores de la presente invención
investigaron formalmente derivados de
triaza-ciclopenta[cd]indeno que
tienen una elevada afinidad por los receptores de CRF, por medio de
lo cual se completa la presente invención.
La presente invención la constituyen los
derivados de triazaciclopenta[cd]indeno explicados más
abajo.
Un derivado de
triazaciclopenta[cd]indeno representado por la
siguiente fórmula [I]:
(donde R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, cianoalquilo
C_{1}-C_{6}, carbamoilalquilo
C_{1}-C_{6} o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, carbamoilo o
arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi,
alquil(C_{1}-C_{6})tio o
-N(R^{6})R^{7};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6} o carbamoilo;
Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o
heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9},
-CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12},
-NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16},
trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18};
R^{8} y R^{14} son iguales o diferentes, y
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{5}, arilo o arilalquilo
C_{1}-C_{5};
R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16} R^{17} y R^{18} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
r es 1 o 2) o los isómeros individuales del
mismo o las mezclas racémicas o no racémicas del mismo, o las sales
e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los términos utilizados en la presente memoria
tienen los siguientes significados.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo o similar.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" representa un grupo alquilo de 3
a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares.
El término
"cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6})"
representa un grupo cicloalquilo C_{1}-C_{6}
que tiene el cicloalquilo C_{3}-C_{7}cicloalquil
mencionado antes como sustituyente, tal como ciclopropilmetilo,
2-ciclopropiletilo,
2-ciclopentiletilo o similares.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alcoxi de
cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi,
pentiloxi, isopentiloxi o similares.
El término
"cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi"
representa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, tal
como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o similares.
El término
"alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido que tiene el grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} mencionado antes como
sustituyente, tal como metoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo o similares.
El término
"hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})"
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido que tiene un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
5-hidroxipentilo o similares.
El término "cianoalquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo
ciano, tal como cianometilo, 1-cianoetilo,
2-cianoetilo, 3-cianopropilo,
4-cianobutilo, 5-cianopentilo o
similares.
El término "carbamoilalquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo
carbamoilo, tal como carbamoilmetilo,
1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo,
3-carbamoilpropilo,
4-carbamoilbutilo,
5-carbamoilpentilo o similares.
El término
"dialquil(C_{1}-C_{6})amino"
representa un grupo amino que tiene dos grupos alquilo
C_{1}-C_{6} mencionados antes, tal como
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino o similares.
El término
"dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido que tiene el grupo
dialquil(C_{1}-C_{6})amino
mencionado antes, tal como 2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo o similares.
El término "arilo" representa un grupo
monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono anulares que
tiene al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, o
similares.
El término "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido que tiene un grupo arilo
mencionado antes, tal como bencilo, fenetilo o similares.
El término "heteroarilo" representa un
grupo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que
tiene al menos un anillo aromático que tiene en su anillo de 1 a 4
átomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como piridilo, pirimidinilo,
imidazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo,
benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
benzo[1,2,5]oxadiazolilo o similares.
El término "halógeno" representa un átomo
de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{6}" representa un grupo alquenilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, tal
como vinilo, isopropenilo, alilo o similares.
El término "alquinilo
C_{2}-C_{6}" representa un grupo alquinilo de
cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, tal
como etinilo, prop-1-inilo,
prop-2-inilo o similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{6})tio"
representa un grupo alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada
de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio o
similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo"
representa un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilsulfinilo,
etilsulfinilo, propilsulfinilo o similares.
El término
"alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo"
representa un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo,
etilsulfonilo, propilsulfonilo o similares.
