ES2283433T3 - Dispersion de particulas de liberacion retardada. - Google Patents

Abstract

Kit para la preparación de una dosis individual o múltiple lista para usar de una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida que contiene al menos dos productos de partida porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple, caracterizado porque al menos dos de los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación sostenida se forman mediante la mezcla de los productos de partida líquidos.

Description

Dispersión de partículas de liberación retardada.

La invención se refiere a un kit para la preparación de formulaciones de liberación sostenida del principio activo, que pueden emplearse ventajosamente como medicamentos, en el tratamiento de plantas, en alimentos y en otros productos. En particular se refiere a preparaciones líquidas en las que las partículas de liberación sostenida están dispersadas. Se describen preparaciones de este tipo, que se presentan como dosis individuales o múltiples y que se preparan como tales a partir de productos de partida líquidos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de las composiciones.

El interés en el desarrollo de formulaciones de liberación sostenida, en particular de aquellas basadas en polímeros biodegradables, ha aumentado en gran medida en los últimos años. Los medicamentos basados en estas preparaciones pueden alcanzar niveles terapéuticamente efectivos del principio activo durante semanas o meses para sustancias farmacéuticas con reducida biodisponibilidad oral o con un alto efecto de primer paso. Esto se aplica en particular a la nueva generación de sustancias farmacéuticas de alta potencia preparadas biotecnológicamente, como los péptidos o las proteínas. Debido a que los intervalos de dosificación son más largos se evitan las inyecciones diarias y con ello se mejora el cumplimiento del paciente.

Para retardar la liberación del principio activo, éste se incorpora en una matriz de polímero biodegradable o se rodea con una cubierta de polímero. En cuanto a los polímeros insolubles en agua que se emplean para ello, dominan los derivados sintéticos de poli(láctico-co-glicólico)(PLGA), debido a que han sido ya autorizados en medicamentos. Los polímeros biodegradables se procesan frecuentemente en formas farmacéuticas como implantes o micropartículas.

Los implantes (preparados comerciales: Profact® Depot, principio activo acetato de buserelina, de la firma
Hoechst Marion Roussel; Zoladex®, principio activo acetato de goserelina, de la firma Zeneca) son varillas de polímero de forma cilíndrica preparadas principalmente por extrusión o prensado de masa fundida, con un principio activo incorporado. En este procedimiento es desventajoso que las altas temperaturas del proceso pueden conducir a la degradación de la sustancia farmacéutica y en caso de principios activos que se administran a dosis bajas pueden producirse problemas de homogeneidad. Además, las intervenciones quirúrgicas necesarias para la implantación o la inyección a través de gruesas cánulas gozan de escasa aceptación por parte del paciente.

Las micropartículas biodegradables (preparados comerciales: Enantone® Depot, principio activo acetato de leuprorelina, de la firma Takeda Chemicals; Decapeptyl® Depot, principio activo acetato de triptorelina, de la firma Ferring) pueden inyectarse fácilmente en forma de dispersiones acuosas de micropartículas y, por tanto, los pacientes las prefieren a los implantes. Estas micropartículas se preparan mediante distintos procedimientos como, por ejemplo, los procedimientos de evaporación del disolvente o de extracción del disolvente ("Solvent evaporation", véase por ejemplo el documento EP 0190833, o "Solvent extraction"), el procedimiento se separación de la fase orgánica (documento EP 0052510) o el procedimiento de desecado por atomización (documento EP 0505966).

En el procedimiento de evaporación del disolvente, que se emplea frecuentemente para la preparación de micropartículas biodegradables, se disuelve o dispersa, por ejemplo, una sustancia farmacéutica en una disolución de un polímero biodegradable (por ejemplo en PLGA y diclorometano). Esta fase de polímero que contiene la sustancia farmacéutica se emulsiona entonces en una fase acuosa externa para formar pequeñas gotas de polímero que contienen el principio activo. Las micropartículas se obtienen por solidificación del polímero después de la evaporación del disolvente o después de su difusión en la fase externa y entonces se separan de la fase acuosa, por ejemplo por filtración, y se secan.

En la separación de la fase orgánica se induce la coacervación para formar partículas mediante la adición de una sustancia no disolvente (por ejemplo, aceite de silicona) a una dispersión del principio activo en una disolución orgánica de polímero. Las micropartículas se endurecen, se filtran, se lavan y se secan.

En el desecado por atomización las micropartículas se obtienen mediante la atomización/secado de una disolución orgánica de polímero que contiene el principio activo en una corriente de aire caliente y la separación en un ciclón.

Los preparados comerciales de micropartículas biodegradables se componen por lo general de un polvo seco de micropartículas y de un vehículo de suspensión acuoso que se almacena separado del anterior. Debido a la inestabilidad hidrolítica de los polímeros biodegradables, las micropartículas y el vehículo de suspensión acuoso se almacenan por separado, por ejemplo en jeringas de doble cámara o en dos viales. Las micropartículas se suspenden entonces en el vehículo de suspensión acuoso poco antes de su administración y se inyectan entonces por lo general por vía subcutánea o intramuscular.

