ES2283317T3 - Peptidos de ezrin de regulacion/despliegue. - Google Patents
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Abstract
Péptido para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, cáncer o un trastorno que requiera la estimulación de la respuesta inmunitaria, comprendiendo el péptido por lo menos 5 aminoácidos consecutivos de la siguiente secuencia de 34 aminoácidos: M R E K E E L M L R L Q D Y (p) E E K T K K A E R E L S E Q I Q R A L Q
Description
Péptidos de ezrín de regulación/despliegue.
La presente invención se refiere a los péptidos
que resultan útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas,
cáncer y trastornos del sistema inmunitarios.
La ezrín es un elemento de la familia de los ERM
(ezrín-radixín-moesín) de proteínas
que desempeñan un papel estructural y regulador en un amplio valor
de tipos celulares. Hay pruebas suficientes para indicar que la
ezrín regula la estructura del citoesqueleto cortical para controlar
la topografía de la superficie celular.
El análisis detallado de la estructura
secundaria de la ezrín muestra que hay tres dominios estructurales
principales: Un dominio N-terminal de aminoácidos
del 1 al 300, un dominio \alpha altamente cargado desde el
aminoácido 300 al 470 y un dominio carboxiterminal desde los
aminoácidos 470 al 585.
El documento WO95/33768 da a conocer un péptido
de 14 aminoácidos identificado como HEP1, es decir
TEKKRRETEREKE (idéntico a los aminoácidos 324-337 de la ezrín humana) que presenta un 70% de coincidencia con el carboxiterminal de gp 120, puede inhibir la replicación del VIH in vivo en el ser humano. A la vez se consideró que el efecto observado sobre el anti-VIH se debió a la provocación de la tolerancia inmunitaria para autoactivar las respuestas inmunitarias provocadas por el grupo carboxiterminal del VIH gp 120.
TEKKRRETEREKE (idéntico a los aminoácidos 324-337 de la ezrín humana) que presenta un 70% de coincidencia con el carboxiterminal de gp 120, puede inhibir la replicación del VIH in vivo en el ser humano. A la vez se consideró que el efecto observado sobre el anti-VIH se debió a la provocación de la tolerancia inmunitaria para autoactivar las respuestas inmunitarias provocadas por el grupo carboxiterminal del VIH gp 120.
Gould et al., EMBO J. (1989)
8(13): 4133-32, de a conocer péptidos
idénticos a partes del receptor Hep.
La conformación soluble de la ezrín encontrada
en el citoplasma comprende dos dominios \alpha helicoidales
adyacentes, que están plegados juntos en una región bisagra
(M339-M340) en dos hélices antiparalelas
estabilizadas por cargas de la secuencia primaria de aminoácidos de
la cadena lateral complementaria. La presente invención se basa en
el conocimiento de que las cadenas laterales cargadas positiva y
negativamente de la secuencia de aminoácidos del Dominio A del
receptor Hep son complementarias a las cadenas laterales cargadas
positiva y negativamente de la secuencia de aminoácidos del Dominio
B del receptor Hep.
En la conformación abierta activada de la ezrín,
la interacción del Dominio A y Dominio B de los receptores Hep de
dos moléculas diferentes de la ezrín permite la formación del dímero
antiparalelo. Además de los dímeros de la ezrín antiparalelos que
se forman debajo de la superficie celular, se ha determinado que
dichos dímeros se pueden formar entre un receptor Hep expuesto en
la superficie en una célula con un receptor Hep expuesto en la
superficie de otra célula. Cuando los dos receptores Hep entran en
control durante una asociación cercana de dos superficies
celulares, se inicia una activación de las señales en ambas células.
Cualquier molécula cargada que imita parcialmente la interacción
entre las cargas de las cadenas laterales del Dominio A y el
Dominio B del receptor Hep, da lugar a una respuesta biológica muy
útil en medicina.
La presente invención se basa también en la
observación de que la actividad anti-VIH del HEP1 se
debe a su enlace con el Dominio B del receptor Hep y la provocación
de una respuesta inmunitaria nueva.
Según la presente invención, un péptido para el
tratamiento de enfermedades infecciosas, cáncer o un trastorno del
sistema inmunitario, comprende por lo menos 5 aminoácidos
consecutivos de la siguiente secuencia de 34 aminoácidos:
M R E K E E L
M L R L Q D Y(p) E E K T K K A E R E L S E Q I Q R A L
Q.