La frase “arilo o heteroarilo” cuyo arilo o
heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo
que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
ciano, nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9},
-CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12},
-NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16},
trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18}'' incluye, por ejemplo,
2,4-dimetilfenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,4-dibromofenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
4-metoxi-2-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometoxifenilo,
4-isopropil-2-metiltiofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
4-bromo-2,6-dimetilfenilo,
4-bromo-2,6-dietilfenilo,
4-cloro-2,6-dimetilfenilo,
2,4,6-tribromofenilo,
2,4,5-tribromofenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,5-triclorofenilo,
4-bromo-2,6-diclorofenilo,
6-cloro-2,4-dibromofenilo,
2,4-dibromo-6-fluorofenilo,
2,4-dibromo-6-metilfenilo,
2,4-dibromo-6-metoxifenilo,
2,4-dibromo-6-metiltiofenilo,
2,6-dibromo-4-isopropilfenilo,
2,6-dibromo-4-trifluorometilfenilo,
2-bromo-4-trifluorometilfenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
2-bromo-4-clorofenilo,
4-bromo-2-metilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,6-dimetil-4-metoxifenilo,
4-cloro-2,6-dibromofenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo,
2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo,
2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenilo,
2-cloro-4,6-dimetilfenilo,
2-bromo-4,6-dimetoxifenilo,
2-bromo-4-isopropil-6-metoxifenilo,
2,4-dimetoxi-6-metilfenilo,
6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-ilo,
2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilo,
2-cloro-6-trifluorometoxipiridin-3-ilo,
2-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo,
6-metoxi-2-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-cloro-6-difluorometilpiridin-3-ilo,
6-metoxi-2-metilpiridin-3-ilo,
2,6-dimetoxipiridin-3-ilo,
4,6-dimetil-2-trifluorometilpirimidin-5-ilo,
2-dimetilamino-6-metilpiridin-3-ilo.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" en
la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con ácido
inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
yodhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; sales con
un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido
glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido galactárico, ácido
naftaleno-2-sulfónico o similares;
sales con uno o más iones metálicos tales como ión litio, ión sodio,
ión potasio, ión calcio, ión magnesio, ión cinc, ión aluminio o
similares; sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina,
piperazina, colina, dietilamina,
4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similares.
En un compuesto de la presente invención, pueden
existir isómeros tales como diastereoisómeros, enantiómeros,
isómeros geométricos y formas tautoméricas. El compuesto de la
presente invención incluye cualquier isómero individual y las
mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros.
Los ejemplos preferibles del compuesto de la
presente invención son los siguientes.
Esto es, son preferibles los compuestos
representados por la fórmula [I], donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; Ar es fenilo cuyo fenilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18} (donde R^{17} y R^{18} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}). Son más preferibles los compuestos
de fórmula [I], donde R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{3}; R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}; Ar es fenilo cuyo fenilo está
sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno o
alquilo C_{1}-C_{3}.
El compuesto de fórmula [I] puede ser producido,
por ejemplo, mediante el procedimiento mostrado en el siguientes
esquema de reacción 1 (en el siguiente esquema de reacción, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y Ar se definen como antes, LG es cloro,
bromo, iodo, un grupo metanesulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
toluenosulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi,
R^{a}-S(O)- o
R^{a}-S(O)_{2}-, donde R^{a} es
alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo).
Esquema de Reacción
1
Etapa
1
El Compuesto (2) se puede obtener haciendo
reaccionar el Compuesto (1) con la amina correspondiente en un
disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la
presente memoria, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares;
bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidróxido de bario, hidróxido de sodio y similares; alcoholatos
metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio y
similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
Etapa
2
La conversión del Compuesto (2) en el Compuesto
(3) puede ser lograda en presencia de un ácido en un disolvente
inerte. En la presente memoria, el ácido es un ácido inorgánico tal
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico o similares; un ácido orgánico tal como
ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico,
ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico o similares.
El disolvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares;
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y
similares; hidrocarburos tal como benceno, tolueno y similares;
amidas tales como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y
similares; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo;
dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de disolventes
seleccionados entre estos disolventes inertes.
Etapa
3
La conversión del Compuesto (3) en el Compuesto
(4) se puede lograr utilizando un reactivo alquilante en presencia
o ausencia de una base en un disolvente inerte (cuando R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{6}) o haciéndolo reaccionar
con un reactivo carbonilante en presencia o ausencia de una base en
un disolvente inerte y tratándolo después con amoníaco (cuando
R^{5} es carbamoilo). En la presente memoria, el reactivo
alquilante incluye reactivos alquilantes convencionales tales como
yodometano, yodoetano, bromometano, bromoetano, sulfato de dimetilo,
sulfato de dietilo o similares. El reactivo carbonilante incluye
reactivos carbonilantes convencionales tales como fosgeno,
difosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol o
similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tal como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares;
bases inorgánicas bases tal como carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio,
hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos
metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
t-butóxido de potasio y similares; amiduros
metálicos tales como amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio
y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de
metilmagnesio y similares. El disolvente inerte incluye, por
ejemplo, alcoholes tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales
como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como
N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
inertes.
El compuesto de la presente invención puede ser
convertido en una sal con un ácido inorgánico tal como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico o similares; con un ácido orgánico tal como ácido
acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico,
ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico,
ácido naftaleno-2-sulfónico o
similares; con una base inorgánica tal como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio o
similares; o con una base orgánica tal como amoníaco, arginina,
lisina, piperazina, colina, dietilamina,
4-fenilciclohexilamina,
2-aminoetanol, benzatina o similares en un
disolvente inerte.