En los procedimientos de microencapsulación expuestos y en las micropartículas preparadas mediante éstos pueden presentarse distintos problemas: (1) el empleo de disolventes orgánicos tóxicos y/o los restos de disolventes que permanecen en el producto; (2) una pluralidad de parámetros de proceso y de formulación por validar, que influyen en las propiedades del preparado de micropartículas; (3) una eficiencia de encapsulación o un rendimiento de producto reducidos; (4) la necesidad de medidas costosas para la preparación aséptica o el peligro de modificaciones de las propiedades de las partículas después de una esterilización del producto final por irradiación; (5) problemas de estabilidad durante el almacenamiento de las partículas, por ejemplo, una modificación del perfil de liberación debido a procesos de envejecimiento. En algunos casos, debido a su labilidad hidrolítica, las micropartículas se almacenan separadas del vehículo de suspensión acuoso en viales o en jeringas de doble cámara. Un almacenamiento semejante conduce a la necesidad de una etapa de reconstitución poco antes de la administración. Sin embargo, la suspensión de las micropartículas con la subsiguiente inyección puede asimismo presentar dificultades, por ejemplo, la aglomeración de las partículas, la permanencia de restos de micropartículas en la jeringa, la obstrucción de la cánula, etc.

En el documento WO 98/55100 se describen preparaciones que evitan algunos de los problemas que se presentan en la preparación y administración de micropartículas e implantes. Éstas son preparaciones que forman partículas y/o implantes al introducirlos en el cuerpo de un humano o de un animal. Las preparaciones contienen una fase soporte interna que contiene un polímero y una fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible con la anterior, en que la viscosidad de la fase soporte se modifica de tal modo, por ejemplo por la modificación de las condiciones del entorno que tiene lugar tras la inyección de la preparación, que se produce una solidificación del polímero para dar lugar a las partículas o implantes.

Según el documento WO 98/55100 puede prepararse e introducirse en el cuerpo, por ejemplo, una dispersión que contiene un principio activo compuesta de una fase soporte interna que contiene la sustancia farmacéutica y una segunda fase externa (por ejemplo, aceite). La fase soporte interna contiene una disolución compuesta de un polímero (por ejemplo PLGA) y un disolvente. Al introducir dicha dispersión en el cuerpo se produce, por ejemplo, una solidificación de la fase interna, por ejemplo por difusión del disolvente hacia el entorno o por la entrada de fluidos corporales por difusión en la fase soporte. La dispersión puede inyectarse, por ejemplo en el caso de polímeros biodegradables, por vía intramuscular o subcutánea. En contacto con los fluidos corporales la fase interna solidifica y forma, por ejemplo, partículas.

Existe una necesidad de preparaciones de liberación sostenida que no presenten las desventajas del estado de la técnica, por ejemplo, la muy costosa preparación de micropartículas a escala industrial. En particular existe la necesidad de preparaciones con partículas de liberación sostenida que puedan prepararse sólo poco antes de su administración a partir de productos de partida.

El objetivo de la invención es proporcionar una preparación líquida con partículas de liberación sostenida que no posea las desventajas del estado de la técnica y que pueda administrarse de forma sencilla y en unidades de dosificación única o múltiple.

El objetivo se consigue mediante un kit para la preparación de una dosis individual o múltiple lista para usar de una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida, que contiene al menos dos productos de partida porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple, caracterizado porque al menos dos de los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación sostenida se forman por la mezcla de los productos de partida líquidos.

Por una preparación lista para usar se entiende una composición directamente utilizable y/o administrable compuesta de al menos un principio activo y coadyuvantes. En el sentido de la invención, la preparación se presenta medida o dividida en dosis exactas, es decir, como una dosis individual o como una dosis múltiple definida. Una dosis múltiple se compone de un múltiplo medido exactamente (por ejemplo, 2x, 10x ó 50x) de una dosis individual; en esto y, dado el caso, en la capacidad de almacenamiento se diferencia del producto a granel.

La preparación presenta una liberación sostenida del principio activo. Por "sostenida" deben entenderse aquí todos los tipos de perfiles de liberación con la excepción de una liberación rápida y no controlada, por ejemplo, una liberación controlada, una liberación en varias etapas, una liberación retardada, etc. Una liberación sostenida se produce cuando sólo un principio activo o cuando todos los principios activos contenidos se liberan sostenidamente. La liberación puede tener lugar durante varias horas, semanas, meses o incluso años.