Dicha secuencia de 34 aminoácidos es el
DominioB-Receptor Hep (aminoácidos números
340-373 de la ezrín humana), en la que la Tiroxina
353 [Y] puede ser fosforilada a fosfotiroxina [Yp] en la
conformación asociada a la membrana de la ezrín. Se ha determinado
que el Dominio B del receptor Hep es el sitio en la ezrín al que el
VIH gp120 se une durante la infección cerebral (VIH gp 120 se une
al Dominio B del receptor Hep usando sus aminoácidos de terminal C
que tienen un 70% de coincidencia con parte del Dominio A del
receptor Hep). Las moléculas nuevas cargadas que se unen al
receptor Hep pueden resultar útiles en el tratamiento de la demencia
relacionada con el
VIH.
VIH.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, un péptido de la presente invención se usa en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
infecciosas, cáncer o un trastorno del sistema inmunitario.
Los péptidos de la presente invención presentan
preferentemente de 5 a 13 aminoácidos. Péptidos de ejemplo de la
presente invención son los siguientes péptidos de enlace con el
Dominio A del receptor Hep:
- Rupe2024:
- KEELM
- Rupe2032:
- KEELMLRLQDYEE
- Rupe2032p:
- KEELMLRLQDYpEE
- Rupe2132:
- EELMLRLQDYEE
- Rupe2132p:
- EELMLRLQDYpEE
- Rupe2132:
- ELMLRLQDYEE
- Rupe2132p:
- ELMLRLQDYpEE
- Rupe2428:
- MLRLQ
- Rupe2832:
- QDYEE
- Rupe22832p:
- QDYpEE
Otros péptidos u otras moléculas cargadas que se
unen al Dominio A del receptor Hep son probablemente biológicamente
activos. Dichos péptidos u otras moléculas cargadas pueden
administrarse por vía oral y por otras vías, para el tratamiento
de diversas enfermedades infecciosas y el cáncer.
Los péptidos usados en la presente invención
deben ser sintetizados, por ejemplo, usando un procedimiento de
fase sólida, utilizando Boc o Fmocquímica o cualquier otra ruta
práctica para la síntesis de péptidos conocida por los expertos en
la síntesis de péptidos.
Se puede realizar la síntesis de la fase sólida
gradualmente con aminoácidos Boc mediante el procedimiento de
Merrifield; (Journal of American Chemical Society 85
2149-2154). Se pueden utilizar los siguientes
compuestos: (Resina Novabiochem:
Boc-Glu(OBzl)-PAM;
Aminoácidos: Boc-Lys (2Cl-Z-)OH,
Boc-Glu(OBzl)OH,
Boc-Arg(Tos)OH,
Boc-Val-OH,
Boc-Thr(Bzl)-OH; Disolventes:
DMF (Rathburn), Diclorometano (BDH), Etilacetato (BDH); Reactivos:
HBTU (Phase Separations Ltd), p-Cresol (Lanchester),
TFA (Halocarbon Products Corporation), HF (BOC) DIEA (Fluka). Los
reactivos recomendados con grupos protectores de cadena lateral para
aminoácidos Boc son: Arg (Tos), Asn (Xan), Asp (OcHxl), Glu (OcHxl)
Gln (Xan) o Gln, His (DNP), Lys (CIZ), Serina (Bzl) Tyr (BrZ) Trp
(CHO). Las abreviaturas tienen los siguientes significados: DCC=
Diciclohexildarbodilmida, DIC= Dilsopropilcarbodimida, DCM=
Diclorometano, DMF= Dimetilformamida, TFA= Ácido Trifluoroácetico,
Boc= t-Butiloxicarbonilo, HOBT= Hidroxibenzotriazol,
DIEA= Diisopropiletilamina, DCU= Dicicloexilurea.