El disolvente inerte incluye, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico,
etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano y similares; ésteres tales como
acetato de etilo, formiato de etilo y similares; cetonas tales como
acetona, metiletilcetona y similares; hidrocarburos tales como
benceno, tolueno y similares; amidas tal como
N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo;
diclorometano; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y
mezclas de disolventes seleccionados entre estos disolventes
inertes.
El compuesto de la presente invención es útil
como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las
cuales se considera que está implicado el CRF. Para este fin, se
puede formular el compuesto de la presente invención en
comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones,
emulsiones, suspensiones, inyectables y similares mediante una
técnica de preparación convencional añadiendo cargas, aglutinantes,
disgregantes, agentes para el ajuste del Ph, disolventes
convencionales, etc.
El compuesto de la presente invención puede ser
administrado a un paciente adulto a una dosis de 0,1 a 500 mg por
día en una porción o en varias porciones oralmente o
parenteralmente. La dosis se puede incrementar apropiadamente
dependiendo de la clase de enfermedad y de la edad, el peso
corporal, y los síntomas del paciente.
La presente invención se explica concretamente
mediante la referencia a los siguientes ejemplos y ejemplo de
ensayo, pero no está limitada a estos.
Ejemplo
1
(1) Una mezcla de
8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-4-cloro-2-metil-pirrolo[1,2-a]pirimidino-6-carbonitrilo
(300 mg), 1-propil-butilamina (267
mg), N,N-diisopropiletilamina (300 mg) en etanol (1,0 ml) se
calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió
a la temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado, y después se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice:
Wako Gel (C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 20 : 1) para
dar
8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butilamino)-pirrolo[1,2-a]pirimidino-6-carbonitrilo
(321 mg) en forma de un sólido de color pardo
pálido.
pálido.
(2) A una suspensión de
8-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-2-metil-4-(1-propil-butilamino)pirrolo[1,2-a]-pirimidino-6-carbonitrilo
(321 mg) en etanol (1,5 ml) se añadió HCl conc. (0,75 ml) y se
calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
la temperatura ambiente, se vertió en hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida para dar un producto bruto. A una
solución del producto bruto en acetato de etilo (2 ml) y etanol
(0,2 ml) se añadió HCl/acetato de etilo 4M (0,25 ml) enfriando con
hielo y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó
en acetato de etilo para proporcionar hidrocloruro de
4-(2-bromo-4-isopropilfenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triazaciclopenta[cd]inden-2-ilidenamina
(350 mg) en forma de un sólido.
(3) A una mezcla de hidrocloruro de
4-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta-[cd]inden-2-ilidenamina
(350 mg) y sulfato de dimetilo (866 mg) en tetrahidrofurano (3,5
ml) se añadió NaH (60% en aceite, 139 mg) y se calentó 65°C durante
1 hora. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se vertió en
una solución acuosa de NaOH 2,5 M, se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200), eluyente:
cloroformo/acetato de etilo = 10 : 1) para dar
[4-(2-bromo-4-isopropil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]inden-2-ilideno]-metil-amina
(135 mg).
(4) A una suspensión de
[4-(2-bromo-4-isopropilfenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]
inden-2-ilideno]-metil-amina (135 mg) en una mezcla de acetato de etilo (1,5 ml) y etanol (0,2 ml) se añadió Hcl/aceta-
to de etilo 4M (0,25 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como una sustancia amorfa (73 mg).
inden-2-ilideno]-metil-amina (135 mg) en una mezcla de acetato de etilo (1,5 ml) y etanol (0,2 ml) se añadió Hcl/aceta-
to de etilo 4M (0,25 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como una sustancia amorfa (73 mg).
En la Tabla 1 se enumera el compuesto obtenido
en el Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos mediante un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de trifosgeno (1,82 g) en
cloroformo (9 ml) se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro
de
4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-6-metil-1-(1-propil-butil)-1H-1,5,7b-triaza-ciclopenta[cd]inden-2-ilideno-amina
(300 mg) sintetizado mediante el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1 y N,N-diisopropiletilamina (174 mg) en cloroformo
(3 ml) en n baño refrigerado con hielo y se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a
gota a una solución de NH_{3} acuosa al 25% (10 ml) en un baño
enfriado con hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel
(C200), eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 : 1) para dar un
sólido. El sólido se lavó con éter diisopropílico y se obtuvo el
compuesto del título (42 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo de
ensayo
Se utilizaron membranas de amígdala de mono como
preparación de receptor.
Se utilizó CRF-I^{125} como
ligando marcado con I^{125}.