Una dispersión de partículas de liberación sostenida en el sentido de la invención es un sistema multifásico con una fase externa líquida (también viscosa) y partículas sólidas o semisólidas distribuidas en ella, que contienen el principio activo y lo liberan sostenidamente, como fase interna. El concepto de partícula es amplio, por ejemplo, en relación con la forma, tamaño, consistencia y estructura. El tamaño de las partículas depende, entre otros, de las fuerzas de cizalladura durante el proceso de mezcla, del recipiente de mezcla, de las viscosidades de la fase soporte (por ejemplo dependiente de la concentración y de la masa molar del material soporte) y de la segunda fase (por ejemplo, la adición de sustancias elevadoras de la viscosidad a una fase acuosa) y del proceso de solidificación de las partículas. A este respecto, el tamaño de las partículas puede abarcar un intervalo desde más de 1 mm hasta el intervalo coloidal (< 1 \mum, nanopartículas, nanocápsulas). Para formas farmacéuticas parenterales de depósito se prefieren por lo general tamaños de partículas inferiores a 100 \mum. Las partículas se generan por solidificación de la fase soporte durante el proceso de mezcla. Dentro de las partículas puede haber también dominios con un grado de solidificación (consistencia) diferente, por ejemplo, la superficie de las partículas puede tener un grado de solidificación distinto al del interior de las partículas. La constitución de las partículas puede ser también diversa y puede presentar estructuras en forma de reservorios (cápsulas) o matrices o presentar también una estructura diferente conteniendo poros/canales dentro de las partículas o estar compuesta de aglomerados de partículas. Es posible una pluralidad de estructuras de partículas diferentes.

La preparación presenta productos de partida líquidos. Por "líquido" debe entenderse aquí un amplio intervalo de viscosidad de los productos de partida, por ejemplo, además de los muy fluidos, también productos de partida semisólidos, de tipo gel o pastosos.

Las partículas de liberación sostenida se generan mediante la mezcla de al menos dos productos de partida líquidos que están porcionados para la preparación de la dosis individual o múltiple. Por consiguiente, para la preparación de las partículas de liberación sostenida pueden usarse más de dos productos de partida; sin embargo, al menos dos de ellos son líquidos. Uno o varios de los productos de partida adicionales pueden ser líquidos o sólidos. Según la invención, los productos de partida están ya porcionados como un kit para la preparación de una dosis individual y/o múltiple. Preferentemente están porcionados para una dosis individual.

Por consiguiente, al contrario que los costosos procedimientos de preparación de partículas de liberación sostenida según el estado de la técnica, las micropartículas pueden prepararse poco antes de su administración, por ejemplo por el personal médico especializado, a partir de los productos de partida y administrarse a continuación, por ejemplo mediante inyección por vía intramuscular o subcutánea.

Según la invención, una preparación puede prepararse, por ejemplo, a partir de una disolución de poli(láctico-co-glicólico) que contiene la sustancia farmacéutica en un disolvente biocompatible como acetato de etilo, como primer producto de partida líquido, en una jeringa y un vehículo de dispersión acuoso almacenado separado del anterior (por ejemplo, agua para inyección, Tween 80, carboximetilcelulosa de sodio), como segundo producto de partida líquido en una segunda jeringa (segunda fase). La dispersión de partículas se forma antes de su administración mediante la mezcla de los dos productos de partida líquidos a través de una pieza de conexión que une las dos jeringas (o jeringas acopladas o enroscadas entre sí de otra manera) por el movimiento de avance y retroceso de los émbolos de las jeringas. A este respecto se forma una dispersión a partir de la fase soporte que contiene el polímero (fase interna) y una segunda fase acuosa (fase externa). A este respecto, las partículas de polímero que contienen la sustancia farmacéutica (fase interna) se forman, por ejemplo, por solidificación de la disolución de polímero, condicionada por una salida del disolvente por difusión hacia la fase acuosa externa y una entrada de la fase acuosa por difusión en las pequeñas gotas de polímero. Esta dispersión de partículas, que en el caso del uso de un disolvente en la fase soporte también contiene dicho disolvente, se inyecta entonces por vía subcutánea o intramuscular en el paciente y libera en éste la sustancia farmacéutica sostenidamente.

Preferentemente la preparación de la formulación y la formación de las partículas de liberación sostenida no tiene lugar hasta poco antes de la administración, es decir en un intervalo de tiempo antes de la administración en el que habitualmente tiene lugar también la reconstitución de las partículas de liberación sostenida ya preparadas con un vehículo de dispersión. Se prefiere especialmente la preparación en el día de la administración, pero en particular dentro de un plazo de aproximadamente 2 a 120 minutos antes de la administración.

La formación de partículas puede tener lugar, por ejemplo, mediante una concentración de un material soporte polimérico, una precipitación del material soporte, una salida por difusión del disolvente para el polímero hacia la fase formada por el segundo producto de partida líquido, una modificación de la temperatura, una modificación del pH, una modificación de la fuerza iónica o de su carga iónica, o mediante una combinación de dos o más de los procesos mencionados.