Por ejemplo, la síntesis boc de un péptido de la
presente invención se podría realizar del siguiente modo:
activación de HBTU in situ neutralización en la escala
0,5 mmol de resina y un excedente de tres veces de
aminoácido Boc activado. El aminoácido Boc y el reactivo de
activación (HBTU) deben ser usados en cantidades equimolares de 2
mmol cada una, en dicho caso igual a un excedente de tres veces. La
DIEA se usa para neutralizar la resina para unir y para activar el
aminoácido Boc. (Por ello se usa 2,5 mmol, 1 equivalente de aa Boc
y 1 equivalente de resina). Reactivos: 0,5 M HBTU en DMF (MW=379,
0,5 M=18,95 g en 100 ml, tenga en cuenta que no es estable a la
luz) requiere 2 mmol=4 ml y 2,5 mmol DIEA=0,46 ml (MW=129,
d=0,742). Activación de aminoácidos: los aminoácidos Boc deben de
ser activados sólo inmediatamente antes de la adición de la resina,
especialmente en el caso de Arg (Tos). Para todos los aminoácidos
Boc: pesar 2 mmol de aminoácido Boc en una botella de muestra de
cristal de 20 ml. Añadir 4 ml de solución HBTU 0,5M y agitar para
disolver el sólido. Añadir 0,46 ml de DIEA y mezclar (se puede
observar un cambio de color). Procedimiento: lavar la resina con
DMF, quitar el grupo protector Boc con TFA al 100% agitar dos veces
durante un minuto drenando entre agitación, drenar, lavar con flujo
de DMF durante 1 minuto, drenar, añadir solución activadora de
aminoácido, agitar durante 10 minutos, a continuación tomar la
muestra y realizar el test ninhydrin para determinar la eficiencia
de enlace. Cuando se complete la síntesis, lavar con DMF, a
continuación DCM y secar. La síntesis del primero y cada nivel
posterior en la construcción del péptido se consigue usando un
excedente de tres veces de HBTU de aminoácidos Boc activados en
DMF. En todos los enlaces la eficiencia de enlace debe ser mayor
del 99%, como se indica en el test cuantitativo ninhydrin. La
desprotección del grupo aminoterminal se realiza en TFA al 100%. El
péptido de resina se lava cuidadosamente antes y después de la
desprotección. Tras la última unión y eliminación de la protección
Boc, la resina de péptido se lava con diclorometano y se seca con
aire. Los péptidos se quitan del soporte de resina que se precipita
con acetato de etilo (100 ml) y se disuelven de nuevo en una
solución de 6M guanidina HCL-0,1M TRIS.
El péptido puede purificarse como se indica
usando un HPLC analítico de separación en una columna Vydac C_{18}
5 RAC. Acetonitrilo de calidad HPLC (Aldrich) y agua se filtran a
través del filtro de membrana y desgasificarse con un flujo de
helio previo su utilización. La separación analítica se realiza con
un gradiente de disolvente empezando con acetonitrilo al 0%,
aumentando constantemente hasta un 60% de acetonitrilo a los 20
minutos, permaneciendo en esta concentración durante veinte minutos
y disminuyendo hasta el 0% de acetonitrilo durante 10 minutos hasta
una corriente constante de 1,2 ml por minuto. La separación
preparatoria del péptido se realiza en un GEL TSK en columna
C_{18}. La separación se efectúa con un gradiente de disolvente
empezando con acetonitrilo al 0%, aumentando constantemente hasta
un 18% de acetonitrilo a los 60 minutos, a continuación
acetonitrilo al 60% durante 80 minutos, permaneciendo a esta
concentración durante 30 minutos a un flujo constante de 8 ml por
minuto. El gradiente se puede controlar dos bombas de pistón simple
Wilson 302 controladas por microprocesador. Los compuestos pueden
detectarse con un Detector de Absorbancia Waters 486 ajustable a 214
nm y cromatógrafos analíticos registrados con una HP jet de laser
5L. Se puede registrar un detector Holochrome
UV-VIS 220 nm para cromatógrafos con un grabador de
canal único LKB 2210. El control de calidad por Electroforesis
Capilar puede realizarse con un equipo Waters Quanta 4000 usando un
tampón de fosfato (75 \muM) pH 2,5 corriendo a 15 KV, el tiempo
de la muestra de 20 segundos, cargada por inyección hidrostática en
una columna de 60 cm, tiempo de carrera 12 minutos. El rendimiento
de 1 g, 0,46 mmol de síntesis de resina debe ser de unos 250 mg
de péptido puro.
Se pueden usar procedimientos alternativos de
síntesis de disolución para producir cantidades mayores de los
péptidos de la presente invención. Se pueden obtener fragmentos
protegidos recortados usando la síntesis etapa a etapa por el
procedimiento activo de ésteres conocido por los expertos en la
técnica de la síntesis de péptidos. Los fragmentos se montan a
continuación usando DCC/HOBT tras quitar los grupos protectores
carboxiterminal aminoterminal. Tras quitar todos los grupos
protectores, el peptido crudo está parcialmente purificado en
cromatografía de intercambio de iones
SP-Sephandex-C25 PLC preparatoria y
a continuación se liofiliza.
Se puede disolver de 0,01 a 1000 mg de péptido
liofilizado en de 1 a 10 ml de agua destilada y administrarse por
vía oral o vaginal. De 0,01 a 1000 mg pueden formularse en una
píldora o cápsula o supositorio con excipientes usados comúnmente
por aquellos expertos en la fabricación de las píldoras, cápsulas o
supositorios y administrarse por vía oral, vaginal o rectal. Una
solución esterilizada con filtro de entre 0,001 y 100 miligramos de
péptido en agua destilada puede inyectarse por vía subcutánea,
ultravenosa o intramuscular.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar
sólo la presente invención, y no deben interpretarse como límite de
modo alguno.