\newpage
La reacción de unión en la que se utilizaba el
ligando marcado con I^{125} se llevó a cabo mediante el siguiente
método descrito en The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Se homogeneizó amígdala de mono en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10
mM, EDTA 2 mM y se centrifugó a 4.000 x g durante 20 min, y el
producto precipitado se lavó una vez con tampón
Tris-HCl. El producto precipitado lavado se
suspendió en tampón Tris-HCl 50 mM (Ph 7,0) que
contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM, seralbúmina bovina al 0,1% y
100 unidades de calicreína/ml de aprotinina, para obtener una
preparación de membrana.
La preparación de membrana (0,3 mg proteína/ml),
CRF-I^{125} (0,2 nM) y un fármaco de ensayo se
hicieron reaccionar a 25°C durante 2 horas. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se filtró mediante succión a través
de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietilenimina al 0,3%, y
el filtro de vidrio se lavó tres veces con solución salina
tamponada con fosfato que contenía 0,01% de Triton
X-100. Después de lavar, se midió la radiactividad
del papel de filtro en un contador gamma.
La cantidad de CRF-I^{125}
unido cuando la reacción se llevaba a cabo en presencia de CRF 1
\muM se tomó como el grado de unión no específica de
CRF-I^{125}, y la diferencia entre el grado total
de unión a CRF-I^{125} y el grado de unión no
específica a CRF-I^{125} se tomó como el grado de
unión específica a CRF-I^{125}. Se obtuvo una
curva de inhibición haciendo reaccionar la concentración definida
(0,2 nM) de CRF-I^{125} con diversas
concentraciones de cada fármaco de ensayo anterior en las
condiciones descritas antes. Se determinó la concentración de
compuesto de ensayo a la cual se inhibe en un 50% la unión de
CRF-I^{125} (CI_{50}) a partir de la curva de
inhibición.
Como resultado, se encontró que los compuestos
1-001, 1-002, 1-003,
1-008, 1-009,
1-0.15, 1-017 y
1-021 pueden ser ejemplificados como compuestos
típicos que tienen un valor de CI_{50} de 100 nM o menor.
Según la presente invención, se han
proporcionado los compuestos que tienen una elevada afinidad por los
receptores de CRF. Estos compuestos son eficaces frente a
enfermedades en las cuales se considera que está implicado el CRF,
tales como la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, el corea de Hungtinton, los trastornos del
apetito, la hipertensión, las enfermedades gástricas, la dependencia
de drogas, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema
cerebral, las heridas cefálicas externas, la inflamación, las
enfermedades relacionadas con la inmunidad, la alopecia, el síndrome
del intestino irritable, los trastornos del sueño, las dermatitis,
la esquizofrenia, el dolor, etc.
Claims (5)
1. Un derivado de
triaza-ciclopenta[cd]indeno
representado por la siguiente fórmula [I]:
(donde R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6}) alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, cianoalquilo
C_{1}-C_{6}, carbamoilalquilo
C_{1}-C_{6} o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo
C_{1}-C_{6}, ciano, carbamoilo o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7}) alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})oxi,
alquil(C_{1}-C_{6})tio o
-N(R^{6})R^{7}; R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6} o carbamoilo;
Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o
heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o más
sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado del grupo
que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil-(C_{1}-C_{6})sulfonilo, ciano,
nitro, hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -C(=O)R^{9},
-CONR^{10}R^{11}, -OC(=O)R^{12},
-NR^{13}CO_{2}R^{14}, -S(=O)_{r}NR^{15}R^{16},
trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18};
R^{8} y R^{14} son iguales o diferentes, y
son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
cicloalquil(C_{3}-C_{8}) alquilo
C_{1}-C_{5}, arilo o arilalquilo
C_{1}-C_{5};
R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son
iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
r es 1 o 2) o isómeros individuales de los
mismos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de los mismos,
o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El derivado de
triaza-ciclopenta[cd]indeno según la
reivindicación 1 representado por la fórmula [I], donde R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}; Ar es fenilo cuyo fenilo
está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alquil(C_{1}-C_{3})tio,
trifluorometilo, trifluorometoxi y
-N(R^{17})R^{18} (donde
R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes, y son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}); R^{1}, R^{2} y R^{4} se
definen como en la reivindicación 1, o las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El derivado de
triaza-ciclopenta[cd]indeno según la
reivindicación 1, representado por la fórmula [I], donde R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{3}; R^{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{3}; Ar es fenilo cuyo fenilo
está sustituido con dos o tres sustituyentes, que son iguales o
diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno y
alquilo C_{1}-C_{3}; R^{1}, R^{2} y R^{4}
se definen como en la reivindicación 1, o las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un antagonista para los receptores de CRF,
que comprende un derivado de
triaza-ciclopenta[cd]indeno, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como ingrediente
activo.
5. El uso de un derivado de
triaza-ciclopenta[cd]indeno, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un
agente terapéutico como antagonista para los receptores de CRF.
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