Preferentemente, la preparación con las partículas de liberación sostenida resultante de la mezcla de los productos de partida se administra sin otras etapas de procesamiento, en particular sin un enriquecimiento (concentración) de las partículas o su separación parcial o completa de la fase líquida mediante secado, centrifugación, diálisis, filtrado, etc.

En una forma de realización preferida de la invención, se prevé que los productos de partida líquidos estén envasados de forma almacenable en los envases primarios separados en cámaras separadas. A este respecto, las cámaras separadas pueden ser parte del mismo o de distintos dispositivos, es decir, hallarse en jeringas distintas o en una jeringa de cámara múltiple. Los productos de partida líquidos pueden mezclarse antes de la administración mediante un acoplamiento/enroscamiento de las jeringas (por ejemplo a través de una pieza de conexión) o dentro de la jeringa de cámara múltiple. Naturalmente, los productos de partida también pueden almacenarse por separado en recipientes por lo demás convencionales (por ejemplo, ampollas o viales de vidrio) y mezclarse entonces poco antes de su administración. Si se trata de una preparación inyectable, los productos de partida han de estar envasados estériles y preferentemente, las cámaras deben ser adecuadas para permitir que el proceso de mezcla se desarrolle en condiciones asépticas.

En general, uno de los al menos dos productos de partida líquidos contiene un material soporte polímero que está disuelto y/o dispersado en el producto de partida en cuestión (fase soporte) o que forma en sí mismo la fase soporte. Mediante la mezcla de los productos primarios se desencadena una solidificación del material soporte, mediante la que se forman las partículas de liberación sostenida. Por tanto, el material soporte forma un componente importante de las partículas.

El material soporte es importante sobre todo para retardar la liberación del principio activo. Según las exigencias específicas, por ejemplo en cuanto al tiempo de liberación, son adecuados como material soporte polímeros solubles en agua o insolubles en agua, polímeros solubles en líquidos acuosos, polímeros biocompatibles y/o biodegradables, proteínas, lípidos, ceras, materiales no poliméricos o combinaciones de los materiales mencionados.

Los materiales soporte son de origen sintético, semisintético o natural. Entre los materiales soporte preferidos se cuentan derivados de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, éteres de celulosa, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de acrilato (por ejemplo eudragit, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos), polímeros biocompatibles y biodegradables como polianhídridos, poliésteres (por ejemplo poliláctico, glicólicopoliglicólico, policaprolactona, polihidroxibutirato o polihidroxivalerato o derivados de estos polímeros, por ejemplo, poli(láctico-co-glicólicoglicólico/polímero de bloques de polietilenglicol), poliaminas, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos, polifosfacenos, poliacetales, policetales, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos (por ejemplo, alginato de sodio, quitosano o quitina), polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lípidos (por ejemplo ceras, grasas, glicéridos) y copolímeros o terpolímeros o mezclas de dos o más de los materiales soporte mencionados. En la bibliografía se describe una pluralidad de materiales soporte que son conocidos por el experto como componentes empleables de las partículas de liberación sostenida. Los materiales soporte especialmente adecuados son poliláctico, derivados de poliláctico, polianhídridos y poliortoésteres.

En general, concretamente, cuando el material soporte mismo no es líquido o licuefactible, el producto de partida que contiene el material soporte (fase soporte) contiene agua y/o un disolvente orgánico como etanol, acetona, metiletilcetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, ésteres de citrato, ésteres de ftalato, miristato de isopropilo, triacetina, tributirina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetona, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, caprolactama, un aceite, un plastificante o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados como vehículo para el material soporte.

Son adecuados sobre todo los disolventes del documento "Draft guideline of the international conference on harmonization on impurities - residual solvents". Preferentemente, el disolvente biocompatible debe disolver el material soporte (opcionalmente de un modo coloidal). Pueden usarse también combinaciones de disolventes y no disolventes para el material soporte. También pueden usarse mezclas de disolventes, elegidos, por ejemplo, según la calidad disolvente para el material soporte o la miscibilidad con las fases acuosas. Mediante la elección del disolvente puede influirse, por ejemplo, en la solidificación del material soporte y en la miscibilidad con los fluidos corporales o con el segundo producto de partida líquido.