Ejemplo
1A
Se ha demostrado que los péptidos receptores Hep
presentan una actividad adyuvante significativa y esto se demuestra
mediante la respuesta mejorada del anticuerpo IgG contra la
ovoalbúmina en ratones, y mejorando la respuesta citotóxica
dependiente de anticuerpo en timo contra los hematíes de oveja
(SRBC) en ratones, usando Rupa2032.
La respuesta del IgG en ratones dos semanas tras
una inyección de 50 microgramos de ovoalbúminas más diversas
concentraciones determinadas de Rupe 2032, la respuesta de IgG se
determinó por Densidad Óptica (OD) de una a 100 diluciones de suero
de ratón en presencia de ovoalbúmina. La siguiente tabla ilustra la
respuesta del IgG registrado como OD:
La siguiente tabla informa de la respuesta del
IgG registrada como OD a continuación los datos recalculados en
relación a 100 para cada control:
Ejemplo
1B
Se determinó la influencia de los péptidos de
receptores Hep en la activación de las células productoras de
anticuerpos contra los eritrocitos de oveja (SRBC) en ratones
híbridos (CBA - C57BI Fi, de dos meses de edad, peso de 18 a 22
gramos) se determinó. En primer lugar se inyectaron a los ratones
por vía intraperitoneal utilizando tanto 0,5 de solución salina
estéril como un control o Rupe 2032 en el mismo volumen de
disolución salina. 30 minutos tras la inyección de los péptidos,
se administró por vía intraperitoneal a cada ratón una suspensión
celular conteniendo 5 millones de SRBC. Cuatro días tras la
inmunización, se sacrificaron los ratones por dislocación cervical
y se procedió a la extracción aséptica de los bazos. Cada bazo fue
homogeneizado en 2 ml de Medio 199, a continuación 100 ml de esta
suspensión se pusieron en 1 ml de agarosa preparada en Medio 199
(almacenado en un baño de agua a 48ºC), y la suspensión de SRBC se
añadió, resultando en una concentración final de agarosa al 1%. Se
agitó 1 ml de la mezcla de azarosa y células y se transfirió a una
placa de Petri para estabilización. Cuando la agarosa se puso
sólida, la placa petri se incubó durante 1 hora a 37ºC a
continuación 0,5 ml de 1 en 20 de suero de cobaya diluido en Medio
199 se añadió al de agarosa como una fuente de complemento. Se
continuó la incubación durante otra hora. Las placas luego fueron
visualizadas usando un microscopio binocular de 8x y el número de
placas contadas (cada placa equivalente a una célula del bazo de
ratón secretora de anticuerpos). Los resultados se expresaron como
el número de células secretoras de anticuerpo por un millón de
células nucleadas del bazo y el número de células secretoras de
anticuerpos por todo el bazo. Como no se observó ningún efecto
mitógeno (la administración de péptido receptor Hep produjo bazos
murinos de tamaño normal), estos dos cálculos dieron unos
resultados similares.
La siguiente tabla ilustra los datos medios
(desde treinta ratones por punto de datos) del número de células
formadoras de anticuerpos por un millón de células nucleadas del
bazo. Los datos se recalcularon en relación a 100 por cada grupo de
control.
Claims (13)
1. Péptido para el tratamiento de una
enfermedad infecciosa, cáncer o un trastorno que requiera la
estimulación de la respuesta inmunitaria, comprendiendo el péptido
por lo menos 5 aminoácidos consecutivos de la siguiente secuencia
de 34 aminoácidos:
M R E K E E L M
L R L Q D Y (p) E E K T K K A E R E L S E Q I Q R A L
Q
2. Péptido según la reivindicación 1, que
presenta de 5 a 13 aminoácidos.
3. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos KEELM.
4. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos KEELMLRLQDYEE.
5. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos KEELMLRLQDYpEE.
6. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos EELMLRLQDYEE.
7. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos EELMLRLQDYpEE.
8. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos ELMLRLQDYEE.
9. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos ELMLRLQDYpEE.
10. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos MLRLQ.
11. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos QDYEE.
12. Péptido según la reivindicación 1, que
comprende la secuencia de aminoácidos QDYpEE.
13. Uso de un péptido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de una enfermedad infecciosa, cáncer o
trastorno que requiera la estimulación de la respuesta
inmunitaria.
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