En el caso de las disoluciones de polímero (fase soporte) preferentemente el disolvente/mezcla de disolventes debe ser sólo limitadamente y no completamente miscible con el segundo producto de partida líquido (por ejemplo, la solubilidad de acetato de etilo en agua es aproximadamente el 10%, la de triacetina en agua, aproximadamente el 8%). Durante el proceso de mezcla deben formarse partículas y ésto fija en cada caso individual el límite superior e inferior para la miscibilidad del disolvente con la segunda fase. Para una solubilidad limitada se produce la solidificación de la fase soporte y/o del material soporte por la difusión del disolvente desde la fase soporte a la fase formada por el segundo producto de partida líquido. El grado de solidificación de la fase soporte o del material soporte depende también, entre otros, de la relación entre las cantidades de las dos fases. En la formación de una dispersión, se producirá una solidificación de la fase soporte preferentemente para una relación menor entre la fase soporte y la segunda fase, por el contrario, para una relación mayor la fase interna permanecería líquida. Una formación de partículas completa puede demostrarse fácilmente, por ejemplo, mediante una ligera centrifugación de la dispersión, en ella se forman partículas que pueden resuspenderse, para otras formulaciones la fase soporte dispersada coalesce.

Si el material soporte en la fase soporte está disuelto en un disolvente, puede influirse en la viscosidad de la fase soporte a través del material soporte mismo (por ejemplo su masa molar, concentración, etc.) y también a través del disolvente. En el caso de disoluciones de poli(láctico-co-glicólico), la concentración manipulable de polímero de la fase soporte puede estar influenciada, por ejemplo, por la masa molar del polímero. Los polímeros de bajo peso molecular dan lugar a disoluciones de polímero (fase soporte) de alta concentración. En determinadas condiciones, las disoluciones de alta concentración de polímeros de bajo peso molecular conducen a una mejor inclusión del principio activo en las partículas y a una mejor retardación de la liberación de dicho principio activo. En el caso de polímeros de poli(láctico-co-glicólico), pueden usarse disoluciones de alta concentración (>50% [m/m]) con polímeros de bajo peso molecular.

El segundo producto de partida líquido puede contener como componentes fundamentales, grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), monoglicéridos (como monooleato de glicerina), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafina, agua, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. Un componente preferido especialmente es agua. En general los componentes de la fase soporte son limitadamente miscibles con el segundo producto de partida líquido. Los componentes de la fase soporte y el segundo producto de partida líquido son completamente, limitadamente o no miscibles con líquidos acuosos. Al mezclar los productos de partida, por lo general el segundo producto de partida líquido forma el componente principal de la fase externa de la dispersión de partículas que se forma.

Según la invención, el principio activo puede ser, por ejemplo, una sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o proteínica, un oligonucleótido o una sustancia para terapia génica y proceder, por ejemplo del grupo de los antibióticos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, sustancias con efecto inmunológico, vacunas, inmunomoduladores, inmunosupresores, citostáticos, diuréticos, agentes gastrointestinales, agentes cardiocirculatorios, agentes para el tracto respiratorio, factores de crecimiento, analgésicos, anestésicos locales y/o neurofármacos. Las posibles sustancias farmacéuticas se exponen, por ejemplo, en los documentos WO 00/24374 o WO 98/27963. Además, si es necesario, con la preparación según la invención pueden administrarse dos o más principios activos, al menos uno de ellos de liberación sostenida. Entre los principios activos se cuentan, además de sustancias farmacéuticas para la administración en la terapéutica humana y en veterinaria, también sustancias que pueden utilizarse en la agricultura, en el hogar, en la industria de los alimentos, cosmética y química y en otras ramas de la industria.

Según la invención, el principio activo está disuelto, dispersado, suspendido o emulsionado preferentemente en el primer producto de partida líquido (la fase soporte); sin embargo, puede hallarse también adidionalmente o exclusivamente en la segunda fase. El estado físico de la sustancia farmacéutica en la fase soporte puede determinarse mediante la elección del disolvente/mezcla de disolventes. En caso de la presencia de varios principios activos puede ser ventajoso que uno de dichos principios activos (al menos en su mayor parte) se halle en el primer producto de partida, y otro (al menos en su mayoría) en el segundo producto de partida. En caso de problemas de estabilidad, un principio activo puede almacenarse también por separado como componente de otro producto de partida líquido o sólido y para la preparación de la formulación con la formación de las partículas de liberación sostenida añadirse a uno de los dos productos de partida líquidos primeramente mencionados o a los dos. Una posible variante es, por ejemplo, el almacenamiento por separado del principio activo en forma sólida, la fase soporte líquida y la segunda fase líquida dentro de varias jeringas. Según la invención, el principio activo puede añadirse también en disolución acuosa a uno de los productos de partida líquidos, antes de que éste se mezcle con el segundo producto de partida líquido. Esta adición de la fase acuosa que contiene el principio activo puede tener lugar también inmediatamente antes de la preparación de las partículas, entonces ha de mezclarse la fase acuosa con la fase soporte y después con la segunda fase para la formación de las partículas. A este respecto, la fase soporte puede formar una emulsión de agua en aceite (w/o) o el principio activo puede precipitar finamente dispersado al añadir la disolución acuosa a la fase soporte. Este procedimiento permite, por ejemplo, la encapsulación de principios activos solubles en agua. Es posible el uso de otros disolventes en lugar de agua.

Además, los productos de partida pueden contener también otros coadyuvantes, por ejemplo sustancias elevadoras de la viscosidad, sustancias para generar un efecto tixotrópico, estabilizantes, emulsionantes, reguladores de la liberación, sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos, mejoradores de la penetración, sustancias que influyen en la solubilidad del principio activo o sustancias que influyen en la formación de las partículas (por ejemplo, en la estructura de las partículas), para influir en las propiedades de la preparación según los procedimientos normales de la tecnología farmacéutica, por ejemplo, con el fin de liberar con de un modo retardado el principio activo en el punto de administración y/o para evitar una liberación rápida inicial del principio activo en el punto de administración. En particular pueden ser necesarios estabilizantes, como por ejemplo emulsionantes, que se añaden a la fase soporte y/o a la segunda fase. Entre los emulsionantes se cuentan entre otros, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, éteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres parciales de ácidos grasos con alcoholes polifuncionales o azúcares, lecitina, fosfolípidos, poloxámeros, proteínas y derivados de celulosa, por ejemplo éter de celulosa.

Además, el principio activo puede estar encapsulado en la fase soporte, por ejemplo en forma de micropartículas, microcápsulas, partículas coloidales (por ejemplo, nanopartículas, nanocápsulas, liposomas), también puede estar ligado a resinas intercambiadoras de iones, ciclodextrinas u otros formadores de complejos. En el caso de los principios activos solubles en agua (por ejemplo, para sustancias farmacéuticas peptídicas, proteicas u oligonucleotídicas) es posible una reducción de la solubilidad de dichos principios activos en líquidos acuosos mediante la formación de complejos con moléculas de bajo o alto peso molecular de carga contraria (por ejemplo lípidos, polisacáridos o proteínas catiónicos/aniónicos/anfóteros). De este modo puede conseguirse, por ejemplo, una mejor inclusión del principio activo en las partículas de liberación sostenida (por ejemplo, en caso de usar una fase acuosa como segundo producto de partida líquido) o también una retardación adicional de la liberación. Estos complejos o sales difícilmente solubles en agua de las sustancias farmacéuticas pueden emplearse como sustancias de partida. Pero también es posible que estos complejos no se formen hasta el momento de la formación de las partículas. A este respecto, el complejo difícilmente soluble puede estar encerrado en las partículas o unido o también adsorbido a éstas.

La inclusión del principio activo en las partículas depende de muchos factores, por ejemplo de su solubilidad/hu-
mectabilidad en la fase soporte o en el segundo producto de partida líquido. Para conseguir una carga de partículas suficiente, el experto dispone de una pluralidad de medidas galénicas conocidas de la bibliografía sobre sistemas dispersos como, por ejemplo, micropartículas. La solubilidad del principio activo en la segunda fase puede reducirse, por ejemplo, mediante la adición de sustancias osmóticamente activas o que influyen en el pH.

La formulación preparada según la invención consigue que el principio activo se libere de un modo retardado en el punto de administración. Puede influirse en la liberación del principio activo, por ejemplo, mediante las propiedades de las partículas (entre otras, tamaño, estructura, grado de solidificación), la carga de principio activo, la solubilidad del principio activo, la modificación del principio activo (por ejemplo, polimorfismo, formación de complejos), el material soporte y la concentración del material soporte. Además, pueden incorporarse también reguladores de la liberación, como por ejemplo, sustancias hidrófilas o lipófilas de naturaleza inorgánica, orgánica o polimérica. La estructura de las partículas (por ejemplo, la porosidad) también influye en la liberación, y en ella puede influirse en el momento de la formación de dichas partículas mediante la elección de la fase soporte y de la segunda fase y de los correspondientes aditivos (véase la bibliografía sobre la preparación de micropartículas por el procedimiento de la evaporación del disolvente). Sobre el frecuentemente indeseado efecto de estallido (elevada liberación inicial de principio activo) puede influirse mediante coadyuvantes o etapas de procedimiento conocidos por el experto.

Las formulaciones preparadas según la invención son adecuadas preferentemente (por ejemplo mediante la elección de los coadyuvantes y el pretratamiento de los productos de partida) para la administración por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarterial), peroral, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal o transdérmica y/o para la introducción en orificios corporales y/o para la aplicación sobre superficies corporales. Sin embargo, las preparaciones pueden emplearse también para el tratamiento de defectos en tejidos blandos y duros, por ejemplo como armazón, para la regeneración de tejidos (tissue regeneration), como adhesivos o para relleno de cavidades corporales o el tratamiento de heridas. En el caso del tratamiento de heridas internas o externas, la preparación puede aplicarse sobre distintos tejidos de uso médico antes de su administración.

Preferentemente las dispersiones de partículas se administran sin modificaciones y sin otras etapas de tratamiento inmediatamente después de su preparación. Por tanto se preparan dispersiones de partículas listas para su administración y no lotes mayores de dispersiones de partículas que después todavía se envasan en recipientes individuales antes de la inyección.

La preparación puede aplicarse en orificios corporales o sobre superficies corporales por los procedimientos conocidos por el experto (por ejemplo por inyección o pulverización). Después de la introducción/aplicación de las dispersiones de partículas puede producirse una modificación adicional de la consistencia de dichas partículas (por ejemplo una solidificación adicional, que también puede presentarse en dominios diferentes dentro de las partículas) según los mecanismos descritos anteriormente. En determinadas condiciones, también es posible un ablandamiento de las partículas y una coalescencia de las partículas.

En otro aspecto de la invención, se da a conocer un procedimiento para la preparación de las formulaciones descritas anteriormente. El procedimiento consiste en que los productos de partida del kit descrito anteriormente se mezclan en una o varias etapas para la formación de partículas de liberación sostenida.

Después de la preparación de la dispersión de partículas, ésta se administra preferentemente sin modificar su composición de principios activos/coadyuvantes. Sin embargo, también puede considerarse una concentración de las partículas en la segunda fase, por lo general externa, de la dispersión mediante la separación de una parte de la segunda fase o una sustitución desde parcial hasta casi total de la segunda fase por otra fase externa que, por ejemplo, no contiene disolventes ni principios activos. Son posibles muchas variantes para la preparación de la dispersión de partículas.

Según la invención son además procedimientos para la inyección de una dispersión de partículas caracterizados porque a) una fase soporte que contiene un material soporte se mezcla con una segunda fase, b) en este proceso de mezcla se produce una solidificación de la fase soporte y la formación de las partículas y c) esta dispersión de partículas se inyecta poco después del proceso de mezcla.

Kits son composiciones de productos de partida adaptados entre sí y, dado el caso almacenados conjuntamente en un envase de acondicionamiento secundario, para la preparación de las formulaciones descritas anteriormente. Por consiguiente, un kit según la invención contiene al menos dos productos de partida porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple, en el que al menos dos de los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación sostenida se forman mediante la mezcla de los productos de partida líquidos.

Por tanto, un aspecto central de la invención es que la preparación proporcionada por el fabricante (por ejemplo, el fabricante de medicamentos) todavía no contiene micropartículas, sino que estas partículas se preparan, dado el caso, sólo poco antes de su administración (por ejemplo, mediante inyección) por parte del usuario (por ejemplo, el personal médico especializado), mediante la mezcla de dos productos de partida líquidos (por ejemplo, una fase soporte y una segunda fase limitadamente miscible con la anterior), en forma de una dispersión de partículas lista para su inyección (administración). Esta dispersión de partículas se administra inmediatamente (preferentemente en el plazo de pocos minutos o en el plazo de pocas horas) después de su preparación. En comparación con las preparaciones de micropartículas disponibles actualmente, a este respecto se suprime la complicada preparación a escala industrial de las micropartículas con los problemas expuestos anteriormente.

La invención se explica mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1

Una disolución de poli(D,L-láctico-co-glicólico) (75/25) (40% m/m) en acetato de etilo (jeringa 1) (200 \mul) se mezcla con una fase acuosa (agua para inyección, Tween 80 (o alternativamente Pluronic F 68), carboximetilcelulosa de sodio) (jeringa 2) (2 ml) a través de una pieza de conexión o mediante el enroscamiento de las dos jeringas, mediante un movimiento de avance y retroceso de los dos émbolos. A este respecto se forman las partículas de liberación sostenida que están dispersadas en la fase acuosa y listas para su inyección.

Ejemplo 2

Como el ejemplo 1, pero ahora en la disolución de polímero hay una sustancia farmacéutica (por ejemplo estradiol, bupivacína o leuprorelina) (disuelta o dispersada).

Ejemplo 3

Como el ejemplo 1, pero ahora antes de la preparación de las partículas de liberación sostenida todavía se dispersa una disolución acuosa de leuprorelina a través de otra jeringa en la disolución de polímero (dispersión w/o).

Claims (24)

1. Kit para la preparación de una dosis individual o múltiple lista para usar de una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida que contiene al menos dos productos de partida porcionados para la preparación de una dosis individual o múltiple, caracterizado porque al menos dos de los productos de partida son líquidos y las partículas de liberación sostenida se forman mediante la mezcla de los productos de partida líquidos.

2. Kit según la reivindicación 1, caracterizado porque la formación de las partículas de liberación sostenida mediante la mezcla de los productos de partida no tiene lugar hasta poco antes de su uso.

3. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las partículas de liberación sostenida formadas mediante la mezcla de los productos de partida no se procesan, enriquecen o separan de la fase líquida (por ejemplo, mediante secado, centrifugación, diálisis o filtración).

4. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de la preparación y/o la formación de las partículas de liberación sostenida se usa al menos un producto de partida sólido o líquido adicional.

5. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para su almacenamiento los productos de partida están envasados en los envases primarios en cámaras separadas dentro de un dispositivo.

6. Kit según la reivindicación 5, caracterizado porque el dispositivo es una jeringa de cámara múltiple, adecuada para la mezcla de los productos de partida y para la administración de la preparación lista para usar.

7. Kit según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para su almacenamiento los productos de partida están envasados en los envases primarios en cámaras separadas, que pueden conectarse para mezclar los productos de partida.

8. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los productos de partida son estériles y la mezcla de los productos de partida tiene lugar asépticamente.

9. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene un primer producto de partida líquido con un material soporte, el cual solidifica mediante la mezcla de los productos de partida para formar las partículas de liberación sostenida.

10. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material soporte es un polímero soluble, parcialmente soluble o insoluble en fases acuosas, un polímero biocomplatible y/o biodegradable, una proteína, un lípido o una cera o una mezcla de varias de estas sustancias.

11. Kit según la reivindicación 10, caracterizado porque el material soporte comprende derivados de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, acetatoftalato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de ácido acrílico (por ejemplo eudragit, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos), polímeros biocompatibles y biodegradables como polianhídridos, poliésteres (por ejemplo poliláctico, poliglicólico, policaprolactona, polihidroxibutirato o polihidroxivalerato o derivados de estos polímeros, por ejemplo, poli(láctico-co-glicólico/polímero de bloques de polietilenglicol), poliaminas, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos, polifosfacenos, poliacetales, policetales, polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos (por ejemplo, alginato de sodio, quitosano o quitina), polietilenglicol, polivinilpirrolidona y copolímeros o terpolímeros o una mezcla de dos o más de los materiales soporte mencionados.

12. Kit según la reivindicación 11, caracterizado porque el material soporte comprende un poliláctico o un derivado de un poliláctico.

13. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno de los productos de partida líquidos contiene un material soporte y, dado el caso, un disolvente o una mezcla de disolventes y porque el material soporte y/o el disolvente o mezcla de disolventes no son miscibles o sólo lo son limitadamente con un segundo producto de partida líquido.

14. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material soporte se halla en un disolvente o mezcla de disolventes, que contiene agua y/o un disolvente orgánico como etanol, acetona, metiletilcetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, ésteres de citrato, ésteres de ftalato, miristato de isopropilo, triacetina, tributirina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, caprolactama o un aceite o un plastificante o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados.

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15. Kit según una de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque contiene un segundo producto de partida líquido con una grasa, aceite o cera naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), monoglicéridos (como monooleato de glicerina), diglicéridos, aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafina, agua, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol o una mezcla de dos o más de las sustancias mencionadas y, dado el caso, otro material soporte.

16. Kit según la reivindicación 15, caracterizado porque el segundo producto de partida líquido contiene agua como un componente principal.

17. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los productos de partida usados para la preparación de la preparación y/o de las partículas de liberación sostenida contiene uno o varios principios activos en forma disuelta, emulsionada o dispersada.

18. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo es una sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o proteínica, un oligonucleótido o una sustancia para terapia génica.

19. Kit según la reivindicación 18, caracterizado porque la sustancia farmacéutica procede del grupo de los antibióticos, antiinflamatorios, antiinfecciosos, antiparasitarios, hormonas, sustancias de efecto inmunológico, vacunas, inmunomoduladores, inmunosupresores, citostáticos, diuréticos, agentes gastrointestinales, agentes cardiocirculatorios, agentes para el tracto respiratorio, factores de crecimiento, interferones, analgésicos, anestésicos locales y/o neurofármacos.

20. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene coadyuvantes como por ejemplo, sustancias elevadoras de la viscosidad, sustancias para generar un efecto tixotrópico, estabilizantes, emulsionantes, reguladores de la liberación, sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos, mejoradores de la penetración, sustancias que reducen la solubilidad del principio activo o sustancias que influyen en la formación de las partículas.

21. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es adecuado para la administración por vía parenteral, peroral, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal, tópica, intralesional o transdérmica.

22. Kit según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es adecuado para el tratamiento de defectos en tejidos blandos y duros, heridas, para la regeneración de tejidos, como adhesivo de tejidos o para relleno de cavidades corporales.

23. Procedimiento para la preparación de una dosis individual o múltiple de una dispersión farmacéutica de partículas de liberación sostenida, caracterizado porque los productos de partida de un kit según las reivindicaciones 1-22 se mezclan en una o varias etapas para la formación de partículas de liberación sostenida.

24. Uso de un kit según las reivindicaciones 1-22 para la preparación de una dispersión de partículas de liberación sostenida.